Психомоторное и интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом

Платонов, Вадим Валерьевич

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Психомоторное и интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Платонов, Вадим Валерьевич Санкт-Петербург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Психомоторное и интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом

На правах рукописи

ПЛАТОНОВ ВАДИМ ВАЛЕРЬЕВИЧ / -

ПСИХОМОТОРНОЕ И ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННЫМ ГИПОТИРЕОЗОМ

14.01.08 - педиатрия 14.01.02 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

2010

003492248

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего. профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», на кафедре педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии ФПК и ПП.

Научные руководители

Заслуженный деятель науки РФ,

Доктор медицинских наук, профессор Шабалов Николай Павлович

Кандидат медицинских наук, доцент Скородок Юлия Леонидовна

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ,

Доктор медицинских наук, профессор Эрман Лев Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Котова Светлана Михайловна

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 4 марта 2010 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.03 при ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава по адресу: 194199, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская д.16.

Автореферат разослан 1 >/2010 года.

¡—у

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

М.Л.Чухловина

Актуальность темы. В структуре заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) врожденному гипотиреозу (ВГ) принадлежит одно из главенствующих мест. По данным отечественных и зарубежных авторов, частота врожденного гипотиреоза варьирует от до 1:3000-1:4000 (S M Park and V К К Chatterjee 2004 г.) до 1:4500 (Лисс B JI. 2009 г.) новорожденных.

В 85% случаев ВГ связан с нарушениями развития зачатка ЩЖ в эмбриогенезе, ведущими к аплазии, гипоплазии или эктопии щитовидной железы (Laurent Meeus, Brigitte Gilbert 2004 г.). Причиной примерно 5-10% случаев врожденного гипотиреоза являются мутации генов рецепторов ТТГ и тиреоидных гормонов.

В наибольшей степени от недостатка тиреоидных гормонов страдает центральная нервная система ребенка, что в дальнейшем приводит к задержке психомоторного развития и умственной отсталости. Несвоевременное выявление, а также позднее начало заместительной терапии в подавляющем большинстве случаев вызывает значительную задержку психо-интеллектуального развития детей и снижение качества их жизни в будущем (Catheline Vilain, Catherine Rydlewski 2001 г.). Однако даже при раннем начале заместительной терапии у части больных ВГ имеет место отставание в нервно-психическом развитии, причины которого и по сей день остаются неясными.

Цель работы: Исследуя связь тиреоидных и внетиреоидных факторов с психомоторным и интеллектуальным развитием у детей с ВГ оптимизировать раннюю диагностику неврологических осложнений и терапию.

Задачи:

• Изучить структуру врожденного гипотиреоза.

• Определить влияние течения беременности на прогноз нервно-психического развития больных с врожденным гипотиреозом.

• Оценить психомоторное развитие детей раннего возраста с врожденным гипотиреозом в зависимости от сроков начала заместительной терапии.

• Оценить интеллектуальное развитие и когнитивные функции у детей и подростков с врожденным гипотиреозом в зависимости от времени начала заместительной терапии.

• Изучить активность в крови одного из биохимических маркеров поражения головног о мозга ВВ-фракции креатинфосфокиназы у детей с врожденным гипотиреозом.

Научная новизна:

Установлено, что ведущей причиной врожденного гипотиреоза является эктопия функционирующей ткани ЩЖ в подъязычную область. Выявлено, что у детей с аплазией ЩЖ уровень тиреотропного гормона на скрининге достоверно выше, чем при других вариантах развития ЩЖ Потребность в тироксине новорожденных с ВГ коррелирует с уровнем тиреотропного гормона по результатам скринингового исследования.

На основании оценки влияния совокупности тиреоидных и внетиреоидных факторов на психомоторное и интеллектуальное развитие детей с ВГ установлено, что уровень интеллектуального развития зависит только от сроков начала заместительной терапии и не зависит от вариантов развития щитовидной железы. Начало лечения в периоде новорожденное™ позволяет достичь коэффициента интеллектуального развития в пределах нормальных и высоконормальных значений. Существует корреляция между сроками психомоторного развития и коэффициентом интеллекта.

Практическая значимость. Результаты работы обосновывают необходимость совокупного использования методов оценки психомоторного и интеллектуального развития детей с врожденным гипотиреозом для раннего диагностирования задержек психоинтеллектуального развития и своевременного начала реабилитационных мероприятий.

Внедрение результатов в практическую деятельность. Материалы диссертации внедрены в практическую деятельность:

• Лечебно-диагностическая работа эндокринологического отделения СПб ГУЗ ДГБ №19 им. К.А.Раухфуса

• Преподавание на кафедре педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии ФПК и ПП ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская Государственная Педиатрическая Медицинская Академия»

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, 2 из которых в журналах, рекомендованных ВАК.

Положения выносимые на защиту:

• Ведущей причиной ВГ является порок развития 1ЦЖ, наиболее частый вариант которого - эктопия органа в подъязычную область.

• Психомоторное развитее детей с ВГ напрямую зависит от сроков начала заместительной терапии. Только при начале заместительной терапии в периоде новорожденное™ удается достичь нормальных темпов психомоторного развития и социальной адаптации.

• Уровень интеллектуального развития зависит только от сроков начала заместительной терапии и не зависит от вариантов развития щитовидной железы. Начало лечения в периоде новорожденное™ позволяет достичь коэффициента интеллектуального развития в пределах нормальных и высоконормальных значений. Существует корреляция сроками психомоторного развития и коэффициентом интеллекта.

• Когнитивная функция распознавания и обработки акустической и сенсорной информации у подростков с ВГ зависит от течения беременности и сроков начала заместительной терапии. У детей с дисфункцией распознавания и обработки акустической и сенсорной информации отмечается более низкий коэффициент интеллектуального развития.

Личный вклад автора. Автором лично проведены: клиническое и эндокринологическое обследование; анализ и интерпретация данных, полученных при лабораторных и инструментальных методах обследования; разработка анкет; формулировка выводов и практических рекомендаций.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации иллюстрирован 29 рисунками и содержит 17 таблиц. Библиографический список включает 155 источников, из них 46 на русском и 109 на иностранных языках.

Содержание работы. Материалы и методы исследования.

Обследовано 73 ребенка с ВГ в возрасте от 0 до 17 лет (средний возраст 5,9 лет + 8мес), из них мальчиков 30, девочек 43.

Проводили антропометрическое исследование с оценкой результатов по общепринятым параметрическим методам. Низкорослостью считали рост меньше 2 Б В по возрасту и полу. За ожирение принимали увеличение массы тела более чем на 15%, за избыточную массу тела - 10-15%, превышающее идеальную по росту, возрасту и полу.

Все дети получали постоянную заместительную терапию Препаратами левотироксина в адекватных дозах, что оценивали по стойко нормальному уровню ТТГ.

Сывороточную концентрацию ТТГ, ТЗ и Т4 определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью реактивов 1ттипо1есЬ (Чехия), чувствительность метода составляла 0,03 мМЕ/л, нормальные значения ТТГ 0,3 - 4,2 мМЕ/л. Уровень свободного ТЗ (нормальные значения 2,2 - 6,4 пмоль/л) и свободного Т4 (нормальные значения 10,0 -25,0 пмоль/л). Данные исследования . проводили на базе клинико-диагностической лаборатории ДГБ №19, городской диагностической лаборатории «ЛабТест», клинико-диагностической лаборатории МЧС.

