Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Разработка физико-химических, клеточных и молекулярных моделей изучения эффектов нового отечественного иммуномодулятора "Галавит" (экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Мрикаев, Борис Маирбекович :: 2005 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ .4
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.13
1.1. Физико-химические и фармакологические свойства галавита.
1.2. Биологические эффекты галавита.
1.3. Клинические эффекты галавита.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.53
2.1. Животные.
2.2. Забор крови и подготовка клеток.
2.3. Хемолюминесценцентные и спектроскопические исследования.
2.4. Влияние галавита на процессы продукции активных форм кислорода.
2.5. Определение активности антиоксидантых ферментов в гемолизатах крови животных.
2.6. Влияние галавита на процессы гемолиза эритроцитов.
2.7. Влияние галавита на рецепторы клеток и изучение транспорта галавита в клетки.
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.60
3.1. Методы количественного определения галавита в биологических средах.
3.2. Окислительно-восстановительные свойства галавита в модельных физико-химических и клеточных системах и эффект галавита как универсального «энергетического буфера».
3.3. Влияние галавита на синтез активных форм кислорода в модельных системах.
3.4. Влияние галавита на активность антиоксидантных ферментов клетки.
3.5. Механизмы рецепторного действия галавита на различные типы клеток.
3.6. Протективная роль галавита при оксидативном клеточном стрессе и общие механизмы клеточного эффекта
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Мрикаев, Борис Маирбекович, автореферат
Актуальность темы. Иммунотропные средства в настоящее время все больше привлекают внимание как исследователей, так и врачей-практиков, поскольку иммунные реакции могут быть непосредственным участником самых разных и, казалось бы, отдаленных друг от друга патологических процессов (Добрица В.П. и соав., 2001, Ярилин А.А., 1999). Все более частое применение иммуномодуляторов неожиданно обнаружило у них гораздо более широкий спектр действия, чем это можно было ожидать от собственно иммунотропного механизма действия таких препаратов. Так, кроме изучения иммунитета к бактериальным и вирусным инфекциям, интенсивно развиваются исследования противоопухолевого иммунитета, центральным является вопрос иммунного статуса при пересадке органов и тканей, вопросы иммунодефицита захватывают все большие контингента лиц, так как приобретенный иммунодефицит является следствием не только врожденных патологий, но и инфекций (СПИД, синдром хронической усталости), стресса, облучения и интоксикаций, хирургических вмешательств и побочным эффектом обычной полифармакотерапии и др. (Альтштейн А.Д., 2000, Галактионов В.Г., 1998, Заридзе Д.Г., 2000, Ройт А. и соавт., 2000, Greenberg P.D., 1994, SchreibeH., 1993).
Совершенно новой областью оказалось обнаруженное отечественными исследователями влияние клеток иммунной системы на процессы неиммунного плана - прямое влияние на процессы роста и обновления соматических клеток, регенерации после повреждения и заболеваний, процесса кроветворения (Бабаева А.Г., Зотиков Е.А., 1987, Донцов В.И., 1998). Разработана новая иммунная теория старения, согласно которой доказано влияние снижения с возрастом иммунного обеспечения функционирования клеток и организма в целом. (Донцов В.И., 1998, Донцов В.И. и соавт., 2002).
В связи с этим поиск новых средств иммуноадаптивного действия оказывается существенно важным для специалистов самых различных областей медицины. Еще более важным является выяснение механизмов действия средств, выходящих за рамки классических представлений о собственно иммунотропном влиянии этих препаратов.
Одним из новых современных средств является отечественный имму-номодулятор нового поколения Галавит, оказывающий множество разнообразных эффектов на организм.
Галавит - достаточно простой по химический структуре препарат. К настоящему времени показано его высокое лечебное действие при самых различных патологических состояниях.
В зависимости от способа введения и дозировок, он способен как су-прессировать избыточные проявления аллергического воспаления, так и повышать иммунную реакцию при недостаточной ее интенсивности (Гнутов И.Н., Ткаченко Л.И., 1999, Машилов В.П., 1999, Рябчиков О.П. и соавт., 1999).
Особый научный и, видимо, практический интерес представляет его способность к биоактивированию, отмеченная на примере заживления ран, язв слизистой желудочно-кишечного тракта и в ряде других патологических состояний (Лучшев В.И., Созданова Л.И., 1999, Нагоев B.C. и соавт., 1999, Турьянов М.Х., 1999).
Все это, учитывая нетоксичность препарата и отсутствие побочного действия, позволяет надеяться на то, что получен препарат нового типа с высокими биологическими эффектами, пригодный для использования в клинике самого различного профиля.
С другой стороны, этот препарат является идеальным средством для исследования его разнообразных эффектов, не сводящихся к собственно узко иммунотропоному действию.
Однако, несмотря на значительные клинические успехи в использовании этого препарата при самых разнообразных патологических состояниях, до сих пор не удается выявить механизмы его действия. Экспериментальные исследования эффектов Галавита крайне скудны и ограничены всего не
Формирование АФК, безусловно, является важным защитным механизмом, лежащим в основе неспецифического иммунитета: фагоцитоз приводит к многократному увеличению содержания АФК в фагоцитирующих клетках с одновременным повышением потребления кислорода в 20 и более раз («дыхательный взрыв» (Зенков Н.К., 1993, Клебанов Г.И. и др., 1999). Высвобождние АФК в ходе «дыхательного взрыва» происходит как в фаго-сомы, так и в среду, что инактивирует бактериальные клетки, а также может повреждать фагоциты и нормальные ткани. Для защиты от АФК нейтрофи-лы содержат каталазу и глутатион-пероксидазу (Осипов А.Н., Азизова О.А., Владимиров Ю.В., 1990). Окисленные липиды обладают антигенными свойствами, запуская аутоиммунные процессы повреждения тканей (Деев А.И., Асейчев А.В., Владимиров Ю.В., 1999, Коган А.Х., 1999).
Особое внимание к АФК всегда проявляли исследователи процессов старения. Еще в 1954 году D.Harman, предположил, что универсальной причиной старения всех организмов служит свободнорадикальное окисление липидов, жиров и белков кислородом воздуха (Harman D., 1994, 1999). В последующем было показано, что важны прежде всего соотношения процессов генерации АФК и активности ферментов антиоксидантной защиты.
