Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Прогнозирование результатов хирургического лечения аденом дистального отдела толстой кишки

На правах рукописи

ПЕТРУШИН Алексей Петрович

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ АДЕНОМДИСГАЛЬНОГООТДЕЛАТОЛСТОЙ К И Ш К И

14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск- 2004

Работа выполнена в Смоленской государственной медицинской академии

Научный руководители: доктор медицинских наук, Снытко Н.П.

доктор медицинских наук, профессор Ульянов В.И.

Оффициальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Брехов Е.И. доктор медицинских наук, профессор Харкевич Н.Г.

Ведущая организация — Институт хирургии им. АВ.Вишневского РАМН

Защита состоится « Л_С/ _2004 г.в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.097.01 при Смоленской государственной медицинской академии (214019, г. Смоленск Ул.Крупской ,28).

С диссертацией можно ознакмиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Л.В.ТИХОНОВА

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Своевременное выявление и устранение причин, способствующих образованию злокачественных опухолей -одна из актуальных задач в медицине [Ивашкин В.Г., 1999; Коган Е.А., 2002; Ahnen N. et al., 1998; Dove W.F., 1998; Arher N. et al., 1999; Cal-land J.F. et al., 2000; Bond J.H., 2001; Calvert P.M. et al., 2002].

Wayne J.D. (1992) указывает, что большинство карцином толстой кишки развивается через аденому. По данным автора при аденомах ме-тахромные карциномы толстой кишки развиваются в 2 раза чаще чем без аденом, синхронные карциномы у больных с аденомами развиваются у 11% больных, а у больных без аденом - только у 0,7%.

Если в общей популяции европейского населения вероятность рака толстой кишки составляет 4%, то среди больных с аденомами 20% ,т.е. в 5 раз чаще [Solomon C.H., 2002].

Высокая частота аденом и их малигнизация привлекают внимание хирургов и онкологов с целью выявления факторов риска образования аденом, определения тактики в их лечении и прогнозирований рецидивов заболевания [Щелыгин ЮА, 1997; Турутин А.Д., 1998; Пиманов СИ. и др., 2001].

Трудности диагностики аденом, даже малигнизированных, состоят в том, что они у 97% пациентов клинически ничем не проявляются, не имеют патогномоничных симптомов [Ривкин В.А. и др., 2001; Rex D.K., 2002]. Нередко они выявляются на аутопсии у лиц, погибших или умерших от других причин [Милитарев Ю.М., 1981]. К признакам ма-лигнизации аденом Иншаков Л.Н (1967) относит изменение цвета, уплотнение основания, изъязвление, кровоточивость. Однако окончательный диагноз устанавливается только после гистологического исследования.

Анализ медицинской литературы свидетельствует, что до настоящего времени в прогнозировании результатов хирургического лечения аденом прямой кишки не учитывались такие факторы, как состояние лимфоцитарных инфильтратов в основании и тканях, окружающих полип; митотический режим аденоматозно измененных клеток; степень васкуляризации полипа и его основания. Зуканова И.Б. и Казанцева И.Н. (1972) при начальных стадиях рака желудка наблюдали сдвиг показателей митотического режима, сопровождающейся резко выраженными иммуноморфологическими изменениями в стенке желудка. Исследования Brem S. (1976) и Gimbrone M. (1972) доказывают зависимость процессов малигнизации от интенсивности васкуляризации опухоли.

Достоверно установлено, что высокий уровень гликолиза связан с особыми каталитическими свойствами и повышенным синтезом гексо-киназы.Ценность этого теста в том, что гексокиназа появляется на самых ранних стадиях малигнизации. В норме гексокиназа в периферической крови отсутствует [Громашевская ЛЛ, Пестовская Г.Н., 1973]. Целесообразность исследования гексокиназы, лактатдегидрогеназы и ее изоферментов была показана в работах Ульянова В.И. и др. (1978), Катульского В.Ю (1979).

Исходя из приведенных данных литературы, есть основания полагать, что одним из путей дальнейшего прогресса в деле ранней диагностики и лечении колоректального рака является своевременное прогнозирование возможного рецидивирования и малигнизации аденом толстой кишки.

Цель настоящего исследования: улучшение результатов лечения больных аденомами дистального отдела толстой кишки путем разработки новых прогностических иммунобиохимических и морфологических признаов рецидивирования и малигнизации аденом.

Задачи исследования:

1 .Провести анализ результатов хирургического лечения больных с аденомами дистального отдела толстой кишки в госпитальной хирургической клинике Смоленской государственной медицинской академии в 1962-1977,1990-1993 и 1999-2002 годах.

2.Изучить клинико-эндоскопическую картину при аденоматозном поражении прямой и сигмовидной кишок в зависимости от размера, локализации, возраста и пола пациентов и метода лечения.

3.На основании изучения интенсивности лимфоцитарных инфильтратов, митотического режима паренхимы, степени васкуляризации стромы аденомы разработать критерии прогнозирования эффективности различных методов хирургического лечения больных аденомами.

4.Изучить возможности использования в качестве прогностических критериев * изменение концентрации гексокиназы, лактатдегидрогеназы и ее изоэнзимов в сыворотке крови больных с аденомами дистального отдела толстой кишки.

