Автореферат и диссертация по медицине (14.00.44) на тему:Разработка и клиническое внедрение методаэндопротезирования сосудов саморасширяющимся нитиноловым стентом (экспериментально-клиническое исследование)

На правах рукописи

2 , и

Протопопов Алексей Владимирович

Разработка и клиническое внедрение метода

эндопротезирования сосудов саморасширяющимся нитиноловым стентом

(экспериментально-клиническое исследование)

14.00.44. - сердечно-сосудистая хирургия 14.00.19. - лучевая диагностика и лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2002 г.

Работа выполнена в Институте хирургии им. А. В. Вишневского РАМН

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Коков Леонид Сергеевич

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук,

академик РАМН, профессор Подзопков Владимир Петрович Доктор медицинских наук, профессор Белов Юрий Владимирович Доктор медицинских наук, профессор Кривенко Эльвира Всеволодовна

Ведущая организация:

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится "_"_2002 г. на заседании

диссертационного совета Д 001.019.01 в Институте хирургии имени А. В. Вишневского РАМН по адресу: 113811, ул. Б. Серпуховская, 27.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института. Автореферат разослан "_"_2002 г.

Краевой клинической больнице г. Красноярска

Ученый секретарь Диссертационного Совета, к.м.н.

Шульгина Н. М

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Внутрисосудистое стентирование артерий при атеросклеротическом поражении является одним из самых часто выполняемых вмешательств в сердечно-сосудистой хирургии на сегодняшний день. Быстрое клиническое распространение методики внутрисосудистого стентирования в лечении атеросклероза за последние годы является беспрецедентным в сравнении с развитием других реваскуляризационных методик. Доказано благоприятное влияние стентирования на снижение числа острых осложнений при проведении чрескатетерной баллонной ангиопластики (тромбоз, диссекция интимы), а также выявлено, что стентирование - один из основных методов профилактики отдаленного рестенозирования (Рабкин И.Х. с соавт. 1994; Кавтеладзе З.А. с соавт. 1997; Rid iter G.M. с соавт. 1991, Serruys P.W. с соавт. 1994, Fischman D.L. с соавт. 1994, Macaya С. с соавт. 1996, Bosch J.L. с соавт. 1997, van der Ven G.I.P. с соавт. 1999). Что же касается исследований и разработки самих стентов, то здесь отмечается сравнительно небольшой прогресс. Мало изучены механизмы взаимодействия внутрисосудистого стента, как с тканями сосудистой стенки, так и с элементами крови со стороны просвета сосуда. Не исследованы факторы, оказывающие влияние на тромбогенность стентов у больных в послеоперационном периоде. Отсутствие долговременных наблюдений после стентировании, оставляет открытым вопрос о безопасности использования металлических внутрисосудистых изделий у больных в течение длительного периода.

Особенно актуальными эти проблемы представляются для отечественной медицины, так как в Российской Федерации отсутствует серийное производство внутрисосудистых стентов, нет обобщающих базовых исследований по экспериментальному и клиническому стентированию артерий. Опыт применения стентирования различных сосудистых бассейнов у больных при атеросклерозе сравнительно мал, а публикации на эту тему в отечественной печати носят описательный характер, основаны на незначительном клиническом материале.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования является улучшение результатов рентгенхирургического лечения заболеваний сосудов, путем разработки и клинического применения метода внутрисосудистого эндопротезирования с использованием отечественного саморасширяющегося нитинолового стента.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить механические свойства внутрисосудистого саморасширяющегося металлического стента для выбора материала и наиболее оптимальной конструкции изделия.

2. Провести анализ химического состава, кристаллической решетки и поверхности нитиноловой проволоки, используемой для изготовления стента.

3. Изучить тканевой ответ и взаимодействие с кровью металлического стеита в экспериментах на животных.

4. Исследовать процессы клеточной колонизации и эндотелизации стента в различные сроки после имплантации в экспериментах на животных.

5. Разработать методику и показания к имплантации внутрисосудистого стента больным с окклюзионно-стенотическими поражениями артерий.

6. Оценить клинические результаты стентирования в различные сроки наблюдения.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В выполненной работе впервые проведена комплексная оценка реакции сосудистой стенки и элементов крови на имплантацию металлического стента.

Впервые, в экспериментах на животных, исследовано влияние металлической поверхности стента на изменение реактивности тканей стенки артерии в различные сроки наблюдения.

Впервые в отечественной клинической практике разработаны техника имплантации, показания к внутрисосудистому стентированию и выполнен анализ эффективности применения отечественного саморасширяющегося металлического стента в сроки наблюдения до 4,5 лет.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

В процессе исследований изучено влияния свойств первичного материала (нитиноловой проволоки) на результаты стентирования, проведено комплексное исследование реакции тканей сосудистой стенки на имплантацию металлического стента, изучены процессы тканевой пролиферации, происходящие со стороны просвета сосуда в различные сроки наблюдений.

Проведено многоцентровое клиническое исследование методики стентирования с использованием нового эндопротеза.

На основании изучения эффективности и безопасности применения саморасширяющегося нитинолового стента в клинических условиях дана оценка результатов лечения больных с атеросклеротическим поражением артерий различной локализации.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Биосовместимость стента определяется химическим составом сплава, из которого он изготовлен. При использовании в качестве первичного материала нитинола необходимо выбирать сплав с минимальным содержанием в нем других элементов, так как они оказывают неблагоприятное влияние на кристаллическую решетку.

2. Текстура поверхности нитиноловои проволоки является важным фактором, определяющим гемосовместимость изделия, и влияет на степень эндотелизации и процессы развития неоинтимы.

3. При имплантации стента в просвет артерии запускается сложный

каскад гистоморфологических процессов, направленных на компенсацию нарушений, возникающих как с пристеночной, так и с просветной сторон стента. Эндотелизация и возникновение неоинтимы на стенте повышают биологическую совместимость эндопротеза.

4. Механические свойства стента во многом определяют выраженность тканевого ответа сосудистой стенки. Избыточное давление элементов стента, вследствие недостаточной гибкости или излишней радиальной силы, ведет к значительным нарушениям морфологической структуры, вызывает усиленную гиперплазию интимы и замедляет процессы заживления во всех слоях сосудистой стенки.