Активность ферментов антиоксидантной защиты подчиняется законам системности и подвержена регуляции на уровне целостного организма., что является вполне убедительным, учитывая все большее число современных данных о собственно регуляторном влиянии АФК на разнообразные функции клетки и организма в целом (Зайцев В.Г., 1998, 2000, Донцов В.И., Крутько В.Н., Подколзин А.А., 2002). С возрастом при физиологическом старении повышается содержание в тканях человека и животных продуктов окислительного повреждения макромолекул, в том числе ДНК (Гродзин-ский Д.М. и др.,1987, Фролькис В.В., Мурадян Х.К., 1988, Agarwal S., Sohal R.S., 1993, Levine R.L., 2001, Linton S., 2001) . АФК, как известно, стимулируют апоптоз - программируемую гибель клеток путем раскрытия каналов мембраны митохондрий для белка, находящегося в межмембранном пространстве и запускающего этот процесс при переносе в ядро (Tan S., Wood М., 1998, Zhang J., 2002, Unterluggauera H.et al., 2003). АФК, несомненно, являются главным мутагеном аэробных клеток, при этом повреждения ДНК могут играть важную роль в мутагенезе при старении, когда отмечены нарушения хромосом во многих клетках старого организма. Все это позволяет использовать антиоксиданты в качестве геропротекторов и средств коррекции возрастной патологии (Анисимов В.Н., 2000, de Laurnzi V., Melino G., 1994, Harman D., 1994, Halliwell В., 2001), которые, зачастую, являются одновременно и иммунокорректорами, детоксицирующими веществами и обладающими общеадаптационным действием, а также целым рядом других регуляторных эффектов.
Изучение действия антиоксидантных препаратов как веществ, влияющих на клеточный оксидативный стресс — другое важное направление в современной клеточной патофизиологии изучения действия АФК на клетки (Comhair, Erzurum,, 2002, Feng, 2001, Kitani, et al., 2001, Melov, 2002).
Оксидативный клеточный стресс является следствием многих патологических процессов и протективные эффекты в этом отношении представляют собой универсальный адаптивный механизм для ряда саногенных процессов (Коган А.Х., 1999, Gate L., Paul J., 1999, Burlacu J, 2001, Kasapogu M., 2001, Li J., Holbrok NJ., 2003).
Другим важным направлением изучения эффектов новых средств обычно является исследование количества и типа рецепторов, а также изучение возможности активного входа вещества в клетку, определение типа клеток-мишеней и особенностей реакции отдельных клеток на исследуемый агент.
При изучении рецепторных влияний важным представляется, исходя из структурной формулы, учет эффектов относительно новых типов рецепторов, представленных практически на всех типах клеток - аденозиновых рецепторов, свойства которых напоминают ряд эффектов, отмеченных у Галавита (Fredholm В.В. et al., 2001, Poulsen S-A., Qiinn R., 1998, Stiles G.H., 1990).
Наконец, регистрация вещества в биожидкостях организма требует разработки чувствительных и точных методов его детекции в организме. Исходя из выше изложенного, были сформулированы следующие цель и задачи работы.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Изучение патофизиологических механизмов молекулярного и клеточного действия нового отечественного иммуномодулятора с общеадаптационным эффектом Галавита.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Разработать методы количественного определения препарата Галавит в биологических средах.
2. Изучить окислительно-восстановительные свойства препарата в модельных физико-химических и клеточных системах и эффект его как универсального «энергетического буфера».
3. Исследовать влияние препарата на синтез активных форм кислорода в модельных системах и на активность антиоксидантных систем клетки.
4. Исследовать механизмы рецепторного действия препарата на различных типах клеток.
5. Исследовать возможность внутриклеточного транспорта препарата в различные типы клеток и определить вероятную клеточную мишень его действия.
6. Исследовать возможную протективную роль препарата при оксидатив-ном клеточном стрессе и общие механизмы такого эффекта.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
В результате проведенных исследований были получены новые данные о молекулярных и клеточных механизмах действия отечественного иммуномодулятора Галавит. Изучение влияния препарата Галавит на активность антиоксидантной системы организма позволило выявить ряд принципиальных закономерностей такого действия. Разработан чувствительный хемилюминесцентный метод регистрации Галавита в растворах и лизатах клеток, пригодный для целей молеку-лярно-клеточного исследования его эффектов в модельных системах. Показано, что важнейшим эффектом Галавита может быть влияние его на процессы синтеза активных форм кислорода и активность антикси-дантных систем клетки: подавление генерации супероксидного анион-радикала, выраженная тропность к пероксиду водорода, протективное действие в отношении токсических эффектов перекиси водорода через реакцию Фентона за счет поддержания этой реакции в оптимальных пределах.
Установлено влияние Галавита на ферменты антиоксидантной системы эритроцитов, которое носит колебательный характер, определяя тренирующее адаптивное влияние на эту систему.
Показано общее адаптационное действие Галавита на клетки по его способности подавлять индуцированный гипохлоритом окислительный клеточного стресс и гемолиз эритроцитов.
Результаты исследования окислительно-восстановительных свойств Галавита в модельных физико-химических системах и лизатах клеток указывают на участие Галавита в процессах переноса энергии (в окислительно - восстановительных реакциях), что может быть одним из центральных механизмов его действия как универсального редокс-буфера для клетки.
• Впервые показан рецепторный механизм действия Галавита (на адено-зиновые рецепторы клеток). Изучены рецепторы к Галавиту на эритроцитах, определено количество специфических мест связывания Галавита на клетке.
• Впервые показана для ядро-содержащих клеток (селезенки и тимоци-тов) температуро-зависимая кривая транспорта терапевтических доз Галавита в клетку с наибольшей способностью связывать Галавит для А-клеток - макрофагов, которым отводят центральное место в эффектах Галавита в клинике.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.
Получены новые данные о механизмах действия нового отечественного иммуномодулятора с общестимулирующим эффектом Галавит, корреги-рующего состояние антиоксидантной защиты организма.
Исследованные механизмы позволяют уточнить рекомендации по использованию препарата при заболеваниях, в патогенезе которых участвует оксидативный клеточный стресс, подойти целенаправленно к разработке новых модифицированных форм препарата, влияющих на активные формы кислорода и аденозиновые рецепторы клеток, действующих на уровне мембраны клеток и активно транспортирующихся внутрь клетки.
Апробация работы и публикации по теме.
Основные положения диссертации были доложены и обсуждались на: Объединенной конференции кафедры патофизиологии лечебного факультета МГМСУ и Лаборатории геронтологии НИМСИ при МГМСУ (Москва, 2004); на Международной конференции «Современные технологии восстановительной медицины» (Сочи, 2004); представлена на выставке: Выставочный проект «ЭкспоVitaBeK» 20-24 апреля 2004г. Выставочный центр «Москва», ВВЦ.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ.
Внедрение результатов:
Результаты диссертационной работы использованы в учебном процессе кафедры патологической физиологии Московского государственного медико-стоматологического университета и в работе Научно-исследовательского медико-стоматологического института при МГМСУ.
Получено положительное решение от 18 февраля 2005 г. по заявке на изобретение: Заявка № 2005101387.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 156 страницах текста и состоит из введения и 5 глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения и выводов с практическими рекомендациями.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка физико-химических, клеточных и молекулярных моделей изучения эффектов нового отечественного иммуномодулятора "Галавит" (экспериментальное исследование)"
ВЫВОДЫ
1. Разработан чувствительный хемилюминесцентный метод регистрации галавита в растворах и лизатах клеток, пригодный для целей молеку-лярно-клеточного исследования его эффектов в модельных системах.
