Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Применение иммуномодуляторов и нейрометаболических стимуляторов (ноотропов) при лечении больных с астеническими расстройствами

На правах рукописи

КУЛИКОВА Тамара Юрьевна □□ЗОВ'7666

Применение иммуномодуляторов и нейрометаболических стимуляторов (ноотропов) при лечении больных с астеническими расстройствами

14.00.18 - психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2006

003067666

Работа выполнена в Отделе пограничной психиатрии Федерального государственного учреждения «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им.В.П.Сербского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Александровский Научный консультант: доктор медицинских наук О.И.Гурина Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.М.Барденштейн доктор медицинских наук Е.В.Колюцкая

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

заседании диссертацио.,..^,^ „ „ -^деральном

государственном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: Москва, Кропоткинский пер., д. 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦ ССП им. В.П.Сербского Росздрава».

Автореферат разослан а и о » 2006 года.

Защита состоится

часов на

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

И.Н.Винникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Астения, являясь наименее специфическим синдромом, обнаруживается у многих пациентов не только с психическими расстройствами, но и с общесоматическими заболеваниями. В течение многих десятилетий продолжается поиск неспецифических компонентов патогенеза астенических расстройств.

Многочисленные исследования, проводимые в различных странах, выявили высокую сопряженность состояний психической дезадаптации с иммунологической дисфункцией (J.R.Berger, 1980; T.B.Herbert, 1994; В.Я.Семке, 1999; Т.П.Ветлугина и соавт., 2001; C.L.Raison, 2001; P.Prolo, 2002, C.L.Cazzullo et al., 2003; Ю.А.Александровский, В.П.Чехонин, 2005; T.Uhlig, K.W.Kallus, 2005; R.Glaser, 2005; D.Kerr et al., 2005; N.Cohen, 2006; L.Alford, 2006). При этом психонейроиммунология стала одним из ведущих направлений изучения патогенеза психических расстройств. Некоторые исследователи предлагают рассматривать иммунную и нервную системы как компоненты единой системы адаптации более высокого уровня (J.E.Blalock, 1994; R.Ader, 2000; Ю.А.Александровский, 2000; D.Kerr et al., 2005; N.Cohen, 2006). По мнению авторов, именно эти системы формируют функциональный барьер, корригирующий и приспосабливающий организм к изменениям окружающей среды. К числу основных проявлений его нарушений относятся невротические и соматоформные расстройства (Dantzer R., 2005), протекающие с выраженными астеническими нарушениями.

Литературные данные о роли иммунной системы в развитии астенических расстройств малочисленны и противоречивы (B.M.Natelson, S.J.LaManca et al., 1998, N.Muller, M.Ackenheilou, 1998; M.Olff, 1999, M.D.Zaharia, A.V.Ravinolran et al., 2000, Т.П.Ветлугина, В.Я.Семке, 2001, C.A. Иванова, 2001). Отмечается увеличение количества заболеваний, связанных с нарушением функционирования нейроиммуногормональных систем, что ведет к снижению устойчивости организма и усилению невротических, в том числе астенических, расстройств (Н.Г.Арцимович, Т.С.Галушина, 2002). Астения, в свою очередь, снижает готовность организма к сопротивлению и адекватным ответам на воздействие неблагоприятных факторов внешней среды и провоцирует развитие или обострение других заболеваний (Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, 2004).

Обобщая имеющиеся литературные данные, гипотетически путь развития астенического синдрома на фоне иммунной дисфункции можно представить в виде следующей схемы (схема 1):

Схема 1. Развитие астенического синдрома на фоне иммунной дисфункции

С учетом клинической и биологической гетерогенности астенических нарушений с вовлеченностью иммунных факторов, анализ клинико-иммунологических механизмов развития астенических расстройств требует системного анализа в клинически дифференцированных группах больных.

Цель исследования: выявление клинико-иммунологических корреляций в развитии астенических расстройств и разработка дифференцированных показаний для назначения современных нейрометаболических стимуляторов (ноотропов) в комбинации с иммуномодуляторами при лечении больных с астенией различного генеза.

Задачи исследования:

1. Анализ современных подходов к клинической дифференциации астенических нарушений у больных с пограничными психическими расстройствами.

2. Изучение иммунного статуса больных с астеническими расстройствами различного генеза.

3. Сравнительная оценка динамики клинического состояния больных с

астеническими расстройствами при терапии нейрометаболическими стимуляторами (ноотропами) и их комбинацией с иммуномодуляторами.

4. Оценка динамики иммунного статуса у больных с астеническими расстройствами в процессе терапии нейрометаболическими стимуляторами (ноотропами) и комбинированной терапии ноотропами и иммуномодуляторами.

5. Обоснование показаний к назначению препаратов с иммуиотропным действием для лечения больных с астеническими расстройствами.

Научная новизна работы определяется дифференцированным клинико-иммунологическим анализом астенических состояний в зависимости от этиологии заболевания. Установлен характер связи между этиопатогенетическими особенностями астении, клинической картиной и иммунным статусом пациентов. Впервые с помощью комплексных клинико-иммунологических исследований получены данные о нарушениях иммунного статуса у больных с астеническими расстройствами различного генеза.

Выявленные клинико-иммунологические особенности больных с астеническими расстройствами позволили обосновать новое направление терапевтической тактики с использованием иммуномодуляторов и разработать новые методы лечения с учетом патогенетических особенностей астенических расстройств.

Проведена сравнительная оценка эффективности терапии ноотропами и их комбинацией с иммуномодуляторами у больных с органической, психогенной и соматогенной астенией. Изучена динамика иммунологических показателей при терапии ноотропами и при комбинированном лечении ноотропами и иммуномодуляторами. Полученные результаты позволили обосновать целесообразность назначения иммуномодуляторов при лечении астенических расстройств различного генеза.

Практическая значимость работы состоит в оптимизации лечения больных с астеническими расстройствами различного генеза на основании внедрения патогенетически ориентированных методов коррекции параметров нейроиммунного комплекса в сочетании с традиционной терапией. Разработаны, апробированы и внедрены новые методы терапии больных с органическими, психогенными и соматогенными астеническими нарушениями с использованием иммунокорректоров.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы были доложены на научно-практической конференции "Новые средства и методы лечения психических расстройств" в рамках выставки "Аптека 2003" (Москва, 2003), на XI и XII Российском

национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2004, 2005), на симпозиуме «Иммунонейропсихостимуляторы в психоневрологии» на Международном Конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005), на заседании проблемного совета по социальной психиатрии ФГУ «ГНЦ ССП Росздрава» (2006).