5. На основании полученных прогностических иммунобиохимиче-ских и морфологических результатов исследования определить хирургическую тактику в лечении аденом дистального отдела толстой кишки. Научная новизна исследования состоит в том, что впервые:

- проведен анализ отдаленных результатов хирургического лечения больных (более 30 лет) больных аденомами толстой кишки;

- установлено,что риск повторного развития и малигнизации аденом дистального отдела толстой кишки после хирургического лечения реально может прогнозироваться иммуноморфологическими методами по следующим критериям: увеличением площади кровеносного русла в строме аденомы выше 2,6%; превышением суммарной митотической активности выше 10%; возрастанием частоты патологических митозов

выше 15%; уменьшением интенсивности лимфоцитарных инфильтратов ниже уровня (++);

- установлено, что в случае увеличения площади кровеносного русла в строме аденомы выше 2,6%, превышения суммарной митотической активности выше 10%, возрастания частоты патологических митозов выше 15%, уменьшения интенсивности лимфоцитарных. инфильтратов ниже уровня (++) целесообразна резекция пораженного участка толстой кишки;

- доказано, что активность гексокиназы и пятой фракции лактатдегид-рогеназы в сыворотке крови, увеличение концентрации четвертой фракции лактатдегидрогеназы в 4 раза также являются достаточно достоверными факторами прогноза повторного образования аденом толстой кишки, в том числе — с малигнизацией;

- установлено, что в сыворотке крови этих больных отмечалось появление гексогиназы, а также увеличение ЛДГ-4, ЛДГ-5 и ее М-субъединиц;

- предложена собственная тактика в выборе хирургического лечении больных аденомами в зависимости от полученных результатов исследования, заключающаяся в расширении показании к оперативному вмешательству при неблагоприятных прогностических критериях.

Практическая значимость работы состоит в том, что:

- разработанные иммунобиологические и морфологические прогностические критерии при хирургическом лечении аденом позволяют улучшить качество диагностики и прогнозирования больных аденомами толстой кишки;

- установлено, что наиболее эффективным оперативным приемом хирургического лечения аденом толстой кишки является метод иссечения аденом с электрокоогуляцией их основания;

- предлагаемое гистологическое исследование биоптатов и удаленных аденом с целью определения частоты патологических митозов, площади сосудистого русла и интенсивности лимфоцитарных инфильтратов в аденоме позволяет прогнозироватеь течение заболевания и выделения групп больных с риском повторного развития аденом после хирургического лечения. Основные положения, выносимые на защиту:

1. В процессе совершенствования эндоскопических методов обследования отмечено повышение уровня выявляемости аденом в 1,8 раза у мужчин, в 1,6 раза - у женщин.

2. Увеличение площади кровеносного русла в строме аденомы выше 2,6%, превышение суммарной митотической активности выше 10%, возрастание частоты патологических митозов выше 15%, уменьшение интенсивности лимфоцитарных инфильтратов ниже уровня (++) являются неблагоприятными прогностическим критериями.

3. Метод иссечения аденом с электрокоогуляцией их основания, уменьшает частоту вовторного образования аденом дистального отдела толстой кишки на 12%.

Внедрение результатов. Предлагаемые прогностические тесты внедрены в практическую работу Смоленского областного института патологии и Глинковской ЦРБ, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной хирургии Смоленской медицинской академии.

Апробация работы. Результаты работы доложены на 1-сй Всесоюзной конференции по проктологии (Москва, 1978), на конференции молодых ученых Смоленского медицинского института (Смоленск, 1980), на Смоленской областной конференции гастроэнтерологов (Смоленск, 1978, 1980), на заседаниях областного хирургического общества (Смоленск, 1978, 1980), На конференции проктологов (Ленингград, 1984), на 1-й съезде лимфологов (Москва, 2003 г).

Публикации.По теме диссертации опубликованы 7 работ. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста,. содержит 30 рисунков, 16 таблиц. Она состоит изия, 6 глав, заключения, выводов, пррактических рекомендаций, списка литературы. Библиографический список содержит 170 источников (отечественн-97, иностранных-73). СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.

Характеристика клинического материала

В исследование включены больные с клиническим диагнозом «полип» и «ворсинчатая опухоль», находившихся на лечении в хирургической клинике СГМА в 3 периода: 1962 г. - 1977 г. (основа диагностики — ректороманоскопияи ирригография — 1-я группа) - 224 больных, 1990 г. - 1993 г. (основа диагностики - в условиях хирургического колопрок-тологического отделения - 2-я группа) - 82 больных, 1999 г. - 2002 г. (основа диагностики - ректороманоскопия и фиброколоноскопия в условиях эндоскопического отделения - 3-я группа) -156 больных.

Всем больным произведено удаление аденом различными методами. Особое внимание было обращено на 224 больных, оперированных в 1962-1977 гг, за которыми можно было провести длительное динамическое наблюдение. Трансанальное иссечение с последующей электрокоагуляцией ложа аденомы проведено у 119 (53,2%) больных, электрокоагуляция — у 48 (21,4%) больных, 11 (4,9%) больным произведены полостные операции.