2. Галавит выраженно подавляет формирование супероксидного ион-радикала в реакции ФМС+НАД*Н, тем самым снижая самые начальные этапы формирования АФК; проявляет выраженную тропность к пероксиду водорода, взаимодействовал уже в минимальных количествах перекиси и препарата и оказывает протективное действие в отношении токсических эффектов перекиси, поддерживая реакцию Фентона в оптимальных пределах.
3. Галавит повышает активность каталазы и СОД в ранние сроки действия и снижает в более поздние сроки; общий периодический колебательный характер влияния определяет тренирующее общеадаптивное влияние галавита на антиоксидатную защитную систему.
4. Общее адаптационное действие галавита на клетки продемонстрировано его способностью подавлять индуцированный гипохлоритным ионом гемолиз эритроцитов, в то же время галавит не влияет на осмотический и кислотный гемолиз эритроцитов.
5. Исследования окислительно-восстановительных свойств галавита в модельных физико-химических системах и лизатах клеток указывает на участие галавита в процессах переноса энергии (в окислительно-восстановительных реакциях), что может быть одним из механизмов его эффекта как универсального редокс-буфера для клетки.
6. Показан рецепторный тип действия галавита на аденозиновые рецепторы клеток на примере эритроцитов, которые способны связывать галавит в концентрации, соответствующей терапевтическим дозам препарата.
7. Для ядро-содержащих клеток (селезенки и тимоцитов) обнаружена температуро-зависимая кривая транспорта терапевтических доз галавита в клетку с наибольшей способностью связывать галавит для А-клеток- макрофагов, которым отводят центральное место в эффектах галавита в клинике. f J
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Мрикаев, Борис Маирбекович
1. Абидов M.T., Пак С.Г., Спесивцев Ю.А., Турьянов М.Х., Хохлов А.П., Хашкулов М.М. Купирование эндотоксинемии галавитом в эксперименте //Бюлл. эксп. биол. и мед.-1999.-Прил.2. -С.22-24.
2. Абидов М.Т. Иммуномодулятор галавит: этапы создания и перспективы применения //Бюлл. эксп. биол. и мед.-1999.-Т.127.-Прил.2.-С.4-8.
3. Абидов М.Т. Профилактика галавитом экспериментальной геморрагической плевропневмонии//Бюлл. эксп. биол. и мед.-1999.-Прил.2.-С.25-27.
4. Альтштейн А. Д. Общая характеристика онкогенных вирусов // Канцерогенез. М.: Научный мир, 2000. - Гл.ГУ. - С.153-171.
5. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы)//Успехи геронтологии.-2000.-Вып.4.-С.55-74.
6. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Опарина Т.И., Бурмистров ,С.О., Прокопенко В.М., Хавинсон В.Х. Возрастные изменения активности сво-боднорадикальных процессов в тканях и сыворотке крови крыс //Российский физиол. ж. -1999.-Т.85.-№4.-С.502-507.
7. Асатиани B.C. Ферментные методы анализа.-М.:Наука.-1969.-612 с.
8. Бабаева А.Г., Зотиков Е.А. Иммунология процессов адаптивного роста, пролиферации и их нарушений. -М.-:Наука.- -1987. 208 с.
9. Баштанеко А.Ф., Дрожжин Д.А., Аталиков С.Б., Абидов М.Т. Новые подходы к терапии аденомы предстательной железы и нарушений половой функции с применением галавита //Бюлл. эксп. биол. и мед.-1999.-Прил.2.-С49-50.
10. Боковникова Т.Н., Багирова В.Л., Герникова Е.П., Ваганова О.А., Буланова Л.Н., Чичиро В.Е., Абидов М.Т. Новый препарат "галавит": методы анализа и стандартизации //Фарматека.-1999.-№2.-С.1-5.
11. Болдырев А.А., Юнева М.О. Антиокеидантные системы в тканях ускоренно стареющих мышей //Биохимия. -2001. -Т.6. -№10. -С.1157-1163.
12. Болевич С.Б. Генерация активных форм кислорода лейкоцитами крови, перекисное окисление липидов и антипероксидная защита у больных бронхиальной астмой //Терап. Арх.-1998.-№3.-С.54-57.
13. Винницкий Л.И., Бунятин К.А., Инвияева Е.В. Опыт применения Галавита в послеоперационном периоде при лечении гнойно-септических осложнений //Галавит. Клиническое использование и механизмы действи-яю.-М.-Внештргиздат.-2002.-С.75-86.
14. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах. //Соросовский общеобразовательный журнал.-2000.-Т.6.-№12.-С.13-19.
15. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биомембранах. М.:Наука.-1972.-272 с.
16. Возрастная физиология. Сер.: Руководство по физиологии. :Наука. -Л. -1975. -692 с.
17. Галактионов В.Г. Иммунитет к опухолям // Иммунология. М.: Изд-во Московского государственного университета, 1998. - Гл. 5. - С.348.
18. Гамалей И.А., Клюбин И.В. Перекись кислорода как сигнальная молекула//Цитология.-1996.-Т.38.-№12.-С. 1233-1247.
19. Гнутов И.Н., Ткаченко Л.И. Клинические испытания галавита на кафедре инфекционных болезней Ставропольской государственной медицинской академии //Бюлл. эксп.биол. и мед.-1999. -Т.127. -Прил.2.-С.11-13.
20. Гришина Т.И. Кузьмина Е.Г. Захарова Н.С. Иммуномодулирующие свойства препарата Галавит //ГАЛАВИТ. Клиническое использование и механизмы действия.-:Внешторгиздат.-М.-2002.-С.6-15.
21. Гришина Т.И. Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах (обзор литературы). // Андрология и гени-тальная хирургия. 2000. - №2. - С. 14.
22. Гришина Т.И., Зыков К.А. Бейлина В.Б., Казначеева Е.И. Ингаляция Галавита в комплексной терапии хронического бронхита. //Галавит. Клиническое использование и механизмы действия.-М.-Внешторгиздат.-2002.-С.87-99.
23. Гродзинский Д.М., Войтенко В.П., Кутлахмедов Ю.А., Кольтовер В.К.// Надежность и старение биологических систем.-Киев:Наукова Думка.-1987.-176 с.
24. Деев А.И., Асейчев А.В., Владимиров Ю.А. Свободнорадикальные аспекты катарактогенеза //Рестник РАМН.-1999.-№2.-С. 15-22.
25. Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные иму-номодуляторы для клинического применения // Руководство для врачей-СПб. :Политехника.-2001 .-С. 164-165.
26. Донцов В.И. Иммунология постнатального развития.-М.-Наука.-1990.-152 с.
27. Донцов В.И., Подколзин А.А. Галавит новый иммуномодулятор с биоактивирующим и регенерирующим эффектом // Ежегодник Национального геронтологического центра - 2001. - Вып.4 - С.70-80.
28. Донцов В.И., Крутько В.Н., Подколзин А.А. "Фундаментальные механизмы геропрофилактики".М.:Биоинформсервис.-2002.-464 с.
29. Донцов В.И. Регуляция лимфоцитами клеточного роста соматических тканей и новая иммунная теория старения//Физиология человека.-1998-Т.24.-№1.- С.82-87.
30. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода как сигнальных молекул в оксидативном стрессе тканевого метаболизма //Вопр. мед. химии.-2001.-Т.47.-№6.-С.561-581.
31. Дубинина Е.Е., Ефимова Л.Ф., Сафронова Л.Н. и др. Сравнительный анализ активности супероксиддисмутазы и каталазы эритроцитов и цельной крови у новорожденных детей при хронической гипоксии. //Лаб. дело. -1988.-№8. С.18-19.
32. Дубинина.Е.Е., Бурмистров С.О., Ходов Д.А. и др. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека. Методы ее определения. //Вопр.мед.химии.-1955.-Т.41 .-№ 1.- С.24-26.
33. Дупленко Ю.К. Старение: Очерки развития проблемы. -Л. -:Наука.-1985.-187 с.
34. Зайцев В.Г. Методологические аспекты исследований свободнора-дикального окисления и антиоксидантные системы организма // Вестник Волгоградской мед. акад. -Волгоград. -1998. -Вып.4. -С.49-53.
35. Зайцев В.Г. Свободнорадикальиые процессы в живых организмах Электронная монография on-line. -2000. URL://froxi.nm.ru/.
36. Иванников И.О., Абидов М.Т., Ерофеева Ю.А., Ульянов В.И., Кудрявцева Л.В., Королев И.П., Щербаков П.Л. Галавит в комплексном лечении деоденальных язв//Бюлл. эксп. биол. и мед.-1999.-Прил.2.-С.36-37.
37. Калюжин О.В., Абидов М.Т. Регуляция продукции интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли галавитом //Бюлл. экеп. биол.и мед. 1999. - Т. 127. - Прил. 2. - С.42-43.
38. Калюжин О.В., Абидов М.Т. Влияние галавита на рост и метаста-зирование мышиной меланомы В16 //Бюлл. эксп. биол. и мед.-1999.-Прил.2.-С.44-46.
39. Кампова-Полевая Е.Б. Современные возможности иммуномонито-ринга и иммунокоррекции в процессе лечения рака молочной железы: Дис. докт. мед. наук. М., 1989. - 400 с.
40. Канцерогенез / Под ред. чл.-корр.РАМН Заридзе Д.Г. М.:Научный мир, 2000.-418 с.
41. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. и др. Антиокси-дантная активность сыворотки крови //Вестник РАМН.- 1999.-№2.-С. 15-22.
42. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные свободнорадикальные механизмы ауторегрессии в патогенезе внутренних болезнейю //Вестник РАМН.-1999.-№2.-. С.3-10.
43. Коган А.Х. Грачев С.В., Елисеева С.В., Болевич С. Углекислый газ универсальный ингибитор генерации активных форм кислорода клетками. //Известия АН. Сер. Биол. -1999.-№2.-С.294-217.
44. Козлов A.M., Корчагина Е.Ю. и др. Усиление противоопухолевой активности сарколизина путем превращения его в липидное поизводное и включение в мембрану липосом, содержащих углеводный вектор //Бюлл. экспер. биол. и мед.-1997.-№4.-С.5-88.
45. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: исторический очерк//Успехи геронтологии.-2000.-Вып.4.-С.ЗЗ-40.
46. Королюк М.А., Иванова Л.И.,Майорова И.Г., Токорева В.Е. Метод определения активности каталазы//Лаб.дело.-1988.-Ш.-С.16-19.
47. Кузменко Д.И., Лаптев Б.И. Оценка резерва липидов сыворотки крови для перекисного окисления в динамике окислительного стресса у крыс //Вопр. мед.химии.-1999.-№1.-17-24.
48. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита. //Соросовский общеобразовательный журнал,-1999.-№1.-С.2-7.
49. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков. //Соросовский общеобразовательный журнал. -1999. -№1.-С.2-7.
50. Лозовская Е.Л., Вартанян Л.С. Супероксиддисмутаза: определение активности по ингибированию фотосенсибилизированной хемилюминесценции глицилтриптофана//Биохимия.-2000.-Т.65.-Вып.5.-С.704-708.
51. Любина Л.В., Зяблицкий В.М., Романовская В. Н., Михальская Т.Ю., Будагов Р.С., Юрченко Н.И., Калюжин О.В. Влияние Галавита на рост и метастазирование карциномы Льюиса В 16 // Галавит в эксперименте и клинике.-М.: 1998.-С.ЗЗ.
52. Макаров С.С. Биологические свойства люминола. -М.:Наука.-1996.- 257 с.
53. Максименко А.В. Модифицированные препараты супероксиддис-мутазы и каталазы для защиты сердечно-сосудистой системы и легких //Успехи современной биологии.-1993. -Т.113.-Вып.3. С.351-365.
54. Машилов В.П. Исследование терапевтической активности галавита в клиническом отделе ЦНИИ эпидемиологии //Бюлл.эксп. биол.и мед.-1999.-Т127.-Прил.2.-С.14-15.
55. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск. :Наука.-1983.-264 с.
56. Меклер Л. Б. Общая теория онкогенеза // Актуальные вопросы онкологии. М., 1970. С. 121-145.
57. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии мсланомы кожи // Практическая онкология. 2001. - №4(8). - С.58-64.
58. Муляр А.Г. Гасанов М.Т. Дунаева М.Т. Авфукова Ю.С. Перспективы применения иммуномодулятора Галавит при сердечно-сосудистых заболеваниях //Галавит. Клиническое использование и механизмы действия.-М.-Внешторгиздат.-2002-С. 16-22.
59. Нагоев Б.С., Князев Р.П., Лютов Р.В. Галавит в терапии острых кишечных инфекций //Бюлл.эксп.биол. и мед.-1999.-Прил.2. -С. 18-21.
60. Нагоев Б.С., Абидов М.Т., Иванова М.И., Нагоева И.Х., Сижажева Л.Ф. Эффективность применения галавита в комплексной терапии вирусных гепатитов В и С //Бюлл. эксп. биол. и мед.-1999. -Прил.2.-С.53-57.
61. Нагоев Б.С. Абидов М.Т. Эффективность галавита в комплексной терапии кожной формы сибирской язвы //Бюлл. эксп. биол. и мед.-1999.-Прил.2.-С.58-59.
62. Нелюбов М.В., Хашкулов М.М., Киппер С.Н., Мулик Е.Л., Лютов Р.В. Галавит в лечении осложненной урогенитальной инфекции //Бюлл. эксп. биол. и мед.-1999.-Прил.2.-С.ЗЗ-34.
63. Новые отечественные лекарственные средства (выпуск 4). Официальное издание МЗ РФ, УГК лекарственных средств и мед.техники, ФГК, Гос. институт докл. и клин, экспертизы лекарств / Москва, 1998, С.18-19.
64. Осипов А.Н., Азизова О.А.,Владимиров Ю.В. Активные формы кислорода и их роль в организме//Успехи.биол.химии.-1990.-Т.31.-С. 180-208.