Для изучения структуры ВГ были обследованы 38 детей (18 мальчиков и 20 девочек) в возрасте 0-15 лет. Новорожденным с ВГ (7 детей) сцинтиграфию проводили до начала лечения, детям старше 2-х лет (31 человек) - после перевода на адекватную дозу трийодтиронина и последующей отмены препарата на 2 недели. У всех детей перед проведением сцинтиграфии определялся повышенный уровень тиреотропного гормона в диапазоне 25-50мМед/л, что свидетельствовало о достаточной подготовке к исследованию.

Сцинтинграфию щитовидной железы выполняли на базе отделения радионуклидной диагностики ГУЗ Городская больница №3 Санкт-Петербурга с натрия йодидом-Л23 в прямой и, при необходимости, в боковых проекциях через 3-4 часа после перорального введения радиофармпрепарата (РФП). Исследование проводили на статической гамма-камере РЬо/ОАММА ЬЕМ с диаметром поля зрения 25 см. Оценивали распределение РФП в проекции шеи, головы и средостения с описанием накопления РФП .в типичном месте расположения щитовидной железы или атипичной локализации.

По результатам сцинтиграфии выделяли следующие критерии топической диагностики врожденного гипотиреоза:

• на фоне эктопии ткани щитовидной железы

• на фоне аплазии щитовидной железы

• на фоне нормальнорасположенной гипоплазированной

щитовидной железы.

Исследование проводили по стандартной методике с использованием препаратов, разрешенных к использованию в педиатрической практике. Перед проведением исследования родители дегей подписывали информированное согласие на проведение сцинтиграфии, где им объясняли суть исследования, его методику, технику проведения и возможные последствия.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы выполняли на аппаратах Phillips ultrasound (Германия) и FF Sonic (Япония) датчиком 7,5 ■ мГц. Исследование выполняла заведующая отделением функциональной диагностики ДГБ № 19 Хачатурова И.С. С помощью УЗИ оценивали размеры и структуру ЩЖ. При оценке размеров ЩЖ у детей использовали международные нормативы (ВОЗ 1997 год). Площадь поверхности тела рассчитывали по номограмме Графорда, Терри и Рурка.

Для оценки влияния сроков начала заместительной терапии на психомоторное и интеллектуальное развитие дети были разделены на 4 группы (таблица 1).

Таблица №1.

Распределение больных по группам в зависимости от возраста на

Сроки начала заместительной терапии

На 1 месяце (группа 1) В возрасте 2-3 месяца (группа 2) В возрасте 3-12 месяцев (группа 3) После года (группа 4)

29 39,7% 16 21,9% 14 19,2% 14 19,2%

Психомоторное развитие детей первого года жизни (14 человек) оценивали с использованием «Метода количественной оценки двигательных, речевых и психических функций ребенка для раннего выявления задержки возрастного развития» (Л.Т.Журба, О.В. Тимонина 2003 г.). В оцениваемые показатели были включены не только динамически изменяющиеся функции (коммуникабельность, соотношение сна и бодрствования, мышечный тонус, безусловные рефлексы, цепные симметричные рефлексы, сенсорные реакции, голосовые реакции), но и факторы риска (наличие малых аномалий развития, состояние черепных нервов, патологические .движения и др.). Последние хотя и не являются показателями уровня развития, но позволяют выявить группу детей, подвергшихся неблагоприятным влияниям в периоды внутриутробного развития и родов. Количественная оценка проводилась по четырехбалльной системе (оптимальное развитие функций - 3 балла, ее дефектность или

недостаточное развитие - 1-2 балла, отсутствие - 0 баллов). Оптимальная суммарная оценка но шкале возрастного развития соответствовала 30 баллам. Оценку 27-29 баллов расценивали как вариант возрастной нормы в том случае, если ребенок теряет по одному баллу на различных функциях. Если имелась потеря 3 баллов по одной функции (например, зрение, слух) или из-за факторов риска, ребенка относили в группу риска по задержке развития. При оценке 23-26 баллов детей относили к безусловной группе риска. Оценка 22-13 баллов и ниже свидетельствовала о выраженной задержке психомоторного развития. Оценку проводили при первичном осмотре в периоде новорожденности, в возрасте 1 месяца (после начала заместительной терапии Ь-тироксином), в возрасте 3 месяцев и в возрасте 1 года.

Для определения интеллектуального развития использовали тесты Векслера (Филимоненко Ю.Н., Тимовеев В.Н. «Руководство к методике исследования интеллекта у детей Д.Векслера» 1997 г.) и Слоссона (Туник Е.Е., Жихарева Ю.И. «Тест интеллекта Слоссона; адаптированный вариант» 1999 г.).

Тест Векслера для детей в возрасте от 6,5 до 16,5 лет состоит из 12 отдельных субтестов, разделенных на 2 группы, - 6 вербальных и 6 невербальных. Каждый тест включает от 10 до 30 постепенно усложняющихся вопросов и заданий. К вербальным субтестам относятся задания, выявляющие общую осведомленность, общую понятливость, способности, нахождение сходства, воспроизведения цифровых рядов и так далее. К невербальным субтестам относятся следующие: шифровка, нахождение недостающих деталей в картине, определение последовательности картин, сложение фигур.

Выполнение каждого субтеста оценивают в баллах с их последующим переводом в унифицированные шкальные оценки, позволяющие анализировать разброс. Учитывают общий интеллектуальный коэффициент (10), соотношение "вербального и невербального" интеллекта, анализируют выполнение каждого задания. Обработка и интерпретация результатов может проходить на трех уровнях: 1) подсчет и интерпретация баллов общего интеллекта, вербального и невербального интеллектов, 2) анализ профиля оценок выполнения субтестов испытуемыми на основе подсчета соответствующих коэффициентов, 3) качественная интерпретация индивидуального профиля с привлечением данных наблюдения за поведением испытуемого в ходе обследования и прочей диагностической информации.

Стандартный вариант обработки заключается в подсчете первичных "сырых" оценок по каждому субтесту. Затем "сырые баллы" по соответствующим таблицам переводятся в стандартные и отображаются в виде профиля. Сырые оценки отдельно по вербальной и невербальной части

суммируют и определяют по таблицам показатели общего, вербального и невербального IQ.

Классификация IQ-показателей по Векслсру:

• 130 баллов и выше - очень высокий IQ - у 2,2% населения

• 120-129 баллов - высокий IQ - у 6,7% населения

• 110-119 баллов - хорошая норма - у 16,1 %

• 90-109 баллов-средний IQ-у 50%населения

• 80-89 баллов-плохаянорма-у 16,1%

• 70-79 баллов - пограничная зона - у 6,7% населения

• 69 баллов и ниже - умственный дефект - у 2,2%

Исследование проводилось на базе КДЦ СПбГПМА клиническим психологом Павловой Л.Б.

Тест Слоссона направлен на определение уровня вербального интеллекта у детей от 4 до 16 лет и . взрослых. Все вопросы интеллектуального теста Слоссона можно отнести к нескольким разделам: общая осведомленность, сходство и различие, словарный, понятливость, цифровой, арифметический и визуально моторный. Всего тест содержит 187 вопросов, которые сведены в группы по возрастным уровням.

Оценку функции распознавания и обработки сенсорной информации у 27 детей с ВГ в возрасте старше 5 лет проводили при помощи регистрации когнитивных вызванных потенциалов (РЗ 00) на аппарате фирмы NicoletBiomedical, на базе кафедры нейрофизиологии СП6МА1Ю. Методика Р300 основывается на распознавании значимых' (отличных) стимулов в общей серии стимулов, что регистрируется в виде позитивного потенциала в норме с латентностью около 300 мс. Потенциал регистрируются при условии активного внимания пациента к предъявляемым стимулам. Два отличающихся стимула частотой 1 кГц и 2 кГц предъявляются случайным образом, а пациенту дается инструкция подсчитывать все редкие стимулы и пренебрегать частыми. При этом регистрируются две независимые кривые, соответствующие каждому виду стимула. Нормальным ответом является отклонение в области 300 мс от начала стимула (Р300) на кривой, зарегистрированной на редкие стимулы.