Среди 224 оперированных нами больных под постоянным динамическим наблюдением спустя месяц после операции находились 224 человека, через 2 месяца - 211, через 3 месяца - 198, через 6 месяцев -193, через 9 месяцев - 193, череез 12 месяцев - 189 человек. На протяжении второго года после операции под динамическим наблюдением в

сроки год 6 месяцев - 187 человек, 24 месяца - 161, через 3 года после операции (консультативные осмотры и обследование в условиях поликлиники осуществляли дважды) - 181 человек. Спустя 4 года - 178, 5 лет- 177 человек. В 2002 году мы проконтролировали в статистическом отделе онкологического диспансера состояние оперированных нами больных аденомами.

Методы исследования больных

Общепринятому клиническому обследованию подвергались все больные. При выяснении жалоб больного, данных анамнеза особое внимание обращали на специфические симптомы. аденом: чуство инородного тела в прямой кишке, характер болевого синдрома, выделения крови, слизи. Всем больным проводили пальцевое исследование прямой кишки, аноскопию, ректороманоскопию. При обнаружении одиночных аденом в прямой кишке - исследование дополнялось колоноскопией. Ирригография проводилась при тяжелых сопутствующих заболеваниях.

Гистологические исследования (462 больных). Материал забирался в день операции. Кусочки аденом фиксировали в 10% нейтральном формалине с последующей стандартной проводкой и заливкой в парафин. Из выбранных блоков готовили серийные срезы толщиной 5-7 мкм, окрашивали их гематоксилином и эозином и использовали для обзорной микроскопии, микроморфометрирования. Для идентификации и детализации отдельных структур и элементов в гистологических препаратах применяли' окраску по Ван-Гизону; на кровеносные сосуды и эритроциты - по методике Максимова; альдегидфуксином с докраской жидкостью Хильми по Габу-Дыбану; гексоаминогликоном по Хейлу, толуидиновым синим по Хочкису.

Микроскопическое исследование начинали с обзорной оценки гистологического среза. Обращали внимание на соотношение стромы и па-

ренхимы, степень кровоснабжения по количеству сосудов, степень инфильтрации стромы и паренхимы иммунокомпетентными клетками.

Интенсивность мононуклеарных инфильтратов (131 больной) идентефицировали по четырехбалльной системе: незначительная (+), слабая (++), выраженная (+++), резко выраженная (мм). Выраженные клеточные инфильтраты, сочетающиеся с формированием лимфатических фолликулов, оценивались по максимальному критерию (Mil).

Митотическую активность клеток (131 больной) определяли в соответствии с инструкцией НИИ морфологии человека АМН СССР, формы патологических митозов классифицировали по схеме, предложенной Аловым И.А. (1965) и исчисляли в количестве найденных митозов на 1000 эпителиальных клеток аденомы в процентах.

Количество лимфоцитов в периферической крови определялись в абсолютных цифрах на 1 мм3 как во время обследования, так и после оперативного удаления.

Активность гексокиназы. лактатдегидрогеназы и ее изоферментов в сыворотке крови определялась у 14 практически здоровых людей (контрольная группа), у 22 больных аденомами доброкачественного морфологического строения и у 14 больных аденомами с различной степенью дисплазии и мадигнизацией.

Для определения активности гексокиназы сыворотки крови использовался аппарат «Фермент - 1», разработанный в Ленинградском филиале ВНИИ медицинского приборостроения совместно с кафедрой биохимии 1-го Ленинградского медицинского института [Андреев В.С.идр., 1973,1976].

Статистическая обрабатка полученные данных проводилась на персональном компьютере методом оценки достоверности величин (исчисление средней ошибки показателя) и сопоставления показателей для выявления между ними существенных различий:

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ 462 больных с одиночными аденомами дистального отдела толстой кишки показал, что имеются определенные особенности течения заболевания связанные с возрастом, локализацией, гистологическим строением аденом.

Аденомы дистального отдела толстой кишки чаще всего выявлялись у больных в возрасте от 50 лет и старше (рис. 1).

По результатам исследования представленными на рис.1 отмечается «старение» больных аденомами. Так, если в 1 группе (19621977 гг) пик заболеваемости приходился на возраст 65 лет ( 25% больных), во 2-й группе (1990-1993 гг) пик заболеваемости приходился на

возраст в 65 лет (45%), то уже в 3-й группе (1999-2002) - на возраст более 70 лет (30%).

Женщин в 1-й группа составили 45%, во 2-й группе -56%, в 3-й -

61%.

У мужчин пик заболеваемости аденомами в 1-й группе приходился на возраст 41-50 лет, во 2-й - на возраст 61-70 лет, а в 3-й - на возраст 75 лет, т.е. соответствует общей заболеваемости.

У женщин отмечается высокая заболеваемость аденомами во все периоды исследования в пожилом и старческом возрасте. Так в 1-й и

2-й группах ее пик заболеваемости приходится на возраст 61-70 лет, а в

3-й на возраст старше 70 лет. Женщины в возрасте старше 50 лет в 1962-1977 гг составляли 48%, в 1990 - 1993 гг -68% и в 1999 - 2002 гг -77%.

Нельзя исключить, что более «старший» возраст у женщин больных аденомами, по сравнению с мужчинами, объясняется большей продолжительностью жизни у женщин (средняя продолжительность жизни у мужчин 58 лет, средняя продолжительность жизни у женщин 65 лет).

По нашим данным, аденомы чаще локализовались в прямой кишке ( в 81,3%): в 1962-1977 гг. - 92,8% , в 1990 -1993 гг. - 91,4% больных и в 1999 - 2002 гг. - 66,1%. В третьей группе отмечена тенденция к увеличению частоты обнаружения аденом в ректосигмоидном отделе (рис2).