5. Саморасширяющийся нитиноловый стент может быть безопасно и эффективно использован при устранении окклюзионно-стенотических поражений любой локализации - в коронарных, брахиоцефальных, почечных и артериях нижних конечностей.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования доложены на пятом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, г. Новосибирск, 1999 год; на пятой сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии, г. Красноярск, 2000 год; на пятой ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А.Н. Бакулева РАМН, г. Москва, 2001 год; на третьем международном курсе по эндоваскулярной хирургии ВПС, коронарной и сосудистой патологии, г. Москва, 2001 год; на седьмом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, г. Москва, 2001 год; на шестой сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам консервативной и инвазивной кардиологии, г. Красноярск, 2001 год; на Ученом Совете института хирургии им. A.B. Вишневского РАМН, г. Москва, 2001 и 2002 гг.; на первом Российском съезде интервенционных кардиоангиологов, г. Москва, 2002 год. По теме работы опубликовано 30 научных работ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Методика стентирования саморасширяющимся нитиноловым стентом отечественного производства и доставляющее устройство к нему защищены патентом Российской Федерации № 2121317, выданным 10 ноября 1998г. (приоритет от 22.01.98) и применяется в 10 клиниках Российской Федерации, в том числе в институте хирургии им. A.B. Вишневского РАМН г. Москвы, в республиканском кардиодиспансере г. Ижевска, в 3-ем центральном военном клиническом госпитале МО РФ им. A.A. Вишневского г. Красногорска, в краевой клинической больнице г. Красноярска.

Результаты работы отражены в "Концепции развития сердечнососудистой хирургии в России на 2002 - 2006 гг."; разработанной секцией по сердечно-сосудистой хирургии Ученого Совета МЗ РФ и межведомственным Научным Советом по сердечно-сосудистой хирургии РАМН и МЗ РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация представлена на ... печатных страницах иллюстрирована ... рисунками и ... таблицами. Состоит и; введения, обзора литературы, четырех глав с результатам* собственных исследований, заключения, выводов, практически? рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 271 литературный источник, в том числе 15 отечественных и 25Е зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Механические исследования экспериментальных моделе* стентов для определения оптимальной конструкции изделия

При разработке конструкции внутрисосудистого стента нг первой стадии исследования использовалась нержавеющая сталь а в основе технологического процесса изготовления изделия лежа; принцип переплетения проволоки, с образованием ячеек различно* формы. Были созданы три основные конфигурации исследуемы> изделий: №1.стальной вязаный стент с ячейками шестигранно* формы, с разной длиной ребер; №2.стальной вязаный стент < ячейками шестигранной формы, с одинаковой длиной ребер №3.стальной вязаный стент с синусоидальным переплетением проволоки.

По методике Dyet Л.Р. е1 а1. (2000 г.) проведень исследования механических свойств данных стентов - радиальной устойчивости и гибкости.

Радиальная устойчивость стента №1 составила 9,2 ньютоноь (Ю. Кроме этого в процессе проведения экспериментов нг радиальную устойчивость отмечено, что при создании радиально* нагрузки, происходит концентрическое уменьшение диаметрг стента, с одновременным удлинением изделия. Гибкость стентг №1 составила 320 х 10-2 N. При этом сгибание стента происходилс вследствие деформации всей конструкции в целом, а сгибание пс узлам было минимальным, либо не происходило вообще

Радиальная устойчивость стента № 2 составила 6,8 N. г гибкость - 212 х 10-2 N. В отличие от стента №1, стент №5 продемонстрировал удовлетворительную подвижность узлоь переплетения проволоки.

Радиальная устойчивость стента №3 составила 0,7 N Гибкость определить доступными способами не удалось, так кап стент не фиксировался в горизонтальном положении - происходилс сгибание конструкции под действием собственной массы

В дальнейшем были проведены исследования механически^ свойств вязаного стента, изготовленного из нитиноловой проволоки Показатель гибкости нитинолового стента составил 2x10-2 N. г радиальная устойчивость - 0,5 N .

Таблица 1.

Радиальная устойчивость исследованных образцов стентов.

Стент Радиальная устойчивость (И)

Стальной стент №1 9,2

Стальной стент №2 6,8

Wallstent 3,9

Instent Vascucoil 2,7

Symphony 3,4

Memotherm 2,7

Стальной стент№3 0,7

Нитиноловый стент 0,5

По результатам проведенных исследований, саморасширяющийся нитиноловый стент оказался более гибким, чем известный стальной саморасширяющийся Wallstent (табл. 1, 2).

Таблица 2.

Гибкость исследованных образцов стентов.

Стент Гибкость (N)

Стальной стент №1 320 х10 2

Стальной стент №2 212 х 10*

БутрИопу 49 х 10"2

МетоМегт 20 х 10 "

\Vallstent 3 х Ю-2

Нитиноловый стент 2 х 10'2

1пз1еп1 УаэсисоП 0,5 х Ю-2

Стальной стент №3 —

Несоответствие радиальной устойчивости сосуда и протеза, вследствие высокой радиальной устойчивости последнего, определяет развитие интимальной гиперплазии анастомоза и нарушение функции протеза, хотя радиальная устойчивость долгое время считалась важным фактором сохранения проходимости в хирургических протезных материалах. Поскольку после отложения фибробластов, протезный материал становится ригидным, роль радиальной устойчивости становится второстепенной. Большинство артерий, нуждающихся в стентировании, имеют пониженную радиальную устойчивость вследствие атеросклероза и кальцификации. Это побуждает разрабатывать конструкции стентов с пониженной радиальной устойчивостью, в идеале сходной со стенкой артерии. Малая радиальная устойчивость нитинолового стента может объясняться характерным переплетением проволоки в узлах конструкции. При обсуждении показателя радиальной устойчивости у предлагаемого стента необходимо учитывать, что свойство сверхупругости нитинола максимально проявляется in vivo при температуре 37о С. Таким образом, низкая радиальная устойчивость нитинолового стента, выявленная в механических экспериментах, не будет оказывать отрицательного влияния на эффективность его внутрисосудистого применения.