В сыворотке крови 12 детей в врожденным гипотиреозом в возрасте от 0 до 5 лет определяли содержание цитоплазматического изофермента. креатинкиназы, его мозговой фракции (КФК-ВВ). Для этой цели применяли электрофоретическую систему "Paragon" фирмы "Beckman" (США).

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались с помощью компьютерной программы STATISTICA for Windows. В соответствии с целями и задачами исследования, а также с учетом специфики анализируемых переменных, сравнение частотных характеристик проводили с помощью непараметрических методов %г, %г с

поправкой Йетса, критерия Фишера; оценка количественных параметров в исследуемых группах выполняли с использованием критериев Манна-Уитни, медианного %2 и модуля АЫОУА; сопоставление изучаемых показателей в динамике после проведенного лечения выполняли с помощью критерия знаков и критерия Вилкоксона. Характер взаимосвязи между признаками выявляли корреляционным способом. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р < 0,05.

Результаты и их обсуждение.

У детей с ВГ задержка роста встречалась с 10,3% случаев и ее частота не зависела от времени начала заместительной терапии (р>0,05). Это согласуется с мнением большинства отечественных и зарубежных авторов.

Ожирение у детей с ВГ встречалось в 9,5% случаев не зависимо от сроков начала лечения. Дефицит веса в нашем исследовании не встречался.

По результатам сцинтиграфии ЩЖ с 1123 выявили 8 случаев (21,1%) отсутствия функционирующей ткани щитовидной железы, 23 случая (60,5%) эктопии функционирующей ткани щитовидной железы в подъязычную область и 7 случаев (18,4%) обычно расположенной ткани железы с хорошим накоплением РФП. Сходные данные о распространенности эктопии встречаются и у других авторов.

Была проанализирована степень влияния различной патологии беременности на возникновение пороков развития щитовидной железы. К прогностически неблагоприятным факторам отнесли наличие у женщины в акушерском анамнезе токсикоза первой половины беременности, гестоза, а также острые респираторные вирусные и различные урогениталыше инфекции в первом триместре беременности (Таблица 2).

Таблица № 2. Частота встречаемости различных вариантов развития щитовидной железы в зависимости от патологии беременности.

Аплазия / Эктопия Нормальное расположение Всего

Токсикоза ие было 0 8 5 13

0,00% 34,78% 71,43%

Токсикоз 1 половины 8 15 2 25

100,00% 65,22% 28,57%

Всего 8 23 7 38

Достоверно чаще нарушения развития зачатка щитовидной железы, приводящие либо к ее эктопии, либо к аплазии наблюдались в тех случаях, когда беременность протекала на фоне токсикоза первой половины (Pearson Chi-square=8,47 df=2 р=0,014).

Данные, полученные при анализе влияния гестоза на вариант развития щитовидной железы, указывают на их взаимную независимость • (Pearson Chi-square=l,62 df-2 р=0,44), однако это можно объяснить малым количеством наблюдений, так как среди детей, которым проводилась сцинтиграфия, только в 2 случаях в анамнезе отмечалось наличие гестоза.

Влияние инфекций в первом тримеоре беременности на варианты развития ЩЖ представлены на таблице 3.

Таблица 3. Частота выявления различных варит/тов развития щитовидной железы в зависимости от инфекций в первом триместре беременности.

Аплазия Эктопия Нормальное расположение Всего

Инфекций не было 1 10 . 5 16

12,50% 43,48% 71,43%

ОРВИ 5 8 1 14

62,50% 34,78% 14,29%

Урогенитальные 2 5 1 8

25,00% 21,74% 14,29%

Всего 8 23 7 38

Статистический анализ полученных данных свидетельствует о полной независимости развития порока щитовидной железы от различных инфекционных агентов в первом триместре беременности (Pearson Chi-square=5,74 df=4 p=0,21).

При оценке психомоторного развития детей первого года жизни из первой группы методом количественной оценки двигательных, речевых и психических функций были получены следующие результаты, (рис. 1)

Рисунок 1. Частота диагностирования различных степеней задержки психомоторного развития у детей с врожденным гипотиреозом в различные пер110д|>1^аблк)дения. _ __ _____ ______________

55,7» ;

12 : ш»

мд»

Д 54,Ш

; Л 1

„..Ц 2ЫЗ'А

«да» ¡Ш Яр V ■

1 я ____я Ш . 1

новорожденный 1 мес В мес 1 год

»13-22 балла ■23-26 баллов »27-29 баллов О 30 баллов

В периоде новорожденности 14,29% детей имели выраженную задержку психомоторного развития (13-22 балла) и 85,71% детей были обнесены к группе безусловного риска (23-26 баллов). После начала заместительной терапии препаратами Ь-тироксина в возрасте 1 месяца количество детей в группе безусловного риска снизилось до 21,43% за счет улучшения показателей их психомоторного развития и перехода в группу варианта возрастной нормы (27-29 баллов). К возрасту 3 месяцев отмечалось уменьшение количества детей с выраженной задержкой психомоторного развития до 7,14% и увеличение количества детей с нормальными показателями (71,43%). В возрасте одного года не было диагностировано ни одного случая выраженной задержки психомоторного развития, кроме того, 3 из детей с нормальными показателями набрали максимально возможный балл.

Выявлена корреляция между количеством баллов в возрасте 1 месяца, трех месяцев и 1 года, а именно, чем больше баллов при оценке ПМР ребенок набирает в возрасте 1 месяца, тем больше баллов он получает в возрасте 3 месяцев и 1 года (г=0,95 г=0,76 р<0,05). Зависимости между количеством баллов, набранным детьми в периоде новорожденности, и баллами в более старшем возрасте не выявлено.

Отметим, что дети с выраженной задержкой психомоторного развития достоверно чаще были рождены от беременности, протекавшей на фоне гестоза (р=0,04).

При оценке темпов психомоторного развития были получены следующие результаты. Дети 1 и 2 групп достоверно раньше могли самостоятельно сидеть (5,7±0,5 мес., 5,8±0,3 мес.), в отличие от детей третьей (7,2±0,7 мес., р ¡.3=0,001, р2.з=0,01) и, тем более, четвертой группы (8,3*1,6 мес., р,,4=0,000001, р2.4=0,000004 (Рис.2)

Рис 2 Срок« возникновения способности самостоятельно сидетьу детей с ВТ в различных группах.

Дети 1 группы начинали ходить в 1,2±0,2года, что достоверно раньше, чем больные остальных групп (р1д=0,02 Р1,з=0,008 и р 1,4=0,000001). Дети, заместительную терапию которым начали в возрасте после 1 года, достоверно позже начинали ходить по сравнению с пациентами 1,2 и 3 групп (1,75±0,3года рм=0,000001 р2,4=0,0026 р3,4=0,011) (Рис. 3).

Время появления способности ходитьу детей с ВГе

12 3 4

гру ппи обследсв ания

Начало лечения

1 - на I месяце жизни

2 - на 2 месяце жизни

3 - после 3 месяца жизни

4 - старше I гола

" ■ Mean | | Ыаэп+SE ~Т Mean±1.96'SE

Фразовая речь у детей I группы появилась в возрасте 2,0±0,2 года, 2 'группы в 2,13±0,2года, 3 группы в 2,25±0,2года, 4 группы - 2,55±0,36 года. Достоверные отличия в сроках появления фразовой речи отмечались только между детьми 1 и 4 групп (р])4=0,00004). (Рис. 4).

