Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Применение циклоспорина у больных с высоким риском отторжения кератотрансплантата после реконструктивных операций на переднем отрезке глаза
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.08
Оглавление диссертации Аладинская, Ирина Викторовна :: 2004 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ПРОБЛЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОСУПРЕССОРОВ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СО СКВОЗНОЙ ПЕРЕСАДКОЙ РОГОВИЦЫ.
Фармакология и метаболизм циклоспорина.
Механизм действия циклоспорина.
Применение циклоспорина в клинической терапевтической офтальмологии.
Экспериментальные исследования.
Местное и общее применения циклоспорина при кератопластике.
ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Характеристика пациентов.
Методы обследования больных.
Методика оперативного вмешательства.
Методика применения циклоспорина в комплексном послеоперационном лечении больных, перенесших кератопластику.
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
Анализ результатов лечения у больных с первичной кератопластикой.
Анализ результатов лечения у больных с повторными кератопластиками.
Анализ результатов лечения у больных с отсроченной реакцией отторжения трансплантата.
Анализ осложнений и побочных реакций применения циклоспорина.
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Аладинская, Ирина Викторовна, автореферат
Актуальность проблемы
Хирургическое лечение васкуляризированных бельм различной этиологии остается одной из наиболее сложных проблем реконструктивной хирургии переднего отдела глаза. Большой процент неудачных исходов связан, прежде всего, с реакцией отторжения донорского трансплантата у этой категории больных, частота которой достигает 75-80 %. Традиционными препаратами выбора для лечения и профилактики болезни трансплантата в офтальмологической практике являются кортикостероиды. Между тем, даже в высоких дозировках, они, как правило, не могут обеспечить прозрачное приживление трансплантата и предотвратить его неоваскуляризацию.
Поиски эффективных мероприятий, более надежно предотвращающих болезнь кератотрансплантата, привели к изучению препарата циклоспорин. С начала 80-х годов были высказаны предположения о целесообразности использования иммуносупрессоров для предотвращения реакции отторжения донорского роговичного трансплантата. После этого в зарубежной литературе стали появляться экспериментальные работы, касающиеся применения циклоспорина у лабораторных животных. С 1984 года появились единичные сообщения о применении циклоспорина в клинике после пересадки роговицы у больных с высоким риском отторжения трансплантата. По мнению этих исследователей, реакция отторжения трансплантата при использовании циклоспорина наблюдалась реже, чем у пациентов, которые в процессе лечения не получали иммуносупрессивные препараты.
Однако многие вопросы применения циклоспорина для предотвращения отторжения роговичного трансплантата еще далеки от разрешения. Нет окончательного решения вопроса о наиболее целесообразных путях введения препарата, дозировках, сроках применения, влияния препарата на жизненно-важные функции организма человека и др. Этим проблемам посвящена данная работа. В отечественной литературе мы не встречали специальных работ, посвященных клинической оценке применения циклоспорина в послеоперационном периоде после сквозной пересадки роговицы у больных с наиболее высоким риском отторжения трансплантата.
В связи с этим, целью настоящего исследования является оценка эффективности и целесообразности клинического применения иммуносупрессивного препарата циклоспорин после реконструктивных операций переднего отрезка глаза на основе сквозной пересадки роговицы у больных с высоким риском отторжения кератотрансплантата.
Для реализации указанной цели перед нами были поставлены следующие задачи:
1. Исследовать эффективность нисходящей схемы перорального применения циклоспорина у больных с высоким риском отторжения кератотрансплантата.
2. Разработать собственные схемы системного применения циклоспорина, обеспечивающие уменьшение продолжительности лечения и общей дозировки препарата.
3. Оценить эффективность перорального применения циклоспорина с целью предотвращения реакции отторжения донорского трансплантат у больных после первичных кератопластик и у больных после повторных пересадок роговицы.
4. Оценить эффективность применения циклоспорина для лечения болезни трансплантата в отдаленном послеоперационном периоде.
5. Оценить эффективность местного применения масляного раствора циклоспорина у больных с первичными кератопластиками и у больных с рекератопластиками.
6. Выявить характер возможных осложнений и побочных эффектов при общем и местном применении циклоспорина.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Щадящие схемы перорального применения препаратов циклоспорина показаны следующим категориям больных с высоким риском отторжения кератотрансплантата:
• с первичными реконструктивными операциями переднего отдела глаза на базе сквозной кератопластики.
• после повторных пересадок роговицы.
• при выраженной реакции отторжения кератотрансплантата в отдаленном послеоперационном периоде.
2. Предлагаемые, оригинальные схемы системного применения циклоспорина позволяют существенно сократить продолжительность лечения и общую курсовую дозировку.