Публикация результатов исследования. По материалам исследования опубликовано 13 научных статей и тезисов докладов, список которых приводится в конце реферата, оформлена заявка на получение патента.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, анализа результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы. Библиографический указатель содержит 198 источников (77 работ отечественных авторов, 121 работы зарубежных авторов). В диссертации приведено 16 таблиц, 34 рисунков и графиков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Критериями включения больных в исследование являлись наличие астенического расстройства в рамках диагностических рубрик МКБ-10 "Неврастения" (Р48.0) и "Органическое астеническое расстройство" (БОб.б), возраст от 20 до 50 лет. Критериями исключения больных из исследования были: 1) эндогенные психические расстройства, 2) суицидальный риск, 3) наличие тяжелой соматической и/или неврологической патологии, 4) выраженные проявления психоорганического синдрома, 5) алкоголизм, 6) беременность, 7) период лактации, 8) иммунотерапия и/или иммунопрофилактика в течение трех месяцев перед исследованием, 9) психотропная терапия в течение одного месяца перед исследованием, 10) аллергические реакции на используемые препараты.

Обследовано клинико-психопатологическим методом 187 больных с пограничными психическими расстройствами. В соответствие с критериями включения и исключения в исследование включены 90 пациентов., Из их числа 60 человек - с диагнозом "Неврастения" (1;48.0) и 30 человек - с диагнозом "Органическое астеническое расстройство" (ИОб.б). Средний возраст пациентов составил 40,2 ± 10,2 года. В изучаемом контингенте больных преобладали женщины (68,9%).

В зависимости от этиопатогенетических особенностей астенических расстройств

были сформированы три группы больных с сопоставимыми спектром психопатологических нарушений:

первая группа - 30 человек - с астенией, обусловленной органическим поражением головного мозга (ОА);

вторая группа 30 человек - с психогенной астенией (ПА), возникшей в результате длительных психоэмоциональных нагрузок, хронических или острых стрессов;

третья группа 30 человек - с соматогенной астенией (СА), возникшей вследствие длительных хронических соматических заболеваний, на стадии реконвалесценции острых инфекционных и воспалительных заболеваний, в постоперационном периоде.

Пациенты каждой группы были рандомизированьг в одну из двух терапевтических подгрупп: больные первой группы получали монотерапию ноотропом в стандартных терапевтических дозах, второй группы - одновременно ноотроп в аналогичных дозах и иммуномодулятор. Таким образом, в исследовании было 6 сравнительных групп, в каждой - по 15 человек.

В качестве препаратов с нейрометаболическим действием для лечения астенических расстройств применялись ноотропные средства последнего поколения -фенотропил и нооклерин, обладающие выраженным антиастеническим эффектом, доказанным во многих клинических исследованиях. Фенотропил назначался по 1 таблетке утром в течение 30 дней. Нооклерин назначался по 5мл 3 раза в день в течение 30 дней. Больные, получавшие фенотропил и нооклерин, были объединены в одну исследовательскую группу на основании схожести клинического действия обоих препаратов.

Для моделирования иммунотропного воздействия были выбраны иммуномодуляторы ликопид и галавит. Нормализация иммунологических параметров при их применении была доказана в клинических исследованиях при целом ряде заболеваний (Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин, 1994, 1997; Л.И.Винницкий, К.А.Бунатян и соавт., 1997, 2003; Т.В.Латышева, О.А.Щербакова, 2003, 2004). Галавит и ликопид относятся к категории иммуномодуляторов: при пониженной активности иммунной системы обладают способностью ее повышать, а при неадекватной активации проявляют иммуносупрессивные свойства. Галавит назначался курсом из 15 инъекций по схеме: 100 мг внутримышечно в течение 5 дней ежедневно, затем десять инъекций по 100 мг через день. Ликопид назначался по 1 таблетке (1мг) сублингвально 1 раз в сутки в течение 10 дней. Специальные психотерапевтические методы лечения в исследовании не применялись.

Исследование было выполнено с использованием следующих методов: клинико-

психопатологического, клинико-катамнестического, психометрического (субъективной шкалы оценки астении MFI-20, визуальной аналоговой шкалы астении, шкалы самооценки функционального состояния САН, многовекторной системы оценки действия психотропных препаратов, шкалы общего клинического впечатления CGI, структурированной шкалы побочных эффектов UKU), электроэнцефалографического, и статистического (при помощи компьютерной программы Statistika 6.0).

В лаборатории иммунохимии ГНЦ ССП им.В.П.Сербского проводилось динамическое исследование уровней провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6), фактора некроза опухолей (a-TNF) и a-интерферона (a-INF) у больных до лечения и после курсовой терапии. Забор крови у пациентов проводился в стерильные пробирки с гепарином. Из цельной крови были выделены периферические мононуклеары. Количественное определение цитокинов, a-TNF и a-INF проводили методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-систем («Immunotech», Франция). В качестве контрольной группы были использованы результаты исследования параметров иммунного статуса здоровых лиц обоего пола в возрасте от 20 до 45 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Астенические расстройства у обследованных больных характеризовались множественностью и полиморфизмом болезненных проявлений. У 56,7% пациентов был выявлен гиперстенический тип астении, у 43,3% - гипостенический тип.

Исследуемые группы были сопоставимы по выраженности астенических расстройств с нивелированием тяжести заболевания в континууме: органическая астения — соматогенная астения - психогенная астения. Группы различались по триггерным факторам и клинической картине астешгческих состояний.

У больных с органическим поражением головного мозга астеническое расстройство наиболее часто являлось следствием сосудистого заболевания головного мозга (15 человек - 50%). Из них 4 человека имели острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, у 11 - диагностировались начальные признаки церебрального атеросклероза. У В пациентов (26,7%) в анамнезе были черепно-мозговые травмы: 2 случая - ушиб головного мозга, 6 - сотрясение головного мозга. У 7 больных (23,3%) органическое астеническое расстройство было связано со смешанным заболеванием головного мозга: 5 пациентов имели черепно-мозговые травмы (сотрясения головного мозга) в анамнезе и начальные признаки церебрального атеросклероза на момент обследования, 2 пациента - черепно-мозговые травмы (сотрясения головного мозга) и полинаркомании в анамнезе. Эти пациенты на момент обследования находились в стойкой

ремиссии (5 и 4 года) по поводу наркомании.

