Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ПРОФИЛИКТИКА СПАЕЧНОГО ПРОЦЕССА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СЕЛЕКТИВНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«СТАВРОПОЛЬСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

на правах рукописи

ПЫДРА Антс Рейнович

ПРОФИЛАКТИКА СПАЕЧНОГО ПРОЦЕССА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СЕЛЕКТИВНОЙ

ИММУНОТЕРАПИИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

ДИССЕРТАЦИЯ

СО

ю см

£ со

т— на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

со 8

СО

О °

СМ 00

% ■ О Научный руководитель:

N

доктор медицинских наук, Павлов Р.В.

Волгоград - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................5

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................12

1.1. Эпидемиология и современные принципы лечения наружного генитального эндометриоза..............................................................................12

1.2. Значение иммунных нарушений в патогенезе наружного генитального эндометриоза и процессе спайкообразования................................................19

1.3. Современные методы лечения и профилактики рецидивов спаечного процесса..............................................................................................................28

1.4. Резюме.........................................................................................................40

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................42

2.1. Клиническое обследование и лечебно-диагностическая лапароскопия .............................................................................................................................43

2.2. Иммунологические методы исследования..............................................47

2.3. Схема применения и оценка эффективности селективной иммунотерапии..................................................................................................51

2.4. Статистический анализ полученных результатов...................................55

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................................56

3.1. Клиническая характеристика пациенток, страдающих наружным генитальным эндометриозом в сочетании со спаечным процессом малого таза......................................................................................................................56

3.2. Особенности состава и цитокинпродуцирующей активности иммунокомпетентных клеток больных наружным генитальным эндометриозом в группах сравнения...............................................................71

3.3. Эффективность селективной иммунотерапии в профилактике спаечного процесса малого таза после хирургического лечения наружного генитального эндометриоза..............................................................................84

ЗАКЛЮЧЕНИЕ....................................................................................................120

ВЫВОДЫ.............................................................................................................133

ПРАКТИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................................134

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................135

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГнРГ - гонадотропин рилизинг-гормон

ЕК - естественные киллеры

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон

МНК - мононуклеарные клетки

НГЭ - наружный генитальный эндометриоз

ПЖ - перитонеальная жидкость

ПК - периферическая кровь

ФНО - фактор некроза опухоли

ЭБ - эндометриоз брюшины

ЭКЯ - эндометриоидная киста яичников

СА - carcinoembryonic antigen (раковоэмбриональный антиген)

CD - cluster of differentiation (кластер дифференцировки)

FGF - fibroblast growth factor (фактор роста фибробластов)

IGF - insulin-like growth factor (инсулиноподобный фактор роста)

TGF - transforming growth factor (трансформирующий фактор роста)

VEGF - vasculoendothelial growth factor (васкуло-эндотелиальный

фактор роста)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В контексте демографической ситуации, сложившейся в нашей стране бесплодие является одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии. По имеющимся литературным данным ведущее место в структуре причин женского бесплодия составляет трубно-перитонеальный фактор, связанный с нарушением проходимости маточных труб. Основными причинами, ведущими к развитию спаечного процесса малого таза и непроходимости маточных труб являются воспалительные заболевания женских половых органов и наружный генитальный эн-дометриоз (НГЭ) [2, 21].

В современных условиях порядка 30,0% женщин репродуктивного возраста страдают НГЭ, в то время как частота его выявления при аутопсии достигает 53,7% [2, 10, 68, 110]. Необходимо отметить, что у 38,8% пациенток ведущим клиническим проявлением заболевания является синдром тазовых болей, у 50,0% женщин бесплодие выступает в качестве единственного симптома НГЭ [42, 58, 147, 187].

По данным литературы, эндометриоз является одной из основных причин женского бесплодия, занимая второе место после воспалительных заболеваний придатков матки. В качестве наиболее вероятных причин бесплодия при НГЭ выделяют: нарушения в системе гипоталамус-гипофиз-яичники, приводящие к ановуляции; иммунологические изменения в перитонеальной жидкости, оказывающие неблагоприятное влияние на оплодотворяющую способность и подвижность сперматозоидов; трубно-перитонеальный фактор, ассоциированный с непроходимостью маточных труб вследствие развития спаечного процесса. Согласно литературным данным, наличие спаечного процесса в области малого таза, ведущего в 25,0% случаев к трубно-перитонеальному бесплодию, выявляется у 60,0% женщин, страдающих НГЭ [2, 10, 24, 68, 103, 171, 182, 189].

Согласно результатам многочисленных исследований, при хирургическом удалении очагов НГЭ в сочетании с разъединением спаек и восстановлением проходимости маточных труб наступление беременности наблюдается у 20,0-30,0% пациенток. Увеличение данного показателя до 39,0-50,0% можно достигнуть посредством комплексного хирургического и гормонального лечения НГЭ, однако высокая частота рецидивов спаечного процесса после хирургического лечения НГЭ не позволяет достичь более значимых результатов [3, 185].