3. Циклоспорин в виде инсталляций масляного раствора достаточно эффективен у больных с первичными и повторными кератопластиками.
4. Использование селективного иммуносупрессивного препарата циклоспорин в послеоперационном лечении у пациентов с высоким риском отторжения кератотрансплантата значительно увеличивает процент его прозрачного приживления и расширяет показания к хирургическому лечению этого контингента больных.
Научная новизна и практическая значимость работы:
Впервые проведена дифференцированная клиническая оценка эффективности различных схем системного применения препаратов селективного иммуносупрессора циклоспорина у больных с высоким риском отторжения трансплантата после первичных пересадок роговицы, после повторных кератопластик, для лечения выраженной тканевой реакции в. отдаленном послеоперационном периоде. Исследована эффективность местного применения циклоспорина в виде инсталляций 1.5-2 % масляного раствора для профилактики иммунной реакции у больных после первичных и вторичных пересадок роговицы.
Предложены и внедрены в клиническую практику щадящие схемы общего и местного применения препаратов циклоспорина («Сандиммун», «Сандиммун-Неорал»), для профилактики и подавления тканевой реакции у больных с высоким риском отторжения трансплантата. Предлагаемые схемы перорального применения циклоспорина позволяют существенно сократить продолжительность лечения и общую курсовую дозировку препарата.
Апробация работы
Предварительные результаты исследования доложены на научно-практических конференциях «Ожоги глаза» 1997 г. и «Актуальные вопросы офтальмологии» посвященной 100-летию со дня основания МНИИ ГБ им. Гельмгольца 2000 г. Результаты работы доложены и обсуждены на совместном заседании проблемной комиссии «микрохирургия и реконструктивная офтальмохирургия» ГУ НИИ ГБ РАМН и кафедры глазных болезней ММА им. И.М.Сеченова 27 февраля 2004 г.
Заключение диссертационного исследования на тему "Применение циклоспорина у больных с высоким риском отторжения кератотрансплантата после реконструктивных операций на переднем отрезке глаза"
ВЫВОДЫ
1. Впервые проведена клиническая оценка эффективности применения селективного иммуносупрессора циклоспорина (препараты: сандиммун и сандиммун-неорал) для профилактики и подавления тканевой реакции у больных с высоким риском отторжения кератотрансплантата после сквозной кератопластики у 166 больных (171 глаз) в основной и контрольных группах.
2. Разработаны щадящие схемы системного применения препарата, позволяющие существенно сократить продолжительность лечения и общую курсовую дозировку циклоспорина без ущерба эффективности иммуносупрессивной терапии. Предложенные схемы позволили сократить общую дозу препарата в среднем на 44 мг/кг при первичных кератопластиках и на 65 мг/кг при повторных пересадках роговицы, при этом концентрация препарата в крови составила 104-180 нг/мл.
3. Оценка эффективности различных схем перорального применения циклоспорина выявила:
• 50% случаев (13 глаз) прозрачных приживлений трансплантата у больных с первичной кератопластикой (12% случаев (3 глаза) в контрольной группе).
• 62% случаев (23 глаз) прозрачных приживлений трансплантата у больных с рекератопластикой (24% случаев (6 глаз) в контрольной группе).
4. Иммуносупрессивная терапия с помощью разработанных схем системного введение циклоспорина у больных с болезнью трансплантата позволила купировать реакцию отторжения с прозрачным приживлением кератотрансплантата на 12 оперированных глаза (67%). Успешный исход стероидной терапии в контрольной подгруппе был зарегистрирован в 20% случаев (3 глаза).
5. Частота прозрачных приживлений трансплантат среди пациентов, получавших инсталляции 1.5% 2% масляных растворов циклоспорина составила:
• 42% случаев (5 глаз) прозрачных приживлений трансплантата у больных с первичной кератопластикой (12%случаев (3 глаза) в контрольной группе).
• 38% случаев (5 глаз) прозрачных приживлений трансплантата у больных с рекератопластикой (24 %случаев (6 глаз) в контрольной группе).
6. В ходе клинических наблюдений выявлен ряд побочных действий.
• При пероральном приеме побочные действия препарата отмечались у 7 больных, что составило 9.3% случаев. У 3 больных отмечалось повышения уровня креатинина более чем на 40%; у 1 пациента было отмечено повышение в крови ферментов АЛТ, ACT и КФК, у 3 больных - слабость и ухудшение самочувствия, не сопровождающиеся сдвигом лабораторных показателей. В одном случае понадобилось прерывание курса лечения циклоспорином, проявления побочного действия препарата были легко купированы уменьшением дозы или укорочением сроков применения. Использование дополнительных медикаментозных средств для коррекции побочного действия циклоспорина не понадобилось.