Завершающим этапом механической фазы разработки изделия явилось создание доставляющей системы стента (рис. 1). Широкий диапазон наружных диаметров от 5F до 9F позволяет применить методику стентирования в различных анатомических бассейнах, а наличие реверсивного устройства, позволяющего вернуть частично раскрытый стент исходное положение, призвано сделать процесс имплантации максимально безопасным и эффективным.

Рисунок 1. Схема доставляющего устройства.

1. Наружный чехол. 2. Внутренний катетер толкатель. 3. Реверсивное устроиство.4. Рентгенконтрастная метка на наружном чехле. 5. Опорный участок для укладки стента. 6. Дистальная олива. 7. Направляющий проводник. 8. Стент.

На основании результатов проведенных исследований, нитиноловый саморасширяющийся стент был признан наиболее перспективным для дальнейшего изучения в экспериментах in vivo.

Определение физико-химических параметров образцов нитинола при выборе проволоки для изготовления саморасширяющегося стента

Химический состав сплава, стабильность структуры и текстура поверхности являются определяющими факторами цито- и гемотоксичности изделий, предназначенных для постоянной имплантации. Вышеперечисленные свойства, в конечном итоге, определяют биологическую совместимость имплантатов.

Для оценки отобранных образцов нитиноловой проволоки, определения текстуры поверхности применяли метод электронной микроскопии. Электронная микроскопия проводилась на электронном микроскопе JEM-100C с растровой приставкой EM-ASID4 (Япония).

Исследование кристаллической решетки нитинола проводили с помощью рентгеновского фазового анализа на дифрактометре ДРОН

- 3 с качественным и количественным анализом. Количественный анализ проводился методом подмешивания. В качестве эталона применялся СиК.

Спектральный анализ образцов нитиноловой проволоки проводился методом испарения из кратеров графитовых электродов в дуге переменного тока с фотографической регистрацией спектров. Регистрация спектров осуществлялась с помощью спектрографа СТЭ

- 1 при входной щели 11 мкм. Область регистрируемых длин волн: 255

- 339 нм. В качестве образцов сравнения использовались смеси оксидов определяемых элементов и алюмосиликатной основы.

Стабильная дифракционная картина с выгодным соотношением двух фаз NiTi - кубической и моноклинной в пропорции 10:1 и отсутствие дифракционных линий от других фаз и примесей свидетельствует о высокой степени химической чистоты вещества и устойчивости кристаллической решетки соединения. Химическая чистота нитиноловой проволоки выбранного образца была подтверждена с помощью спектрального анализа. В других образцах нитиноловой проволоки, представленных на анализ, были обнаружены примеси кобальта, олова, серебра и значительное содержание германия. Стабильность структуры уменьшает проявления коррозии поверхности изделия, а малое содержание или отсутствие примесей снижает вероятность их токсического влияния на окружающие ткани и дистанционные органы при растворении ионов с поверхности сплава. По результатам проведенных экспериментов, наиболее перспективным для дальнейших исследований in vitro оказался образец нитиноловой проволоки с однородной морфологией поверхности без существенных выступающих боковых элементов, с продольным текстурированием, с равными размерами каналов, ориентированных вдоль длины проволоки, что является благоприятным рельефом для обеих сторон стента - пристеночной и просветной. Относительно гладкая поверхность имплантата не должна стимулировать гиперплазию интимы сосудистой стенки и вызывать выраженные воспалительные реакции вокруг нитей стента. В то же время, такая поверхность атравматична для клеток крови, циркулирующих в просвете сосуда.

После определения оптимальной конструкции изделия и материала

для его изготовления - нитиноловой проволоки с наиболее выгодными физико-химическими характеристиками, следующим этапом в исследовании биосовместимости имплантата стали эксперименты in vivo.

Исследования саморасширяющегося нитинолового стента в экспериментах на животных

Экспериментальные исследования нового изделия in vivo являются важнейшим звеном в комплексном анализе эффективности и безопасности его дальнейшего клинического применения. Особенное значение эксперименты на животных приобретают, когда исследуется новый имплантат, предназначенный для длительного или пожизненного применения. Разработанный саморасширяющийся нитиноловый внутрисосудистый стент, безусловно, относится к таким имплантатам.

Важнейшим свойством, которое должно подвергаться тщательному анализу, является биосовместимость стента с тканями и средами живого организма. Для оценки биосовместимости нового стента в нашем исследовании был применен комплекс исследований, включающий артериографию, исследование стентированных сегментов сосудов с помощью бинокулярной макроскопии, гистологическое исследование стентированных сосудов, электронную микроскопию в растровом и просвечивающем режимах и ультратонкую микроскопию сосудистой стенки стентированного сосуда (табл. 3). В исследование были включены 14 беспородных собак, мужского пола, весом от 15 до 25 кг. Контрольными сроками исследования явились 1 час (1 животное), 24 часа (1 животное), 1 неделя (3 животных), 2 недели (3 животных), 1 месяц (3 животных) и 6 месяцев (3 животных).

Таблица 3.

Методы исследования имплантированных стентов.

Сроки исследования Ангиография Световая микроскопия Ультратонкая микроскопия Электронная микроскопия Бинокулярнаг макроскопи;

1 час _ + _ _ _

24 часа _ + _ _ __

1 неделя _ + _ _ _

2 недели _ + _ + +

1 месяц + + _ + +

6 месяц + + + + +

Для лучшего понимания процессов взаимодействия стента с сосудистой стенкой и кровью в течение всего времени имплантации, эксперимент был разделен на острую (1 час, 24 часа) и хроническую стадию (1,2 недели, 1 и 6 месяцев).

В острую стадию эксперимента (1 час, 24 часа) отмечались выраженные изменения стенки артерии и окружающих тканей, в виде панартериита и диапедезных кровоизлияний, вызванных компрессией сосудистой стенки элементами стента. В просвете сосуда формировались пристеночные тромбы. На этом сроке исследования ведущее проявление имели изменения вокруг стента, вызванные механическим воздействием металлической конструкции стента на сосудистую стенку, а просветное тромбообразование приводило к отграничению металлических структур стента от циркулирующих элементов крови.