Обращает на себя внимание тот факт, что большинство аденом имело эпителиальную структуру и локализовалось в отделах, где имеется слизистая оболочка толстой кишки, в зоне же переходного эпителия анального канала и зубчатой линии аденомы встречались весьма редко.

Рис.2. Графическое представление локализации аленом у больных ис-сследуемых групп

Размеры аденом у больных во всех периодах исследования часто не превышал 1 см (табл. 1).

Таблица 1. Размеры аденом у обследованных больных (частота выявления в %) по величине

Размер аденом 1962-1977 1990-1983 1999-2002

1-я группа ■ 2-я группа 3-я группа

Менее 1 см 41,5 54,8 83,3

В пределах 1-2 см 23,2 23,7 10,2

Более 2 см 35,3 21,5 6,5

Итого 100% 100% 100%

Из табл.1 следует, что имеет место уменьшение величины аденом в последние годы. Аденомы более 3 см наблюдались: в 1-й группе — у 17 (7,6%), во второй у 3 (3,8%), в 3-й - только у 3 (2,1%).

Аденомы вновь возникли у 40 (17,8%) из 224 оперированных больных. Сроки рецидивов от 3 до 18 месяцев. По нашим данным рецидивы аденом как с малигнизацией, так и без нее, встречены в 4 раза чаще в случае простого иссечения аденом, нежели при иссечении аденом с электрокоагуляцией основания.

При гистологической варификации удаленных аденом из 139 препаратов с тубулярной структурой и 77 ворсинчатых аденом в 19,5% обнаружена различная степень дисплазии эпителия и малигнизации. Дис-плазия эпителия и малигнизации в 2 раза чаще встречалась в ворсинчатых опухолях (18 больных, или 23,4%) и реже среди аденом тубулярно-го (железистого) строения (16 больных, или 11,5%).

Представляет интерес морфологическая оценка иммунологического статуса, интенсивности васкуляризации стромы аденом; суммарная митотическая активность и процент патологических митозов. Такому исследованию подвергся 131 больной. С целью объективного сравнительного анализа больные выделены в группы «А» и «Б». В группу «А» вошли 99 пациентов, у которых удаленные аденомы имели доброкачественный характер, в группу «Б» - 32 больных с различной степенью дисплазии и малигнизации аденом.

В группе «А» у 16 больных (16,2%) вновь возникли аденомы, в том числе у 9 (9,1%) больных наступил рецидив доброкачественного строения, а у 7 (7,1%) с разной степенью дисплазии. В группе «В» рецидив заболевания возник у 18 больных (56,2%). Причем у И больных (43,4%) рецидивные аденомы имели доброкачественный характер и у 7 больных (21,8%) выявлена дисплазия эпителия. Таким образом, у больных аденомами с различной степенью дисплазии эпителия (группа «А»), рецидивы заболевания возникают в 3 раза чаще, чем у больных аденомами доброкачественного морфологического строения.

При исследовании суммарной митотической активности в выделенных группах нами выявлено, что с увеличением митотической активности, аденомы закономерно чаще рецидивировали. Причем, незначительная митотическая. активность (2,5±7оо), обладала паренхима 74,7% больных аденомами в группе «А» и в 21,8% больных группы «В». Таким образом, с увеличением суммарной митотической активности аденом достоверно нарастает количество рецидивов с малигнизаци-ей и без малигнизации (Р<0,05).

Частота патологических митозов у больных с первично доброкачественной гистологической структурой аденом (в группе «А») сравнительно невелика (до 15%)..В группе «Б» аденомы имели больший процент патологических митозов (до 40,0%). Причем аденомы с небольшим показателем митотической акивности (15,%) - рецидивировали с малигнизацией и без нее в 6,2% случаев. Аденомы с частотой патологических митозов 18,7+2,2% рецидивировали с малигнизацией аденом в 6,2%, а без нее - в 9,4% наблюдений. По мере нарастания частоты с 22,5+1,7% до 35,5+2,4% эти цифры увеличивались до 12,7% и 12,7%, соответственно. Таким образом, по мере роста количества патологических митозов достоверно (Р<0,05) нарастает частота рецидивов аденом.

Сопоставление интенсивности васкуляризации стромы аденом с частотой рецидивов с малигнизацией и без нее показывает прямую взаимосвязь. Большинство аденом (45 больных или 45,4%:) в группе «А» имело низкую степень васкуляризации - 2,5±1,2%, рецидив доброкачественной структуры возник только у одного больного (2,2%). Нами выявлено, что с увеличением площади сосудистого русла стромы удаленных аденом в группе «А», рецидивы возникали достоверно чаше (р <0,05).

В группе «В» площадь сосудистого русла 2,5±1,2 выявлена у 4 больных (12,4%) и у 23 больных (71,9%) площадь сосудистого русла

была более 10,1%, тоесть в группе больных, в аденомах которых определялась дисплазия эпителия, выскуляризация стромы была значительно более выражена, чем в группе больных без дислазии эпителия.

