Автореферат и диссертация по медицине (14.01.14) на тему:Применение биокерамических гранул с контролируемой кинетикой резорбции для ускорения заживления дефектов челюстей (экспериментально-клиническое исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.14
Автореферат диссертации по медицине на тему Применение биокерамических гранул с контролируемой кинетикой резорбции для ускорения заживления дефектов челюстей (экспериментально-клиническое исследование)
На правах рукописи УДК 616.716.8-089-092.9:615.462
Высочанская Юлия Сергеевна
ПРИМЕНЕНИЕ БИОКЕРАМИЧЕСКИХ ГРАНУЛ С КОНТРОЛИРУЕМОЙ КИНЕТИКОЙ РЕЗОРБЦИИ ДЛЯ УСКОРЕНИЯ ЗАЖИВЛЕНИЯ ДЕФЕКТОВ ЧЕЛЮСТЕЙ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
14.01.14 - Стоматология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
О о г
О ¿и Л
Москва - 2011
4839906
Работа выполнена в ГОУ ВПО Росздрава «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет»
Дьякова Светлана Владимировна
Научные руководители:
Заслуженный врач РФ, Доктор медицинских наук, профессор
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор
Научный консультант:
Доктор медицинских наук, профессор Выклюк Маргарита Витальевна
Воложин Александр Ильич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Панин Андрей Михайлович
доктор медицинских наук, профессор Мамедов Адиль Аскерович
Ведущая организация:
ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий»
Защита состоится «» апреля 2011 г., в / О часов на заседании Диссертационного совета Д208.041.03 при ГОУ ВПО Росздрава «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет» ( 125006 г. Москва, Долгоруковская д.4. стр. 7.) Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская 20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет» по адресу: г. Москва, ул. Вучетича 10-а. Автореферат разослан «г^/ »
1 года.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,
профессор Ю. А. Гиоева
Общая характеристика работы
Актуальность темы
В хирургической стоматологии большой интерес представляет изучение и разработка костно-пластических материалов для повышения качества остеорепарации регенерата, замещающего дефект челюсти, образованный вследствие цистэктомии, резекции верхушки корня зуба или врожденных расщелин. Наиболее сложными для восстановления являются костные дефекты врожденных расщелин альвеолярного отростка.
Известно, что материалы для замещения костных дефектов должны быть малотоксичными и способными медленно резорбироваться с замещением на костную ткань, легко стерилизоваться и быть удобными для использования, как в поликлинических, так и в стационарных условиях. В настоящее время многие из этих материалов не обладают всеми положительными свойствами: аллотрансплантаты подвергаются риску инфицирования, а аутотрансплантаты требуют травмирования и характеризуются необходимостью дополнительной анатомической зоны и нехваткой материала (Heller A.L., 1994).
В последние десятилетия наблюдается тенденция к применению различных синтетических материалов, в основном, на основе синтетических фосфатов кальция, таких как гидроксиаппатит (ГА) и трикальцийфосфат (ТКФ), которые являются структурными аналогами минерального компонента костного вещества. Вместе с этим чистые ГА и ТКФ не имеют выраженных остеоиндуктивных свойств: рентгеноконтрастность материалов не позволяет проследить процесс его перестройки (Fries W., 1998; Silver, 1992).
Установлено, что кристаллы синтетического ГА и ТКФ в биологической системе поддаются влиянию метаболизма клеток организма и распадаются на ионы кальция и фосфата, которые в дальнейшем входят в структуру регенерирующей костной ткани (Le Geros, 1984, 1991).
Значительным свойством биокерамики является частичный остеоиндуктивный эффект, который реализуется за счёт способности адсорбировать морфогенетический белок кости. При этом наблюдается отложение остеоида вокруг биокерамических гранул на первом этапе остеорегенерации. Скорость образования остеоида прямопропорциональна скорости резорбции биокерамики (Миронов С.П., Гинцбург А.Л., Еськин Н.А., 2010).
Основной отличительной особенностью ГА и ТКФ является скорость резорбции, которая меньше у ГА. Вследствие этого он имеет меньшую остеогенную потенцию и чаще служит основой, на которой происходит процесс образования собственных костных структур. Вместе с
этим ГА и ТКФ не полностью отвечают требованиям клиницистов из-за отсутствия выраженных остеоиндуктивных свойств; рентгеноконтрастность материала не позволяет чётко проследить процесс его ремоделирования.
Одним из перспективных направлений является создание композитных материалов на основе бифазной керамики. С использованием разных связующих компонентов, биологически активных веществ, стволовых клеток, которые обеспечивали бы остеоиндукцию остеопластического материала для образования матрицы, на которой будет формироваться костная ткань, что и послужило основанием для формирования цели и задач исследования.
Цель исследования
Экспериментально обосновать и применить в клинической практике биокерамические гранулы с оптимальным соотношением гидроксиапатита и трикальцийфосфата, ускоряющие заживление костной ткани при операциях на челюстях.
Задачи исследования
1) Экспериментально изучить влияние мезенхимальных стволовых клеток липоаспирата человека, заселенных на поверхность биокерамических гранул при их внесении в костный дефект диафиза крысы.
2) в эксперименте на крысах оценить кинетику резорбции биокерамических гранул с разным соотношением ГА и ТКФ.
3) определить в эксперименте соотношение костного и некостного компонентов костной ткани в динамике заживления дефекта.
4) применить в клинической практике биокерамические гранулы с оптимальным соотношением ГА/ТКФ для заполнения дефектов костей лица у детей и подростков.
5) Оценить влияние биокерамических гранул трикальцийфосфата на послеоперационную регенерацию путем заполнения дефектов челюстных костей при хирургических вмешательствах у детей и подростков.
6) Оценить качественные характеристики костного регенерата сложного комбинированного трансплантата альвеолярного отростка посредством дополнительных методов диагностики (УЗИ с допплерографией).
Научная новизна
Впервые в эксперименте получены данные об оптимальном составе биокерамических гранул с мезенхимальными стволовыми клетками, дифференцированнми в остеогенном направлении на поверхности с целью оптимизации заживления костного дефекта.
Впервые обоснована и разработана методика костной пластики альвеолярного отростка у детей с врожденной расщелиной верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба комбинированным трансплантатом из губчатого вещества подвздошной кости и гранулами трикальцийфосфата для повышения качества костного регенерата.
Дополнены и уточнены ультразвуковые данные в оценке костного регенерата с учетом формирования его кровообращения.
Практическая значимость
В ходе настоящего исследования клинически обосновано применение комбинированного трансплантата для костной пластики.
Подтверждена высокая эффективность применения трикальцийфосфата в комплексе с депо стволовых клеток - губчатым веществом гребня подвздошной кости.
В эксперименте показаны высокие возможности ультразвуковой оценки костного регенерата, которая позволяет не только исследовать структуру формирующейся кости, но и особенности ее васкуляризации.
Проведенное исследование позволяет повысить качество костного регенерата после костной пластики расщелины альвеолярного отростка, что улучшит в дальнейшем условия для прорезывания клыка в области расщелины и будет препятствовать его анкилозированию.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Результаты экспериментальных исследований, изучения влияния мезенхимальных стволовых клеток липоаспирата человека, заселенных на поверхность биокерамических гранул при их внесении в костный дефект.
2. Результаты клинической эффективности использования комбинированного трансплантата из гребня подвздошной кости с гранулами трикальцийфосфата в соотношении 1:1.
Внедрение результатов исследования
Метод костной пластики альвеолярного отростка верхней челюсти комбинированным трансплантатом из гребня подвздошной кости и гранул трикальцийфосфата внедрен и применяется в течении 2-х лет на базе Центра
стоматологии и челюстно-лицевой хирургии в отделении челюстно-лицевой хирургии и детской хирургической стоматологии « ГОУ ВПО МГМСУ».
Метод костной пластики альвеолярного отростка верхней челюсти комбинированным трансплантатом из гребня подвздошной кости и гранул трикальцийфосфата внедрен в учебный процесс кафедры детской хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии «ГОУ ВПО МГМСУ».