В клинической картине больных с органической астенией преобладали жалобы гиперстенического регистра на повышенную утомляемость, эмоциональную лабильность со слезливостью, гиперестезию, раздражительную слабость, выражавшуюся повышенной возбудимостью и быстро наступающей вслед за ней истощаемостью. У таких больных были выражены когнитивные расстройства с трудностями концентрации внимания, рассеянностью, снижением памяти на текущие события. Наряду с психопатологическими изменениями у больных с органической астенией выявлялись соматовегетативные расстройства в виде головных болей, головокружений, шума в ушах, тахикардии, тошноты, ощущении озноба, колебаний АД. Для них была характерна метеочувствительность с усугублением симптоматики при перемене погоды. Органическая астения характеризовалась неуклонным нарастанием симптоматики без зависимости от социальных факторов.

Астенические расстройства в группе больных с психогенной астенией возникали в результате длительных психоэмоциональных нагрузок, хронических или острых стрессов. Триггерными факторами в развитии реактивной астении послужили 2 группы психогений". 1 - неблагоприятные социальные факторы (перегрузки на работе, ускоренный темп жизни, работа в разные смены, конфликтные отношения со значимыми близкими, материальный недостаток), 2 - неблагополучие в семье (конфликты в семье, болезни и/или смерть близких родственников, развод, алкоголизм одного из членов семьи, трудности в детско-родительских отношениях). У большинства больных (43,3%) астения возникала вследствие сочетания психогений двух указанных групп, у 33,3% пациентов в качестве триггеров преобладали социальные факторы, семейный фактор провоцировал развитие астении только в 23,3% случаев.

Группа больных с психогенной астенией, также как и органической, характеризовалась преобладанием пациентов с гиперстеническим типом астении. Наиболее часто предъявляемыми жалобами в этой группе были: повышенная утомляемость, слабость, снижение работоспособности, раздражительность, вспыльчивость, слезливость, головные боли, затруднения в концентрации внимания, постоянное ощущение внутреннего напряжения с невозможностью расслабиться, расстройства сна в виде трудностей засыпания, пробуждений по ночам, отсутствия чувства отдыха по утрам. У пациентов с невротической астенией чаще, чем в других двух группах, встречалась коморбидная симптоматика в виде заострения личностных черт (истерических, тревожных и т.д.). Психогенная астения характеризовалась зависимостью от внешних факторов с усугублением болезненного состояния при воздействии

неблагоприятных факторов и, наоборот, с улучшением состояния при разрешении психотравмирующих ситуаций или улучшении жизненных условий.

Астенические расстройства у больных с соматогенной астенией возникали вследствие длительных хронических заболеваний (хронический бронхит, хронический пиелонефрит, полиостеоартроз, спондилоартроз и др.), на стадии реконвалесценции острых инфекционных и воспалительных заболеваний (пневмония, отит, острый гайморит, острый пиелонефрит, грипп и др.), в постоперационном периоде после хирургических вмешательств (холецистэктомии, тубовариумэктомии). Все выставленные диагнозы были верифицированы. Причем, у большинства пациентов отмечалась сочетанная патология в виде нескольких соматических заболеваний.

В группе соматогенной астении преобладали больные с гипостеническим типом астении с жалобами на постоянную слабость, вялость, разбитость, дневную сонливость, «отсутствие сил что-либо делать», непроходящее ощущение усталости, мышечную слабость, потливость при незначительных физических нагрузках. У таких больных наиболее выраженной была физическая астения с соматовегетативными расстройствами. Даже при достаточном ночном сне по утрам отсутствовало чувство отдыха. У пациентов при расспросе выявлялись повышенный уровень тревоги, озабоченность своим болезненным состоянием. Соматогенную астению характеризовала зависимость от основного заболевания и, соответственно, медленная редукция астенической симптоматики после полного излечения основного заболевания.

Анализ ЭЭГ до начала лечения не выявил достоверных различий спектральных характеристик у больных с органической, соматогенной и психогенной астенией.

В процессе лечения у больных всех терапевтических подгрупп наблюдалось улучшение самочувствия с редукцией астенической симптоматики. В результате терапии у больных появлялось ощущение бодрости и уравновешенности, повышалась работоспособность, улучшались когнитивные функции, редуцировались соматовегетативные расстройства. Методы психометрической оценки состояния подтверждали общую эффективность лечения, и при этом свидетельствовали о различиях в терапевтической динамике в сравниваемых группах.

Наибольшее значение для анализа динамики астенических расстройств имела шкала МР1-20, так как она является наиболее специфическим методом оценки астении и включает в себя оценку различных ее аспектов.

Шесть сравниваемых групп были статистически сопоставимы по тяжести состояния до лечения по пяти подшкалам субъективной шкалы оценки астении МР1-20: «психическая астения», «физическая астения», «снижение мотивации», «снижение

активности», «Общая астения».

20 1

15

10

Рис.1. Динамика астении в процессе монотерапии ноотропом по шкале МР1-20 у больных с ОА

психическая физическая снижение снижение общая астения

астения 19,8% астения 24.4% мотивации активности 33,1%

18,5% 27,6%

□ДО

НД7

ПД14

□ Д21

□ Д30

Рис.2. Динамика астении по шкапе МР1-20 при комбинированной терапии у больных с ОА

20 15 10 5

□ ДО □Д7

□ Д14 □Д21

□ Д30

психическая физическая снижение снижение общая астения 27,7% астения 28,9% мотивации активности астения 33,2%

19,5% 27,6%

У пациентов с органической астенией в процессе ионотерапии ноотропом отмечалась положительная динамика по веем подшкалам МП-20 (рис.I). Однако по субшкалам «психическая астения» и «снижение мотивации» данные после терапии не достигли статистически значимою различия с исходными, 11ри комбинированной терапии больных с органической астенией результаты обследования после лечения статистически значимо различались с результатами фонового обследования (рис.2). В данной подгруппе

отмечался также незначительно более высокий процент редукции по субшкалам «психическая астения», «физическая астения», «снижение мотивации», чем в подгруппе при монотерапии. 11олучеиные результаты свидетельствовали о несколько более выраженной эффективности комбинированного лечения органической астении в сравнении с монотерапией.