65. Павлова А.В., Арутюнов С.Д., Кузнецов Е.А., Царев В.Н., Романен-ко Н.В. Применение Галавита в клмплексном лечении заболеваний парадонта.//Галавит. Клиническое использование и механизмы действия.-М.-Внешторгиздат.-2002.-С.70-74.
66. Парнес В.А. Онковирусы. -М.-:Наука.-!986.-176 с.
67. Подколзин А.А., Донцов В.И., Крутько В.Н., Мегреладзе А.Г., При-каева О.М., Жукова Е.А. Антиоксидантная защита организма при старении и некоторых патологических состояниях с ним связанных //Клинич. герон-тол.-2001 .-№3-4.-С.50-58.
68. Подколзин А.А., Мегреладзе А.Г., Донцов В.И., Арутюнов С.Д., Мракаева О.М., Жукова Е.А. Систама антиоксидантной защиты организма и старение //Профилактика старения. Ежегодник Нац. геронт. центра.-2000.-ВыпЗ.-С.45-62.
69. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ.-М:.-Мир.-2000 592 с.
70. Рябчиков О.П., Абидов М.Т., Хохлов А.П., Калюжин О.В. Экспериментальное изучение иммуномодулирующей активности галавита //Бюлл. эксп. биол. и мед.-1999.-Прил.2.-С.40-41.
71. Свет-Молдавский Г.Я., ШхвацабаяИ.К., Зинзар С.Н. Изучение пас-сивногопереноса лимфоидными клетками компенсаторной гипертрофии миокарда //Докл. АН СССР.-1974.-Т.218.-№1.-С.246-248.
72. Скулачев В.П. О биохимических механизмах эволюции и роли ки-слорода//Биохимия.-1988.-Т.63.-Вып.11.-С.1570-1579.
73. Современные иммуномодуляторы для практического применения. -СПб: Политехника, 2001.-.200 с. / Авт.: Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В.
74. Трапезников Н.Н., Шайн А.А. Онкология. М.: Медицина, 1992. -400 с. 6
75. Турьянов М.Х. Испытания галавита в лечении больных с кишечными инфекциями на кафедре инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования //Бюлл. экспер. Биол. и мед. 1999. - Т. 127. -Прилож. 2. - С.9-10.
76. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни.-Л.-:Наука.- 1988,- 248 с.
77. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Старение, эволюция и продление жизни.-Киев:Наукова Думка.-1992.-33б с.
78. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах // Анналы хирургической гепатологии. 1990. -т.3,№2. - С.100-110.
79. Хохлов А.П., Калюжин О.В., Абидов М.Т. Влияние Галавита на рост и метастазирование мышиной меланомы В 16 // Галавит в эксперименте и клинике. М.:1998. - С.32.
80. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. С-Пб: НИИ Химии СПбГУ, 1999. - 419 с.
81. Чевари С., Чаба И., Секей И. Роль супероксиддисмутазы в оксили-тельных процессах клетки и метод определения ее в биологических жидко-стях//Лаб.дело.-1985.-№11 .-С.678-681.
82. Чекнеев С.Б. Активные метаболиты кислорода в обеспечении и контроле естественных цитотоксических реакций //Вестник РАМЫ. -1999.-№2.-С. 10-15
83. Швембергер И.Н. Нормализация опухолевых клеток. -ЛхНаука.-1987.- 144 с.
84. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал 2000. - №6. - С. 42.
85. Ярилин А.А. Патология иммунной системы // Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - Гл. 5. - С.440-486.
86. Ярилин А.А. Принципы иммунодиагностики и иммунотерапии // Основы иммунологии. -М.: Медицина, 1999. Гл. 5.5. - С.543-560.
87. Abbracchio М.Р. PI and Р2 receptors in cell growth and differentiation //Drug development res.-1998.-Vol.39.-No.3-4.-P.393-406.
88. Abbracchoi M.P., Brambilla R. G-protein-dependent activation of phosphorilase С by adenosine A3 receptors in rat brain //Mol. Pharmacol.-1995.-Vol.48.-No.6.-P. 1038-1045.
89. Adrien J. Adenosine in sleep regulation. //Rev. Neurol. (Paris). -2001.-Vol.157.No.ll, Pt2.-P.S7-Sll. Review. French.
90. Agarwal S.,Sohal R.S. Relationship between aging and susceptibility to protein oxidative damage//Biochem.Biophy s.Res.comms.-1993 .-Vol. 194 .-P.1203-1206.
91. Agnati L.F., Ferri S. Molecular mechanisms and therapeutical implication of intramembrane receptor/receptor interactions among heptahelical receptors with examples from the striatopallidal GABA neurons //Pharmacol.rev.-2003.-Vol.55.-No.3.-P.509-550.
92. Aldrich M.B., Blackburn M.R., Datta S.K., Kellems R.E. Adenosine deaminase-deficient mice: models for the study of lymphocyte development and adenosine signaling. //Adv. Exp. Med. Biol. -2000.-Vol.486.-P.57-63. Review.
93. Anisimov V.N., Mylnikov S.V., Khavinson v.Kh. Pineal peptide preparation epithalamin increases the lifespan of fruit fliesmise avd rats //Mech. Ageing dev.-1998.-Vol. 103.-P. 123-132.
94. Ashok B.T. The aging paradox: free radical theory of aging //Exp. Gerontol.-1999.-Vol.34.- No.3 .-P.293-3 03.
95. Baj J., Cederbaum A.I. Mitochondrial catalase and oxidative injury //Biol, signals recept.-2001.-VoI.10.-No.3-4.-P.189-199.
96. Barankiewicz J. Effect of adenosine receptor agonists and antagonists on transport of adenosine in bovine heart microvascular endothelial cells. //Adv. Exp. Med. Biol. -2000. -Vol.486.-P227-231. Review.
97. Bauer A., Holschbach M.H. Evaluation of 19F-CPFPX, a novel adenosine Al receptor ligand: in vitro autoradiography and hogh-resolution small animal PET //J.of nuclear medicine.-2003.-Vol 44.-No.10.-P. 1682-1689.
98. Benians A. Agonist unbinding from receptor dictates the nature of deactivation kinetics of G protein-gated K+ chanals //PNAS.-2003.-V01.100.-No.10.-P.6239-6244.
99. Biological therapy of cancer / Eds V. De Vita, S.Hellman, S.Rosenberg. 2-nd Ed. - 1995. - P.853-862.
100. Blood A.B., Hunter C.J. Adevosine mediates decreased cerebral metabolic rate and increased cerebral blood fliw during acute moderate hypoxia in the near-term fetal sheep //J.physiol.-2003.-Vol.553.-No.3.-P.935-945.
101. Bouma M.G., Stad R.K. Differential regulatory effects of adenosine on cytokine release by activated human monocytes //J.immunol.-1994.-Vol.l53.-No.9.-P.4159-4168.
102. Briddon S.J. Quantitative analysis of the formation and diffusion of Al-adenosine receptor-antagonist complexes in signale living cells //PNAS.-2004.=Vol.l01.-No.l3.-P.4673-4678.
103. Burlacu J. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death //Cell & tissue research.-2001.-Vol.306.-No.3.-P.409-416.