Апробация работы
Материалы исследования доложены на Межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» в 2007 году (доклад награжден дипломом первой степени), Всероссийской конференции с международным участием «Инновационные технологии в трансплантологии органов, тканей и клеток», на 5-й Всероссийской научно-практической Конференции «Образование, Наука и практика в стоматологии» по объединенной тематике «Имплантология в стоматологии» в 2008 году.
Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры детской хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, кафедры патологической физиологии стоматологического факультета, кафедры ортодонтии и детского протезирования, кафедры лучевой диагностики ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (протокол №19 от 24 мая 2010 г.).
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки. По теме диссертации защищено патентом Российской Федерации одно изобретение (№ 2395242 от 12.06.2010).
Структура диссертации и объем
Работа состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников, приложений; изложена на 126 страницах машинописного текста; включает 6 таблиц и 23 рисунка. Список литературы содержит 192 источника, в том числе 86 иностранных.
Личный вклад диссертанта в выполнение исследования
Диссертантом была проведена обработка литературных данных по теме диссертации. Автором лично выполнена экспериментальная часть исследования и проанализированы полученные результаты.
Автором лично проведен анализ результатов клинических и лучевых исследований.
Авторский вклад в выполнение работы составил 70%.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Методы лабораторных исследований
Исследование проведено в 2 этапа - экспериментальный и клинический. Экспериментальное исследование проводили на 45 крысах линии Вистар с воспроизведенным в эксперименте костным дефектом. Клинико-лабораторное исследования проводили у 24 пациентов с врожденной расщелиной верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба, находившихся на стационарном лечении.
Эксперимент проводили на 45 крысах линии Вистар весом 140-160 граммов на базе Вивария кафедры патологической физиологии стоматологического факультета МГМСУ. Объект изучения - процесс заживления костной раны эпифиза бедренной кости крыс в различных условиях. Под гексеналовым наркозом всем крысам производили линейный разрез с медиальной стороны эпифиза бедренной кости крыс. Тупым путем отслаивали мягкие ткани. С помощью портативной бормашины на малых оборотах (500 об/мин) создавали искусственный дефект стоматологическим шаровидным бором диаметром 2 мм , в который вводили исследуемый материал. Операционную рану ушивали викрилом послойно. Экспериментальных животных разделили на 5 групп:
1. Контрольная группа (группа сравнения) - костные дефекты оставляли заживать под кровяным сгустком (5 особей).
2. Группа, в которой исследовали влияние имплантируемых в костный дефект гранул гидроксиапатита (ГА) на качество остеогенной регенерации (10 особей).
3. Группа, в которой исследовали влияние имплантируемых в костный дефект гранул трикальцийфосфата (ТКФ) на качество остеогенной регенерации (10 особей).
4. Группа, в которой исследовали влияние имплантируемых гранул ГА и мезенхимальных стволовых клеток в костный дефект (10 особей).
5. Группа, в которой исследовали влияние имплантируемых в костный дефект гранул ТКФ и мезенхимальных стволовых клеток на качество остеогенной регенерации (10 особей).
Биокерамические материалы ГА и ТКФ использовали в виде гранул размером - 0,25 мм, производства ЗАО НПО «ПОЛИСТОМ». Дефект кости заполняли гранулами, замешанными на коллагене, который был получен из хвостов крыс путем уксуснокислой экстракции. Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) заказывали в Институте Биологии развития им. Н. К. Кольцова РАМН. МСК получали из липоаспирата человека, остеогенную дифференцировку и культивирование стволовых клеток традиционным образом проводила к.б.н. Е.В. Киселева.
Животных (по 3 особи в каждой группе) декапитировали под наркозом в сроки 15, 30, и 60 сутки после операции. Эпифиз бедра выделяли и фиксировали в 10% нейтральном формалине до исследования. Изучение материала проводил д.м.н., профессор A.C. Григорьян методом сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) на базе ФГУ Центрального научно-исследовательского института стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий.
В клинике методика костной пластики альвеолярного отростка комбинированным трансплантатом выполнена 24 пациентам с врожденной расщелиной верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба в возрасте от 5 до 18 лет. Всем пациентам проведено клинико-лабораторное обследование, а также лучевые методы исследования.
Односторонняя врожденная расщелина верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба была отмечена у 20 пациентов, двусторонняя - у четверых. У детей с односторонней врожденной расщелиной верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба, левосторонняя расщелина составила 92%.
Пациенты были разделены на две групп. Первая (группа сравнения) -12 пациентов, которым была проведена костная пластика альвеолярного
отростка губчатым веществом из гребня подвздошной кости и использован комбинированный трансплантат, состоящий из двух слоев мембраны "Resorba".
Во второй группе (n= 12) костная пластика альвеолярного отростка проводилась губчатым веществом из гребня подвздошной кости с добавлением гранул трикальцийфосфата в соотношении 1:1. На методику получен патент РФ на изобретение № 2395242 от 27.07.2010.
Сбор анамнеза, обследование и лабораторную диагностику пациентам проводили по стандартным методикам .
Костную пластику проводили в регламентированные сроки - в 8-12 лет и по мере обращения пациентов - в 15-18 лет.
В условиях стационара проведено комплексное клинико-лабораторное обследование обеих групп больных.
Лучевые методы диагностики
Рентгенологическое исследование проводили с целью диагностики расщелины альвеолярного отростка и сопутствующей патологии (наличие сверхкомплектных, ретинированных, дистопированных зубов; состояние прорезавшегося или непрорезавшегося клыка и соседних с расщелиной зубов). Исследования проводил на кафедре лучевой диагностики МГМСУ зав.каф. член корреспондент, д.м.н., профессор А. Ю. Васильев.
Ортопантомография
Данная методика выполнена всем пациентам в до - и послеоперационном периоде на 90-е, 180-е и 270-е сутки после проведения костной пластики (всего 96 исследований).
Ортонантомограммы выполняли в специальной укладке для верхней челюсти на аппарате "Кранекс - 2" при следующих режимах съемки: 50-70 кВ, 12 мА - время экспонирования 0,4-0,6 сек.
Ультразвуковое исследование
Методика ультразвукового исследования костного регенерата
Ультразвуковое исследование расщелины альвеолярного отростка верхней челюсти выполнялось на ультразвуковом сканере iU-22 (Philips, Голландия).
Использовались датчики линейного сканирования L 17-5 и L 15-7 io; диапазон рабочих частот составлял 5-17 МГц.
Специальной подготовки к исследованию для пациента не требовалось.
УЗИ выполняли в положении пациента лежа на спине, рот закрыт. Датчик располагали на исследуемой поверхности в области носогубного треугольника и начинали сканирование в продольной и поперечной плоскостях, перемещаясь в стороны от средней линии.
УЗИ мягких тканей и зоны регенерата проводили с использованием режимов «серой шкалы», в результате чего получали изображения срезов исследуемой области.
Изучение тканей в В-режиме позволяло оценить топографию, размеры, контуры и структуру изучаемого костного регенерата и окружающих тканей.
После сканирования в В-режиме переходили к сканированию с использованием допплерографических методик (цветового допплеровского и энергетического картирования, импульсно-волновой допплерографии).
Использование допплерографических режимов позволяло получить представление о наличии и особенностях кровотока в проекции регенерата, оценить интенсивность васкуляризации, измерить диаметр сосудов.
Всего выполнено 72 ультразвуковых исследования.
Результаты обследования мягких тканей головы и шеи заносились в унифицированный протокол УЗИ.
В первой группе 12 пациентам была проведена костная пластика альвеолярного отростка по стандартной методике.
Во второй группе 12 пациентам была проведена костная пластика альвеолярного отростка губчатым веществом из гребня подвздошной кости с
добавлением гранул трикальцийфосфата (в соотношении 1:1). Препарат ТКФ содержит 95% бета-трикальцийфосфата.