В течение 1 недели развивались наиболее выраженные реактивные изменения тканей сосудистой стенки с фрагментацией интимы, глубокими дистрофическими изменениями миоцитов средней оболочки. Наиболее выраженные изменения отмечались в местах переплетения проволоки в узлы. В просвете сосудов обнаруживались смешанные пристеночные тромбы с явлениями начинающейся организации. От стенки сосуда в тромб прорастали фибропластические,. элементы.

Таким образом, через 1 неделю гистопатологические проявления взаимодействия тканей организма с имплантатом достигали пика своего развития. Отмечались проявления компрессии элементов сосудистой стенки стентом, распространяющиеся до наружной оболочки - адвентиции. Появлялась дифференцированность гистопатологических проявлений, в зависимости от того, какой элемент стента взаимодействовал со стенкой сосуда - узел переплетения, прямой участок проволоки или ячейка стента. Максимальное нарушение структуры сосудистой стенки отмечалось в точке наибольшего давления на подлежащие ткани, непосредственно под узлами переплетения проволоки. Минимальное нарушение структуры сосудистой стенки отмечалось в промежутках между узлами и нитями стента - в участке ячейки стента. С просветной стороны стента на этом сроке завершались процессы отграничения элементов стента от кровотока, проявляющиеся организацией пристеночных тромбов с фибропластической трансформацией, ведущей к инактивации влияния металлических частей изделия на элементы крови.

Ко второй неделе эксперимента начинались процессы восстановления структуры сосудистой стенки. Мышечная оболочка имела незначительную тенденцию к утолщению, что сопровождалось увеличением количества миоцитов. Адвентициальная оболочка становилась достоверно тоньше, так как здесь уменьшались воспалительные изменения. Происходили репаративные процессы во всех слоях сосудистой стенки, начинались процессы гиперплазии интимы вокруг зон наибольшего давления элементов _ стента на стенку сосуда - узлов переплетения проволоки.

Макроскопически отчетливо определялось набухание слоев сосудистой стенки, с утолщением внутренней оболочки. При электронной

микроскопии выявлялась многослойность покрытия всех элементов стента новообразованной оболочкой, со слабой адгезией к металлической поверхности, наличием щелевидных пространств между проволокой и оболочкой, с попаданием в эти пространства форменных элементов крови.

Через месяц после имплантации стента отмечалась качественная смена гистопатологических процессов в сосудистой стенке. Фрагментированная интима восстанавливалась путем гиперплазии на всем протяжении с очаговой пролиферацией эндотелия и налипанием эритроцитов. В отдельных участках интимы наблюдались явления склероза. В мышечной оболочке встречались мелкие инфаркты миоцитов, как последствия их глубоких дистрофических изменений, но уже без воспалительной инфильтрации и сосудистой реакции. В адвентиции стихали воспалительные изменения, поэтому толщина наружной оболочки уменьшалась. Завершившаяся эндотелизация и тотальное погружение элементов стента во вновь образованную, богато васкуляризированную оболочку с плотной адгезией к поверхности металла свидетельствовала о полной инактивации стента, как инородного тела и начале функционирования комплекса стент/сосудистая стенка, в качестве единого образования.

Через 6 месяцев в интиме, особенно в глубоких отделах, усиливались склеротические изменения в виде появления большого количества коллагеновых волокон, происходил склероз наружных отделов интимы. В мышечной и адвентициальной оболочках изменения были выражены в меньшей степени и достоверно не отличались от предыдущего срока исследования. По данным электронной микроскопии отмечалось усиление степени сродства между металлической поверхностью стента и новообразованной оболочкой, вплоть до стирания видимой границы между ними.

Отдельному изучению на этом сроке наблюдения подвергали новообразованное покрытие над всеми элементами стента. Методом ультратонкой микроскопии был установлен клеточный состав этого слоя. Он оказался идентичным составу среднего слоя сосудистой стенки - медии. Клеточную основу вновь образованной оболочки составляли гладкомышечные клетки, с типичным набором органелл. Учитывая одинаковое клеточное строение этого слоя с сосудистой медией, наружное его расположение над стентом и наличие эндотелиальных клеток на его поверхности, новообразованную сосудистую оболочку правомерно называть "неоинтимой', тем самым приравнивая ее к структурам сосудистой стенки с учетом имплантации стента.

При изучении ультраструктуры неоинтимы методом электронной микроскопии удалось детализировать характер взаимодействия поверхности имплантата с новообразованной оболочкой. Усиленное сродство неоинтимы возникало вследствие прямого контакта с металлической поверхностью стента, в результате чего фибромиоциты приобретали физические включения различной электронной плотности. Подобные включения образуются между клеточными мембранами и оксидной пленкой металла с помощью протеиносодержащих мостиков.

Прямой характер такого контакта с тканью выявляется и при использовании титановых имплантатов. Наличие подобного плотного взаимодействия свидетельствует о высокой степени биологической совместимости изделия.

Таким образом, после имплантации металлического саморасширяющегося стента, в стенке сосуда происходит каскад тканевых реакций, являющиеся ответом на присутствие инородного тела и сдавление оболочек сосуда элементами эндопротеза (рис. 2).

Реакции носят компенсаторный защитный характер, направленный на инактивацию влияния инородного тела при взаимодействии с тканями сосудистой стенки и элементами крови в просвете сосуда.

Все гистопатологические реакции, происходящие в ранние и в более поздние сроки после имплантации, могут быть охарактеризованы, как достаточно инертный биологический ответ на присутствие внутрисосудистого имплантата без признаков токсических реакций. Более того, отмеченная на поздних сроках адгезия тканей сосудистой стенки к металлическим элементам стента, с образованием прямого контакта, характерна для изделий с высокой степенью биосовместимости.

мкм

900 800 700 600 500 400 300 200 100 о

—Интима • -Медия -■ Адвентиция

А

"Г"

А-

111111—I—1—г

о 8

П ,4

« а

я

—I—I—I—I

I

ю

Рисунок 2. Динамика изменений толщины слоев сосудистой стенки после стентирования

Наблюдаемые гистопатологические проявления взаимодействия нитинолового внутрисосудистого стента с организмом животного продемонстрировали высокую биологическую совместимость нового изделия с тканями и кровью без явлений местной токсичности.