Как показали наши исследования, не менее важна в возникновении рецидивов аденом (с малигнизацией и без нее) степень лимфоцитарной инфильтрации стромы. Аденомы с резко выраженной инфильтрацией стромы лимфоцитами (++++) не рецидивировали. С уменьшением лим-фоцитарной инфильтрации как в группе «А» так и в группе «В» часто-тоа рецидивов возрастает. После удаления доброкачественных новообразований (группа «А») с незначительной лимфоидной инфильтрацией (+) рецидивы возникли у 66,6%, (у. каждого второго). При слабой лим-фоцитарной инфильтрации рецидивы возникли у 46% больных. В группе «В» частота рецидивов несколько выше и составляет: при незначительной лимфоцитарной инфильтоации (+) -83,3%, слабой (++) -63,7%.

В активности гексокиназы, лактатдегидрогеназы и ее изофермен-тов прослеживается следующая закономерность. У обследованных практически здоровых людей контрольной группы (14 наблюдений) активность лактатдегидрогеназы в сыворотке крови составила.40,0+6,3 МЕ. Активность первой фракции лактатдегидрогеназы (ЛДГ-1) составила 39,4+5,4%, ЛДГ-2 - 36,7+5,7%, ЛДГ-3 - 21,4+3,3%, ЛДГ-4 -2,5+0,2%. Активности гексокиназы, ЛДГ-5 в сыворотке крови обследованных нами здоровых людей,. не зарегистрировано

При дисплазии эпителия и малигнизации аденом в периферической: крови этих больных определялась гексокиназа. Так, при дисплазии эпителия различной выраженности активность гексокиназы была равна 8,5+0,9 МЕ, при «местном раке» — 10,1+0,9 МЕ, а при аденокарциноме в аденоме содержание гексокиназы в крови повышалось до 19,5+6,8 МЕ. У этих больных отмечено еще большее увеличение активности ЛДГ-4

до 14,4+2,9% при дисплазии эпителия и до 19,716,1% при аденокарци-номе в аденоме. В этой группе также повышена активность ЛДГ-5 до 1,1+0,3% при дисплазии эпителия и до 1,3+0,4% при аденокарциноме а аденоме, а коэффициент ЛДГ-4 : ЛДГ-1 составил соответственно 0,54 и

0.92.

На основании полученных результатов мы выделили группу повышенного риска, а именно больных аденомами с повышенной активностью ГК, ЛДГ-4, ЛДГ-5 и других показателей. Если, через 9 и 12 месяцев после операции, у этих больных была обнаружена повышенная активность изоферментов сыворотки крови; им проводились контрольные эндоскопические обследования, которые позволили своевременно выявлять и устранятьь рецидивировавшие аденомы.

Таким образом, высокая митотическая активность, процент патологических митозов, интенсивная васкуляризация являются неблагоприятными прогностическими признаками, а интенсивная лимфоцитар-ная инфильтрация, наоборот, благоприятный признак в оценке степени риска рецидива и появления злокачественной опухоли на месте ранее удаленной доброкачественной. Приведенные данные, рецидивы аденом < как с малигнизацией, так и без нее, можно достоверно прогнозировать, используя дополнительные гистологические и энзимологические показатели. ВЫВОДЫ

1. Аденомы дистального отдела толстой кишки одинаково часто встречаются у мужчин и женщин, на фоне совершенствования эндоскопических методов обследования отмечены повышением уровня вы-являемости аденом в 1,8 раз у мужчин, в 1,6 раз - у женщин, а также уменьшение размеров выявляемых аденом и более проксимального их расположения.

2. Неудовлетворительные результаты хирургического лечения аденом толстой кишки определяются высокой частотой повторного их возникновения (17,8%) с уровнем малигнизации достигающим 8%.

3. Риск повторного развития и малигнизации аденом дистального отдела толстой кишки после хирургического лечения реально прогнозировать иммуноморфологическими методами по следующим критериям: увеличению площади кровеносного русла в строме аденомы выше 2,6%, превышению суммарной митотической активности выше 10%, возрастанию частоты патологических митозов выше 15%, уменьшению интенсивности лимфоцитарных инфильтратов ниже уровня (++).

4. Выявление активности гексокиназы и пятой фракции лактатдегид-рогеназы в сыворотке крови, увеличение концентрации четвертой фракции лактатдегидрогеназы в 4 раза также являются достаточно достоверными факторами прогноза повторного образования аденом толстой кишки, в том числе — с малигнизацией.

5. Аденомы дистального отдела толстой кишки в 53,2% случаев уда-лимы методом трансанального иссечения с электрокоагуляцией, в 21,4% -методом трансанального иссечения без электрокоогуляции, в 20,5% - эндоскопическим методом с электрокоагуляцией и в 4,9% посредством лапаротомии и колотомии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .С целью улучшения результатов хирургического лечения аденом, их удаление необходимо завершать электрокоагуляцией основания, что уменьшает частоту повторного их возникновения на 12%.

2.При гистологическом исследовании биоптатов и удаленных аденом рекомендуется во всех случаях определять частоту патологических митозов, площадь сосудистого русла и интенсивность лимфоцитарных инфильтратов в аденоме для выделения групп больных с риском по-

вторного развития аденом после хирургического лечения и с целью установления показаний к резекции пораженного участка толстой кишки.