104. Burnstock G. Purinergic signaling and vascular cell proliferation and death. //Arterioscler. thromb. vase. biol. -2002. Mar 1; Vol.22. -No.3. -P.364-373. Review.
105. Calabrese EJ. Adenosine: biphasic dose responses. //Crit. Rev. Toxicol. -2001 Jul; -Vol.3l.-No.4-5. -P.539-51.
106. Chalandra J., Samali A., Orrenius S. Triggering and modulation of apoptosis by oxidative stress //Free radic. biol. med.-2000.-Vol.29.-No.3-4.-P.323-333.
107. Chen Y. Anhydroretinol induces oxidative stress and cell death //Cancer res.-1999.-Vol.59.-P.3985-3990.
108. Chu Q., Yang K., Wang A. Research progress on oxidative stress and apoptosis/ Wei cheng Yan Jiu.-2003.-Vol.32.-No.3.-P.276-279.
109. Ciardiello F., Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor//Clinical Cancer Research. -2001. Vol. 7.-No.lO. - P. 2958-2970.
110. Ciolino H.P., Levine R.L. Modification of proteins in endothelial cell death during oxidative stress //Free radical biol.and med.-1997.-Vol.22.-No. 7. -P.1277-1282.
111. Comhair S.A., Erzurum S.C. Antioxidant responces to oxidant-mediated lung diseases //Am. J. Physiol. Lung cell mol. Physiol.-2002.-Vol.283.-P.L246-L255.
112. Curtin J. F., Donovan M., Cotter I.G. Regulation and measurement of oxidative stress in apoptosis //J. immunol. methods.-2002.-Vol.265.-No.l-2.-P.49-72.
113. Cutler R.G., Rodrigues H. World H. (Eds.) Critical review of oxidative stress and aging: advances in basic science, diagnostic and intervention. World scientific publishing Co. Singapore.-2003.-1523p.
114. De Laurnzi V., Melino G., Savini M. Cell death by oxidative stress and ascorbic acid regeneration in human neuroectodermal cell lines //European j. of cancer.-1994.-Vol.31 .-No.4.-P.463-466.
115. Deitch E.A. Bacterial translocation: influence of different modes of power supply //Gut.(England). 994.-Vol.35.-Suppl.l.-P.S23-S27.
116. Dizdaroglu M. Introduction to serial reviews on oxidative DNA damage and repear //Free radic.biol.med. -2002. -Vol.32. -No.8. -P.677.
117. Dobmeyer T.S. Ex vivo induction of apoptosis in lymphocytes is mediated by oxidative stress: role for lymphocyte loss in HIV infection //Free radic. biol. med.-1997.-Vol.22.-No.5.-P.775-785.
118. Dubey R.K., Gillespie D.G., Mi Z., Jackson E.K. Exogenous and endogenous adenosine ingibits fetal calf serum-induced growth of rat cardiac fibroblasts: role of A2P receptors //Circulation.-1997.-V01.96.-No.8.-P.2656-2666.
119. Duflot S. ATP-sesitive K+ channels regulate the concentrative adenosine transporter CNP2 following activation by Al adenosine receptors //Molecular and cellular biol.-2004.-Vol.24.-No.7.-P.2710-2719.
120. Fan M., Qin W., Mustafa J. Characterization of adenosine receptor (S) invioled in adevosine-induced bronchoconstriction in allergic mouse model //Am.J.physiol.lung mol.physiol.-2003.-Vol.284.-No.6.-P. L1012-L1019.
121. Feng Q. Anticareinogenic antioxidants as inhibitors against intracellular oxidative stress //Free radic. Res.-2001.-Vol.35.-No.6.-P.779-788.
122. Fishman P., Bar-Yehuda S. Adenosine acts as a chemoprotective agent by stimulating G-CSF production: a role for A1 and A3 adenosine //J. cellular phisiol.-2000.-Vol. 183 .-No.3 .-P.393-398.
123. Fishman P., Bar-Yehuda S., Vagman L, Adenosine and other low molecular weight factors released by muscule cells inhibit tumor cell growth //Cancer res.-1998.-Vol.58.-No. 14.-P.3181-3187.
124. Fosseta J., Jackson J. Pharmacological analysis of calcium responses mediated by the humanA3 adenosisne receptor in monocyte-derived dendritic cells and recombinant cells //Mol.pharmacol,-2003.-Vol.63.-No.2.-P.342-350.
125. Fredholm B.B., IJzerman A.P., Jacobson K.A., Klotz K.N., Linden J. /International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. //Pharmacol Rev.- 2001.- Dec; Vol.53.-No.4.-P.527-552. Review. y
126. Fuxe K., Agnati F. Receptor heteromerization in adenosine A2A receptor signaling relevance for striatal function and Parkinson's disease //Neurology.-2003.-Vol.61.-No. 11, Suppl.6.-P. S19-S23.
127. Gackowski D., Kruszewski M. Further evidence that oxidative stress may be a risk factor responsible for the development of atherosclerosis //Free radic. Biol.med. -2001. -Vol.31. -No.4. -P.542-547.
128. Gate L. Paul J. Oxidative stress induced in pathologies: the role of antioxidants //Biomed. Pharmacoter.-1999.-Vol.53.-No 4.-P.169-180.
129. Gessi S., Varani K. Expression of A3 adenosine receptors in human lymphocytes: up-regulation in T cell activation //Mol.pharmacol.-2004.-Vol65.-No.3.-P.711-719.
130. Gilbertsen R.B. Adenosine and adenosine receptors in immune function //Agent actions, 1987.-Vol.22.-No.l-2, P.91-98./ i
131. Greenberg P.D. Mechanism of tumor immunity in basic and clinical immunology Ed. Appleton and Large 1994, P.569-587.
132. Grune Т., Shringarpure R. Age-related changes in protein oxidation and proteolysis in mammaian cells. //J.gerontol. -2001. -Vol.56. -No.ll. -P. B459-B467.
133. Halliwell B. Role of free radical in neurodegenerative diseases: therapeutic implications for antioxidant treatment/ZD rugs Aging.-2001.-Vol.18.-P.685-716.
134. Halliwell B. Oxidative stress in cell culture: an under-appreciated problem? //FEBS Letters.-2003,-'Vol.540. No.l-3.-P. 3-6.
135. Hammarberg C., Schulte G. Evidence for functional adenosine A3 receptors in microglia cells //J. neurochem.-2003.-Vol.86.-N0.4.-P.10511054.
136. Harman D. Free radical theory of ageing: increasing the functional life span//Ann.NY Acad.Sci.-1994.-Vol.717.-P.257-266.
137. Harman D. Aging: minimizing free radical damage//J.Anti-Aging Medicine.-1999.-Vol.2.-P. 15-36.
138. Harris A.L. Anti-angiogenesis therapy and strategies for integrating it with ad-juvant therapy// Recent Results Cancer Research. 1998. - Vol. 152. -P. 341-352.