• При использовании инсталляций у 7 больных (28%) отмечалась задержка эпителизации трансплантат или явления эпителиопатии, которые были купированы ношением ЛКЛ.
7. Проведенное исследование эффективности применения препарата циклоспорин с целью в предотвращении и лечении реакции отторжения донорского трансплантата позволяет расширить показания к хирургическому лечению тяжелой патологии переднего отрезка глаза: васкуляризированных бельм роговицы, в том числе ожоговой этиологии, перфораций на фоне аутоиммунных процессов, грубых посттравматических и послеоперационных помутнений роговицы.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Аладинская, Ирина Викторовна
1. Абрамов В.Г. Болезнь трансплантата роговицы. / Абрамов В.Г .-Ярославль, 1972:-С.107-110.
2. Архипова JI.T. Циклоспорин в иммуносупрессивной терапии увеитов. / Архипова JI.T. // Больница.- 2003.-№8.- С. 13.
3. Баранова Ф. С .Иммунология в клинической аллотрансплантации органов. Иммунодепрессия. Трансплантология. Руководство под редакцией
4. B.И.Шумакова. / Баранова Ф.С.,Мойсюк Я.Г.- Москва: Медицина, 1995.1. C.62-71.
5. Бушмич В.Г. Проблемы гомопластики и аллопластики. / Бушмич В.Г., Горгиладзе Т.У.- Киев. 1966.
6. Бушмич Д.Г. Значение групповой и типовой антигенной характеристики крови для исхода кератопластики. / Бушмич Д.Г., Никулина Н.Б. // Диагностика и лечение заболеваний роговицы. Киев, 1973.
7. Горгиладзе Т.У. Показания и противопоказания к кератопластике. / Горгиладзе Т.У. // Офтальмол. журн.- 1977.-№ 4.- С.243—248.
8. Гундорова Р.А. Реконструктивные операции на глазном яблоке. / Гундорова Р.А., Бордюгова Г.Г., Травкин А.Г.- Москва: Медицина, 1983.-С.161.
9. Дронов М.М. Руководство по кератопластике. / Дронов М.М.-Санкт-Петербург: Образование-Культура, 1997.- С.115-119
10. Ермаков Н.В. Диагностическое и прогностическое значение зеркальной микроскопии эндотелия при трансплантации роговицы: Дис.канд.мед.наук. Москва.-1988.- С.53-58.
11. Брошевский Т.И. Пересадка роговицы. / Брошевский Т.И.- Куйбышев: Куйбыш. книжное изд-во, 1961.- С.327.
12. Брошевский Т.И. Повреждения органа зрения и борьба с ними. / Брошевский Т.И., Беркович М.И. // Сб.науч.работ кафедр офтальмологии медвузов РСФСР Куйбышев, 1969.- С.6-11.
13. Брошевский Т.И. Результаты частичной сквозной пересадки роговой оболочки за 10 лет (1949-1958). / Брошевский Т.И., Стукалов С.Е. // Труды Куйбыш. мед. института. Куйбышев, 1960.-том 12.- С.26.
14. Каспаров А.А. Кортикостероиды в клинической офтальмологии. / Каспаров А.А. // Вестн. Офтальмологии. -1981.- №3.- С.63-64.
15. Каспаров А.А. Трубчатые микродренажи и консервированный амнион при патологиях роговицы, сочетающихся с глаукомой. / Каспаров А.А., Маложен С.А., Труфанов С.В., Розинова В.Н. // Вестн. офтальмологии.-2003.- Том 119, №4.- С.10-13.
16. Краснов М.М. Зеркальная микроскопия заднего эндотелия. / Краснов М.М., Каспаров А.А., Слонимский Ю.Б. и др. // Вестн. офтальмологии.-1982.-№ 1.- С.31-35.
17. Майчук Д.Ю. Липосомальный циклоспорин в профилактике и лечении болезни роговичного трансплантата. / Майчук Д.Ю. // II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы. Москва, 1995.-С.280-281.
18. Мартиросова Н.И. Эффективность Сандиммун-Неорала в лечении тяжелых форм аутоиммунных увеитов. / Мартиросова Н.И., Полунин Г.С. // Рефракционная хирургия и офтальмология.- 2003.- Том 3, № 1.-С.82.
19. Мороз 3. И. Отдаленные результаты сквозной субтотальной кератопластики в свете эндотелиальной микроскопии. / Мороз 3. И., Волкова О.С., Ковшун Е.В., Сургуладзе Н.Г. // -Москва, 1988.- С.9.