20

Рис.3. Динамика астении по шкале МР1-20 при монотерапии ноотропом у больных с ПА

15 10

5 4Н

психическая физическая снижение снижение общая астения 46,0% астения 41,2% мотивации активности астения 43,7%

30,9% 42,7%

Рис.4, Динамика астении по шкале МР1-20 при комбинированной терапии у больных с ПА

□до

□ Д7

□ Д14

□ Д21

□ дзо

20 -г

15 10

5 -Н

психическая физическая снижение снижение общая

астения 38.3% асгтення 4Ё.1% мотивации активности астения 39,0%

37,3% 45.6%

□ ДО

□ Д7

□ Д14

□ Д21

□ ДЗО

У больных С психогенной астенией ио всем под шкалам МН-20 отмечалась наибольшая их трех сравниваемых групп положительная динамика, характерная для обеих

терапевтических подгрупп (рис.3.4). При ¡том отмечалась значительная разница между исходными данными и результатами обследования после первой недели терапии. Различие между данными фона и седьмого дня лечения было статистически значимо по субшкалам «снижение активности^ и «общая астения» в двух терапевтических подгруппах, и по субшкале «физическая астения» - при ионотерапии иоотропом. В целом, разница в динамике между двумя терапевтическими подгруппами с психогенной астенией отличалась более высоким процентом редукции показателей по субшкалам «физическая астения», «снижение мотивации», «снижение активности» - при комбинированной терапии, а по субшкалам «психическая астения» и «общая астения» - при монотерапии.

Рис.5. Динамика астении по шкале MFI-20 при монотерапии у больных с СА

20 1

15

10

5

□ ДО ИД7

□ Д14

□ Д21

□ ДЗО

психическая физическая снижение снижение общая астения астения мотивации активности астения 14,8% 16,7% 16,4% 24,6% 22,6%

Рис.6. Динамика астении по шкале МР1-20 при комбинированной терапии у больных с СА

20 15 10

психическая физическая снижение

снижение общая астения

астения 33,3% астения 32.5% мотивации активности 41,1%

24.6%

34,5%

□ ДО

□ Д7

□ Д14

□ Д21

□ ДЗО

li

У больных с соматогенной астенией, принимавших монотерапию ноотропом, отмечалась наименьшая редукция симптоматики из шести исследуемых подгрупп (рис.5). Результаты обследования после лечения не достигли статистически значимых различий с данными фонового обследования ни по одной субшкале МР1-20. В отличие от этого, у больных с соматогенной астенией, принимавших комбинированную терапию, выявлялась значительная редукция симптоматики, оцениваемая по шкале МР1-20 (рис.6). Результаты обследования статистически достоверно различались с данными фонового обследования к концу курса лечения по всем подшкапам, а в случае подшкал «физическая астения», «снижение активности» и «общая астения» - уже с 14 дня терапии.

Согласно визуальной аналоговой шкале астении тяжесть состояния больных всех шести подгрупп была статистически сопоставима до лечения. В процессе терапии у них отмечалась положительная динамика в виде редукции субъективно оцениваемой астении. Данные обследования статистически достоверно отличались от фоновых уже на 21 дне терапии во всех подгруппах. Наибольшая эффективность регистрировалась при комбинированной терапии во всех этиологических группах. У больных с психогенной астенией наблюдалась наибольшая редукция при обоих видах терапии с явным преимуществом при комбинированном лечении. Редукция симптоматики в группе больных с органической астенией была сопоставима с таковой в группе с соматогенной астенией в обеих терапевтических подгруппах с незначительно меньшими значениями в группе с соматогенной астенией.

При анализе самооценки функционального состояния больных по шкале САН выявлялся низкий исходный уровень во всех шести исследуемых подгруппах - меньше 40 баллов. В результате проведенного лечения отмечалась положительная динамика: показатели САН достигли нормы (>50 баллов) во всех подгруппах, кроме пациентов с соматогенной астенией, принимавших монотерапию ноотропом.

У пациентов с органической астенией отмечалась сопоставимая динамика по шкале САН в двух терапевтических подгруппах с незначительным преимуществом комбинированного лечения. Данные достигли статистически значимого различия с исходными к концу лечения по всем подшкалам в обеих терапевтических подгруппах.

Результаты обследования по шкале САН пациентов с психогенной астенией соответствовали данным, выявленным при анализе шкалы МР1-20, о быстром наступлении эффекта и лучшей положительной динамике по сравнению с другими группами больных. Причем комбинированное лечение превосходило монотерапию в данной группе больных по проценту редукции симптоматики.

У больных с соматогенной астенией выявлялась наибольшая разница в

эффективности монотерапии ноотропом и комбинированного лечения с иммуномодулятором. В подгруппе пациентов с соматогенной астенией, принимавших монотерапию ноотропом, регистрировался наименьший процент редукции по всем подшкалам САН, к концу лечения показатели не достигли 50 баллов. При комбинированной терапии отмечался высокий процент редукции симптоматики по шкале САН и концу лечения показатели по всем подшкалам достигли нормы (выше 50 баллов).

Данные субъективных шкал подтверждались объективной оценкой состояния по многовекторной шкале оценки динамики состояния больных в процессе терапии. При этом отмечалась более значительная редукция симптомов астении у пациентов, принимавших комбинированную терапию. Выявленная однонаправленность действия ноотропов и их комбинации с иммуномодулятором свидетельствовала о том, что иммуномодулятор «не искажает», а потенцирует антиастенический эффект ноотропов.

При сравнении двух терапевтических подгрупп пациентов с органической астенией было выявлено преимущество комбинированного лечения. По многовекторной шкале регистрировалось наиболее выраженное из трех этиологических групп резидуалыгое состояние при органической астении в виде симптомов астенического регистра. Полученные результаты свидетельствуют о стойкости органической астении и возможно необходимости более длительной терапии данной патологии.