РИС.4

г 1 в

Вреш появления фразовой рвчиу детейс ВГи различных группах.

г^ллы оСспФгсиания

Больные, рожденные от беременностей, протекавших на фоне гестоза, достоверно позже начинали самостоятельно сидеть (7,8±1мес), чем дети, рожденные от нормально протекавших беременностей (6,2±0,2мес) (р=0,02).

Достоверных различий в сроках возникновения способности самостоятельно ходить и фразовой речи в зависимости от патологии беременности нами получено не было.

Средний уровень общего интеллектуального развития детей с ВГ в возрасте от 5 до 16 лет составил 80 ± 2 бала по методике Векслера, 79. ± 2 балла для вербальных навыков и 86 ± 2 балла для невербальных, при этом коэффициент интеллектуального развития' для невербальных навыков достоверно выше этого же показателя для вербальных (р=0,017). Уровень интеллектуального развития детей с ВГ в зависимости от пола представлен на таблице 4.

Таблица 4 Коэффициент интеллектуального развития детей с

Методика Векслера для детей Тест Слоссона

19 общий 1(3 верб неверб 19 верб

девочки 77 ±3 75 ±3 82 ±2 78 ±2

мальчики 85 ±4 84 ±4 90 ±3 84 ±3

р=0,07 р=0,05 р=0,01 р=0,05

Коэффициент интеллектуального развития мальчиков с ВГ достоверно выше коэффициента интеллектуального развития девочек, как для вербальных, так и для невербальных навыков. Однако у мальчиков не получили достоверной разницы между коэффициентами интеллектуального развития для вербальных и невербальных навыков (р=0,2) в то время как у девочек разница этих коэффициентов достоверна (р=0,04).

Уровень интеллектуального развития детей с ВГ, диагноз которым был поставлен на основании скрининга, составил 89 ± 4 балла, что достоверно выше коэффициента интеллекта детей, диагноз ВГ которым устанавливался на основании клинической картины (Щ=76 ± 2 балла) р=0,007.

Дети родившиеся от беременностей протекавших на фоне гестоза имели более низкие показатели коэффициента интеллекта (1(3=68 ± 6 балла), чем дети беременность которыми протекала без патологии ( 1(2=83 ± 3 балла) или на фоне токсикоза первой половины (1<3=82 ± 3 балла) р-0,03 и р=0,04 соответственно.

При оценке уровня интеллектуального развития в зависимости от сроков начала лечения были выявлены статистически значимые различия между всеми группами обследованных детей. (Рис. 5)

Рис, 5 Зависимость коэффициента интелекта от сроков начала лечения

группы С&спвдоезния

Коэффициент интеллектуального развития в различных группах оказался равным 1С>1=94±5, 1С>2=84±3,1С>3=74±3! 1С>4=65±3. Дети 1 группы имели более высокие показатели коэффициента интеллекта по сравнению с детьми любой другой группы (р<0,05).

Среди больных 4 группы умственную отсталость диагностировали достоверно чаще, чем у детей 1 и 2 трупп (р,.4=0,0006 р2-4=0,01) (рис. 6).

Рисунок 6. Частота диагностирования умственной отсталости в различных группах в зависимости от сроков начала лечения.

1 - умственная отсталость

2 - пограничные значения IQ

3 - нормальные значения IQ

начало лечения после 3 месяцев

начало лечения после 1 года

При исследовании когнитивных вызванных потенциалов (27 детей) у 11 человек (40,7%) было выявлено снижение амплитуды потенциала Р300, что является признаком нарушения функции распознавания и обработки акустической и сенсорной информации.

У детей из 4 группы эти нарушения были диагностированы в 75% случаев (6 детей), в то время как у детей 1 группы - только в 20% (р<0,05). Достоверно более низкие показатели интеллектуального развития отмечались у детей, которые имели признаки нарушения функции распознавания и обработки акустической и сенсорной информации по результатам регистрации вызванных потенциалов РЗОО - 65±4 балла против 84±4 баллов (р=0,005).

Активность КФК-ВВ у детей с ВГ составила 8,1±1,53%, что достоверно выше, чем при соматических заболеваниях (3,28±0,3б%) и функциональных нарушениях ЦНС (4,28±0,62%) (р4,3=0,008446 р4,2=0,001487) (ПлатоноваТ.Н., Ярыгина C.B., Федоров O.A. ВМедА, 2009 год) и сопоставима с таковой при органических поражениях ЦНС (5,58±0,81%) р>0,05 (рис 7.)

Рисунок 7 Уровень КФК-ВВ изофермента в сыворотке крови детей с различной патологией.

Categ. Вох&Whisker Plot ВВ%

1- Органические

поражения ЦНС

2- Функциональные

нарушения ЦНС

3- Соматические

заболевания

4- Врожденный

гипотиреоз

о Mean I I Mean±SE ~T" Mean±1,96*SE

Выводы.

2. Ведущей причиной ВГ является порок развития щитовидной железы, наиболее частый вариант которого - эктопия органа в подъязычную область.

2. Наличие гестоза отрицательно сказывается на показателях раннего психомоторного и интеллектуального развития детей с ВГ.

3. Условием своевременного психомоторного развития, нормального коэффициента интеллекта и адекватной социальной адаптации является начало заместительной терапии ВГ в периоде новорожденное™.

4. Благоприятными факторами становления когнитивных функций у детей с ВГ являются раннее начало заместительной терапии отсутствие патологии беременности.

5. У детей младшего возраста с ВГ определяется повышенная активность мозговой фракции, креатинфосфокиназы, сопоставимая с ее активностью при органических поражениях головного мозга.

Практические рекомендации

]. Лечение врожденного гипотиреоза необходимо начинать как можно раньше, желательно в течение первых недель постнатальной жизни.

2. Ведение детей с врожденным гипотиреозом должно осуществляться совместно педиатрами, эндокринологами и детскими неврологами.

3. Интеллектуальное развитие детей с ВГ можно оценивать методом регистрации когнитивных вызванных потенциалов.

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Платонов В. В. Использование метода сцинтиграфии в диагностике пороков развития щитовидной железы/ В.В.Платонов, О.В.Юдина, Ю.Л.Скородок // Материалы IV Всероссийского тиреодологического конгресса,- М„ 2007- С. 136.

2. Платонов В.В. Влияние сроков начала заместительной терапии врожденного гипотиреоза на интеллектуальное развитие детей. / Ю.Л.Скородок, В.В.Платонов, Л.Б.Павлова // Вопросы практической педиатрии. 2009 год, том 4, № 4, стр. 92-93

3. Платонов В.В. Интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом. / В.В.Платонов, Ю.Л.Скородок, Н.П.Шабалов // Педиатрия. 2009 год, том 87, № 4, стр. 160

4. Платонов В.В. Оценка влияния сроков начала заместительной терапии на прогноз психомоторного и интеллектуального развития детей с врожденным гипотиреозом. / В.В.Платонов, Ю.Л.Скородок, Н.П.Шабалов // Сборник научных трудов. IV Междисциплинарная конференция по акушерству, перинатологии и неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный» / Издание «ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, 2009 год, стр 108-109.

5. Платонов В.В. Использование метода сцинтиграфии в топической диагностике врожденного гипотиреоза у детей в Санкт-Петербурге. / В.В.Платонов, О.В.Юдина, Ю.Л.Скородок // Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильных лечебных учреждениях"21-22 апреля 2009 года. // Вестник Военно-медицинской академии 1 (25), 2009 год, приложение, часть II., стр 379

6. Платонов В.В. Интеллектуальное развитие у детей с врожденным гипотиреозом в Санкт-Петербурге. / В.В.Платонов, Л.В.Дитковская, Ю.Л.Скородок, Н.П.Шабалов // Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы клиники,

диагностики и лечения больных в многопрофильных лечебных учреждениях"21-22 апреля 2009 года. // Вестник Военно-медицинской академии 1 (25), 2009 год, приложение, часть П.,стр.425-426.