Положительные результаты анализа биосовместимости нитинолового стента in vivo позволили приступить к разработке методики внутрисосудистого стентирования в клинических условиях при заболеваниях сосудов у человека.

Применение нитинолового саморасширяющегося стента в клинических условиях у больных с атеросклерозом

Клинические испытания нового имплантируемого изделия на основании решения специализированной комиссии по сердечнососудистой хирургии Комитета по новой медицинской технике Минздравмедпром РФ от 24.12.1996 года являются завершающей фазой его апробации перед внедрением методики в практику здравоохранения. Важнейшие моменты при оценке результатов клинических экспериментов это - достаточное количество и продолжительный срок наблюдений для установления критериев безопасности и эффективности функционирования имплантата.

Таблица 4.

Многоцентровое клиническое исследование нитиноловых стентов.

МОСКВА Больные

Институт хирургии им. A.B. Вишневского РАМН 51

МЦ Медбиоэкстрем 34

ГКБ №1, каф. факульт. хирургии РГМУ 5

МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 5

ГВКГ им. H.H. Бурденко МО РФ 3

Красноярск, Краевая клиническая больница 20

Ижевск, Республиканский кардиодиспансер 16

Н. Новгород, МСЧ ГАЗ 8

Рязань, Областная клиническая больница 6

Красногорск, ЦВКГ им. A.A. Вишневского 3

Таблица 5.

Локализация имплантированных стентов.

Артерии Количество больных Количество стентов

Подвздошные артерии 54* 65

Почечные артерии 51* 54

Брахиоцефальные артерии 21 21

Бедренные артерии 11 14

Подколенные артерии 10 10

Коронарные артерии 3 3

ВСЕГО 151 167

* - одному больному были имплантированы два стента в подвздошные и один стент в почечную артерию

Для соблюдения этих требований, с 1997 года в 10 клиниках 6 городов Российской Федерации у 151-го пациента с окклюзируюшими заболеваниями артерий имплантированы 167 саморасширяющихся нитиноловых стентов (табл. 4).

Имплантацию стентов выполняли в артерии нижних конечностей в 89 случаях, почечные артерии - в 54 случаях, брахиоцефальные сосуды - в 21 случае, коронарные артерии - в 3 случаях (табл. 5).

Возраст больных составил от 38 до 75 лет (в среднем - 48,6+8 лет), из них - 134 мужчины и 17 женщин. У 14 больных одновременно имплантировано по 2 стента, из них в один сосуд - у 9 больных и у 5 больных были стентированы два билатеральных участка артериального русла - обе почечные артерии или обе подвздошные артерии. У одного пациента были одновременно стентированы три артерии: почечная и обе подвздошные.

В подвздошные артерии у 54 больных установлено 65 стентов. В зависимости от характера поражения, больные были распределены на 2 подгруппы: в 1-ю подгруппу (37 человек) вошли больные с изолированными рентгеноэндоваскулярными вмешательствами. Вторую подгруппу (17 человек) составили больные с распространенным многоэтажным атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, в лечении которых использовали сочетание хирургических реконструктивных операций (бедренно-подколенное шунтирование, подколенно-тибиальное шунтирование) и стентирование артерий.

При исследовании взаимодействия стента с тканями сосудистой стенки in vivo было установлено, что на протяжении двух недель от момента имплантации стента происходят выраженные патоморфологические реакции, основными проявлениями которых являются отек и воспаление всех слоев сосуда. В основе этих процессов лежат очаговая деструкция интимы и медии в результате компрессии их элементами стента. В то же время, со стороны просвета сосуда, на поверхности стента наблюдается усиленная адгезия клеток и белковых фракций крови. Таким образом, в первые две недели после имплантации стента возникают условия для повышенного тромбообразования в просвете стентированного сосуда. Выявленная тенденция раннего внутрипросветного тромбообразования при стентировании явилась основанием для разработки сопутствующей медикаментозной терапии у пациентов перенесших операцию стентирования. Для уменьшения побочных явлений при имплантации стента был предложен унифицированный метод фармакотерапии в периоперационном периоде.

Медикаментозный режим включает назначение за пять дней до момента стентирования антиагрегантов-тиенопиридинов в терапевтической дозировке, интраоперационное введение антикоагулянтов (болюс гепарина 10000 ЕД, с дополнительным введением 5000 ЕД на каждый час вмешательства). В послеоперационном периоде, на протяжении 14 суток больной продолжает прием антиагрегантов-тиенопиридинов. Дополнительно назначают антибактериальную терапию в течение 3 -5 суток. В случаях экстренного стентирования, антиагрегантные препараты могут быть применены в "пусковых" дозах (500 мг тиклида, или 3/5 мг плавикса). Назначаемая медикаментозная терапия способствует снижению острых н подострых тромботнческих осложнений при стентировании и направлена на уменьшение проявлений воспалительных реакций со стороны сосудистой стенки в послеоперационном периоде.

Контрольные обследования оперированных больных проводили через 12 месяцев - у 102 больных (67,5%), через 24 месяца - у 97 больных (64,2%), через 36 месяцев - у 91 больных (60,2%). В сроки 54 месяца обследованы 67 больных (44,3%). Основным методом оценки состояния стентированных артерий было ультразвуковое дуплексное сканирование. При этом оценивали положение стента, состояние его просвета, а также характер кровотока в проксимальном и дистальном участках артерии. Артериография применялась у больных с рестенозами во время повторных госпитализаций.

Наиболее благоприятных результатов стентирования удалось достичь у больных ИБС (3 человек), где на протяжении 48 месяцев не зафиксировано прогрессирование функционального класса стенокардии (снижение ФК с Iu-IY до операции до 0-1 - после вмешательства), связанного с рестенозом. Из-за малого количества клинических наблюдений в этой группе статистическая обработка результатов не проводилась.

У 21 больного с поражениями брахиоцефальных артерий отдаленные результаты, прослеженные на протяжении 36 месяцев, так же показали отсутствие рестенозирования, что связано с тщательным отбором

больных на стентирование (локальные стенозы подключичных артерий без поражения дистального русла).