У пациентов с психогенной астенией выявлялась сопоставимая положительная динамика состояния в двух терапевтических подгруппах по многовекторной шкале с преимуществом комбинированного лечения.

Оценка состояния больных с соматогенной астенией по многовекторной шкале подтверждала данные субъективных шкал, где выявлялась низкая эффективность монотерапии и значительное преимущество комбинированного лечения с выраженной редукцией и психопатологических и соматоневрологических признаков.

Полученные в ходе ЭЭГ-обследования результаты свидетельствовали о том, что основным ЭЭГ показателем действия исследованных ноотропов и их комбинации с имунномодулятором являлось снижение мощности бета ритма, которое постепенно усиливалось в процессе лечения. Комбинация ноотропов с имунномодулятором вызывала более выраженную и более стабильную реакцию бета ритма.

При всех типах астении отмечалась выраженная в разной степени тенденция снижения мощности бета ритмов, нарастающая, в большинстве случаев, к 30 дню терапии. Наиболее закономерно эта тенденция проявлялась при психогенной астении, достигая к 30 дню терапии статистически достоверного уровня у всех, бета 1, бета 2, бета 3, ритмов. При органической астении она прослеживалась для бета 2 и бета 3 ритмов с достоверной

реакцией на 30 день только бета 2 ритма. При соматогенной астении снижение мощности частот бета диапазона было выражено в наименьшей степени и являлось недостоверным. Наиболее выраженные межгрупповые ЭЭГ-различия наблюдались в изменениях бета 1 ритма, достоверная реакция снижения которого выявлялась только при психогенной астении, что позволяет считать его изменения характерной особенностью при этом типе астении.

По данным количественной фармако-электроэнцефалографии (В.БакШ, 1996) снижение мощности бета ритма является одним из ЭЭГ-показателей препаратов с активирующим действием. На этом основании можно предполагать, что выявленная в исследовании ЭЭГ-вариабельность терапии ноотропом и комбинации ноотропа с имунномодулятором связана, в основном, с активирующим эффектом препаратов.

Оба вида терапии характеризовались хорошей переносимостью: нежелательные явления возникали редко и в большинстве случаев носили транзиторный характер. В ходе данного исследования были зарегистрированы следующие нежелательные явления: головная боль, раздражительность, дневная сонливость, повышение аппетита, ощущение внутреннего беспокойства, сухость во рту, изжога.

Побочные эффекты при проводимой терапии чаще возникали у пациентов с психогенной астенией; самым частым нежелательным явлением при терапии являлась головная боль. Наибольшее количество побочных эффектов наблюдалось на 1 неделе приема препарата, тогда как к концу исследования их число снижалось. У больных, получавших комбинированную терапию, отмечалась лучшая переносимость лечения по сравнению с монотерапией, что оценивалось по количеству пациентов, у которых развились нежелательные явления (3 пациента, получавших комбинированную терапию против 7 - на монотерапии).

При анализе результатов количественного иммуноферментного исследования спектра цитокинов в препаратах супернатантов культур периферических мононуклеаров больных с астеническими расстройствами было выявлено, что концентрации исследуемых цитокинов как в исходной общей выборке обследованных пациентов, так и в каждой подгруппе отличались от показателей контрольной группы для всех изучаемых интерлейкинов. При сравнении иммунного статуса пациентов трех этиологических групп до лечения были выявлены сопоставимые изменения в виде снижения уровня 1Ь-2, 11,-3, 1Ь-6 (по сравнению со средним уровнем в популяции) и повышения 1Ь-1, а-'ГК1 Г, а-1ЫГ. Данные отклонения носили более выраженный характер у пациентов с соматогенной астенией в отношении показателей интерлейкина-2 и фактора некроза опухолей (рис.7,8,9).

Рис.7. Результат исследования шпокижтого профили в супернатангах культур периферических мононуклеар(йк пациентов с органнческой астенией до начала лечения

ш

Ш ш ж ■ ■

— .

ГТ1 ' ■ I) Ш 1

М 11-2 [х10) II-31*10) 11.-6 а-ТЫР(хЮОО) а-1МР

□ группа контроля адо лечения

I (о оси ординат - концентрация цитокинов, нг/мл. 11о бей абсцисс - параметры спектра цитокинов.

Рис.8, Результаты исследовании интокинового профиля и супернатантях культур периферических мононук.теарнв пациентов с психогенной астенией до начала лечения

□ группа контроля Одо лечения

По оси ординат - концентрация цитокинов, иг/мл. I [о оси абсцисс - параметры спекгрй цитокинов.

Рис.9. Результаты исследования цнтокинового профиля в супернага птах кул I,тур периферических монону клеарш; пациентов с соматогенной астенией До начала лечения

12 10 8

ц

I 6

X

4 2 О

По оси По оси

Методы статистического анализа но выявили достоверного различия между группами по веем исследуемым параметрам (1Ь-1, 11.-2, 11.-3. 1!_-6 а-ТМР <*-ШР), что позволяет сделать вывод о наличии общих механизмов иммунологических расстройств, характерных для астении. Выявленная закономерность позволяет предположить, что иммунная дисфункция является одним из звеньев патогенеза астенических расстройств и обуславливает необходимость нормализации иммунного статуса в процессе системной терапии больных с астеническими нарушениями. В подтверждение вышеуказанной гипотезы свидетельствует более выраженный антиастенический эффект комбинированной терапии (по сравнению с ионотерапией), который коррелирует с нормализацией нарушенного иммунного статуса больных.

Для определения роли ноотропов а им м у | ю модул иру ю ще м эффекте антиастенической терапии проводилось динамическое исследование цитокинового профиля у 10 пациентов с астеническими расстройствами различного генеза, получавших монотерапию ноотропом. В этих «лучаях была выявлена тенденция к нормализации концентраций интерлейкинов (рис.10), что может свидетельствовать о положительном влиянии нейрометаболическнх стимуляторов па иммунную систему. Однако эффективность их действия на шггокйновый профиль значительно уступала

Щ

т.

ш

т

ш

■

11.-1 1и-2 (х10) 11_-3 (х10)

□ группа контроля

ординат - концентрация цитокинов, иг/мл. абсцисс - параметры спектра цитокинов.