7. Платонов В.В. Оценка диагностической значимости КФК-ВВ изофермента при заболеваниях ЦНС у детей. / Т.Н.Платонова, С.ВЛрыгина, О.А.Федоров, В.В.Платонов, И.В.Гуляева // Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильных лечебных учреждениях"21-22 апреля 2009 года. // Вестник Военно-медицинской академии 1 (25), 2009 год, приложение, часть П., стр. 618

Подписано в печать 29,01.10 Формат 60x84/16

Обьем i,o пл. Тираж 100 экз. Заказ № 98

Типография BMA, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.

Оглавление диссертации Платонов, Вадим Валерьевич :: 2010 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Врожденный гипотиреоз. Частота. Структура.

1.2 Диагностика врожденного гипотиреоза ^ ^

1.2.1 Варианты скрининг-программ на врожденный гипотиреоз.

1.3. Физиология щитовидной железы плода. ^ g

1.3.1 Развитие щитовидной железы в эмбриогенезе. ^ g

1.3.2 Тиреоидные гормоны у матери и плода. ^g

1.4 Клиническая картина врожденного гипотиреоза.

1.4.1 Общие проявления.

1.4.2 Неврологические проявления.

1.5 Прогноз для роста и развития.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. 4g

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Общая характеристика группы. ^

3.1.1 Клинические проявления врожденного гипотиреоза у детей раннего возраста.

3.1.2 Физическое развитие детей с врожденным гипотиреозом на фоне проводимой терапии.

3.1.3 Сопутствующая соматическая патология. qq

3.2 Течение беременности у женщин, родивших детей с врожденным гипотиреозом.

3.3 Структура врожденного гиоптиреоза. g^

3.3.1 Влияние течения беременности на вариант развития щитовидной железы.

3.4 Уровни тиреотропного гормона и свободного тироксина у детей с врожденным гипотиреозом на момент постановки диагноза. железы.

3.5 Зависимость уровней тиреотропного гормона и свободного тироксина от варианта развития щитовидной ^

3.6 Психомоторное развитие детей с врожденным гипотиреозом.

3.7 Интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом.

3.8 Когнитивные вызванные потенциалы у детей с врожденным гипотиреозом.

3.9 Уровень мозговой фракции креатинфосфокиназы у детей с врожденным гипотиреозом.

3.10 Лечение врожденного гипотиреоза. ^ ^^

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. 1Q выводы.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Платонов, Вадим Валерьевич, автореферат

Актуальность темы. В структуре заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) врожденному гипотиреозу (ВГ) принадлежит одно из главенствующих мест. По данным отечественных и зарубежных авторов, частота врожденного гипотиреоза варьирует от до 1:3000-1:4000 (S.M. Park and V.K.K. Chatterjee 2004 г.) до 1:4500 (Лисс В.Л. 2009 г.) новорожденных.

Задачи:

• Изучить структуру врожденного гипотиреоза.

• Изучить активность в крови одного из биохимических маркеров поражения головного мозга - ВВ-фракции креатинфосфокиназы у детей с врожденным гипотиреозом.

Научная новизна:

На основании оценки влияния совокупности тиреоидных и внетиреоидных факторов на психомоторное и интеллектуальное развитие детей с ВГ установлено, что уровень интеллектуального развития зависит только от сроков начала заместительной терапии и не зависит от вариантов развития щитовидной железы. Начало лечения в периоде новорожденности позволяет достичь коэффициента интеллектуального развития в пределах нормальных и высоконормальных значений. Существует корреляция между сроками психомоторного развития и коэффициентом интеллекта.

Практическая значимость. Результаты работы обосновывают необходимость совокупного использования методов оценки психомоторного и интеллектуального развития детей с врожденным гипотиреозом для раннего диагностирования задержек психо-интеллектуального развития и своевременного начала реабилитационных мероприятий.

• Лечебно-диагностическая работа эндокринологического отделения СПб ГУЗ ДГБ №19 им. К.А.Раухфуса

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, 2 из которых в журналах, рекомендованных ВАК.

Положения выносимые на защиту:

• Ведущей причиной ВГ является порок развития ЩЖ, наиболее частый вариант которого - эктопия органа в подъязычную область.

• Психомоторное развитие детей с ВГ напрямую зависит от сроков начала заместительной терапии. Только при начале заместительной терапии в периоде новорожденности удается достичь нормальных темпов психомоторного развития и социальной адаптации.

• Уровень интеллектуального развития зависит только от сроков начала заместительной терапии и не зависит от вариантов развития щитовидной железы. Начало лечения в периоде новорожденности позволяет достичь коэффициента интеллектуального развития в пределах нормальных и высоконормальных значений. Существует корреляция между сроками психомоторного развития и коэффициентом интеллекта.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации иллюстрирован 26 рисунками и содержит 19 таблиц. Библиографический список включает 155 источников, из них 46 на русском и 109 на иностранных языках.

Заключение диссертационного исследования на тему "Психомоторное и интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом"

выводы

1. Ведущей причиной ВГ является порок развития щитовидной железы, наиболее частый вариант которого - эктопия органа в подъязычную область.

5. У детей младшего возраста с ВГ определяется повышенная активность мозговой фракции креатинфосфокиназы, сопоставимая с ее активностью при органических поражениях головного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение врожденного гипотиреоза необходимо начинать как можно раньше, желательно в течение первых недель постнатальной жизни.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Платонов, Вадим Валерьевич

1. Балаболкин М.И. Фундаментальная и клиническая тироидология. / М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, В.М.Креминская Медицина, 2007 год, 816стр., ISBN 5-225-03893-Х

2. Баранов В.Г. Руководство по клинической эндокринологии. / В.Г.Баранов Л.: Медицина, 1977. - 663 с.

3. Боровиков В.П., "STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов", / В.П.Боровиков СПб., "Питер", 2001, 656 с.

4. Браверманн Л.И. Болезни щитовидной железы. / Л.И.Браверман -Москва «Медицина» 2000. -417с.

5. Бронштейн М.Э. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы (Лекция) / М.Э.Бронштейн // Пробл. эндокринологии 1999. - № 5. - С. 34 - 38.

6. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. / Е.А.Валдина СПб.: Питер, 2001.-397 с.

7. Герасимов Г.А. Лечение препаратами тироксина больных с заболеваниями щитовидной железы, зарубежный опыт и его использование в России (Лекция). / Г.А.Герасимова // Пробл. Эндокринологии. 1994. - № 5. - С. 26-28.

8. Дедов И.И. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу./117

9. И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко и др. // Проблемы эндокринологии. 2001; 47(4): 7-13

10. Дедов И. И. Врожденный гипотиреоз у детей (ранняя диагностика и лечение). / И.И.Дедов, В.А.Петеркова, О.Б.Безлепкина Методические рекомендации. М., 1999, 23 с

11. Ю.Долгов В.В. Лабораторная диагностика заболеваний щитовидной железы./ В.В.Долгов, И.П.Шабалова, Е.П.Гитель, Д.Е.Шилин // Москва «Триада» 2002. 98 с

12. Дущанова Г.А Неврологические аспекты гипотиреоза: Проблемы, пути решения. / Г.А.Дущанова, Г.С.Жакипбекова, Д.С.Калжанов, Г.А.Нурлыбаева // Журнал. Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии. Шымкент. -2006г. -№5. С. 132.