20. Нестеров А.П. Местное применение кортизона при пересадке роговой оболочки. / Нестеров А.П. // Офтальмол. журн.- 1958.- Том 7.- С.431-434.
21. Прокаева Т.Б. эффективность Сандиммуна в лечении глазных проявлений болезни Бехчета. / Прокаева Т.Б., Ермакова Н.А., Яздовский В.А., Алекберова З.С. // Клин. Ревматология.- 1996.- Том.4.- 34-40.
22. Пучковская Н.А Иммунология глазной патологии. / Пучковская Н.А., Шульгина Н.С., Минев М.Г., Игнатов Р.К. Москва: Медицина, 1983. — С.127-131.
23. Пучковская Н.А. Основная тактика в лечении тяжелых ожогов глаз. / Пучковская Н.А., Непомящая В.М. // Офтальмол. журн.- 1969.- Том 7.-С.486-493.
24. Пучковская Н.А. Оценка тяжести ожогов глаз различной этиологии. / Пучковская Н.А., Непомящая В.М. // Офтальмол.журн.- 1973.-Том 5.-С.338-343.
25. Пучковская Н.А. Патогенез и лечение ожогов глаз и их последствий. / Пучковская Н.А., Шульгина Н.С., Непомнящая В.И. Москва: Медицина, 1973. -С. 191-200.
26. Пучковская Н.А. Пересадка роговой оболочки при осложненных бельмах. / Пучковская Н.А. Киев: Гос.мед.изд-во. УССР, I960.- С.216.
27. Савчук JI.H. Особенности проявления трансплантационного иммунитета при кератопластике. / Савчук JI.H. // Офтальмол. журн.- 1978.-№ 8.
28. Сандиммун-Неорал в лечение эндогенного увеита. Рекомендации по применению. Москва, 1997.
29. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Москва: АстраФарм Сервис, 2002.-С.539
30. Струкалов С.Е. Иммуноморфологические исследования при гомопластических пересадках роговой оболочки. / Струкалов С.Е. // Вестн. Офтальм.- 1967.-№ 3.- С.ЗЗ.
31. Танковский В.Э. Иммуносупрессивные препараты в лечении тяжелых неинфекционных увеитов. / Танковский В.Э. // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2001. -том 1, № 3.-С.58.
32. Федоров С.Н. Оптимальные характеристики эндотелия роговицы донора для сквозной кератопластики. / Федоров С.Н. ,Ронкина Т.И., Явгинева Т.М. и др. // Офтальмохирургия.-1992,- № 2.-С.34-42.
33. Чабарова JI.C. Экспериментальная оценка липосомальной глазной формы циклоспорина при кератопластике. / Чабарова JI.C., Майчук Д.Ю., Березовская JI.H., Джавришвили Г.В. //IY съезд офтальмологов России. Тезисы. Москва, 1994.- С.325.
34. Щипанова А.И. Эффективность липосомального и мазевого циклоспорина при экспериментальном увейте. / Щипанова А.И. Майчук Д.Ю. // IY Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы. Москва, 1997.- С.305.
35. Akiyama S. Effect of a new ophthalmic formulation of cyclosporin. / Akiyama S., Yokoyama Т., Takano T. // Nippon Ganka Gakkai Zasshi.- 1993.- Vol.97.-P.378-382.
36. Allansmith M.R. Histocompatability typing and corneal transplantation. / Allansmith M.R., Fine M., Payne R. // Trans. Am. Acad. Ophthalmol. Otalaryngol.- 1974.- Vol.78.-P. 445.
37. Ashton N. Effect of cortisone on vascularization and opacification of the cornea induced by alloxan. / Ashton N., Cook 0, Laungham M. // Br. J. Ophthalmol.-1951.- Vol. 35,№11.- P.718-724.
38. Ashton N. Mechanism of oorneal vascularization. / Ashton N., Cook 0. //Br. J. Ophthalmol.- 1953.- Vol.37,№4.- P.193-208.
39. Belin M.V. Systemic cyclosporin in high-risk corneal trasplants. / Belin M.V., Bouchard C.S., Frantz S. // Ophthalmology.- 1989.- Vol.96.- P.l 144-1150.
40. Bell T.A. A placebo controlled blind trial of Cyclosporin A in prevention of corneal graft rejection in rabbits. / Bell T.A., Easty D.L., McCullagh. // Br. J. Ophthalmol.- 1982.-Vol.66.- P.303—308.