11.-6 з-ТНР (хЮОО) а-1МР

□ до лечения

зффСКГИВНб£тИ И мму 1 юмодуляторов.

Рис.10. Результаты! исследования цитокинового профиля в супернатантзх культур периферических мононуклеаров пациентов с астеническими расстройствами в результате монотерапии ноотропом

12

8

с; % 6

£

4

2 О

I [о оси ] I» осп

Различия между уровнями цитокииов в сунернатантах кулI,тур периферических мононуклеаров крови пациентов ДО и после лечения ноотропами достоверно отличались, ио сохранялись достоверные различия между показателями концентраций П.-2. 11.-3. II.-6. С».-ТОТ и (Х-Щ? у пациентов после терапии и нормой. Только уровень 11.-1 на фоне проведенной терапии коотропом становился недостоверно различимым со средним уровнем в популяции.

Учитывая тенденцию к Нормализации иммунного статуса при монотерапии ноотропами, остается дискуссионным вопрос, обладают ля ноотропы собственно иммунотропньш действием или же иммунный статус у больных с астенией улучшается вследствие редукции астенических расстройств, что можно предположить, учитывая важную роль иммунологических расстройств в патогенезе астения. Однако вне зависимости от решения поставленного вопроса, требующего специального изучения, с

0 группа контроля @ ДО печения □ после лечения

Ординат-концентрация цитокииов, иг/мл. абсцисс - параметры спектра цитокиков.

учетом полученных результатов исследования, в ходе его выполнения была предпринята попытка усиления иммунотропного действия антиастенической терапии с помощью имму номодул я тор« в.

Рис.] 1. Результаты исследования цнтокннового профили it сунериатантах культур периферических монояуклеаров пациентов с астеническими расстройствами после комбинированного лечения ноотропом и иммупомолулнгором

9 р—--—----------------—

IJ

6

Is

л -

х 4 -

. .

г-----Ш—\ Г~1

г~~1—

О ШЯ__III I I______, „J. _L..__I

IL-1 IL-2 (xlO) IL-3 («10) IL-« a-TNF (jflOOO) a-INF

□ группа контроля □ после лечения

По оси ординат - концентрация ийгокинов, нг/мл. По оси абсцисс - параметры спектра цитокинов.

В результате комбинированной терапии и о отрои ам и с имму но|*йду л яторам и отмечалась нормализация уровней всех исследуемых показателей (рисЛ1); различия между концентрациями цитокинов в сыворотке крови у пациентов до лечения и после лечения достоверно отличались. В тоже время, сохранялись достоверные различия между параметрами 1L-2. 1L-3, и a-IN Г у пациентов исследуемой группы после терапии и нормой. В случае исследования профилей IL-1. 1L-6. (X-TNF отмечалась нормализация их показателей па фоне проведенной терапии и их отличия от нормальных значений становились недостоверными после лечения.

Вы воды.

I. Для дифференцированной оценки терапевтической динамики астенических расстройств должны учитываться эгнопатогенетические особенности их формирования, связанные с органическими, психогенными и соматогенными факторами.

i I. У пациентов с астеническими расстройствами органического генеза в процессе

Щ /"у '■■ ■ Щ Щ

■■ > j; ■■■■

11

ж ■М: : х

щ ■■

IL-1 IL-2 (А 10) IL-3 (*10) IL-6 a-TNF (JtlOOO) 3-INF

П группа контроля □ после лечения

терапии иейрометаболичеекими стимуляторами и их сочетаиного назначения вместе с иммуномодуляторами выявлено преимущество комбинированного лечения. Однако после завершения курса терапии у больных остается резидуальное состояние в виде симптомов астенического регистра, что свидетельствует о стойкости органической астении.

1.2. У больных с психогенной астенией отмечается наибольшая их трех этиологических групп положительная динамика как при назначении нейрометаболических стимуляторов, так и при их совместном применении с иммуномодуляторами, без статистически значимых различий между двумя видами терапии.

1.3. У больных с соматогенной астенией выявляется значительная разница в динамике при двух терапевтических подходах. При ионотерапии иейрометаболичеекими стимуляторами отмечается наименьшая, статистически недостоверная редукция симптоматики из всех исследуемых групп, в то время как при комбинированной терапии с иммуномодуляторами зарегистрирована значительная статистически значимая редукция симптоматики.

2. В процессе комбинированной терапии иейрометаболичеекими стимуляторами и иммуномодуляторами отмечается общая направленность терапевтического действия, выражающаяся в редукции комплекса астенических расстройств. Присоединение иммуномодуляторов оказывает более выраженное терапевтическое действие в сравнении с монотерапией, что проявляется в лучшей эффективности и меньшей выраженности нежелательных явлений. Наибольший потенцирующий эффект иммуномодуляторов наблюдается у больных с соматогенной астенией.

3. У больных с астеническими расстройствами выявляются характерные нарушения иммунного статуса, проявляющиеся снижением концентраций 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-6 и повышением уровней 1Ь-1, а-ТКГ' а-ЮТ. Выявленные изменения неспецифичны для данной нозологии, однако более выражены у пациентов с соматогенной астенией.

4. При монотерапии иейрометаболичеекими стимуляторами у больных с астеническими расстройствами, наряду с улучшением клинической картины, выявляется тенденция к нормализации иммунного статуса. Различия между уровнями цитокинов в сыворотке крови у пациентов до лечения и после завершения курсовой терапии статистически достоверны. При этом сохраняются достоверные различия между показателями параметров 11.-2, 1Ь-3, П.-6, се-ЮТ и а-ЮТ у пациентов после терапии и показателями нормы, тогда как уровень 1Ь-1 в результате терапии ноотропами становится недостоверно различимым по сравнению нормой.

5. При комбинированном лечении иейрометаболичеекими стимуляторами и иммуномодуляторами отмечается более выраженный антиастенический эффект,

сопровождаемый значительным иммуномодулирующим действием. Уровни цитокинов в сыворотке крови у пациентов до и после лечения достоверно отличаются. При этом сохраняются достоверные различия между концентрациями IL-2, IL-3, и a-INF после терапии и нормой, а в случае профилей IL-1, IL-6, a-TNF - различия с нормой статистически недостоверны.