После проведения оперативного вмешательства оценивали результаты лечения в динамике по схеме - до операции, через 90, 180 и 270 дней после операции.
Анализ результатов осуществляли на основании клинических данных (форма преддверия, высота и форма вновь сформированного гребня альвеолярного отростка, наличие остаточных дефектов в области расщелины альвеолярного отростка с вестибулярной и небной сторон), результатов рентгенологического (анализ ортопантомограмм и контактных внутриротовых рентгенограмм) и ультразвуковых исследований.
При ультразвуковом исследовании послеоперационных больных анализировали структуру и особенности васкуляризации костного регенерата.
Данные динамического послеоперационного наблюдения вносились в карты первичной документации (табл. 1).
Таблица 1
Лучевые методы исследования, выполненные пациентам в процессе лечения
Сроки проведения обследования метод До операции Через 3 мес после операции Через 6 мес после операции Через 9 мес после операции итого
Ультразвуковые исследования 24 24 24 72
ортопантомография 24 24 24 24 96
Панорамная рентгенография 24 24 24 24 96
Прицельная рентгенография 24 24 24 24 96
Всего лучевых исследований 72 96 96 96 360
Результаты собственных исследований и их обсуждение
Применение гранул трикальцийфосфата в эксперименте показало его стимулирующее влияние на регенераторные процессы в костной ткани, что подтверждено данными морфологического анализа. Трикальцийфосфат лишен белковых структур, что делает невозможным перенос прионов в организм реципиента.
При эллектронно-микроскопическом исследовании проводили сравнительную оценку влияния соединения ТКФ и гидроксиапатита с мезенхимальными клетками на регенераторную способность костной ткани. По данным полученных результатов были определены критерии их остеостимулирующей эффективности. К этим критериям отнесли:
- интенсивность и темпы репаративного остеогенеза по количеству новообразованного костного матрикса в области депозитов имплантационного материала, в частности, по степени его васкуляризации;
- темпы созревания костного вещества;
- реакция материнских костных структур на имплантацию остеопластических материалов в костные дефекты.
Важными для оценки темпов и выраженности костеобразования в регенерате явились так же такие характеристики новой костной ткани как:
- топика расположения регенерата;
- структура костной ткани с точки зрения ее компактности;
- интенсивность развития сосудистой сети.
Гистоморфологическое изучение регенерата, образующегося в костных дефектах позволило дать описание структурных характеристик костного субстрата, формирующегося в зависимости от типа имплантационного материала и провести анализ, который послужил основанием для сравнительной оценки интенсивности репаративного остеогенеза по группам сравнения.
Как показали данные исследования динамики заживления костных дефектов под кровяным сгустком (в группе сравнения), в отсутствии
костнопластического материала новообразование костного регенерата протекало медленно и к 60-м суткам было не закончено.
Через 15 суток после введения биокерамики (ГА или ТКФ) без клеток и с МСК в кость на поверхности дефекта отмечались морфологические проявления хорошо выраженных костеобразовательных процессов. Это заключалось в новообразовании многочисленных костных трабекул, с поверхностью которых были ассоциированы гранулы материала, сливающиеся в конгломераты. При этом конгломераты более активно покрывались минерализующимся костным матриксом в случае одновременного использования материала с МСК. Процесс костеобразования сочетался с резорбцией поврежденных при формировании дефекта костных структур. Кроме того, выраженные процессы резорбции в экспериментальном материале были связаны с иммунной реакцией на введение ксеногенных МСК, что привело к формированию более крупных дефектов по сравнению с контролем на сроке 30 суток. Через 30 суток после введения в кость материалов с МСК в контроле размеры дефектов прогрессивно уменьшались, а в их полостях образовывались подвергающиеся организации конгломераты гранул материала. В эксперименте с МСК, несмотря на то, что размеры дефектов были несколько больше контрольных, количество конгломератов, ассоциированных с костным матриксом, обычно превышало таковое в контрольном материале. Кроме того, в экспериментальном материале признаки деградации биокерамических гранул (неровный рельеф конгломератов, сосудистые отверстия в них) обычно были выражены лучше, чем в контрольной группе. Через 60 суток в экспериментальном материале с клетками размеры остающегося на поверхности кости дефекта были меньше контрольных (рис. !)•
г д
Рис Л. Фото электронной микроскопии бедренного дефекта крысы на 60-е сутки эксперимента, заполненного гранулами трикальцийфосфата с мезенхимальными стволовыми клетками:
а) Дефект на поверхности мыщелка бедра крысы, заживающего под кровяным сгустком, СЭМ. Ув. X 25,4;
б) Дефект на поверхности мыщелка бедра крысы, заполненного гранулами гидроксиапатита, СЭМ. Ув. X 25,4;
в) Дефект на поверхности мыщелка бедра крысы, заполненного гранулами трикальцийфосфата, СЭМ. Ув. X 25,4;
г) Дефект на поверхности мыщелка бедра крысы, заполненного гранулами гидроксиапатита и МСК, СЭМ. Ув. X 25,4;
д) Дефект на поверхности мыщелка бедра крысы, заполненного гранулами трикальцийфосфата и МСК, СЭМ. Ув. X 25,4.
В эксперименте показано, что гранулы ТКФ резорбировались и замещались костной тканью быстрее и в более полном объеме, чем гранулы гидроксиапатита (таб. 2).
Таблица 2
Размерные характеристики костного дефекта в ходе процесса регенерации
Материал Срок эксперимента (сут) Группы без клеток Опытные группы с МСК
Диаметр (мм) Глубина (мм) Диаметр (мм) Глубина (мм)
ГА 15 1,8±0,12 1,7±0,10 2,0±0,09 1,5±0,09
30 1,7± 0,08 1,5±0,05 2,1±0,06 1,2±0,08
60 1,6±0,10 1,1±0,06 1,6±0,07 0,9±0,07
ТКФ 15 1,9±0,08 1,5±0,06 2,0±0,05 1,7±0,05
30 1,5±0,06 1,3±0,05 1,7±0,06 0,8±0,03
60 1,5±0,07 0,8±0,02 0,5±0,005 0,3±0,006
По результатам экспериментальной работы отмечены перспективность и положительный эффект использования гранул ТКФ в соединении с МСК при заполнении костных дефектов, которые были внедрены в клиническое исследование для костной пластики альвеолярного отростка у детей с врожденными расщелинами.
Гранулы гидроксиапатита показали слабую регенераторную способность по сравнению с гранулами ТКФ в комплексе с мезенхимальными клетками на 60-е сутки эксперимента.
Результаты клинического исследования
В клиническом исследовании послеоперационная клиническая картина у пациентов первой и второй групп не имела отличий. На ортопантомограммах при односторонней расщелине дефект всегда определялся в форме трапеции с более широким основанием у края грушевидного отверстия и более узким в области гребня альвеолярного отростка.
При двусторонней расщелине форма дефекта зависела от расположения межчелюстной кости, от ее наклона в ту или другую сторону.
При рентгенологическом обследовании в первой группе через месяц на контактной рентгенограмме отмечалось правильное положение трансплантата, на месте соединения прослеживался рисунок за счёт нарастающего остеопороза.
Через 3 месяца края трансплантата в области соединения с костным ложем были нечёткие, местами интимно сливались с костью альвеолярного отростка верхней челюсти. На остальном протяжении структура трансплантата - негомогенная, наряду с участками остеопороза определялись зоны остеосклероза. К 9-му месяцу границы между трансплантатом и костным ложем верхней челюсти не определялись. Костная структура репарата не отличалась от структуры соответствующего участка верхнечелюстной кости.
Во второй группе отличительной особенностью рентгенологической картины было наличие рентгенконтрастных гранул ТКФ с четкими границами.
Особенности УЗИ-картины костного регенерата по группам исследования
При ультразвуковом исследовании костного регенерата через 9 месяцев после проведения костной пластики альвеолярного отростка у пациентов первой группы в области расщелины альвеолярного отростка определялся регенерат выраженно неоднородной структуры.