13. Ефремова Э.И. Особенности интеллектуального и речевого развития детей с врожденным гипотиреозом

14. Зубовский Г.А. Ультразвуковая диагностика и электроакупунктура. / Г.А. Зубовский М., Медицина, 1992.

15. Калинин А.П. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях. / А.П.Калинин, С.В.Котов — М.:Медицина, 2001.

16. Лавин Н. Эндокринология. / Н.Лавин М., «Практика», 1999.

17. Лисс В.Л. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. Под ред. Проф.Шабалова Н.П. // В.Л.Лисс, Ю.Л.Скородок, Е.В.Плотникова, И.И.Нагорная и др. Санкт-Петербург, «Питер» 2009 год.

18. Мазурин А.В. Пропедевтика детских болезней. / А.В.Мазурин, И.М.Воронцов СПб, Фолиант, 1999.

19. Мельниченко Г. А. Гипотиреоз. / Г.А.Мельниченко // Русский Медицинский журнал 1999 г, том 7, № 7

20. Мельниченко ГА. Стандартные подходы к лечению синдромов тиреотоксикоза и гипотиреоза. / Г.А.Мельниченко, С.В.Лесникова // Consilium Medicum. Т.2 . N5. 2002.

21. Новик А. А. Генетика в клинической медицине. / А.А.Новик,

22. Т.А.Камилова, В.Н.Цыган СПб., ВмедА, 2001. 24.0рманов Т.Н. Эффективность актовегина при неврологических проявлениях гипотиреоза. / Т.Н.Орманов, Г.А.Нурлыбаева //Наука и образование Южного Казахстана. Шымкент. -2007г. №2(61).С.128.

23. Петунина Н.А. Гипотиреоз: первичный, центральный, периферический. Подходы к диагностике и лечению. / Н.А.Петунина // Cons.Medicum том 8/№9/2006

24. Петунина Н.А. Субклинический гипотиреоз: подходы к диагностике и лечению. / Н.А. Петунина // Трудный пациент №2-2006

25. Пиаже Ж. Психология интеллекта. / Ж.Пиаже СПб., Питер 2003 год, 192с.

26. Розен В.В. Основы эндокринологии. / В.В.Розин Издательство Московского универсистета, 1994

27. Сапронов Н.С. Нейрофизиологические эффекты тиреоидных гормонов. / Н.С.Сапронов, О.О.Маслова // Психофармакология и биологическая наркология. том7, выпуск 2, 2007.

28. Сапронов Н.С. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и мозг. / Н.С.Сапронов, Ю.О.Федотова — СПб.: Лань, 2002.Т. 35, № 2. — С. 41-56.

29. Семичева Т.В. Гипоталамо-гипофизарные нарушения в патологии пубертатного периода. / Т.В.Семичева // Заместительная терапиягипоталамо-гипофизарной недостаточности. М., 2001.120

30. Старкова Н.Т. Руководство по эндокринологии. / Н.Т.Старкова Спб., «Питер», 1996.

31. Туник Е.Е. Тест интеллекта Слоссона. / Е.Е.Туник, Ю.И.Жихарева -Спб., 1999год.

32. Тиц Н.У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Перевод с английского. / Н.У.Тиц М., «Лабинформ», 1997.

33. Фадеев В.В., Лесникова С.В., Мельниченко Г.А. // Клин, тиреоидология. — 2003. — Т.1, №2. — С. 17—31.

34. Фадеев В.В. Гипотиреоз: руководство для врачей. / В.В.Фадеев М.,I2002.

35. Федотова Ю.О. Эффекты тиреоидных гормонов в центральной нервной системе. / Ю.О.Федотова, Н.С.Сапронов //Основы нейроэндокринологии. Под ред. В.Г. Шаляпина и П.Д. Шабанова. — СПб.: ЭлбиСПб, 2005. — С. 204-249.

36. Филимоненко Ю.Н. Руководство к методике исследования интеллекта у детей Д.Векслева (WISC). Адаптированный вариант. / Ю.Н.Филимоненко, В.Н.Тимофеев Санкт-Петербург, 1994 год.

37. Филимонова Н.А. Неврологические нарушения при врожденном гипотиреозе. / Н.А.Филимонова, И.Е.Шилин, Д.Е.Строкова // Неврол. журн. — 2006. — Т. 11, № 1.— С. 1-7.

38. Цыб А.Ф. Определение объема щитовидной железы у детей иподростков методом ультрасонографии. / А.Ф.Цыб, В.С.Паршин,121

39. В.Ф.Горобец // Педиатрия, 1990, N 5, стр. 51-55.

40. Шабанов Н.П. Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии. / Н.П.Шабалов СПб., «Специальная литература», 1996.

41. Шабалов Н.П. Неонатология. В 2 томах. / Н.П.Шабалов СПб., «Специальная литература», 1997.

42. Шабалов Н.П. Детские болезни. / Н.П.Шабалов Санкт-Петербург, «Питер», 1999.

43. Шабалов Н.П. Основы перинатологии. / Н.П.Шабалов, Ю.В.Цвелев и др. Москва, МЕДпресс-информ, 2002.

44. Шустов С.Б. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии. / С.Б.Шустов, Ю.Ш.Халимов СПб., ЭЛБИ, 2001.

45. Юрьев В.В., Симаходский А.С. и соавт. Рост и развитие ребенка. / В.В.Юрьев, А.С.Симаходский и др. СПб., издание СПбГПМА, 2000.

46. Abramowicz M.J., Duprez L, Parma J, Vassart G, Heinrich C. Familial congenital hypothyroidism due to inactivating mutation of the thyrotropin receptor causing profound hypoplasia of the thyroid gland, it J Clin Invest 99: pp 3018-3024.

47. Alvarez M., Carvajal F., Renon A., Perez C., Olivares A., Rodriguez G., Alvarez V. Differential effect of fetal, neonatal and treatment variables on neurodevelopment in infants with congenital hypothyroidism. // Horm Res. 2004;61(l):17-20.

48. Arenz S., Nennstiel-Ratzel U., Wildner M., Dorr H.G., von Kries R. Intellectual outcome, motor skills and BMI of children with congenital hypothyroidism: a population-based study. // Acta Paediatr. 2008 Apr;97(4):447-50.

49. Bargagna S., Сапера G., Costagli C., Dinetti D., Marcheschi M., Millepiedi S., et al. Neuropsychological follow-up in early-treated congenital hypothyroism: a problem-oriented approach. // Thyroid. 2000;10(3):243-9.

50. Bargagna S., Astrea G., Perelli V., Rafanelii V. Neurophychiatric outcome in patients with congenital hypothyroidism precautiously treated: risk factors analysis in a grup of patients from Tuscany. // Minerva Pediatr. 2006;58(3):279-87.

51. Boileau P., Bain P., Rives S., Toublanc J.E. Earlier onset of treatment or increment in LT4 dose in screened congenital hypothyroidism: which was the more important factor for IQ at 7 years? // Horm Res 2004 61:228-233

52. Bongers-Schokking J.J., Koot H.M., Wiersma D., Verkerk P.H., de Muinck Keizer-Schrama S. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on development in infants with congenital hypothyroidism. // J Pediatr 2000; 136:292-297.

53. Bongers-Schokking J.J., de Muinck Keizer-Schrama S.M. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on mental, psycomotor, and behavioral development in children with congenital hypothyroidism. // J Pediatr. 2005;147(6):768-74.

54. Bono G., Fancellu R., Blandini F., Santoro G., Mauri M. Cognitive and affective status in mild hypothyroifism and interactions with L-thyroxine treatment// Acta Neurol Scand. 2004 Jul; 110(1 ):59-66.