Общепринятым методом лечения трубно-перитонеального бесплодия, в том числе при НГЭ, является хирургическое разъединение спаек и восстановление проходимости маточных труб с последующим назначением проти-ворецидивного лечения. Однако хирургическое вмешательство само по себе является фактором возникновения спаечного процесса в малом тазу, увеличивающим вероятность рецидива трубно-перитонеального бесплодия. По данным литературы, у 90,0% пациентов после хирургических вмешательств на органах брюшной полости отмечается наличие спаечного процесса, после гинекологических операций данный показатель составляет 55,0-100,0% [18, 21,23,44, 45, 56, 132, 135].

Роль иммунной системы в патогенезе НГЭ и процессе спайкообразова-ния в настоящее время не вызывает сомнения, однако исследования, посвященные применению иммуномодулирующих препаратов в профилактике рецидивов спаечного процесса после хирургического лечения НГЭ носят единичный характер [6, 52, 55, 65, 74, 107, 157, 192].

Таким образом, высокая частота рецидивов спаечного процесса малого таза после хирургических вмешательств по поводу НГЭ, снижающих репродуктивную функцию больных диктует необходимость разработки новых методов профилактики данного осложнения. С нашей точки зрения, одним из перспективных направлений в решении этой задачи является применение в послеоперационном периоде иммуномодулирующей терапии. Это мнение и

определило цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования. Разработка комплексного метода профилактики спаечного процесса малого таза после хирургического лечения наружного генитального эндометриоза с использованием селективной иммунотерапии на основе выявленных патогенетических механизмов.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту рецидивов спаечного процесса малого таза после лапароскопических вмешательств по поводу НГЭ у жительниц Ставропольского края.

2. Изучить субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток периферической крови и перитонеальной жидкости (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD 19, CD25-лимфоцитов) у больных НГЭ в зависимости от наличия спаечного процесса малого таза.

3. Изучить особенности продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ 1(3, ИЛ2, ИЛ4, ИЛ6, ИЛ8, ФНОа, ИФНу) моно-нуклеарными клетками периферической крови и перитонеальной жидкости, а также уровень этих цитокинов в нативной перитонеальной жидкости у больных НГЭ в зависимости от наличия спаечного процесса малого таза.

4. Разработать комплексный метод профилактики спаечного процесса малого таза после хирургического лечения НГЭ с использованием селективной иммунотерапии.

5. Оценить клиническую эффективность и практическую значимость комплексного метода профилактики спаечного процесса малого таза после хирургического лечения наружного генитального эндометриоза с использованием генно-инженерного аналога эндогенного интерлейкина-2 в сравнении с использованием с послеоперационном периоде противоспаечного геля «Intercoat».

Научная новизна исследования. В настоящем исследовании впервые проведена оценка распространенности и степени выраженности спаечного

процесса малого таза при НГЭ, а так же определен его удельный вес в структуре бесплодия, ассоциированного с данным заболеванием у пациенток Ставропольского края.

Впервые установлены особенности общего и местного иммунитета у пациенток с НГЭ при наличии спаечного процесса в малом тазу. В ПК наблюдается достоверное повышение абсолютного и относительного количества моноцитов, снижение содержания СБ2 5-лимфоцитов, а также уменьшение продукции ИФНу МНК ПК. Иммунологические показатели ПЖ у пациенток с НГЭ в сочетании со спаечным процессом малого таза характеризуется достоверным снижением продукции ИФНу и ИЛ2 и повышением продукции ФНОа, ИЛ6 и ИЛ8.

Впервые на основании результатов исследования иммунологических показателей ПК и ПЖ обоснована необходимость включения селективных им-муномодуляторов в комплекс мероприятий по профилактике рецидивов спаечного процесса после хирургического лечения НГЭ.

Впервые определена эффективность внутрибрюшного применения в раннем послеоперационном периоде генно-инженерного аналога эндогенного интерлейкина-2 в профилактике спайкообразования после хирургического лечения НГЭ в сравнении с внутрибрюшным введением противоспаечного геля «1п1егсоа1;». Доказано, что предложенная схема профилактики рецидива спаечного процесса позволяет в 2,5 раза снизить частоту формирования спаек в послеоперационном периоде ив 1,8 раза увеличить частоту наступления беременности у больных НГЭ.

Теоретическое и практическое значение результатов исследования. Полученные в ходе исследования иммунологические данные позволяют расширить имеющиеся представления о роли иммунной системы в формировании спаечного процесса при НГЭ. У больных НГЭ в сочетании со спаечным процессом малого таза в ПК наблюдается достоверное снижение содержания СБ2 5-лимфоцитов в 1,3 раза, а также снижение продукции ИФНу МНК ПК в

1,5 раза. Указанные показатели могут быть использованы в качестве критериев диагностики степени тяжести НГЭ.