При Ц ДК - в проекции регенерата васкуляризация не определялась, по периферии визуализировались единичные сосудистые структуры, диаметром до 0,07 см (рис. 2).
Рис.. 2. УЗИ костного регенерата альвеолярного отростка, режим цветового допплеровского картирования: визуализируется конусовидный регенерат с ровными, четкими контурами, повышенной эхогенности, умеренно неоднородной структуры, васкуляризация не определяется
В сосудистых структурах выявлялся кровоток преимущественно венозного типа (рис. 3).
Рис. 3. УЗИ костного регенерата альвеолярного отростка, режим импульсно-волновой допплерографии: визуализируется сосуд с кровотоком венозного типа
В сосудах артериального типа регистрировались достаточно низкие скоростные показатели кровотока - средние ЛСК составили 10 см/с.
Во второй группе при ультразвуковом исследовании области расщелины альвеолярного отростка определялся регенерат с ровными и четкими контурами, неоднородной структуры, с наличием в проекции
эхогенных и гиперэхогенных включений, по общей эхогенности сопоставимый с костной тканью.
При ЦДК - в периферических отделах регенерата определялась активная васкуляризация, с наличием сосудистых структур, диаметром до 0,09 см (рис. 4). Спектр кровотока выявлялся преимущественно артериального характера, средние ЛСК составили 15-20 см/с; максимальные ЛСК-до 30-35 см/с (рис. 5).
Рис. 4. УЗИ костного регенерата альвеолярного отростка, режим цветового допплеровского картирования: визуализируется конусовидный регенерат с ровными, четкими контурами, выражено неоднородной структуры с наличием в проекции множественных сосудистых структур
Рис. 5. УЗИ костного регенерата альвеолярного отростка, режим импульсно-волновой допплерографии: визуализируется сосуд с кровотоком артериального типа, ЛСК до 35 см/с
Большие сложности в оценке состояния костной регенерации и степени васкуляризации трансплантата вызывала рентгенологическая диагностика. Невозможно было достоверно оценить состояние остеорепарации также и по данным клинического осмотра. Визуальные физиологические результаты остеорепарации можно было получить по результатам ультразвуковой диагностики с допплеровским картированием. По данным ультразвукового исследования определялась высокая степень васкуляризации и остеорепарации костного трансплантата, содержащего гранулы ТКФ и губчатое вещество подвздошной кости, в то время как после проведения стандартной методики регенерат имел скудную васкуляризацию и фиброзную основу.
Полученные результаты клинического исследования согласуются с работами А.Г. Надточего, А.Г. Громовой и В.В. Рогинского в том, что эхографическое исследование послеоперационных участков у детей с врожденными расщелинами челюстно-лицевой области являются более информативными, по сравнению с рентгенодиагностикой и дают возможность полноценной качественной и количественной оценки регенерата.
ВЫВОДЫ
1. При введении биокерамических гранул в костный дефект в контроле и в эксперименте отмечена активизация костеобразования, что является проявлением регенераторных процессов.
2. Использование ксеногенных МСК на начальных этапах эксперимента (15 суток) несколько увеличивает интенсивность резорбции кости, однако в последующем (через 30 и особенно, 60 суток) размеры остающегося на поверхности кости дефекта не превышают таковые в контроле, а в ряде случаев определяются меньше контрольных.
3. Выраженных отличий в механизме и скорости процесса регенерации при использовании разных видов биокерамики в ранние сроки не выявлено.
4. По результатам проведенного исследования более предпочтительным выглядит применение ТКФ в сочетании с МСК, в сравнении с комплексом гидроксиапатита и МСК.
5. Заполнение костного дефекта альвеолярного отростка во время костной пластики у детей с врожденной расщелиной челюстно-лицевой области гранулами ТКФ, замешанными с губчатым веществом подвздошной кости в соотношении 1:1 позволяет уменьшить количество забираемого донорского фрагмента и стимулирует образование костной ткани, что дает основание использовать данную методику для клинического применения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Заполнение костного дефекта альвеолярного отростка синтетическими гранулами ТКФ (0,25 мкн) с губчатым веществом подвздошной кости в соотношении 1:1 целесообразно проводить на Ул дефекта, предварительно замешав до гелеобразного состояния гранулы ТКФ на крови, полученной из созданного дефекта подвздошной кости.
2. Для оценки сроков и характеристики остеорепаративных процессов в области костного дефекта альвеолярного отростка при исследовании остеоплатических свойств костно-пластических материалов рекомендуется изучать регенерат при помощи ультразвукового исследования с допплерографическими методиками.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Высочанская Ю.С., Воложин А.И., Киселева Е.В., Черняев С.Е. Мультипотентные клетки жировой ткани: перспективы использования в челюстно-лицевой хирургии // Cathedra. Стоматологическое образование - 2007. - №3. - С 7 —11.
2. Высочанская Ю.С. Экспериментальное обоснование применения биокерамических гранул с преобладанием трикальцийфосфата для заполнения костных дефектов //Матер. Межрег. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы». - Саратов, 2007. - С 119.
3. Высочанская Ю.С., Сергеев С.А. Применение биокерамических гранул с мезенхимальными стволовыми клетками для оптимизации костной регенерации в эксперименте //Матер. Всерос. конф. с международным участием «Инновационные технологии в трансплантологии органов, тканей и клеток». - Самара, 2008. - С. 158-159.
4. Высочанская Ю.С., Пинус С.А. // Матер. 70-й Международн. науч.-практ. конф. молодых ученых «Актуальные проблемы клинической, экспериментальной, профилактической медицины, стоматологии и фармакологии». - Донецк, 2008. - С 255.
5. Высочанская Ю.С., Воложин А.И., Дьякова C.B., Докторов A.A., Дружинина P.A. Ильина С.Б. Применение мезенхимальных стромальных клеток человека с биокерамикой для заживления костного дефекта бедренной кости крысы // Матер. Сборника трудов 5-й Всерос. Науч.-практ. Конф. «Образование, Наука и практика в стоматологии» по объединенной тематики «Имплантология в стоматологии». - М., 2008. - С 24-27.
6. Высочанская Ю.С., Воложин А.И., Выклюк М.В. Случай успешной костной пластики расщелины альвеолярного отростка //Медицинская визуализация. - 2009. -№ 4. - С. 76-79.
7. Высочанская Ю.С., Дьякова C.B., Воложин А.И., Вы клюк М.В. Першина М.А. Оценка костного регенерата после пластики альвеолярного отростка губчатым веществом подвздошной кости с добавлением гранул трикальцийфосфата у детей и подростков с врожденными расщелинами челюстно-лицевой области //Институт стоматологии. - М., 2009. - № 2 (43). - С. 56.
8. Высочанская Ю.С., Дьякова C.B., Воложин А.И., Выклюк М.В., Топольницкий О.З., Першина М.А., Боровицкая H.H. Новая методика костной пластики альвеолярного отростка с помощью биокерамических гранул //Матер. III Всерос. науч.-практ. конф. «Врожденная и наследственная патология головы, лица и шеи у детей: актуальные вопросы комплексного лечения». - М., 2009. - С. 78-79.
9. Высочанская Ю.С., Дьякова C.B., Воложин А.И., Топольницкий О.З.,Першина М.А., Боровицкая H.H. II Патент RU № 2395242 от 12.06.09. Способ пластики альвеолярного отростка у детейпри врожденных расщелинах губы и неба
Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ №457. Тираж 100 экз.