41. Bendtzen K. Mechanism of action of Cyclosporin A. / Bendtzen K., Dinarello
42. C.A. // Scand. J.Immunol.-1984.-Vol.20.-P.43-51.
43. BenEzra D. Optimal use of Sandimmun in endogenous uveitis. / BenEzra D., Nussenblatt R.B., Timonen P.-Springer-Verlag., 1988.- P.22.
44. BenEzra. D. Evalution of Sandimmun conventional therapy. / BenZdra. D. // Trasplant. Proc.- 1988.- Vol.20, №4.- P.136-143.
45. Borel J.F. The history of cyclosporine A and its significance.in White DJG.Cyclosporine A. / Borel J.F.- Amsterdam: Elsevier Biomedical Press, 1982.- P.5-8.
46. Bunjes D. Cyclosporin A mediates immunosuppression of primary cytotoxic T cell responses by impairing release of interleukin 1 and interleukin 2. / Bunjes
47. D., Hardt C., Rollinghoff M. // Eur. J. Immunol.- 1981 .-Vol. 11.- P.657—661.
48. Buxton J.N. Corticosteroids in 100 keratoplasties. / Buxton J.N., Apisson J.G., Hoefle F.B. // Am. J. Ophthalmol.- 1969.- Vol. 67.- P.46.
49. Chandler J.M. Immunologic considerations in corneal transplantation. / Chandler J.M. // The Cornea.- New York, 1988.- P.725—742.
50. Chen Y. Cyclosporin drops after keratoplasty. / Chen Y., Gebhardt B.M., Reidy J.J., Kaufman H. // Am. J. Ophthalmol.- 1990.- Vol.109.-P.132—137.
51. Coster D.J. Prolonged survival of corneal allografts in rabbits treated with Cyclosporin A. / Coster D.J., Shepherd W.F., Chin F.T. // Lancet.- 1979.- P.688-689.
52. Cross S.L. Functionally distinct NF-kappa В binding sites in the immunoglobulin к appa and IL-2 receptor alpha chain genes. / Cross S.L., Halden N.F., Lenardo M.J. // Science.- 1989.- Vol.244.- P.466-469.
53. De Smet M.D. Clinical use of cyclosporin in ocular disease. / de Smet M.D, Nussenblatt R.B. // Pharmacology.- 1993.-Vol.33, № 4.-P. 31-45.
54. Dick A.D. Immunosuppressive therapy for chronic uveitis: optimising therapy with steroids and cyclosporine A. / Dick A.D., Azim M., Forrester J.V. // Br. J Ophthalmol.- 1997.- Vol.81.- P.l 107-1112.
55. Ferguson R.M. Cyclosporine in renal transplantation: a signal in signal institution experience. / Ferguson R.M., Sommer B.G. //Am. J. Kidney Dis.-1985.-Vol.-5.- P.296-306.
56. Fine M. Postoperative management of corneal grafts. / Fine M. // Symposium on medical and surgical diseases of the cornea. Trans. Acad. Ophthalmol. 1980.-Vol.10.- P. 179-196.
57. Fine M., The role of corneal vascularization in human corneal graft reactions. / Fine M., Stein M. // In Corneal graft failure, Ciba symposium no. 15, Amsterdam, 1973: Associated Scientific Publishers.
58. Gallenga P.E. Cyclosporin A therapy in ophthalmology a national multi-center study. / Gallenga P.E. // Int. Congress on Immunointervention. Rome, 1996.-P.84.
59. Ghad H.D. Immunsupressive Therapie mit Cyclosporin A nach perforierender Keratoplastik. / Ghad H.D., Skorpik C., Radda T.M. und and. // Klin. МЫ. Augenheilkd.- 1985.-Bd.187, №5.- S.398-400.
60. Goichot-Bonnat L. Topical cyclosporin A to prevent the corneal rejection. / Goichot-Bonnat L., Chemla P, Pouliquen Y. // Fr. J Ophthalmol.- 1987.-Vol.10.- P.213-217.
61. Gua A. Extensive prolongation of rabbit corneal xenograft survival after Cyclosporin A treatment. / Gua A., Ohia E., Xu J. // Curr. Eye Res.- 1990.-Vol.9.- P.749—757.
62. Hamish M.A. Low-dose cyclosporin therapy of ocular inflammation. / Hamish M.A., Towler M.A., Lightman S.L., Forrester J.V. // J. of Autoimmunity.-1992.- Vol.5.- P.259—264.
63. Herbort C.P. Suppressor T cell in rats with prolonged corneal graft survival after treatment with Cyclosporin. / Herbort C.P., Matsubara M, Nishi M. // Jpn. J. Ophthalmol.- 1989.- Vol.33.- P.212—220.