3.Больные группы риска повторного развития аденом после хирургического лечения подлежат обследованию в обычные контрольные сроки с обязательной биопсией области расположения первичной опухоли и исследованием биоптата иммуноморфологическими методами (частоту патологических митозов, площадь сосудистого русла.и интенсивность лимфоцитарных инфильтратов) с контролем энзимологических показателей (активности гексокиназы и пятой фракции лактатдегидрогеназы, концентрации четвертой. фракции. лактатдегидрогеназы) в сыворотке крови.

4.Резекция пораженного участка толстой кишки показана в случае увеличения площади кровеносного русла в строме аденомы выше 2,6%, превышения суммарной митотической активности выше 10%, возрастания частоты патологических митозов выше 15%, уменьшения интенсивности лимфоцитарных инфильтратов ниже уровня (++).

5.Энзимологические методы исследования (активность гексокиназы и пятой фракции лактатдегидрогеназы, концентрации четвертой фракции лактатдегидрогеназы) в сыворотке крови рекомендуется использовать как самостоятельные через 9 месяцев после операции.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Роль энзимологических исследований в диспансерном наблюдении больных полипами прямой кишки. - В кн.: Тез. Всесоюзн. конф. по проктологии, М., 1978, с. 47 - 48 (совместно с В.И.Ульяновым, А.Н.Картавенко, В.Ю.Катульским, В.М.Корневым).

2. Прогнозирование результатов хирургического лечения полипов дистального отдела толстой кишки. - В кн.: Тез. Всесоюзн. конф. по

проктологии, М., 1978, с. 92 - 94 (совместно с В.И.Ульяновым,

A.Н.Картавенко, В.В.Зарудиным, В.М.Корневым).

3. Паренхиматозно-стромальное взаимоотношение при полипах дистального отдела толстой кишки и их прогностическое значение. (В сб.: Парехиматозно-стромальное взаимоотношение при раках и полипах различной локализации и их прогностическое значение, 1983 г.).

4. Современные прринципы лечения рака прямой кишки в свете отдаленных результатов и реабилитация больных. Тез. конференции на тему: «Актуальные проблемы диагностики и лечения рака прямой кишки. Ленинград, 1984. с.90. (совместно с А.Н.Картавенко,

B.И.Ульяновым, В.И.Соловьевым, А.М.Марковым, В.Ю. Катульским).

5. Факторы прогноза и оценка показаний к хирургическому лечению тубулярных и ворсинчатых аденом дистального отдела толстой кишки. (Статья депонирована, 1983, 16 с).

6. Региональная лимфатическая антибактериальная терапия в комплексном лечении больных с хирургическими заболеваниями (Сердечно сосудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им АН.Бакулева РАМН -2003.- Т.4. №5. май. - С-117).

7. Клиническое значение определения скорости периферического лимфотока у гастроэнтерологических больных //Росс. Журнал Гасчтро-энтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, -2004. - Т.З № 2. -С. 23-32 .(совместно с С.А. Касумьян, А.Е. Доросевич, Н.П.Снытко, А.А. Бескосный, АВ.Романов).

»12 8 М

Подписано в печать 19.05.04 г. Бумага газетная. Печать офсетная. Тираж 100 экз., объем 1,0 пл.

Типография "СТОИК" 214000 ул. Коммунистическая, 17а. Тел.: (0812) 33-12-30,33-71-97.

Своевременное выявление и устранение причин, способствующих образованию злокачественных опухолей - одна из актуальных задач в медицине [Барсуков Ю.А., 1992; Воробьев Г.И. и др., 1998, 2003; Ивашкин В.Г., 1999; Козлова И.В. и др., 1999; Коган Е.А., 2002; Ahnen N. et al„ 1998; Arber N. et al„ 1999; Bond J.H., 2001; Calvert P.M. et al„ 2002].

К числу предраковых заболеваний толстой кишки, прежде всего, относятся аденомы и диффузный полипоз. При колоноскопии аденомы выявляются у 4-8% пациентов. Ворсинчатые опухоли и диффузный полипоз толстой кишки относятся к облигатным предракам [Славин О.М., Иноятов И.М., 1964; Ривкин В.Л. и др., 1969, 2001; Федоров В.Д., 1987, 1994; Никитин A.M. и др, 1995; Waye J.D., 1997; Ponz de Loon M„ 2001; Beech D., 2001; Asano Т., 2002].

Waye J.D. (1997) указывает, что большинство карцином толстой кишки развивается через аденому. По данным автора при аденомах ме-тахромные карциномы толстой кишки развиваются в 2 раза чаще чем без аденом, синхронные карциномы у больных с аденомами развиваются у 11% больных, а у больных без аденом - только у 0,7%.

Если в общей популяции европейского населения вероятность рака толстой кишки составляет 4%, то среди больных с аденомами 20% ,т.е. в 5 раз чаще ( Solomon C.H.et al., 2002).

Высокая частота аденом и их малигнизация привлекают внимание хирургов и онкологов с целью выявления факторов риска образования аденом, определения тактики в их лечении и прогнозирований рецидиbob заболевания [Чистова Н.М., 1973; Ульянов В.И., 1978; Щелыгин Ю.А., 1997; Турутин А.Д., 1998; Пиманов С.И. и др., 2001].