Оглавление диссертации Высочанская, Юлия Сергеевна :: 2011 :: Москва
ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА
О ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ВРОЖДЕННЫМИ РАСЩЕЛИНАМИ АЛЬВЕОЛЯРНОГО ОТРОСТКА (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Эпидемиологические аспекты врожденных 13 расщелин челюстно-лицевой области
1.2. Патофизиологические и патоморфологические процессы стимуляции регенерации костной ткани
1.3. Методы диагностики врожденных расщелин челюстно-лицевой области
1.4. Костная пластика у детей с расщелинами альвеолярного отростка
1.5 Нерешенные проблемы и поиск новых технологий в лечении расщелин альвеолярного отростка
ГЛАВА 2 ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННОГО
МАТЕРИАЛА И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материалы и методы экспериментальной части
2.2. Материалы и методы клинической части
2.2.1 Клиническое обследование больных
2.2.2 Лабораторные исследования 44 2.2.3. Лучевые методы диагностики
2.3. Методика оперативного лечения больных с врожденной расщелиной верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба
2.4. Оценка результатов лечения
2.5. Статистическая обработка данных
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Результаты экспериментальных исследований регенерации кости с использованием различных видов костно-пластических материалов
КЛИНИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
3.2. Клиническое течение послеоперационного периода у больных при заполнении костного дефекта альвеолярного отростка губчатым веществом подвздошной кости, замешанным с гранулами трикальцийфосфата в сравнении со стандартной методикой
Введение диссертации по теме "Стоматология", Высочанская, Юлия Сергеевна, автореферат
Актуальность проблемы
В хирургической стоматологии большой интерес представляет изучение и разработка костно-пластических материалов для повышения качества остеорепарации регенерата, замещающего дефект челюсти, образованный вследствие цистэктомии, резекции верхушки корня зуба или врожденных расщелин. Наиболее сложными для восстановления являются костные дефекты врожденных расщелин альвеолярного отростка, ввиду их размера и наличия очагов склероза костной ткани расщелины [7].
Материалы для костной пластики должны быть безвредными и способными медленно резорбироваться с замещением на костную ткань, легко стерилизоваться и быть удобными для использования, как в поликлинических, так и в стационарных условиях [68, 69, 70, 180, 181]. Но многие из этих материалов обладают некоторыми отрицательными свойствами, такими как: возможность инфицирования (аллотрансплантаты), необходимость травмирования дополнительной анатомической зоны и нехватка материала (аутотрансплантат).
В последние десятилетия наблюдается тенденция к вытеснению костных трансплантатов новыми имплантационными материалами, в основном на основе синтетических фосфатов кальция, таких как гидроксиаппатит (ГА) и трикальцийфосфат (ТКФ), которые являются структурными аналогами минерального компонента костного вещества [ 8, 21, 109, 186, 191]. Вместе с этим чистые ГА и ТКФ не имеют выраженных остеоиндуктивных свойств: рентгеноконтрастность материалов не позволяет проследить процесс его перестройки [ 62].
Установлено, что кристаллы синтетического ГА и ТКФ в биологической системе поддаются влиянию метаболизма клеток организма и распадаются на ионы кальция и фосфата, которые в дальнейшем входят в структуру регенерирующей костной ткани [110,226].
Важнейшим свойством биокерамики является частичный остеоиндуктивный эффект, который реализуется за счёт способности адсорбировать морфогенетический белок кости [38,188]. При этом наблюдается отложение остеоида вокруг биокерамических гранул на первом этапе остеорегенерации. Скорость образования остеоида прямопропорциональна скорости резорбции биокерамики.
Основной отличительной особенностью ГА и ТКФ является скорость резорбции, которая меньше у ГА. Вследствие чего он имеет меньшую остеогенную потенцию и чаще служит основой, на которой происходит процесс образования собственных костных структур [80]. В ряде случаев имплантаты на основе ГА могут сами быть причиной осложнений и нагноений [69].
Важным направлением в изучении биоактивной керамики стало изготовление бифазной керамики. При проведении реконструктивных операций важно учитывать скорость биодеградации материала имплантата. Очень быстрая резорбция может опередить процессы остеогенеза. В таком случае в области имплантата наблюдаются обширные участки фиброзной ткани. Керамика на основе ГА биодеградирует медленнее, чем ТКФ. Преимуществом данного вида материала является совмещение твёрдости ГА и возможности формирования депо кальция (за счёт биодеградации ТКФ). Благодаря изменению соотношения ТКФ и ГА в материале можно регулировать скорость биодеградации имплантационного материала [126, 141].
Одним из перспективных направлений является создание композитных материалов но основе бифазной керамики. С при использованием разных связующих компонентов, биологически активных веществ, стволовых клеток. Исследования показали, что использование таких многокомпонентных имплантатов позволяет приблизиться к структуре и свойствам тех или иных видов костной ткани [16, 123, 125, 148, 152, 153, 155].
Таким образом, на основе результатов экспериментальных и клинических исследований можно сделать вывод, что остеотропные материалы на основе ГА и ТКФ, по многим характеристикам превалируют над свойствами ало- и ксеноматериалов, что позволяет достичь позитивных результатов при остеопластике костных дефектов. Вместе с этим, ГА и ТКФ не полностью отвечают требованиям клиницистов из-за отсутствия выраженных остеоиндуктивных свойств; рентгеноконтрастность материала не позволяет чётко проследить процесс его ремоделирования [7, 62, 188].
Для направленной регенерации костной ткани необходимо создать исходные условия для упорядоченной пролиферации остеогенных клеток и капилляров в заданном пространстве [64, 116, 168] Обязательными условиями при этом является присутствие биологически активных веществ, которые обеспечивали бы остеоиндукцию остеопластического материала для образования матрицы, на которой будет формироваться костная ткань.
Цель исследования:
Экспериментально обосновать и применить в клинической практике биокерамические гранулы с оптимальным соотношением гидроксиапатита и трикальцийфосфата, ускоряющие заживление костной ткани при операциях на челюстях.
Задачи:
1) Экспериментально изучить влияние мезенхимальных стволовых клеток липоаспирата человека, заселенных на поверхность биокерамических гранул при их внесении в костный дефект диафиза крысы;
2) в эксперименте на крысах оценить кинетику резорбции биокерамических гранул с разным соотношением ГА (ГА/ТКФ 99:1) и ТКФ (ТКФ/ГА 95:5);
3) определить в эксперименте соотношение костного и некостного компонентов костной ткани в динамике заживления дефекта;
4) применить в клинической практике биокерамические гранулы с оптимальным соотношением ГА/ТКФ (5:95) для заполнения дефектов костей лица у детей и подростков.
5) Оценить влияние биокерамических гранул трикальцийфосфата на послеоперационную регенерацию путем заполнения дефектов челюстных костей при хирургических вмешательствах у детей и подростков;
6) Оценить качественные характеристики костного регенерата сложного комбинированного трансплантата альвеолярного отростка посредством дополнительных методов диагностики.
Научная новизна
Впервые в эксперименте получены данные об оптимальном составе биокерамических гранул с мезенхимальными стволовыми клетками, дифференцированными в остеогенном направлении на поверхности с целью оптимизации заживления костного дефекта.
Впервые обоснована и разработана методика костной пластики альвеолярного отростка у детей с врожденной расщелиной верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба комбинированным трансплантатом из губчатого вещества подвздошной кости и гранулами трикальцийфосфата для повышения качества костного регенерата.
Дополнены и уточнены ультразвуковые данные в оценке костного регенерата с учетом формирования его кровообращения.
Практическая значимость
В ходе настоящего исследования клинически обосновано применение комбинированного трансплантата для костной пластики.
Подтверждена высокая эффективность применения трикальцийфосфата в комплексе с депо стволовых клеток - губчатым веществом гребня подвздошной кости.
В эксперименте показаны высокие возможности ультразвуковой оценки костного регенерата, которая позволяет не только исследовать структуру формирующейся кости, но и особенности ее васкуляризации.
Проведенное исследование позволяет повысить уровень качества костной регенерации после костной пластики расщелины альвеолярного отростка, что улучшит в дальнейшем условия для прорезывания клыка в области расщелины и будет препятствовать его анкилозированию.
Внедрение результатов лечения
Метод костной пластики альвеолярного отростка верхней челюсти комбинированным трансплантатом из гребня подвздошной кости и гранул трикальцийфосфата внедрен и применяется в течении 2-х лет в отделении детского челюстно-лицевого стационара кафедры детской хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии « ГОУ ВПО МГМСУ».