На основании результатов иммунологического исследования установлены патогенетические механизмы влияния генно-инженерного аналога эндогенного интерлейкина-2 на иммунную дисфункцию, возникающую при НГЭ, характеризующиеся достоверным повышением относительного и абсолютного количества лимфоцитов ПК за счет CD4, CD8 и CD25 лимфоцитов и увеличением содержания ИЛ2 и ИФНу наряду со снижением продукции ФНОу, ИЛ6 и ИЛ 8.

Полученные клинические данные позволяют предлагать к широкому применению эффективную и безопасную схему профилактики спаечного процесса малого таза после хирургического лечения НГЭ. Применение генно-инженерного аналога эндогенного интерлейкина-2 у пациенток с НГЭ в сочетании со спаечным процессом малого таза в сравнении с использованием противоспаечного геля «Intercoat», позволяет снизить в 2 раза как частоту применения наркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств в раннем послеоперационном периоде, так и частоту рецидивов боли в нижних отделах живота через 12 месяцев после операции. При использовании генно-инженерного аналога эндогенного интерлейкина-2 в рамках комплексной профилактики рецидивов заболевания частота наступления беременности через 12 месяцев после хирургического лечения в 1,8 раза выше, чем при применении противоспаечного геля «Intercoat».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Одной из причин возникновения спаечного процесса малого таза у пациенток с НГЭ являются иммунные нарушения, происходящие на уровне перитонеального микроокружения эндометриоидных гетеротопий.

2. Применение генно-инженерного аналога эндогенного интерлейкина-2 с целью профилактики спайкообразования после хирургического лечения НГЭ ведет к нормализации показателей иммунной системы, нарушения ко-

торых выявляются у больных со спаечным процессом малого таза до начала лечения.

3. Цитокинотерапия в рамках комплексного лечения НГЭ позволяет снизить частоту возникновения спаечного процесса малого таза после хирургического вмешательства в сравнении с применением противоспаечного геля «1пегсоаЪ> в 2,5 раза, а также улучшает клиническое течение послеоперационного периода и репродуктивную функцию больных.

Апробация работы и личный вклад автора. Основные результаты исследования включены в отчет по научно-исследовательской работе ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» за 2009-2011 гг. Материалы исследований используются в учебном процессе в рамках лекций, при проведении практических занятий со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия».

Предлагаемая схема профилактики спайкообразования после хирургического лечения НГЭ используется в работе гинекологического отделения ГБУЗ «Ставропольский краевой клинический перинатальный центр» и АНМО «Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр».

Основные положения работы были доложены и получили положительную оценку при обсуждении на краевых клинических конференциях акушеров-гинекологов (Ставрополь, 2010, 2011; Кисловодск, 2012), на 17-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), на 11-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010).

Основные положения диссертации изложены в 8 научных работах, 4 из них опубликованы в изданиях, входящих в перечень ВАК РФ, в практических рекомендациях, а также в материалах российских и международных конференций и форумов.

Структура и объем диссертации. Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, собственные исследования, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 90 работ отечественных и 104 работы зарубежных авторов. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 43 таблицами и 5 рисунками.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и современные принципы лечения наружного

генитального эндометриоза

В современных условиях эндометриоз является одной из ведущих проблем в гинекологии, так как занимает третье место в структуре заболеваний женских половых органов и второе место в структуре причин формирования спаечного процесса малого таза, ведущего к трубно-перитонеальному бесплодию (после воспалительных заболеваний придатков матки) [2, 10, 147].

Согласно данным литературы, эндометриоз диагностируется у 30,0% женщин репродуктивного возраста, оказывая выраженное негативное влияние на качество жизни и репродуктивное здоровье больных. Среди пациенток, страдающих синдромом тазовых болей, данное заболевание выявляется в 38,8% случаев, а среди пациенток с бесплодием - в 50,0% случаев [10, 42, 58, 68, 110, 147, 187].

В соответствии с существующей классификацией, в зависимости от локализации очагов НГЭ делится на эндометриоз брюшины малого таза (ЭБ), эндометриоз яичников или эндометриоидные кисты яичников (ЭКЯ), ретро-цервикальный эндометриоз, эндометриоз влагалищной части шейки матки, влагалища и наружных половых органов [2, 10].

Наиболее частой локализацией НГЭ являются яичники, поражение которых наблюдается в 70,0% случаев, вовлечение в процесс брюшины малого таза отмечается 40,0-43,0% случаев, в то время как ретроцервикальная локализация встречается практически у каждой десятой женщины, страдающей НГЭ. Необходимо отметить, что в большинстве случаев наблюдается сочетание нескольких локализаций очагов эндометиоза, а у 60,0% больных выявляется спаечный процесс малого таза [2, 10, 16, 42, 66, 143].

В настоящее время имеется несколько классификаций НГЭ, однако наи-

большее распространение получила классификация «Американского общества репродукции» (г-АББ, 1998), которая учитывает глубину инвазии эндомет-риоидных гетеротопий, их локализацию и количество наряду со степенью выраженности спаечного процесса в мал