Отдаленные результаты стентирования почечных артерий удалось проследить у 44 больных, оперированных по поводу вазоренальной гипертензии, на протяжении 36 месяцев. У 19-ти больных удалось полностью отказаться от гипотензивной терапии. Первичная проходимость стентов у этой группы больных составила 98,5%. Рестенозы различной степени в течение 36 месяцев развились у 14% больных (рис. 3). Этот показатель является лучшим при сравнении с результатами других исследований.

В группе больных с поражением подвздошных артерий отдаленные результаты стентирования изучены у 38 пациентов на протяжении 54 месяцев.

месяцы

Рисунок 3. Первичная проходимость и динамика рестенозов при стентировании почечных артерий.

80 60 40 20 0

92,9

Т I ■ ■ 1111 I 1

6 12 18 24 30 36 42 48 54

месяцы

Рисунок 4. Первичная проходимость и динамика рестенозов при стентировании подвздошных артерий.

%

100' 80 60 40 20

0

т-1-1-1-1-1-1

6 12 18 24 30 36

месяцы

Рисунок 5. Динамика рестенозов при стентировании поверхностных бедренных артерий.

Отмечено двукратное увеличение частоты развития рестенозов в группе распространенного поражения с сочетанным лечением (7% и 15%, соответственно), отражающее более неблагоприятный прогноз течения распространенного атеросклероза, в целом. Потеря проходимости стентированных сегментов связана, в первую очередь, с нарушением путей оттока вследствие прогрессирования атеросклеротического поражения дистального сосудистого русла (рис. 4).

Более высокая частота рестенозов отмечена при стентировании поверхностных бедренных артерий.Через 36 месяцев рестеноз зафиксирован в 21% случаев (рис. 5).

Наиболее высокая частота потери проходимости стентированных сегментов зарегистрирована после вмешательств на подколенных артериях. При наблюдении за больными в течение 48 месяцев рестенозы развились у 40% больных (рис. 6).

Прогрессивное ухудшение результатов внутрисосудистых вмешательств в периферических сегментах артерий нижних конечностей с течением времени, является общей проблемой сосудистой и рентгеноэндоваскулярной хирургии (Золкин В.Н., 1993, Троицкий A.B., 2002). Главными факторами, оказывающими отрицательное влияние на проходимость стентов в поверхностных бедренных и подколенных артериях, являются различные причины: анатомические (прохождение поверхностных бедренных артерий в Гунтеровом канале), гемодинамические (снижение скорости кровотока от центра к периферии), механические (подвижность подколенной артерии при сгибании конечности) и биологические (прогрессирование атеросклероза).

%

100" 80 ' 60 " 40 • 20 ■

«86

п-1-1-1-1-1-1

6 12 18 24 30 36

Рисунок 6. Динамика рестенозов при стентировании подколенных артерий.

Низкая скорость кровотока ведет к избыточному отложению тромботических масс на поверхности стента при имплантации, а излишняя подвижность стентированного участка артерии под внешним воздействием приводит к стимуляции фибробластов и гиперплазии неоинтимы, что в сочетании с поражением путей оттока вследствие прогрессирования атеросклероза определяет развития рестеноза.

Результаты проспективного мультицентрового исследования применения саморасширяющегося нитинолового стента у больных с атеросклерозом на протяжении 54 месяцев показали высокую эффективность и безопасность его клинического применения. Отсутствие рестенозов в группах больных с ИБС и поражениями брахиоцефальных артерий, характер динамики отдаленных результатов стентирования других периферических сосудов подчеркивает особую роль тщательного отбора больных и соблюдения.принципов фармакотерапии в достижении устойчивого положительного результата при выполнении стентирования.

Выводы

1. Нитинол может быть использован для изготовления внутрисосудистого стента. Химическая однородность нитинола является важным условием, определяющим высокую степень биологической инертности стента.

2. Взаимодействие стента с сосудистой стенкой носит адаптационный характер и заключается в последовательной смене фаз воспаления, деструкции и заживления тканевых структур. Выраженность реактивных изменений во многом определяется степенью давления элементов стента на подлежащие ткани.

3. Процессы адсорбции, клеточной колонизации и эндотелизации, происходящие на поверхности стента со стороны просвета сосуда, начинаются с момента имплантации стента и продолжаются до формирования неоинтимы.

4. Текстура поверхности нитиноловой проволоки определяет плотное прикрепление неоинтимы к элементам стента.

5. Ультраструкгура неоинтимы имеет смешанный характер с элементами мышечной оболочки сосуда и эндотелия.

6. Применение методики стентирования в дополнение к баллонной ангиопластике позволяет получить благоприятный продолжительный эффект у 85% больных в срок до 3 лет.

7. Саморасширяющийся нитиноловый стент может эффективно применяться в различных анатомических областях: в коронарных, брахиоцефальных, почечных, подвздошных, бедренных и подколенных артериях человека.

8. Разработанная методика стентирования в сочетании с предложенной схемой фармакотерапии характеризуются низкой частотой острых тромботических осложнений и малым количеством рестенозов стентированных магистральных артерий.

9. Наиболее устойчивые положительные результаты в срок до 4,5 лет (54 мес.) получены при стентировании брахиоцефальных и подвздошных артерий.

Практические рекомендации

1. При использовании стентов "в комплексном лечении атеросклеротических поражений сосудов должны учитываться механические характеристики изделий - гибкость и радиальная устойчивость, влияющие на биосовместимость стента. Излишняя ригидность и давление элементов конструкции стента на ткани сосудистой стенки оказывают отрицательное влияние на процессы "вживления" стента, вызывая выраженную воспалительную реакцию в виде панартериита, приводящую к глубоким некротическим изменениям слоев сосудистой стенки. В дальнейшем это приводит к гиперплазии интимы, являющейся одной из причин раннего рестенозирования и потери проходимости стентированного сегмента артериального русла.

2. Необходимым фактором, определяющим благоприятные результаты стентирования, является правильный подбор размеров стента. Диаметр

имплантируемого стента не должен превышать просвет артерии более чем на 1 мм.

3. При имплантации саморасширяющегося стента, места переплетов проволоки не должны выступать в просвет сосуда, так как это создает препятствие кровотоку и обусловливает повышенное тромбообразование в местах контакта крови с металлической поверхностью.