Метод костной пластики альвеолярного отростка верхней челюсти комбинированным трансплантатом из гребня подвздошной кости и гранул трикальцийфосфата внедрен в учебный процесс кафедры кафедры детской хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии «ГОУ ВПО МГМСУ».
Основные положения, выносимые на защиту
1. Результаты экспериментальных исследований, изучения влияния мезенхимальных стволовых клеток липоаспирата человека, заселенных на поверхность биокерамических гранул при их внесении в костный дефект;
2. Результаты клинической эффективности использования комбинированного трансплантата из гребня подвздошной кости с гранулами трикальцийфосфата в соотношении 1:1.
Апробация работы
Материалы исследования доложены на Межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» в 2007 году (доклад награжден дипломом первой степени), Всероссийской конференции с международным участием «Инновационные технологии в трансплантологии органов, тканей и клеток», на 5-й Всероссийской научно-практической Конференции «Образование, Наука и практика в стоматологии» по объединенной тематике «Имплантология в стоматологии» в 2008 году.
Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры детской хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, кафедры патологической физиологии стоматологического факультета, кафедры ортодонтии и детского протезирования, кафедры лучевой диагностики ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (протокол №19 от 24 мая 2010 г.).
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки для защиты диссертации. По теме диссертации защищено патентом Российской Федерации одно изобретение (№ 2395242 от 27.07.2010 г.).
1. Высочанская Ю.С., Воложин А.И., Киселева Е.В., Черняев С.Е. Мультипатентные клетки жировой ткани: перспективы использования в челюстно-лицевой хирургии // Cathedra. - 2007. -№3. - С 7 -11.
2. Высочанская Ю.С. Экспериментальное обоснование применения биокерамических гранул с преобладанием трикальцийфосфата для заполнения костных дефектов //Матер. Межрег. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы». - Саратов, 2007. - С 119.
3. Высочанская Ю.С., Сергеев С.А. Применение биокерамических гранул с мезенхимальными стволовыми клетками для оптимизации костной регенерации в эксперименте //Матер. Всерос. конф. с международным участием «Инновационные технологии в трансплантологии органов, тканей и клеток». - Самара, 2008. - С. 158-159.
4. Высочанская Ю.С., Пинус С.А. // Матер. 70-й Международн. науч.-практ. конф. молодых ученых «Актуальные проблемы клинической, экспериментальной, профилактической медицины, стоматологии и фармакологии». - Донецк, 2008. - С 255.
5. Высочанская Ю.С., Воложин А.И., Дьякова C.B., Докторов A.A., Дружинина P.A. Ильина С.Б. Применение мезенхимальных стромальных клеток человека с биокерамикой для заживления костного дефекта бедренной кости крысы // Матер. Сборника трудов 5-й Всерос. Науч.-практ. Конф. «Образование, Наука и практика в стоматологии» по объединенной тематике «Имплантология в стоматологии». - М., 2008. - С 24-27.
6. Высочанская Ю.С., Воложин А.И., Выклюк М.В. Случай успешной костной пластики расщелины альвеолярного отростка //Медицинская визуализация. - 2009. -№ 4. - С. 76-79.
7. Высочанская Ю.С., Дьякова C.B., Воложин А.И., Выклюк М.В. Першина М.А. Оценка костного регенерата после пластики альвеолярного отростка губчатым веществом подвздошной кости с добавлением гранул трикальцийфосфата у детей и подростков с врожденными расщелинами челюстно-лицевой области //Институт стоматологии. - М., 2009. - № 2 (43). - С. 56.
8. Высочанская Ю.С., Дьякова C.B., Воложин А.И., Выклюк М.В., Топольницкий О.З., Першина М.А., Боровицкая H.H. Новая методика костной пластики альвеолярного отростка с помощью биокерамических гранул //Матер. III Всерос. науч.-практ. конф. «Врожденная и наследственная патология головы, лица и шеи у детей: актуальные вопросы комплексного лечения». - М., 2009. - С. 78-79.
9. Высочанская Ю.С., Дьякова C.B., Воложин А.И., Топольницкий О.З.,Першина М.А., Боровицкая H.H. // Патент RU № 2395242 от 12.06.09. Способ пластики альвеолярного отростка у детей при врожденных расщелинах губы и неба
Структура диссертации и объем
Работа состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников, приложений. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста. Включает 6 таблиц и 23 рисунка. Список литературы содержит 192 источника, в том числе 86 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Применение биокерамических гранул с контролируемой кинетикой резорбции для ускорения заживления дефектов челюстей (экспериментально-клиническое исследование)"
ВЫВОДЫ:
1. При введении биокерамических гранул в костный дефект в контроле и в эксперименте отмечена активизация костеобразования, что является проявлением регенераторных процессов.
2. Использование ксеногенных МСК на начальных этапах эксперимента (15 суток) несколько увеличивает интенсивность резорбции кости, однако, в последующем (через 30 и особенно, 60 суток) размеры остающегося на поверхности кости дефекта не превышают таковые в контроле, а в ряде случаев определяется меньше контрольных.
3. Выраженных отличий в механизме и скорости процесса регенерации при использовании разных видов биокерамики в ранние сроки не выявлено.
4. По результатам проведенного исследования более предпочтительным выглядит применение ТКФ в сочетании с МСК, в сравнении с комплексом гидроксиапатита и МСК.
5. Заполнение костного дефекта альвеолярного отростка во время костной пластики у детей с врожденной расщелиной челюстно-лицевой области гранулами ТКФ, замешанными с губчатым веществом подвздошной кости в соотношении 1:1 позволяет уменьшить количество забираемого донорского фрагмента и стимулирует образование костной ткани, что дает основание использовать данную методику для клинического применения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Заполнение костного дефекта альвеолярного отростка синтетическими гранулами ТКФ (95%) (0,25 мкн) с губчатым веществом подвздошной кости в соотношении 1:1 целесообразно проводить на % дефекта, предварительно замешав гранулы ТКФ (95%) на крови, полученной из созданного дефекта подвздошной кости до гелеобразного состояния.
2. Для оценки сроков и характеристики остеорепаративных процессов в области костного дефекта альвеолярного отростка при исследовании остеоплатических свойств костно-пластических материалов рекомендуется изучать регенерат при помощи ультразвукового исследования с допплерографическими методами.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Высочанская, Юлия Сергеевна
1. Контрольная группа (группа сравнения) костные дефекты оставляли заживать под кровяным сгустком (5 особей).
2. Группа, в которой исследовали влияние имплантируемых в костный дефект гранул гидроксиапатита (ГА) (99%) на качество остеогенной регенерации (10 особей).
3. Группа, в которой исследовали влияние имплантируемых в костный дефект гранул трикальцийфосфата (ТКФ) (95%) на качество остеогенной регенерации (10 особей).
4. Группа, в которой исследовали влияние имплантируемых в костный дефект гранул ГА (99%) и мезенхимальных стволовых клеток (10 особей).
5. Алещенко И.Е., Кощацки К.Г., Матыцин О.М. // Биоимптантаты TUTOPLAST-современное решение проблем восстановления костной ткани // Клиническая стоматология. 2002. - №4. - С.52-54.
6. Арсеньев П.А., Саратовская Н.В. Синтез и исследование материалов на основе гидроксиапатита кальция // Стоматология. 1996. - № 5. - С. 7479.
7. Артюшкевич A.C., Руман Г.М. Раннее хирургическое лечение врождённых расщелин верхней губы и нёба: Учебное методическое пособие. Минск, 2002.
8. Баринов СМ., Шевченко В.Я. Динамическая усталость пористой гидроксиапатитовой керамики // Огнеупоры и техническая керамика. -1996.-№2.-С.36.
9. Барков В.Н. Экспериментально-морфологическое обоснование применение нейропептидов и деминерализованного костного матрикса при лечении больных с кистами челюстей: Автореф. диссер.канд. мед. наук / В.Н. Барков. Оренбург. 2004. - 19С.