6. Комбинированное применение нейрометаболическмх стимуляторов (ноотропов) и иммуномодуляторов показано при лечении больных с астеническими расстройствами, прежде всего соматогенной этиологии. В этих случая антиастеническое действие носит патогенетически направленное влияние, основу которого составляет нормализация цитокинового профиля.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Галавит в комплексной терапии больных с астеническими расстройствами // Российский психиатрический журнал. - 2006. - №6. - с.75-81 (в соавторстве с Гуриной О.И.).

2. Возможности применения иммуномодулятора «Галавит» в практике пограничной психиатрии // Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 2004. - стр.539 (в соавторстве с Гуриной О.И.).

3. Применение иммуномодулятора «Галавит» у больных с невротическими и соматоформными расстройствами // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - №2, том 6. - с.88-90 (в соавторстве с Гуриной О.И.).

4. Повышение социальной адаптации больных с невротическими и соматоформными расстройствами при оптимизации терапевтических подходов // Научные материалы первого национального конгресса по социальной психиатрии «Психическое здоровье и безопасность в обществе». — 2004. - стр.75.

5. Иммунная система мозга и психоэмоциональный стресс // Психиатрия чрезвычайных ситуаций. - Москва, 2004. - с.42-67 (в соавторстве с Чехониным В.П., Гуриной О.И., Палько O.J1., Новиковым Д.Д.).

6. The benefits of using therapeutic approaches to improve social adaptation of patients with neurotic and somatoform disorders. - Abstracts of the 8lh ECNP Regional Meeting/ The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. Volume 15, Supplement 2, April, 2005. Page SI66.

7. Клинические аспекты применения иммуномодулятора Галавит в терапии астенических расстройств // Материалы Международного Конгресса «Иммунитет и болезни: от теории к терапии». - Москва, 2005. - с.242,0-ЗО.

8. Применение галавита при лечении больных с пограничными психическими расстройствами. В кн.: Клиническая иммунология пограничных психических расстройств. Москва, «ГЕОТАР-Медиа». - 2005. - с.210-223 (в соавторстве с Александровским Ю.А., Чехониным В.П., Гуриной О.И.).

9. Фармакотерапия астенического синдрома различной этиологии у пациентов психиатрической клиники // Материалы XIV съезда психиатров России. - Москва, 2005. -с.275.

10. Перспективы применения иммуномодуляторов в комплексной терапии пограничных психических расстройств И Материалы конференции «Биотехнология и медицина». - Москва, 2006. - с.192 (в соавторстве с Александровским Ю.А., Палько О.Л.).

11. Эффективность и переносимость Фенотропила при терапии астенических расстройств невротического уровня // Журнал «Фарматека», специальный выпуск по психиатрии. - 2006. - с.62-66.

12. Социальные последствия астенических расстройств и медикаментозные возможности их коррекции // Материалы второго национального конгресса по социальной психиатрии «Социальные преобразования и психическое здоровье». - Москва, 2006. -с.38-39.

13. Комбинированное лечение астенических расстройств с использованием иммуномодуляторов // Материалы Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных». - Москва, 2006. - с.46-47.

14. Оформлена заявка на патент «Способ лечения астенических расстройств с использованием препарата «Галавит» №2005136678 от 25.11.2005 (в соавторстве с Ю.А.Александровским, В.П.Чехониным, О.И.Гуриной, В.Х.Жиловым).

Заказ № 200/12/06 Подписано в почать 27.12.2006 Тираж 100 экз. Усл. пл. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 www.cfr.ru; е-таН:info@cfr.ni

Актуальность изучения астенических расстройств обусловлена их возрастающей распространенностью и увеличением количества клинических форм

По мнению многих исследователей, последние десятилетия характеризуются определенным ростом астенических состояний различного генеза в связи с расширением спектра астеннзнрующих влияний {ускоренный гемп жизни, повышение интенсивности труда, информационные и эмоциональные перегрузки, экологические катастрофы, рост заболеваемости в общесоматической сети и др.). Астения, являясь наименее специфическим синдромом, обнаруживается у многих больных не только в условиях психиатрических клиник, но и в смежных специальностях- Практически нет ни одного заболевания, которое в той или иной степени не вело бы к астсннзацнн больного.

В течение многих десятилетий продолжается поиск неспецифических компонентов патогенеза астенических расстройств. Многочисленные исследования, проводимые в различных странах, выявили высокую сопряженность состояний психической дезадаптации с иммунологической дисфункцией (Bcrger J R., 1980; Herbert Т.В., 1994, 1997; Семке В. Я., 1999; Ветлугнна Т.П. и соавт., 2001, Raison C.L, 2001, Prolo P. 2002, Cazzullo C.L et al., 2003; Ю, А, Александровский, BJI-Чсхоннн, 2005; Uhlig Т., Kallus K.W. 2005; Glaser R„ 2005; Kerr D, el al„ 2005; Cohen N. 2006; Alford L. 2006), При этом псичонсйроиммунологня стала одним из ведущих направлений изучения патогенеза психических расстройств.

Некоторые исследователи предлагают рассматривать иммунную и нервную системы как компоненты единой системы адаптации более высокого уровня (Biatock. 1994; Ader R-. 2000; Александровский Ю.А. 2000; Kerr D. е» al. 2005; Cohen N". 2006). По мнению авторов, именно эти системы формируют функциональный барьер, корригирующий И приспосабливающий организм к изменениям окружающей среды К числу основных проявлении его нарушений относятся невротические н соматоформные расстройства, протекающие с выраженными астеническими нарушениями

Литературные данные о роли иммунной системы в развитии астенических расстройств малочисленны и противоречивы, что дает основание для дальнейшего изучения роли иммунологических факторов » этнологии и патогенезе данной патологии.

Увеличение количества заболеваний, связанных с нарушением функционирования ненронммукогормональных систем, обусловлено резким ухудшением экологии, активацией латентных вирусов» возрастанием психоэмоциональных нагрузок, ведущих к снижению устойчивости организма и усилению невротической дисфункции. Астения, в свою очередь, снижает готовность организма к сопротивлению и адекватным ответам на воздействие неблагоприятных факторов внешней среды н провоцирует развитие или обострение других заболеваний,

Клиническая и биологическая гетерогенность астенических нарушений с вовлеченностью иммунных факторов обуславливает необходимость комплексного системного подхода к диагностике, лечению и профилактике данной патологии,

С учетом имеющихся данных изучение комплексной терапии с использованием нммуиомодуляторов может быть отнесено к числу актуальных и перспективных разработок.