55. Brabant G., Beck-Peccoz P., Jarzab В., Laurberg P., Orgiazzi J., Szabolcs I., et al. Is there a need to redefine the upper normal limit of TSH? // Eur J Endocrinol. 2006;154:633-7.

56. Brown K., Rodgers J., Johnstone H., Adams W., Clarke M., Gibson M., Cheetham T. Abnormal cognitive function in treated congenital hypopituitarism. // Arch Dis Child. 2004 Sep;89(9):827-30.

57. Bubuteishvili L., Garel C., Czernichow P., Leger J. Thyroid abnormalities by ultrasonography in neonates with congenital hypothyroidism. // J Pediatr. 2003;143;759-64.

58. Carvalho T.M., Santos H.P., Santos I.C.GP, Vargas P.R., Pedrosa J. Newborn screening: a national public health programme in Brazil. // J Inherited Metab Dis. 2007;30(4):615-21.

59. Chou Y.H., Wang P.J. Auditory brainstem evoked potentials in early-treated congenital hypothyroidism. // J Child Neurol. 2002 Jul; 17(7):510-4.

60. Clifton-Bligh R.J., Gregory J.W., Ludgate M., John R, Persani L, Asteria C,

61. Beck-Peccoz P., Chatterjee V.K.K. Two novel mutations in the thyrotropin125

62. TSH) receptor gene in a child with resistance to TSH. // J Clin Endocrinol Metab 1997 82: 1094-1100.

63. Davis J.D., Tremont G. Neuropsychiatric aspects of hypothyroidism and treatment reversibility. // Minerva Endocrinol. 2007 Mar;32(l):49-65. Review.

64. Derksen-Lubsen G., Verkerk P.H. Neuropsychologic development in early treated congenital hypothyroidism: analysis of literature data. // Pediatr Res. 1996; 39 :561 -566

65. Derksen-Lubsen, G., Verkerk P.H. The importance of early management in optimizing IQ in infants with congenital hypothyroidism. // The Journal of Pediatrics, V.136, 3,pp. 273-274

66. Dimitropoulos A., Molinari L., Etter K., Torresani Т., Lang-Muritano M.,

67. Jenni O.G., Largo R.H., Latal B. Children with congenital hypothyroidism:126long-term intellectual outcome after early high-dose treatment. // Pediatr Res. 2009 Feb;65(2):242-8.

68. Dubuis J.M., Glorieux J., Richer F., Deal C.L., Dussault J.H., Van Vliet G. Outcomc of severe congenital hypothyroidism: closing the developmental gap with early high dose levothyroxine treatment. // J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:222-227

69. Emond A.M., Blair P.S., Emmett P.M., Drewett R.F. Weight faltering in infancy and IQ levels at 8 years in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. // Pediatrics. 2007 C)ct;120(4):el051-8.

70. Eugene D., Djemli A Van Vliet. G. Sexual dimorphism of thyroid function in newborns with congenital hypothyroidism. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005 90 2696-2700.

71. Fisher D.A., Schoen E.J., La Franchi S., et al. The hypothalamic-pituitary-thyroid negative feedback control axis in children with treated congenital hypothyroidism. // J Clin Endocrinol Metab. 2000;85 :2722 -2727

72. Fricke-Otto S., Pfarr N., Muhlenberg R., Pohlenz J. Mild Congenital Primary Hypothyroidism in a Turkish Family Caused by a Homozygous Missense Thyrotropin Receptor (TSHR) Gene Mutation (A593 V). // Exp Clin Endocrinol Diabetes 113: 582-585.

73. Fuggle P.W., Grant D.B., Smith I., Murphy G. Intelligence, motor skills and behaviour at 5 years in early-treated congenital hypothyroidism. // Eur J Pediatr. 1991 Jun;150(8):570-4.

74. G. Morreale de Escobar, M.J. Obregon, and F Escobar del Rey Role of thyroid hormone during early brain development. // European Journal of Endocrinology, Vol 15

75. Gejao MG, Lamonica DA. Development skills in children with congenital hypothyroidism: focus on communication // Pro Fono. 2008 Jan-Mar;20(l):25-30.

76. Gillam M.P., Sidhaye A.R., Lee E.J., Rutishauser J., Stephan C.W., Kopp P. Functional characterization of pendrin in a polarized cell system. Evidence for pendrin-mediated apical iodide efflux. // J Biol Chem 279:13004-13010

77. Grtiters A., Krude H. Update on the management of congenital hypothyroidism. // Horm Res 2007;68:107-11.

78. Gu, X.F., Wang, Z.G., 2004. Screeing for phenylketonuria and congenital hypothyroidism in 5.8 million neonates in China. // Chin. J. Prev. Med., 38(2):99-101

79. Hanukoglu A., Perlman K., Shamis I., Brnjac L., Rovet J. Daneman D. Relationship of etiology to treatment in congenital hypothyroidism. //

80. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002 86 186-191.128

81. Heyerdahl S. Longterm outcome in children with congenital hypothyroidism. //ActaPaediatr. 2001;90:1220-1222

82. Heyerdahl S., Oerbeck B. Congenital hypothyroidism: developmental outcome in relation to levothyroxine treatment variables. // Thyroid. 2003 Nov;13(l l):1029-38.

83. Heyman S., Crigler J.F. Jr, Treves S. Congenital hypothyroidism: 123I thyroidal uptake and scintigraphy. // J Pediatr. 1982; 101 :571 -574

84. Hindmarsh P.C. Optimization of thyroxine dose in congenital hypothyroidism. // Arch Dis Child 86:73-75

85. Hrytsiuk I., Gilbert R., Logan S., Pindoria S., Brook C.G. Starting dose of levothyroxine for the treatment of congenital hypothyroidism: a systematic review. // Arch Pediatr Adolesc Med 156:485-491

86. Kasatkina E.P., Samsonova L.N., Ivakhnenko V.N., Ibragimova G.V., Ryabykh A.V., Naumenko L.L., Evdokimova Y.A. Gestational hypothyroxinemia and cognitive function in offspring. // Neurosci Behav Physiol. 2006 Jul;36(6):619-24.

87. KleinA.H/ et al. Improved prognosis in congenital hypothyroidism treated before age 3 months. // J Pediatr 81:912, 1972

88. Kohler В., Schnabel D., Volger S., Gruters A. Transient hypothyroidism and hyperthyreotropinaemia: normal thyroid function and physical development at the ages of 6-14 years. // J Clin Endocrinol Metab 1996 81:1563-1567

89. Komatsu M., Takahashi Т., Takahashi I., Nakamura M., Takahashi I., Takada G. Thyroid dysgenesis caused by PAX8 mutation: the hypermutability with CpG dinucleotides at codon 31. // J Pediatr. 2001 ;139 :597 -599

90. Kooistra L., Laane C., Vulsma Т., Schellekens J.M., van der Meere J.J., Kalverboer A.F. Motor and cognitive development in children with congenital hypothyroidisms long-term evaluation of the effects of neonatal treatment. // J Pediatr 124:903-909

91. Kooistra L., Vulsma Т., van der Meere J. An investigation of impulsivity in children with early-treated congenital hypothyroidism. Dev Neuropsychol. 2004;26(2):595-610.

92. Kopp P. Perspective: genetic defects in etiology of congenitalhypothyroidism. // Endocrinology 2002130

93. Kort W., Compaan E.L., Bleichrodt N., Resing W.C.M., Schittekate M., Bosmans M., Vermeir G., Verhaeghe P // WISC-III, 3rd edition NL. Wechsler D, ed. Handleiding. Dutch manual. Amsterdam: Harcourt Test Publishers

94. Kreisner E., Schermann L., Camargo-Neto E., Gross J.L. Predictors of intellectual outcome in a cohort of brazilian children with congenital hypothyroidism. // Clin Endocrinol. (Oxf) 2004;60:250-5.