10. Безруков С.Г., Салаймех Р.Х. Цитохимические показатели крови при использовании биорезорбируемых пластических материалов // Вестник стоматологии. 2001. - №3. - С. 11-14.
11. Белоус А.Т., Панков E.JL, Гликлад Ф.Л. Механизм регенерации костной ткани. М.: Медицина, 1972. - 293 С.
12. Белоусов А.Е. // Пластическая, реконструктивная и эстетическая хирургия. СПб.: «Гиппократ» - 1998 - С. 122.
13. Берлянд АС, Воложин А.И., Книжник А.З., Курдюмов СТ., Любимов Б.И., Орловский В.П. Физико-химические и биологические свойства гидроксиапатита фирмы «ПОЛИКОМ» // Новое в стоматологии. 1992. - №3. - С.9.
14. Вернадский Ю.И. Травматология и восстановительная хирургия челюстно-лицевой области. Издание третье, переработанное и дополненное. М.: Медицинская литература, 2003. - 456с.
15. Бирюкбаев Т.Т. Замещение дефектов челюстей с использованием модифицированного минералнаполненного полиметилметакрилата (экспериментальное исследование). Автореф. диссер.канд. мед. наук. Москва. 2002. 19 С.
16. Васильев A.B., Котова-Лапоминская Н.В. Применение остеозамещающего материала "БИОСИТ СР-ЭЛКОР" в хирургической стоматологии: Учебное пособие. СПб.: 2004
17. Васильев А.Ю., Воробьев Ю.И., Серова Н.С. Лучевая диагностика в стоматологии: учебное пособие. -М.: "ГЭОТАР-Медиа", 2009 176 С.
18. Вернадский ЮМ. Травматология и восстановленная хирургия черепно-челюстно-лицевой области. М.: Медицинская литература, 1999. — 456 С.
19. Воложин А.И. и др. Клиническая апробация препарата на основе гидроксиапатита в стоматологии // Новое в стоматологии. 1993. - № 3. -С. 29-31.
20. Воложин А.И. Некоторые достижения в создании синтетических заменителей костной ткани // Достижения и перспективы стоматологи. Материалы международной научно-практической конференции. 9-12 февраля 1999 г. 1 том. - М., 1999. - С. 6-10.
21. Воложин А.И., Гемонов В.В., Рогинский В.В. Экспериментальное изучение эффективности коллагеновых мембран для «направленной регенерации» челюстной кости / Труды научно-практического объединения «Биомедицинские технологии». М.: 1998. Вып.9. С. 1423.
22. Воложин А.И., Григорьян A.C. Теоретическая проблематика на страницах журнала «Стоматология» // Стоматология. 2002.- №1. - С. 7-11.
23. Воложин А.И., Курдюмов С.Г. // Эффективность применения мембраны Пародонкол для направленной регенерации костной ткани в эксперименте. Материалы научно-практической Конференции «Клинический опыт и проблемы коллагенпластики». М. 1999. С. 95.
24. Воложин А.И., Лиханов З.Б. Докторов A.A. II Особенности построения костной ткани у поверхности имплантата с покрытием гидроксиапатита, напыленными эксимерным С02 лазером //Стоматология. 2002. - № 6. - С. 3 -7.
25. Воложин А.И., Топольницкий О.З., Попов В.К. // Модификация акриловой пластмассы введением в нее гидроксиапатита с последующей очисткой сверхкритической двуокисью углерода // «Новое в стоматологии», 1999. №3. - С.32.
26. Воробьев Ю.И., Максимовский Ю.М. Рентгендиагностика периапикальных изменений // Стоматология для всех. 1999. - №4. - С. 14-18.
27. Гветадзе Р.Ш., Матвеева А.И. Диагностика и прогнозирование функционального состояния тканей протезного ложа в дентальной имплантологии //Проблемы стоматологии и нейростоматологии — М.: Медицина, 1999. № 2.- С.38-41.
28. Головченко В.В. Использование гидроксилапатитной керамики и деминерализированного костного матрикса для пластики дефектов костей (экспериментальное исследование) // Ортопедия, травматология и протезирование. 2001. - № 4. - С. 26-30.
29. Гололобов В.Г. Регенерация костной ткани при заживлении механических и огнестрельных переломов: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб. - 1996. - 40 С.
30. Гомазков О. А. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга М.: Икар: 2006, С. 105-139.
31. Григорьян А.С, А.И.Воложин, А.П.Краснов, Т.Т.Бирюкбаев, С.В.Холодов, Ю.И.Чергештов Эволюция тканевых структур нижней челюсти при имплантации пластин из полиметилметакрилата и его композиций с гидроксиалатитом. // Стоматология. №2. — 2003. - с. 10-14.
32. Григорьян A.C., Воложин А.И., Агапов B.C., Бельзеров М.Н., Дробышев А.Ю. Остеопластическая эффективность различных формгидроксиапатита по данным экспериментально-морфологического исследования // Стоматология 2000. №3. - 4-8.
33. Давыдов Б.Н. Патогенез врождённых деформаций лицевого скелета у больных с расщелиной верхней губы, альвеолярного отростка и нёба // Московскому центру детской челюстно-лицевой хирургии 10 лет: результаты, тоги, выводы. М., 2002. - С. 91-100.
34. Дедух Н.В., Малышкина C.B., Фархан Махмуд. Регенерация костной раны при имплантации гидроксиапатита, обогащенного серебром // Ортопедия, травматология и протезирование. 2001. - № 2. - С. 19-22.
35. Десятниченко К.С., Балдин Ю.П. Экспериментально-теоретические исследования подтверждающие концепцию Г.А.Илизарова о единстве генеза костной и кроветворной тканей // Гений ортопедии. 1995. - №1. - С.29-32.
36. Дробышев А.Ю. Экспериментальное обоснование и практическое применение отечественных биокомпозиционных материалов при костно-восстановительных операциях на челюстях // Автореф. дисс. докт. мед. наук М.: 2001 . - 46 с.
37. Дунаев М.В., Туманова A.C., Китаев В.А., Бочкарева Н.С., Москвичева JI.O. Применение разновидностей "Коллапана" в амбулаторной практике // Новое в стоматологии. 2005. - № 1. - 82-85.
38. Егоров В.В., Иванов A.A., Пальцев М.А. Стволовые клетки человека. // Молекулярная медицина. — 2003. № 2. —С. 3-14.
39. Иванов С.Ю., Гиллер Л.И., Бизяев А.Ф., Ларионов Е.В., Новиков С В Панин A.M. Новое поколение биокомпозиционных материалов для замещения дефектов костной ткани // Новое в стоматологии. —- 1999 №5. С.47-50.
40. Иорданашвили А.К., Гололобов В.Г. Репаративный остеогенез* теоретические и прикладные аспекты проблемы // Пародонтология 2002. №1-2. - С. 22-31.
41. Комлев B.C., Баринов СМ., Фадеева И.В. Пористые керамические гранулы из гидроксиапатита для системы доставки лекарственных препаратов // Новые технологии 21 век. - 2001. - №5. - С. 18.
42. Кулаков А. А. Хирургические аспекты реабилитации больных с дефектами зубных рядов при использовании различных систем зубных имплантатов; Автореф. дис.д-ра мед. наук М. - 1997.
43. Кулаков A.A., Лосев Ф.Ф. Регенерация костной ткани в челюстно-лицевой хирургии и имплантологии // Вестник стоматологии. 1999. -Т. 73, №6.-С. 19-23.
44. Лапшин С.Д. Опыт применения гидроксиапатита в хирургической стоматологической практике // Стоматология. 1999. - Т. 78, №»2. — С.59-61.
45. Литвинов С.Д., Буланов С.И. Коллаген-апатитовый материал црИ замещении дефектов костной ткани челюсти // Стоматология. — 2001 -№3. С. 7-12.
46. Лысенок Л.Н. Биоматериаловедение: вклад в прогресс современных медицинских технологий. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2005. - №2, - С. 55-61.