Трудности диагностики аденом, даже малигнизированных, состоят в том, что они у 97% пациентов клинически ничем не проявляются, не имеют патогномоничных симптомов [Ривкин В.А. и др., 2001; Rex D.K., 2002]. Нередко они выявляются на аутопсии у лиц, погибших или умерших от других причин [Федоров В.Д., Капуллер Л.Л. и др., 1975, 1981; Милитарев Ю.М., 1981]. К признакам малигнизации аденом Ин-шаков Л.Н (1970) относит изменение цвета, уплотнение основания, изъязвление, кровоточивость. Однако окончательный диагноз устанавливается только после гистологического исследования.

Изменениям нормальной слизистой толстой кишки (воспаление, малигнизация) соответствуют изменения репертуара внешних рецепторов клеток, антигенных структур (появление онкомаркеров), биохимические структурные изменения. На морфологическом уровне выделяют дисплазию слизистой оболочки (3 степени), аденому, аденому с элементами малигнизации, аденокарциному толстой кишки. В поврежденных клетках толстой кишки происходит экспрессия на цитоплазматиче-ской мембране и выделение в тканевую жидкость различных опухоле-ассоциированных антигенов (онкогенов) - карциноэмбрионального антигена, альфа-фетопротеина и других, а также отмечаются патологические митозы, анеуплоидное количество ДНК. Развитие опухолевого процесса от доброкачественной аденомы до рака толстой кишки сопровождается появлением в сыворотке крови эмбриональных ферментов (фосфатаз, альдолаз и их изоферментовА.В.С), значительно повышаются уровни гексоз, гексозамина и сиаловой кислоты [Чиркин В.В. и др.,

1999]. Одновременно раковые клетки вырабатывают вещества, вызывающие ангиогенез. На всех этапах дисплазии слизистой толстой кишки, формирования аденом и малигнизации важнейшая роль принадлежит иммунной системе. Противовоспалительная и противопухолевая реакция иммунной системы проявляется в виде инфильтрации пораженного участка слизистой кишки лимфоидными элементами.

Анализ медицинской литературы свидетельствует, что до настоящего времени в прогнозировании результатов хирургического лечения аденом прямой кишки не учитывались такие факторы, как состояние лимфоцитарных инфильтратов в основании и тканях, окружающих полип; митотический режим аденоматозно измененных клеток; степень васкуляризации полипа и его основания. Зуканова И.Б. и Казанцева И.Н. (1972) при начальных стадиях рака желудка наблюдали сдвиг показателей миготического режима, сопровождающейся резко выраженными иммуноморфологическими изменениями в стенке желудка. Исследования Brem S.et al. (1976) и Gimbrone M.et al. (1972) доказывают зависимость процессов малигнизации от интенсивности васкуляризации опухоли.

Достоверно установлено, что высокий уровень гликолиза связан с особыми каталитическими свойствами и повышенным синтезом гексо-киназы. Генетической предпосылкой появления гексокиназы в сыворотке крови онкологических больных является дефект наружных мито-хондриальных мембран [Нейфах С.Ф., Монахов Н.К., 1967]. Ценность этого теста в том, что гексокиназа появляется на самых ранних стадиях малигнизации. В норме гексокиназа в периферической крови отсутствует [Громашевская Л.Л, Пестовская Г.Н., 1973]. Целесообразность исследования гексокиназы, лактатдегидрогеназы и ее изоферментов была показана в работах Ульянова В.И. и др. (1978), Катульского В.Ю (1979).

Исходя из приведенных данных литературы, есть основания полагать, что одним из путей дальнейшего прогресса в деле ранней диагностики и лечении колоректального рака является своевременное прогнозирование возможного рецидивирования и малигнизации аденом толстой кишки.

Цель настоящего исследования: улучшение результатов лечения больных аденомами дистального отдела толстой кишки путем разработки новых прогностических иммунобиохимических и морфологических признаков рецидивирования и малигнизации аденом.

Задачи исследования:

1.Провести анализ результатов хирургического лечения больных с аденомами дистального отдела толстой кишки в госпитальной хирургической клинике Смоленской государственной медицинской академии в 1962-1977, 1990-1993 и 1999-2002 годах.

2.Изучить клинико-эндоскопическую картину при аденоматозном поражении прямой и сигмовидной кишок в зависимости от размера, локализации, возраста и пола пациентов и метода лечения.

3.На основании изучения интенсивности лимфоцитарных инфильтратов, митотического режима паренхимы, степени васкуляризации стромы аденомы разработать критерии прогнозирования эффективности различных методов хирургического лечения больных аденомами.

4.Изучить возможности использования в качестве прогностических критериев изменение концентрации гексокиназы, лактатдегидрогеназы и ее изоэнзимов в сыворотке крови больных с аденомами дистального отдела толстой кишки.