95. Larson C., Hermos R., Delaney A., Daley D., Mitchell M. Risk factors associated with delayed thyrotropin elevations in congenital hypothyroidism. //J Pediatr 2003 143:587-591

96. Leger J., Larroque B. Norton J. Association Francaise pour le

97. Depistage et la Prevetion des Handicaps de l'Enfant. Influence of severity of131congenital hypothyroidism and adequacy of treatment on school achievement in young adolescents: a population-based cohort study. // Acta Paediatrica 2001 90 1220-1222.

98. Luxon L.M., Cohen M., Coffey R.A., Phelps P.D., Britton K.E., Jan H, Trembath R.C., Reardon W Neuro-otological findings in Pendred syndrome. // Int J Audiol 42:82-88

99. Ma C., Xie J., Huang X., Wang G., Wang Y., Wang X., Zuo S. Thyroxine alone or thyroxine plus triiodothyronine replacement therapy for hypothyroidism. //Nucl Med Commun. 2009 Aug;30(8):586-93.

100. Macchia P.E. Recent advances in understanding the molecular basis of primary congenital hypothyroidism. // Mol Med Today 6: 36-42.

101. McDermott M.T., Ridgway E.C. Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated. // J Clin Endocrinol Metab 2002 86:4585-459

102. Meier D.A., Kaplan M.M. Radioiodine uptake and thyroid scintiscanning. // Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30:291-13, viii.

103. Moreno J.C., Bikker H., Kempers M.J., et al. Inactivating mutations in the gene for thyroid oxidase 2 (THOX2) and congenital hypothyroidism. // N Engl J Med. 2002;347 :95 -102

104. Morreale de Escobar G. The role of thyroid hormone in fetal neurodevelopment. // J Pediatr Endocrinol Metab. 2001 ;14 Suppl 6:1453-62.

105. Oerbeck В., Sunder K., Kase B.F., Heyerdahl S. Congenital hypothyroism: influence of disease severity and 1-thyroxine treatment on intellectual, motor, and school-associated outcomes in young adults. // Pediatrics. 2003;112(4):923-30.

106. Oerbeck В., Sunder K., Kase BF., Heyerdahl S. Congenital hypothyroism: no adverse effects of high dose throxine treatment on adult memory, attention, and behaviour. // Arch Dis Child. 2005;90:132-7.

107. Ogueh O., Hawkins A.P., Abbas A., Carter G.D., Nicolaides K.H., Johnson MR Maternal thyroid function in multiple pregnancies before andafter fetal reduction. // J Endocrinol 2000 164:7-11133

108. Park S.M., Chatterjee V.K.K. 2005 Genetics of congenital hypothyroidism. // J Med Genet 42:379-389

109. Peneva, L., Stoeva, I., Grigorova, R., Vassileva, B. Results of neonatal screening of congenital hypothyroidism in Bulgaria for a period of 3 years. // Early Human Developmant, 49:73-77. doi:10.1016/S0378-3782(97) 87758-4

110. Perna M.G., Civitareale D., De Filippis V., Sacco M., Cisternino C., Tassi V. Absence of mutations in the gene encoding thyroid transcription factor-1 (TTF-1) in patients with thyroid dysgenesis. // Thyroid 7: 377-381.

111. Pniewska-Siark В., Jeziorowska A., Bobeff I., Lewinski A. Analysis of physical and mental development of children with aplasia, hypoplasia and ectopy of the thyroid gland. // Endocr Regul. 2006 Mar;40(l):7-14.

112. Riou E.M., Ghosh S„ Francoeur E., Shevell M.I. Global developmental delay and its relationship to cognitive skills. // Dev Med Child Neurol. 2009 Aug;51(8):600-6.

113. Rovet J.F. Children with congenital hypothyroidism and their siblings: do they really differ? // Pediatr. 2005;115(l):52-7.

114. Rovet J.F., Ehrlich R. Psychoeducational outcome in children with early-treated congenital hypothyroidism.// Pediatrics 200 105:515-522

115. Salerno M., Militerni R., Bravaccio В., Micillo M., Capalbo D., di maio S. Tenore A. Effect of different starting doses of levothyroxine on growth and intellectual outcome at four years of age in congenital hypothyroidism. // Thyroid 2002 12 45-52.

116. Schoen E.J., Clapp W., To T.T., Fireman B.H. The key role of newborn thyroid scintigraphy with isotopic iodide (1231) in defining and managing congenital hypothyroidism. // Pediatrics. 2004 Dec;l 14(6):e683-8.

117. Selva K.A., Harper A., Downs A., Blasco P.A., LaFranchi S.H. Neurodevelopmental outcomes in congenital hypothyroidism: comparison of initial T4 dose and time to reach target T4 and TSH. // J Pediatr 2005 147:775-780

118. Sidibe el H. Reflections on mental retardation and congenital hypothyroidism: effects of trace mineral deficiencies // Sante. 2007* Jan-Mar; 17(1) :41-50. Review. French.

119. Endocrinol (Oxf). 2004 Jun;60(6):750-7.136

120. Simoneau-Roy J, Marti S., Deal C., Huot C., Robaey P., Van Vliet G. Cognition and behavior at school entry in children with congenital hypothyroidism treated early with high-dose levothyroxine. // J Pediatr 144:747-752

121. Song S., Daneman D & Rovet J. Influence of aetiology and treatment factors on intellectual outcome in congenital hypothyroidism. // Journal of Developmental and Behavioural Pediatrics 2001 22 376-384.

122. Sunthornthepvarakul Т., Gootschalk M.E., Hayashi Y., Refetoff S Resistance to thyrotropin caused by mutations in the thyrotropin receptor gene. //N Engl J Med 332: 155-160.

123. Teofoli F., Camilot M, Tato L Lack of association between thyrotropin receptor gene polymorphisms and subclinical hypothyroidism in children. // J Endocrinol Invest 30: 163-166.

124. Toublanc J.E., Riblier E., Rives S.Results of national evaluation tests (primary schools) of CE2 and 6th classes of 73 students with congenital hypothyroidism screened at birth. // Arch Pediatr. 1998;5:255-263

125. Van Vielt G. Development of the thuroid gland: lessons from congenitaly hypothiroid mice and men. // clin.Genet., 2003, V. 63, No 6, p.445-455

126. Vilain C., Rydlewski C., Duprez L. & Heinrichs C. Autosomal dominant transmission of congenital thyroid hypoplasia due to loss-of -function mutation of PAX8. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001 86 234-238.

127. Weber G., Mora S., Prina Cerai L.M., et al. Cognitive function and neurophysiological evaluation in early-treated hypothyroid children. // Neurol Sci.2000; 21 :307 -314

128. Waller D.K., Anderson J.L., Lorey F., Cunningham G.C. Risk factors for congenital hypothyroidism: an investigation of infants birth weight, ethnicity and gender in California 1990-1998. // Teratology 62:36-41

129. Wang, S.T., Pizzolato, S., Demshar, H.P., 1998. Diagnostic effectiveness of TSH and of T4 with secondary TSH screening for newborn congenital hypothyroidism. //Clin. Chim. Acta, 274:151-158. doi:10.1016/S0009-8981(98) 00057-6

130. Wong S.C., Ng S.M., Didi M. Children with congenital hypothyroidism are at risk of adult obesity due to early adiposity rebound. // Clin Endocrinol (Oxl). 2004 Oct;61(4):441-6.

131. Zhao Z.Y., Yang R.W., Liang L., Chen H.Y., Chen X.X., Yang R.L. Low initial dose of levothyroxine for treatment of congenital hypothyroidism. // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2005 May;34(3):267-70. Chinese.