4. Для уменьшения проявлений реактивных изменений в стентированном сосудистом регионе необходимо применение сопутствующей медикаментозной терапии. В комплексном лечении при выполнении стентирования артерий должна применяться антиагрегантная и антибактериальная терапия. Прием антиагрегантов необходимо продолжать на протяжении, как минимум, двух недель от момента имплантации стента,

5. Необходимыми этапами вмешательства являются выполнение предилатации баллонным катетером равного или меньшего диаметра с заключительной дилатацией имплантированного стента баллонным катетером, соответствующим диаметру стента и сосуда вне зоны поражения.

6. В клинических условиях со сниженным периферическим кровотоком, стентирование должно использоваться с ограничением, только в случаях возникновения окклюзирующей диссекции с нарушением антеградного кровотока. В этом случае преимущественным методом лечения должна быть баллонная ангиопластика.

7. На протяжении первого года после стентирования больные должны систематически наблюдаться, с обязательным клиническим осмотром и применением ультразвуковой допплерографии. При возобновлении симптомов ишемии, необходима повторная госпитализация и проведение артериографии с целью выявления рестенозов и определения тактики реваскуляризации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Коков J1.C., Балан А.Н., Покровский A.B., Протопопов A.B., Перевалов А.П., Иванов В.А., Черная Н.Р., Хохряков К.В., Харазов А.Ф. Первый опыт клинического применения отечественного нитинолового стента для лечения стенозирующих поражений артерий//Ангиология и сосудистая хирургия - 1999. - №4, - С. 2024.

2. Коков Л.С., Балан А.Н., Покровский A.B., Протопопов A.B., Перевалов А.П., Иванов В.А., Черная Н.Р., Хохряков К.В., Харазов А.Ф. Первый опыт клинического применения нового нитинолового стента для лечения стенозирующих поражений артерий//Пятый всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Тез. докл. -Новосибирск, 1999. - С. 75.

3. Самохвалов Е.В., Веселкова Н.С., Ганкин М.И., Гринштейн Ю.И., Протопопов A.B., Кочкина Т.А., Герасимов A.B. Оценка клинико-функционального состояния больных с ишемической болезнью сердца после ЧТКА и стентирования коронарных артерий//80-летию проф. Опалевой В.А.: Сб. тр. Красноярск. 1999. - С.70-71.

4. Веселкова Н.С., Самохвалов Е.В., Ганкин М.И., Долгарева О.М., Герасимов A.B., Чупахин С.А., Кочкина Т.А., Протопопов A.B. Результаты динамического наблюдения больных с ишемической болезнью сердца после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики и стентирования коронарных артерий//Четвертая сибирская научно-практическая конференция по актуальным вопросам фармакотерапии (кардиология). Красноярск: Тез. докл. - 1999. - С. 141-145.

5. Коков Л.С., Балан А.Н., Покровский A.B., Хохряков КВ., Капранов С.А., Троицкий A.B., Протопопов A.B., Перевалов А.П., Иванов В.А., Черная Н.Р., Климов А.Б. Двухлетний опыт клинического применения саморасширяющихся нитиноловых стентов в лечении сосудистой патологии//Четвертая ежегодная сессия Научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых. Москва: Тез. докл. - 2000. - С. 99.

6. Веселкова Н.С., Гринштейн Ю.И., Протопопов A.B., Кочкина Т.А., Самохвалов Е.В. Особенности медикаментозной терапии у больных с инвазивными вмешательствами на коронарных артериях//Человек и лекарство. VII Российский национальный конгресс. Москва: Тез. докл. - 2000. - С. 357.

7. Коков Л.С., Покровский A.B., Кунцевич Г.И., Хохряков К.В., Балан А.Н., Протопопов A.B., Троицкий A.B., Капранов С.А., Черная Н.Р., Иванов В.А., Перевалов А.П., Бирюков C.B. Стентирование артерий с использованием саморасширяющихся нитиноловых стентов КОМЕД. Трехлетнее мультицентровое исследование//Пятая сибирская научно-практическая конференция по актуальным вопросам кардиологии. Красноярск: Тез. докл. - 2000. - С. 508.

8. Веселкова Н.С., Гринштейн Ю.И., Протопопов A.B. Ближайшие результаты ЧТКА и эндопротезирования коронарных артерий у больных ИБС//Актуальные вопросы кардиологии. Научно-практическая конференция, посвященная 20-летию Томского НИИ кардиологии. Томск: Тез. докл. - 2000. - С. 206-207.

9. Протопопов A.B., Константинов Е.Г1., Кочкина Т.А., Гавриков П.Г., Столяров Д.П., Федченко Я.О. Реакция сосудистой стенки на имплантацию металлического эндопротеза//Пятая сибирская научно-практическая конференция по актуальным вопросам кардиологии. Красноярск: Тез. докл. - 2000. - С. 547.*

10. Grinstein Yu.I., Veselkova N.S., Protopopov A.V., Kochkina T.A., Dolgareva O.M., Gerasimov A.V., Samokhvalov E.V. One-year clinical and angiographic follow-up after PTCA and stenting//The 3rd International Congress on Coronary Artery Disease. From prevention to intervention. Lion. France. - 2000. - P. 19.

11. Коков JI.С., Балан А.H., Покровский A.B., Хохряков К.В., Капранов С.А., Троицкий A.B., Протопопов A.B., Перевалов А.П., Иванов В.А., Черная Н.Р., Климов А.Б. Двухлетний опыт клинического применения саморасширяющихся нитиноловых стентов для лечения сосудистой и билиарной патологией//Сб. тр./ Современные инвазивные и неинвазивные методы диагностики. Ультразвук, электрофизиология. - М., 2000. - С. 301-305.

12. Веселкова Н.С., Гринштейн Ю.И., Протопопов A.B., Самохвалов Е.В. Клинические особенности течения ишемической болезни сердца у больных после ангиопластики и стентирования коронарных артерий//Сибирский медицинский журнал. - 2001. - №1 - С. 3641.

13. Коков JI.C., Покровский A.B., Балан А.Н., Кунцевич Г.И., Калашников C.B., Протопопов A.B. Трехлетнее мультицентровое исследование использования саморасширяющихся нитиноловых стентов "Комед" при стентировании артерий//Пятая ежегодная сессия Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева с всероссийской конференцией молодых ученых. Москва: Тез. докл. - 2001. - С. 89.