64. Hill J. C. High risk corneal grafting. / Hill J. C. // Br. J. Ophthalmol.- 2002.-Vol. 86.-P. 945.
65. Hill J.C. Systemic cyclosporine in high-risk keratoplasty: long term results. / Hill J.C. //Eye 1995.-Vol.9.-P.422—428.
66. Hill J.C. Systemic cyclosporine in high-risk keratoplasty: short versus long-term therapy. / Hill J.C. // Ophthalmology.- 1994.- Vol.l01.-P.128-133.
67. Hill J.C. The use of cyclosporine in high-risk keratoplasty. / Hill J.C. // Am. J. Ophthalmol.-1989.-Vol. 107.-P.506—510.
68. Hoffmann F. Local treatment of corneal transplantat in humans with cyclosporin A. / Hoffinann F., Wiederholt M. // Klin. МЫ. Augenheilkd.- 1985.- Vol. 187.-P.92—96.
69. Holland E.J. Topical cyclosporin A in the treatment of anterior segment inflammatory disease. / Holland E.J., Olsen T.W., Ketcham J.M. // Cornea.-1993.- Vol.12.- P.413—419.
70. Hunter P.A. Cyclosporin A applied topically to the recipient eye inhibits corneal graft rejection. / Hunter P.A., Wilhelmus K.R., Rice N.S. // Clin. Exp. Immunol.- 1981.-Vol.45.- P.173—177.
71. Jiraskova N. Topical cyclosporin in high-risk corneal transplantation. / Jiraskova N., Rorsival P., Tauskova M. // Corneal int. Conference. Prague, 1996:- P. 135.
72. Jones B.R. Present knowledge and problem of corneal graft failure. / Jones B.R // In Corneal graft failure, Ciba symposium no. 15, Amsterdam, 1973: Associated Scientific Publishers.
73. Kaan G. Application of cyclosporin A eye drops in the treatment of corneal graft rejection. / Kaan G., Ozden O. // Ann. Ophthalmol.- 1993.- Vol.25.- P. 182— 186.
74. Kana J.S. Rabbit corneal allograft survival following topical administration of cyclosporin A. / Kana J.S., Hoffman F., Buchen R. // Invest. Ophthalmol.-1982.- Vol.22.- P.686—690.
75. Kanai A. The effect on the cornea of alpha cyclodextrin vehicle for cyclosporin eye drops. / Kanai A., Takano Т., Alba R.M. // Transplant. Proc.- 1989.-Vol.21.- P.3150—3152.
76. Kaufman Y. Mechanism of action of Cyclosporin A: Inhibition of lymphokine secretion studied with antigen-stimulated T-cell hybridomas. / Kaufman Y., Chang A.E., Robb R.J. et al. // J. Immunol.-1984.- Vol.133.- P.3107-3111.
77. Kenyon K.R. Limbal allograft trasplant for surfase disorders. / Kenyon K.R., Tseng S.G. //Ophthalmology.- 1989.- Vol.96.- P.709-723.
78. Keown P.A. The clinical relevance of cyclosporine blood levels as measured by radioimmunoassay. / Keown P.A.,Stiller C.R., Sinclair N.R. et al. // Transplant.Proc.-1983.-Vol. 15, № 4.-P.2438-2441.
79. Keown P.A. The effects and side effects of cyclosporin:Relationship to drag pharmacokinetics. / Keown P.A., Stiller C.R., Laupacis A.L. // Transplant.Proc.-1982.- Vol.14, № 4.- P.659-661.
80. Khodadoust A.A. Induction of corneal graft rejection by passive cell transfer. / Khodadoust A.A, Silverstein A. M. // Invest. Ophthalmol.- 1976.- Vol.2.-P.89— 95.
81. Khodadoust A.A. The allograft reaction: the leading cause of late failure of clinical cornea. grafts. / Khodadoust A.A. // In Corneal graft failure, Ciba symposium no. 15, Amsterdam, 1973: Associated Scientific Publishers.
82. Kilmartin D.J. Cyclosporin A therapy in refractory non-infectious childhood uveitis. / Kilmartin D.J., Forrester J.V., Dick A.D. // Br. J. Ophthalmol.- 1998.-Vol.82.-P.737—742.
83. Larsson E.L. Cyclosporine A and dexamethasone supress T-cell responses by selectively acting at distinct sites of thetriggering mechanism. / Larsson E.L. // J. Immunol.- 1980.- Vol.124.- P.2828-2833.
84. Leapman S.B. In vitro effects of Cyclosporine A on lymfacyte subpopulation. / Leapman S.B., Filo R.S, Smith E.J. // Trasplantation.- 1980.-Vol.30.- P.404-408.