139. Higuchi Y. Chromosomal DNA framentation in apoptosis and necrosis induced by oxodative stress //Biochem. pharmacol.-2003.-Vol,66.-No.8.-P.1527-1535.
140. Iliff J.J. Adenosine receptors mediate glutamate-evoked artheriolar dilation in the rat cerebral cortex //Am. J. physiol. heart, circ. physiol.-2002.-Vol.284.-No.5.-P. H1631-H1637.
141. Jakus V. The role of free radicals, oxidative stress and antioxidant systems in diabetic vascular disease //Bratisl. lek. Listy.-2000.-Vol.101.-No.10.-P.541-551.
142. Jaruga P. Oxidation mechanism and anti-oxidation in HIV infected patients-effect on disease progresion //Postepy hig. med. Dosw.-1999.-Vol.53.-No.l.-P .43-54.
143. Jeong H.-J., Jang I.-S. Adenosine A1 receptor-mediated presynaptic inhibition of GABergic transmission in immature rat hippocampal CA2 neurons //J.neurophysiol.-2003.-Vol.89.-No.3.-P.1214-1222.
144. Kasapogu M. Alterations of antioxidant enzymes and oxidative stress markes in aging//Exp.gerontol.-2001.-Vol.36.-P.209-220.
145. Khoa N.D. Thl cytokines regulate adenosine receptors and their downstreem signaling elements in human microcellular endothelial cells //J. im-munol.-2003.-Vol.171.-No.8.-P.3991-3998.
146. Kinsel J.F., Sitkovsky M.V. Possible targeting of G protein coupled receptors to manipulate inflamation in vivo using synthetic and natural ligand //Annals og rheumatic diseases.-2003.-Vol.62.-No.2.-P.22ii.
147. Kitani K., Minami C. et al. Do antioxidant strategies work against aging and age-associated disorders //Ann.N.J.Acad.sci. -2001.-Vol.928.-P.248-260.
148. Kizaki H., Shimada H. Adenosine, deoxyadenosine, and deoxy-guanosine induce DNA clavage in mouse thymocytes //J. immunol.-1988.-Vol.l41.-No.5.-P.1652-1657.
149. Klinger M., Freissmuth M., Nanoff C. Adenosine receptors: G protein-mediated signalling and the role of accessory proteins. //Cell. Signal. -2002 Feb.-Vol.l4.-No.2.-P.99-108. Review.
150. Koch H. P2-receptor-mediated inhibition of noradrenaline release in the rat hippocampus //Naunyn schmiedebergs arch. pharmacol.-1997.-Vol.355.-NO.6.-P.705-715.
151. Lasley R.D., Mentzer R.M. Myocardial protection: the adenosine story //Drug development res.-1998.-Vol.39.-No.3-4.-P.314-318.
152. Lejenne F., Lenard D., Eggermont A. M. M.,Geran J. The extracorporal circulation of TNF for treatment in peripheral sarcomas and melanomas // Tumour necrosis factor: molecular and celular biology and clinical relevans. Basel, 1993.
153. Levine R.L. Oxidative modification of proteins during aging. //Exp. geront.-2001 .-Vol.9.-No.9.-P.l 495-1502.
154. Li J., Holbrok N.J. Common mechanisms for declines in oxidative stress tolerance and proliferation with aging //Free radic.biol.med.-2003.-Vol.35.-No.3- P.292-299.
155. Linden J. Structure and function of Al adenosine receptors //FASEB J.-1991.-Vol.5.-Nol2.-P.2668-2676.
156. Linton S. Protein oxidatoin and ageing. //Exp. geront.-2001.-No.9.-P.1503-1518.
157. Londa S. Angiotensin 2 -induced mesangial cell apoptosis: role of oxidative stress //Mol. med.-2002.-Vol.8.-No,12.-P.830-840.
158. Lopes L.V., Halldner L. Binding of the prototypical adenosine A2A receptor agonist CGS 32680 to the cerebral cortex of adenosine Al and A2 receptor knockout mice //British J. of pharmacol.-2004.-Vol.l41.-No.6.-P.1006-1014.
159. Mates M. Effect of antioxidants ensymes in the molecular control of reactive oxygen species toxicology //Tixicology.-2000.-Vol. 153.-No. 1-3.-P.83-104.
160. Mates J.M. Perez-Gomez C. Glutamine and its relationship with intracellular redox status, oxidative stress and cell proliferation/death //Intern.j.biochem.& cell biol.-2002.-Vol.34.-No.5.-P.439-458.
161. Mates J.M., Sanchez-Jimenez F.M. Role of reactive oxygen species in apoptosis: implications for cancer therapy //Int. J. biochem.cell biol.-2000.-Vol.32.-No.2.-P.157-170.
162. Mathieu J. Oxidative stress and apoptosis //Ann. pharm. Fr.-1996.-Vol.54.-No.5.-P. 193-201.
163. Matsubara E., Shoji M., Abe K. The treatment of Parkinson's dis-ease—adenosine A2A receptor antagonists. //Nippon Rinsho. -2002 Jan; Vol.60.-1. P. 112-116. Review. Japanese.
164. Melov S. Therapeutics against mitochondrial oxidative stress in animal models of aging //Annals N.Y. academy of sci.-2002.-Vol.959.-P.330-340.
165. Merighi S., Mirandola P. Adenosine receptors as mediators of both cell proliferation and cell death of cultured human melanoma cells //J. ivestigative dermatol.-2002.-Vol. 119.-No.4.-P.923-933.
166. Miyamoto Y. Oxidative stress caused by inactivation of glutation peroxidase and adaptive responses //Biol. chem.-2003.-Vol.384.-No.4.-P.567-574.
167. Navarro N.J. Extention of life-span with superoxide/catalase mimet-ics //Science. -2000. Vol.289.-No.5484.- P.1567-1569.
168. Ohana G., Bar-Yehuda S., Barer F., Fishman P. Differential effect of adenosine on tumor and normal cell growth: focus on the A3 adenosine receptor //J. Cell Physiol. -2001 Jan; -v0i.i86.-n0.I.-P. 19-23.
169. Oishi K. Oxidative stress and haematological changes in immobilized rats //Acta physiol. scand.-1999.-Vol.l65.-N0.1.-P.65-69.
170. Olah M.E., Caldwel C.C. Adenosine receptors and mammalian tolllike receptors: synergism in macrpphages //Molecular interventions.-2003.-Vol.3.-No.7.-P.370-374.
171. Ono T.,Okada S. Unique increase of superoxide dismutase level in brain of long living mammals//Exp.Geront.-1984.-Vol.l9.-P.349-354.
172. Ozava T. Genetic and functional changes in mitochondria associated with aging //Physiol.rev.-1997.-Vol.77.-No.2.-P.425-464.
173. Osiewacz H.D. Mitochondrial functions and aging //Gene.-2002.-No.L-P.65-71.
174. Pardoll D.M. Cancer vaccines // Natural Medicine. 1998. - P.525
175. Phillis J.W., O'Regan M.H. Prevention of ishemic brain injury by adenosine receptor activation //Drug developmental res.-1993.-Vol.28.-No.3.-P.390-394.