14. Протопопов A.B., Балан А.Н., Ефремов С.Н., Константинов Е.П., Коков Л.С. Динамика тканевого ответа со стороны сосудистой стенки при имплантации нитинолового стента в экспериментах на животных/ /Пятая ежегодная сессия Научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева с всероссийской конференцией молодых ученых. Москва: Тез. докл. - 2001. - С. 157.

15. Протопопов A.B., Покровский A.B., Коков JI.C., Кочкина Т.А., Балан А.Н., Константинов Е.П., Пузырь А.П., Ефремов С.Н., Гавриков П.Г., Федченко Я.О., Столяров Д.П. Экспериментальная разработка и клиническое применение отечественного саморасширяющегося нитинолового стента//Первая краевая. - 2001. - №9. - С. 8-13 .

16. Протопопов A.B., Коков JI.C., Покровский A.B., Кочкина Т.А., Балан А.Н. Клиническое применение отечественного нитинолового стента при атеросклеротическом поражении артерий/ /Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2001. - №2. - С. 74-76.

17. Протопопов A.B., Коков Л.С., Балан А.Н., Кочкина Т.А., Пузырь А.П., Ефремов С.Н., Константинов Е.П., Покровский A.B., Калашников C.B. Разработка, экспериментальное обоснование и начальный клинический опыт применения отечественного саморасширяющегося нитинолового стента//Шестая сибирская научно-практическая конференция по актуальным вопросам консервативной и инвазивной кардиологии. Сб. тр. - Красноярск. 2001. - С. 198-207.

18. Протопопов A.B., Балан А.Н., Константинов Е.П., Кочкина Т.А., Ефремов С.Н., Пузырь А.П., Коков Л.С., Гавриков П.Г., Федченко Я.О. Динамика тканевого ответа со стороны сосудистой стенки при имплантации металлического стента/ / Шестая сибирская научно-практическая конференция по актуальным вопросам консервативной и инвазивной кардиологии. Красноярск: Тез. докл. - 2001. - С. 239241.

19. Протопопов A.B., Кочкина Т.А., Ефремов С.Н., Константинов Е.П., Коков Л.С., Балан А.Н., Столяров Д.П., Гавриков П.Г., Федченко Я.О. Возможность создания модифицированного покрытия внутрисосудистых стентов для получения модифицированного ответа сосудистой стенки/ / Шестая сибирская научно-практическая конференция по актуальным вопросам консервативной и инвазивной кардиологии. Красноярск: Тез. докл. - 2001. - С. 241-242.

20. Протопопов A.B., Кочкина Т.А., Константинов Е.П., Гавриков П.Г., Столяров Д.П., Федченко Я.О. Опыт применения чрескатетерных реваскуляризаций артерий верхних и нижних конечностей//Шестая

сибирская научно-практическая конференция по актуальным вопросам консервативной и инвазивной кардиологии. Красноярск: Тез. докл. -2001. - С. 242-243.

21. Протопопов A.B., Константинов Е.П., Пузырь А.П., Ефремов С.Н., Кочкина T.A., Гавриков П.Г., Федченко Я.О., Столяров Д.П., Балан А.Н., Коков JI.C. Гистопатологические проявления со стороны сосудистой стенки при имплантации саморасширяющегося нитинолового стента//Сибирский медицинский журнал. - 2001. - №4. - С. 20-23.

22. Протопопов A.B., Кочкина T.A., Ефремов С.Н., Константинов Е.П., Коков JI.C., Балан А.Н., Столяров Д.П., Гавриков П.Г., Федченко Я.О. Исследование модифицированного покрытия поверхности внутрисосудистых стентов для снижения тканевой реакции сосудистой стенки на имплантацию//Седьмой всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов. Москва: Тез. докл. - 2001. - С. 248.

23. Коков Л.С., Покровский A.B., Калашников C.B., Балан А.Н., Протопопов A.B. Отдаленные результаты использования саморасширяющихся нитиноловых стентов "ALEX" при окклюзионно-стенотических заболеваниях сосудов различной локализации/ / Седьмой всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Москва: Тез. докл. -2001. - С. 154.

24. Гавриков П.Г., Васильева A.A., Протопопов A.B., Кочкина Т.А., Константинов Е.П. Отдаленные результаты зндоваскулярных методов лечения стенозов почечных артерий/ /Первый российский съезд интервенционных кардиоангиологов. Москва: Тез докл. - 2002. - С. 71.

25. Протопопов A.B., Кочкина Т.А., Герасимов A.B., Самохвалов Е.В., Федченко Я.О. Длина стента, как фактор риска развития рестеноза в коронарных артериях//Первый российский съезд интервенционных кардиоангиологов. Москва: Тез. докл. - 2002. - С. 79.

26. Протопопов A.B., Кочкина Т.А., Константинов Е.П., Гавриков П.Г., Столяров Д.П., Федченко Я.О. Госпитальные результаты чрескожных реваскуляризаций// Первый российский съезд интервенционных кардиоангиологов. Москва: Тез. докл. - 2002. - С. 109.

27. Протопопов A.B., Балан А.Н., Ефремов С.Н., Константинов Е.П., Коков Л. С. Изучение динамики тканевого ответа со стороны сосудистой стенки при имплантации металлического стента/ /Первый российский съезд интервенционных кардиоангиологов. Москва: Тез. докл. - 2002.

- С. 98.

28. Коков Л.С., Покровский A.B., Калашников C.B., Балан А.Н., Протопопов A.B.. Трехлетнее мультицентровое исследование применение отечественного саморасширяющегося нитинолового стента

"Алекс"//Первый российский съезд интервенционных кардиоангиологов. Москва: Тез. докл. - 2002. - С. 112.

29. Коков Л.С., Покровский A.B., Балан А.Н., Кунцевич Г.И., Калашников C.B., Капранов С.А., Троицкий A.B., Протопопов A.B., Перевалов А.П., Черная Н.Р., Бирюков C.B., Иванов В.А. Отдаленные результаты . клинического применения отечественного нитинолового стента для лечения стенозирующих поражений артерий/ /Ангиология и сосудистая хирургия. - 2002. - №1 - С. 4146.