85. Lemaire M. Role of lipoproteins and erythrocytes in the in vitro binding and distribution of cyclosporine A in the blood. / Lemaire M., Tillement J.P. // J. Pharm. Pharmagol.- 1982.- Vol. 34.- P.715-718.
86. Leznoff A. Cyclosporin A treatment for penetrating keratoplasty. // Leznoff A., Shea M., Binkley K.E. // Can. J. Ophthalmol.- 1992.- Vol.2.- P.302-306.
87. Lillehoj H.S. Differential effect of cyclosporine A on the expression of T and В lymphocyte activation antigens. / Lillehoj H.S., Malek T.R.,Shevach E.M. // J. Immunol.- 1984.- Vol.133.- P.244-250.
88. Lim L. Reducing systemic complication in cyclosporin treatment for high-risk keratoplasty. / Lim L., Cheong J., Vathsala A. // Invest. Ophthalmol.- 1999.-Vol.40.- P.252.
89. Lipman P.M. Induction of interleukin 2 messenger RNA inhibited by cyclosporin A. / Lipman P.M., Epstein R.J., Hendricks R.L. // Arch. Ophthalmol.- 1992.- Vol.110.-405—407.
90. Lister A. Effect of cortisone upon the vascularization which follows corneal bums. / Lister A., Greaves D.P. // Br. J. Ophthalmol.- 1951.- Vol.35,№11.- P. 725-729.
91. Mahlberg K. Prevention of high-risk corneal graft rejection using cyclosporin A incorporated into collagen matrix. / Mahlberg K., Uusitalo R.J., Oksala O. // Ocul. Immunol. Inflamm.- 1997.- Vol.5.- P. 101—110.
92. Maumenee A.E. Clinical patterns of corneal graft failure. / Maumenee A.E. // In Corneal graft failure, Ciba symposium no. 15, Amsterdam, 1973: Associated Scientific Publishers.
93. Miescher P. A. Combined steroid-cyclosporin treatment of chronic auto-immune diseases: clinical results and assessment of nephrotoxicity by renal biopsy. / Miescher P.A., Favre H., Chatelanat E. // Klin. Wocbenschr.- 1987.- Vol.65.-P.727—736.
94. Milani J.K. Liposome-bound cyclosporin. / Milani J.K., Pleyer U., Dukes A. // Ophthalmology.- 1993.- Vol.100.- P.890—896.
95. Mochizuki M. Effects of Cyclosporin on the efferent limb of the immune response. / Mochizuki M., Nussenblatt R.B., Kuwabara T. // Transplant. Proc.-1983.- Vol.15.-P.2364—2366.
96. Morris R.E. Cyclosporin A. / Morris R.E. // Transplantation.- 1981.-Vol.32.-P.349—354.
97. Mosteller M.W. Penetration of topical cyclosporin into the rabbit cornea, aqueous humor, and serum. / Mosteller M.W., Gebhardt B.M., Hamilton A.M., Kaufinan H. // Arch.Ophthalmol.- 1985.- Vol.103.- P. 101—102.
98. Nussenblatt R.B. Cyclosporin A therapy in the treatment of intraocular inflammatory disease resistant to corticosteroids and cytotoxic agents. / Nussenblatt R.B., Palestine A.G., Chan C.C. // Am. J. Ophthalmol.- 1983.-Vol.96.- P.275—282.
99. Nussenblatt R.B. Cyclosporine: immunology, pharmacology and therapeutic uses. / Nussenblatt R.B., Palestine A.G. // Surv. Ophthalmol.- 1986.-Vol.31.-P.159—169.
100. Nussenblatt RB.Uveitis.Fundamentals and Clinical Practice/ Nussenblatt R.B., Whitcup S.M., Palestine A.G.- St. Louis,1996.-P.413.
101. Palestine A.G. Cyclosporine penetration into the anterior chamber and cerebrospinal fluid. / Palestine A.G. Nussenblatt R.B., Chan C.C. // Am. J. Ophthalmol.- 1985.- Vol.99.- P.210—211.
102. Perry H.D. Topical cyclosporin A in management of postkeratoplasty glaucoma. / Perry H.D., Donnenfeld E.D., Kanellopoulus A.J., Grossman G.A. // Cornea.-1997.-Vol.16.-284—288.
103. Polack F. M. Corneal graft rejection: clinicopathological correlation. / Polack F. M. // In Corneal graft failure, Ciba symposium no. 15, Amsterdam, 1973: Associated Scientific Publishers.
104. Polack F.M. Corneal transplantation. / Polack F.M. New York, 1977.
105. Poon A.C. Systemic cyclosporine A in high-risk penetrating keratoplasties: a case-control study. / Poon A.C., Forbes J.E., Dart J.K. // Br. J. Ophthalmol.-2001.- Vol.85.- P. 1464-1469.