5. На основании полученных прогностических иммунобиохимиче-ских и морфологических результатов исследования определить хирургическую тактику в лечении аденом дистального отдела толстой кишки. Научная новизна исследования состоит в том, что впервые:

- проведен анализ отдаленных результатов (более 30 лет наблюдения) хирургического лечения больных аденомами толстой кишки;

- установлено, что риск повторного развития и малигнизации аденом дистального отдела толстой кишки после хирургического лечения реально может прогнозироваться иммуноморфологическими методами по следующим критериям: увеличением площади кровеносного русла в строме аденомы выше 2,6%; превышением суммарной митотической активности выше 10%$;возрастанием частоты патологических митозов выше 15%; уменьшением интенсивности лимфоцитарных инфильтратов ниже уровня (++);

- установлено, что в случае увеличения площади кровеносного русла в строме аденомы выше 2,6%, превышения суммарной митотической активности выше 10%^возрастания частоты патологических митозов выше 15%, уменьшения интенсивности лимфоцитарных инфильтратов ниже уровня (++) целесообразна резекция пораженного участка толстой кишки;

- доказано, что активность гексокиназы и пятой фракции лактатдегид-рогеназы в сыворотке крови, увеличение концентрации четвертой фракции лактатдегидрогеназы в 4 раза также являются достаточно достоверными факторами прогноза повторного образования аденом толстой кишки, в том числе - с малигнизацией;

- предложена собственная тактика в выборе хирургического лечении больных аденомами в зависимости от полученных результатов исследования, заключающаяся в расширении объема оперативного вмешательства при неблагоприятных прогностических критериях.

Практическая значимость работы состоит в том, что:

- разработанные иммунобиохимические и морфологические прогностические критерии при хирургическом лечении аденом позволяют улучшить качество диагностики и прогнозирования результатов хирургического лечения больных аденомами толстой кишки;

- установлено, что наиболее эффективным оперативным приемом хирургического лечения аденом толстой кишки является метод иссечения аденом с электрокоогуляцией их основания; предлагаемое гистологическое исследование биоптатов и удаленных аденом с целью определения митотического режима, площади сосудистого русла и интенсивности лимфоцитарных инфильтратов в аденоме позволяет прогнозироватеь течение заболевания и выделения групп больных с риском повторного развития аденом после хирургического лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В процессе совершенствования эндоскопических методов обследования отмечено повышение уровня выявляемое™ аденом в 1,8 раза у мужчин, в 1,6 раза - у женщин.

2. Увеличение площади кровеносного русла в строме аденомы выше 2,6%, превышение суммарной митотической активности выше 10%$^ возрастание частоты патологических митозов выше 15%, уменьшение интенсивности лимфоцитарных инфильтратов ниже уровня (++) являются неблагоприятными прогностическим критериями. 3. Метод иссечения аденом с электрокоогуляцией их основания, уменьшает частоту повторного образования аденом дистального отдела толстой кишки на 12%.

ВЫВОДЫ

1. Аденомы дистального отдела толстой кишки одинаково часто встречаются у мужчин и женщин, на фоне совершенствования эндоскопических методов обследования отмечены повышением уровня выявляемое™ аденом в 1,8 раз у мужчин, в 1,6 раз - у женщин, а также уменьшение размеров выявляемых аденом и более проксимального их расположения.

2. Неудовлетворительные результаты хирургического лечения аденом толстой кишки определяются высокой частотой повторного их возникновения (17,8%) с уровнем малигнизации достигающим 8%.

3. Аденомы дистального отдела толстой кишки в 53,2% случаев удали-мы методом трансанального иссечения с электрокоагуляцией, в 21,4% -методом трансанального иссечения без электрокоогуляции, в 20,5% - эндоскопическим методом с электрокоагуляцией и в 4,9% посредством лапаротомии и колотомии.

4. Риск повторного развития и малигнизации аденом дистального отдела толстой кишки после хирургического лечения реально прогнозировать иммуноморфологическими методами по следующим критериям: увеличению площади кровеносного русла в строме аденомы выше 2,6%, превышению суммарной митотической активности выше 1О%0, возрастанию частоты патологических митозов выше 15%, уменьшению интенсивности лимфоцитарных инфильтратов ниже уровня (++).

5. Выявление активности гексокиназы и пятой фракции лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, увеличение концентрации четвертой фракции лактатдегидрогеназы в 4 раза также являются достаточно достоверными факторами прогноза повторного образования аденом толстой кишки, в том числе - с малигнизацией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью улучшения результатов хирургического лечения аденом, их удаление необходимо завершать электрокоагуляцией основания, что уменьшает частоту повторною их возникновения на 12%.

2. При гистологическом исследовании бионтатов и удаленных аденом рекомендуется во всех случаях определять частоту патологических митозов, площадь сосудистого русла и интенсивность лимфоцитарных инфильтратов в аденоме для выделения групп больных с риском повторного развития аденом после хирургического лечения и с целью установления показаний к резекции пораженного участка толстой кишки.

3. Больные группы риска повторного развития аденом после хирургического лечения подлежат обследованию в обычные контрольные сроки с обязательной биопсией области расположения первичной опухоли и исследованием биоптата иммуноморфологическими методами (частоту патологических митозов, площадь сосудистого русла и интенсивность лимфоцитарных инфильтратов) с контролем этимологических показателей (активности гексокиназы и пятой фракции лактатдегидрогеназы, концентрации четвертой фракции лактатдегидрогеназы) в сыворотке крови.

4. Резекция пораженного участка толстой кишки показана в случае увеличения площади кровеносного русла в строме аденомы выше 2,6%, превышения суммарной митотической активности выше I ()%<>, возрастания частоты патологических митозов выше 15%, уменьшения интенсивности лимфоцитарных инфильтратов ниже уровня (++).

5. Энзимологические методы исследования (активность гексокиназы и пятой фракции лактатдегидрогеназы, концентрации четвертой фракции лактатдегидрогеназы) в сыворотке крови рекомендуется использовать как самостоятельные через 9 месяцев после операции.