176. Popoli P., Frank C. Modulation of glutamate release and excitoxic-ity by adenosine A2A receptors //Neurology.-2003.-Vol.61.-No. 11.-P.69S-71S.
177. Pospisil M., Hofer M Elevation of extracellular adenosine induces radioprotective effects in mice //Radiat. res.-1993.-Vol.l34.-No.3.-P.323-330.
178. Poulsen S.-A., Qiinn R.J. Adenosine receptors: new opportunities for future drugs //Bioogganic med. Chem.-1998.-Vol.6, n0.6.-P.619-641.
179. Prenston A. A1 and A2 adenosine receptor modulation of 1-adrenoceptor-mediated contractility in human cultured prostatic stromal cells //British J.pharmacol.-2004.-Vol.l41.-No.2.-P.302-310.
180. Ramkumar V., Hallam D.M., Nie Z. Adenosine, oxidative stress and cytoprotection.//Jpn.J.Pharmacol.-2001.Jul; -Vol.86.-No.3.-P.265-274.
181. Restifo N., Sznol M. Cancer vaccines // Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5th ed./ Eds. V.DeVita, S.Hellman, S. Rosenberg: Chapter 61. -P. 3023-3043. Philadelphia: Lippincott- Raven Publishers, 1997.
182. Rosenberg S. Principles of cancer management: biologic therapy // Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5-th Ed./ Eds V.De Vita, S.Hellman, S.Rosenberg. 1997. -P.349-373.
183. Rosengurt E. Adenosine receptor activation in quiecent Swiss 313 cells. Enhancement of cAMP levels, DNA synthesis and cell division //Exp.cell res.-1982.-Vol.139.-No. 1 .-P.71-78.
184. Rosin D.L., Hettinger B.D. Anatomy of adenosine A2A receptors in brain. Morphological substrates for integration of striatal function //Neurology.2003.-Vol.61.-No.ll, Suppl.6.-P. 12S-18S.
185. Sandberg G., Fredholm B.B. Regulation of thymocyte proliferation: effects of L-alanine, adenosine and cyclic AMP in vitro //Thymus.-l981.-Vol.3.-No.2.-P.63-75.
186. Sastre J. Mitochondrial damage in aging and apoptosis //Ann. N.-Y. acad. Sci.-2002.-Vol.959.-P.448-451.
187. Sastre J., Pallardo F.V., Vina J. The role of mitochondrial oxidative stress in aging //Free radic.biol.med. -2003.-Vol.35.-No.l.-P.l-8.
188. Savani J. Vitamin С recycling is enhanced in the adaptive responce to lepnin-induced oxidative stress in keratinocytes //J.invest.dermatol.-2003.-Vol.l21.-No.4.-P.786-793.
189. Schiffman S.N., Dassesse D. A2A receptor and striatal cellular functions: regulation of gene, expression, currents, and synaptic transmission //Neurology.-2003.-Vol.61 .-N0.ll.-P. S10-S11.
190. Schnurr M., Toy T. Role of adenosine receptors in regulating chemotaxis and cytokine production of plasmacytoid dendritic cells //Blood.2004.-Vol. 103 .-No.4.-P 1391-1397.
191. Schreiber H. Tumor Immunology // Fundamental Immunology. -New York.: Raven Press, 1993.
192. Skulachov V.P. Mitochondria, reactive oxygen species and longevity. Review. //Fging cell. -2004. -Vol.3. -P.17-19.
193. Soderback U., Sollar A. Anti-aggregatory effects of physiological concentrations of adenosine in human whole blood as assessed by filtragometry //Clin. Sci.(London).-1991 .-Vol.81 .-No.5.-P.691 -694.
194. Stiles G.L. Adenosine receptors and beyond: molecular mechanisms og phisiological regulation //Clin. Res.-1990.-Vol.38.-No.l.-P.10-18.
195. Szondy Z. The 2-chlorodeoxyadenosine-induced cell death signalling pathway in human thymocytes is different from that induced by 2-chloroadenosine //Biochem.j.-1995,-Vol.31 l.-Pt.2.-P585-588.
196. Tan S., Wood M. Oxidative stress induces a form of programmed cell death with characteristics of both apoptosis and necrosis in neuonal cells //J.of neurochem.-1998.-Vol.71 .-No. 1 .-P.95-105.
197. Tilley S.L. Identification of A3 receptor- and mast cell-dependent and -independent components of adenosine-mediated airway responsiveness in mice //J.immunol.-2003 .-Vol. 171 .-No. 1 .-P.331-337.
198. Tolmachoff J.M., Ono Т., Cutler R.G. Superoxide dismutase: correlation with life-span and specific metabolic rate in primate species //Proc. Natl, acad. sci. -I980.-Vol.77.-P.2778-2781.
199. Trouba K.J., Hamadeh H.K., Amin R.P., Gormolec D.R. Oxidative stress and its role in skin disease //Antioxid. redox signal.-2002.-Vol.4.-No.4.-P.665-673.
200. Turner C.P. Al adenisine receptors mediate hypoxia-induced ven-tricilomegaly //PNAS.-2003.-Vol.l00.-No.20.-P.l 1718-11722.
201. Unterluggauera H. et al. Senescence-associated cell death of human endotelial cells: the role of oxidative stress //Exp.gerontol.-2003.-Vol.38.-No.10,-P.l 149-1160.
202. Valencia A., Morgan J. Role of oxidative stress in the apoptotic cell death of cultured cerebellar granule neurons //J. neurosci. res.-2001.-Vol.64,-No.3.-P .284-297.
203. Van Galen P.J. Adenosine derivatives with N6-alkyl, -alkylamine or -alkyladenosine substituents as probes for the Al-receptor //FEBS Lett.-1987.-Vol.223 .-N0.1.-P. 197-201.
204. Wakade A.R., Przywara D.A., Wakade T.D. Intracellular, nonre-ceptor-mediated signaling by adenosine: induction and prevention of neuronalapoptosis. // Mol. Neurobiol. -2001 Apr-Jun; Vol.23. -No.2 -3.-P.137-153. Review.
205. Wakade T.D., Palmer K.C. Adenosine-induced apoptosis in chik embryonic sympathic neurons: a new physiological role for adenosine //J.Phisiol.-1995.-Vol.448.-No. 1 .-P.l 23-138.
206. Welch W.J. Adenosine A1 receptor antagonists in the kidney: effects in fluid-retaining disorders. //Curr. Opin Pharmacol.- 2002.- Apr; Vol.2.-No.2.-P.165-170. Review.
207. Whitaker SH, Pierce JD. Oxygen free radicals and the disease proc-ess//Nurse Pract.- 2003.-Vol.28.-P.53-4.
208. Xaus J., Valledor A.F. Adenosine inhibits macrophage colony-stimulating factor-dependent proliferation of macrophages through the induction ofp27kip-l expression//J.immunol.-1999.-Vol.l63.-P.4140-4149.j
209. Zhang J. Ageing and apoptosis. Review. //Mech. of ageing and de-velop.-2002.-Vol.123.-P .245-260.