Целью настоящего исследовании является выявление клннико-иммуиологнчсскнх корреляций в развитии астенических расстройств и разработка дифференцированных показаний для назначения современных нейрометаболнчсских стимуляторов (ноотропов) в комбинации с нммуномодудяторами при лечении больных с астенией различного генеза

Для достижения указанной цели были определены следующие задачи

1. Анализ современных подходов к клинической дифференциации астенических нарушений у больных с пограничными психическими расстройствами.

2. Изучение иммунного статуса больных с астеническими расстройствами различного генеза.

3 Сравнительная оценка динамики клинического состояния больных с астеническими расстройствами при терапии нейрометаболичеекпмн стимуляторами (ноотроиами) и их комбинацией с нммуномодулягорамн.

4. Оценка динамики иммунного статуса у больных с астеническим и расстройствами в процессе терапии иейрометаболичсскими стимуляторами (ноотроиами) и комбинированной терапии ноотропамн и иммуномодуляторами i Обоснование показаний к назначению препаратов с имму погромным действием для лечения больных с астеническими расстройствами.

Научна» новизна работы определяется дифференцированным клиник о-имму но логическим анализом астенических состояний в зависимости от этнологии заболевания. Установлен характер связи между зтнопатогснетнческимн особенностям и астении, клинической картиной и иммунным статусом пациентов Впервые С помощью комплексных клмннко-нммунологическнх исследований получены данные о нарушениях иммунного статуса у больных с астеническими расстройствами различного генеэа.

Выявленные клнннко-нммунологнческне особенности больных с астеническими расстройствами позволили обосновать новое направление терапевтической тактики с использованием нммуномодуляторов и разработать новые методы лечения с учетом патогенетических особенностей астенических расстройств.

Проведена срашшпельная оценка эффективности терапии ноотроиами и их комбинацией с иммуиомодуляторами у больных с органической. психогенной н соматогенной астенией Изучена динамика иммунологических показателей при терапии ноотропами н при комбинированном лечении мои гринами н нммуномодуляторамн. Полученные результаты позволили обосновать целесообразность назначения нммуномодуляторов при лечении астенических расстройств различного генеза

Практическим значимость работы состоит в оптимизации лечении больных с астеническими расстройствами различного генеза на основании внедрения патогенетически ориентированных методов коррекции параметров исиронммунного комплекса в сочетании с традиционной терапией. Разработаны, апробированы и внедрены новые методы терапии больных с органическими, психогенными и соматогенными астеническими нарушениями с использованием нммунокорректоров. 8

Выводы.

1. Для дифференцированной оценки терапевтической динамики астенических расстройств должны учитываться этиопатогенетическнс особенности их формирования, связанные с органическими, психогенными и соматогенными факторами.

1.1. У пациентов с астеническими расстройствами органического генеза в процессе терапии нейромстаболнческнмн стимуляторами и их сочстенного назначения вместе с н м муномодул я торам 11 выявлено преимущество комбинированного лечения Однако после завершения курса терапии у больных остается резнлуальнос состояние в виде симптомов астенического регистра, что свидетельствует о стойкости органической астении.

1.2. У больных с психогенной астенией отмечается наибольшая их трех этнологических групп положительная динамика как при назначении нейромегаболнческих стимуляторов, так и при их совместном применении с иммуномодуляторамн, без статистически значимых различий между двумя видами терапии.

I „V У больных с соматогенной астенией выявляется значительная разница в динамике при двух терапевтических подходах. При ионотерапии нейрометаболнчсскнмн стимуляторами отмечается наименьшая, статистически недостоверная, редукция симптоматики из всех исследуемых групп, в то время как при комбинированной терапии с иммуномодуляторамн зарегистрирована значительная статистически значимая редукция симптоматики,

2. В процессе комбинированной терапии нейрометаболнчсскнмн стимуляторами и иммуномодуляторамн отмечается общая направленность терапевтического действия, выражающаяся в редукции комплекса астенических расстройств, Присоединение иммуномодуляторов оказывает более выраженное терапевтическое действие в сравнении с монотерапией, что проявляется в лучшей эффективности и меньшей выраженности нежелательных явлений

Наибольший потеицируюший эффект нммуномодулягоров наблюдается у больных с соматогенной астенией.

3- У больных с астеническими расстройствами выявляются характерные нарушения иммунного статуса., проявляющиеся снижением концентраций 1Ь-2, 11.-3, М и повышением уровней И-1, а-ТМР а-ЮТ. Выявленные изменения неепецифнчны для данной нозологии, однако более выражен ы у паи ионов с соматогенной астенией.

4 Прн монотераннн нейромегаболнческнми стимуляторами у больных с астеническими расстройствами, наряду с улучшением клинической картины, выявляется тенденция к нормализации иммунного статуса. Различия между уровнями цнтокннов в сыворотке крови у пациентов до лечения и после завершении курсовой терапии статистически достоверны. Прн этом сохраняются достоверные различия между показателями параметрами 11.-2, 1Ь-3,11.-6. а-Т>1р к а-П^Р у иацненговпосле терапии и показателями нормы, тогда как уровень 11.-1 в результате терапии ноотропами становится недостоверно различимым по сравнению нормой.

5. Прн комбинированном лечении нсйромстзбалнчсскимн стимуляторами и иммуномодуляторами отмечается более выражснныП аитиастеническнн эффект, сопровождаемый значительным нммуномолулнруюшнм действием Уровни шггокннов в сыворотке крови у пациентов до и после лечения достоверно отличаются. При этом сохраняются достоверные различия между концентрациями 11,-2, 11-3. и а-1№ после терапии и нормой, а в случае профилей 11,-1* 11.-6, Ос-П^Р - различия с нормой статистически недостоверны.

6. Комбинированное применение нейрометаболнческнх стимуляторов (ноотропов) и им му номод уляторов показано при лечении больных с астеническими расстройствами, прежде всего соматогенной этнологии- В этих случая антнастеннчеекое действие носит патогенетически направленное влияние, основу которого составляет нормализация цнтокннового профиля.

143