106. Ptachcinski R.J. The effect of food on cyclosporine absorption. / Ptachcinski R.J., Venkataramanan R., Burckart G.J. et al. // Transplantation.- 1985.- Vol.40, №2.- P. 174-176.
107. Radda T.M. Cyclosporin Ain der Augenheilkunde. / Radda T.M., Ghad H.D. // Klin. МЫ. Augenheilk.- 1984.- Vol.188.- P.441-443.
108. Raizman M.B. Tectonic keratoplasty for peripheral ulcerative keratitis. / Raizman M.B., Sainz de la Masa M., Foster M.B. // Cornea.-1991.-Vol. 10.-P.312-316.
109. Reidy J.J. The collagen shield. A new vehicle for delivery of cyclosporin A to the eye. / Reidy J.J., Gebhardt B.M., Kaufinan H.E. // Cornea.- 1990.- Vol.9.-P.196—199.
110. Reinhard T. Systemic cyclosporin A in high-risk keratoplasties. / Reinhard Т., Sundmacher R., Heering P. // Grafes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1996.-Vol.234, №1.- P.115—121.
111. Robinson C.H. Indication, complication and prognosis for repeat penetrating keratoplasty. / Robinson C.H. // Ophthalmic. Surg.- 1979.- Vol.10.- №1.- P.27-34.
112. Roussel T.J. Cyclosporine and experimental corneal transplantation. / Roussel T.J., Osato M.S., Wilhelmus K.R. // Transplant. Proc.- 1983.- Vol.15.- P.3081— 3083.
113. Rubin B.I. Response of reactivated ligneous conjunctivitis to topical cyclosporin. / Rubin B.I., Holland E.J., Smet M.D. // Am. J. Ophthalmol.-1991.- Vol.112.- P.95—96.
114. Salisbury J.D. Suppression of corneal allograft rejection by Cyclosporin A. / Salisbury J.D., Gebhardt B.M. // Arch. Ophthalmol.- 1981.- Vol.99.- P. 1640— 1643.
115. Severin M. Immunoreactionen nach keratoplasty/ Severin M. //Klin. МЫ. Augenheilk.- 1986.-Bd. 188.-№3.-S.200-208.
116. Stark W.J. Histocompatability antigens and keratoplasty. / Stark W.J., Taylor H.R., Bias W.B., Maumenee A.E. // Am. J. Ophthalmol.- 1978.-Vol.86.-P. 595.
117. Sundmacher R. Central corneolimbal transplantation under systemic cyclosporin A cover for severe limbal stem cell insufficiency. / Sundmacher R., Reinhard T. // Grafes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1996.- Vol.234, №1.- P. 122—125.
118. Tamesis R.R. Systemic drug toxicity trends in immunosuppressive therapy of^ immune and inflammatory ocular disease. / Tamesis R.R., Rodriguez A., Christen W.G. // Ophthalmol.- 1996.- Vol.103.- P.768—775.
119. Thomson J.F. Nephrotoxicity of trimethoprim and cotrimoxazole in renal allograft recipients treated with cyclosporine. / Thomson J.F., Chalmers D.K., Hunnisett A.W. // Transplantation.- 1983.- Vol.32,- P.204-206.
120. Treng J.T. Combined penetrating keratoplasty and limbal allograft transplantation for severe corneal burns. / Treng J.T., Tan D.T. // Ophthalmic. Surg. Lasers.- 1997.- Vol.28.- P.765—768.
121. Vitale A.T. Low-dose cyclosporin A therapy in treating chronic non-infectious uveitis. / Vitale A.T., Rodriguez A., Foster C.S. // Ophthalmol.- 1996.-Vol.103.- P.365—374.
122. Wakefield D. Cyclosporin therapy in Mooren"s ulcer. / Wakefield D., Robinson L.P. // Br. J. Ophthalmol.- 1997.- Vol.71.-P.415—417.
123. Wang B.S. Evidence for the presence of suppressor T lymphocyte s in animals treated with Cyclosporine A. / Wang B.S., Heacock E.H., Chang-Xue Z. et al. // .J. Immunol.- 1982.- Vol.128.- P. 1382-1385.
124. Williams D.L. A comparative approach to topical cyclosporin therapy. / Williams D.L. // Eye.- 1997.- Vol.11.- P.453—464.corneal transplantation. / Williams K.A., Muehlberg S.M., Lewis R.F. // Br. J. Ophthalmol.-1997.-Vol.- 81.-P. 835—839.