47. Львова Л.В. Возможности синтетических и биологических композитов для устранения костных дефектов // Стоматолог. 2003. - № 1. - С. 4347.
48. Международная классификация болезней 10-й пересмотр. Женева, Всемирная организация здравоохранения. 1995. - Т.1.
49. Международная классификация болезней 10-й пересмотр. Женева, Всемирная организация здравоохранения. 1995. - Т.2.
50. Международная классификация болезней 10-й пересмотр. Женева, Всемирная организация здравоохранения. 1995. - ТЗ.
51. Мусина Р. А., Егоров Е.Е., Белявский A.B. Стволовые клетки: свойства и перспективы использования в медицине. // Молекулярная биология. -2004; 38(4): С. 563-577.
52. Мустафаев М.Ш., Гемонов ВВ., Волошин АИ. Нормализация репаративной регенерации нижней челюсти крыс с иммунодефицитным состоянием путем местного применения препарата Колапол с Т-активином // Int. J. Immunorehabilit. 1999. - Vol. 12. - P. 122.
53. Немерюк Д-А. Экспериментальное изучение композиции сверхвысокомолекулярного полиэтилена и гидроксиапатита для костной пластики в челюстно-лицевой области (экспериментальное исследование). Автореф. дисс. канд. мед. наук, М.- 2002.
54. Орловский В.П., Родичева Г.В., Романова Н.М. Синтез и физико-химическое исследование глицинсодержащего гидроксиапатита кальция // Журнал неорганические материалы. 2000. Т. 45,- №4.-С.648.
55. Островский А. Остеопластические материалы в современной пародонтологии и имплантологии. // Хирургия,- 2001, №8, -С. 22-30.
56. Панкратов A.C. К вопросу об использовании остеопластических материалов в лечении и профилактике воспалительных осложнений переломов нижней челюсти // Клиническая стоматология. — 2001. №4. - С.66-70.
57. Панкратов A.C., Копецкий И.С. Опыт применения трансплантационных и имплантационных материалов для замещения дефектов костной ткани нижней челюсти // Анналы хирургии. 2000. -№ 1. - С. 20-26.
58. Параскевич B.JI. Дентальная имплантология: Основы теории и практики: Научно- практическое пособие // Минск.: ООО «Юнипресс», 2002. 368 С.
59. Перова М. Д. Клиническое и теоретическое обоснование комплексной программы повышения эффективности дентальной имплантологии: Дисс. доктора мед. наук СПб. - 1999. - 400 С.
60. Персии Л.С., Елизарова В.М., Дьякова C.B. Стоматология детского возраста. -М.: ОАО "Издательство Медицина", 2006. 640С.
61. Першина М.А. Костная пластика альвеолярного отростка у детей с врождённой расщелиной верхней губы, альвеолярного отростка, нёбаизодно- и двусторонней): Автореф. дис.канд. мед. наук.- М., 2001. -25 с.
62. Подрушняк Е.П., Иванченко JI.A., Бруско А.Т. Перспективы использования стеклокерамики, содержащей биологический гидроксиапатит для восстановления костной ткани // Ортопедия, травматология и протезирование. 2000. - №2. - С. 129-130.
63. Робустова Т.Г. Дополнительные операции на костной ткани челюстей при зубной имплантации // Российский стоматологический журнал -2000.-№ 5.-С. 41-44.
64. Руководство по хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии: в 2-х томах. Т.2 /Под. ред. В.М. Безрукова, Т.Г. Робустовой. -Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: Медицина, 2000. - С.175-188; 406-437; 646-664.
65. Руководство по хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии: в 2-х томах. Т. 1 / Под ред. В.М. Безрукова, Т.Г. Робустовой. Изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: Медицина, 2000. - С. 54-79; 80-136; 137160.
66. Свирко Е.В. Разработка и экспериментальное изучение композиций пористого сверхвысокомолекулярного полиэтилена и гидроксиапатита для костной пластики в челюстно-лицевой хирургии. Автореф. дисс.канд. мед.наук., М. 2002.
67. Терехов С.М., Гринберг К.Н., Черников В.Г., Гецадзе Х.А. Вариабельность активности щелочной фосфатазы в диплоидных клетках человека in vitro. // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1984, -№ 12 -С. 710-712.
68. Топольницкий О.З. Костная пластика нижней челюсти у детей и подростков композитными материалами на основе акрилатов. // Автореф. Дисс.докт. мед. наук М.: 2002 . - 46 с.
69. Трофимов В.В., КлимовВ.А. Исследования биологической совместимости гидроксиапатита. // Стоматология. 1996. - №5 - С. 2022.
70. Ульянич Н.В., Лихнякевич Т.Г. Использование синтетического керамического гидроксиапатита ("Кергап") для регенерации костной ткани // Ортопедия, травматология и протезирование. 2000. - №2. -С.138-141.
71. Фатхудинов Т.Х. Репаративный остеогенез при ксенотрансплантации пренатальных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток и хондробластов человека; Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2006.
72. Филиппенко В.А., Зыман 3.3., Мезенцев В.А. Использование разных видов гидроксиапатитной керамики для пластики костных полостей // Ортопедия, травматология и протезирование. — 2002. №2. - С.61-65.
73. Фриденштейн А.Я. Индукция костной ткани в остеогенные клетки предшественники. М.: Медицина. 1973.-206 С.
74. Фриденштейн А.Я. Стволовые остеогенные клетки костного мозга. Онтогенез. -1991, т.22,- №2,- С. 189-197.
75. Хлусов И.А., Карлов A.B., Поженько Н.С., Суходоло И.В., Хлусова М.Ю. Зависимость остеогенных свойств клеток костного мозга от рельефа и растворимости кальцийфосфатных поверхностей // Бюл. эксперим. биол. и медицины.-2006.-Т. 141.-№ 1.-С. 107-112.
76. Хлыстова З.С., Калинина И.И. Эмбриологический подход к изучению стволовых клеток. // Клеточные технологии в биологии и медицине. -2005. -№2.-С. 110-112.
77. Хорошилкина Ф.Я. Ортодонтия. Диагностика и комплексное лечение при зубочелюстно-лицевых аномалиях, сочетающихся с врождённым несращением верхней губы, альвеолярного отростка, нёба.- СПб., 2001.-276 с.
78. Хэм А., Мак Кормак Д. Костная ткань. / Гистология. Т.З. М.: Медицина. - 1983. - С. 531
79. Чергештов Ю.И. Клинико-иммунологические основы лечения больных с переломами нижней челюсти, их воспалительными осложнениями и при восстановительных операциях с использованием трансплантатов // Автореф. дисс. докт. мед. наук М.: 2000 . - 32 с.
80. Чертов С.А. Стимуляция репаративной регенерации костной ткани в клинической практике // Стоматолог. 2002. - №10,- С.52-53.
81. Шульженко В.И., Верапатвелян А.Ф. Хирургические и ортодонтические мероприятия в комплексной реабилитации детей со сквозным несращением губы и нёба. СПб.: ООО "МЕДИ издательство", 2007. - 176 С.
82. Agerholm D. Reasons for extraction by dental practitioners in England and Wales: a comparison with 1986 and variations between regions // J. Dental. 2001. - Vol. 29. - № 4. - P. 237-241.
83. Ashman A. Postextraction ridge preservation using a synthetic alloplast // Impl. Dent. 2000. - Vol. 9. N2. - P.168-176.
84. Aust L., Devlin В., Foster S.I., Halvorsen Y.D., Hicok K., Laney Т., Sen A., Willingmyre G.D., Gimble J.M. Yield of human adipose-derived adult stem cells from liposuction aspirates. // Cytotherapy. 2004. — Vol. 3. -P. 7- 14.
85. Barinov S.M., Shevchenko V.Y. Dynamic fatigue of porous hydroxy apatite ceramics in air // J. Mater. Sci. Lett. 1995. - Vol. 14. - P. 582.
86. Barry F.P., Murphy J.M. Mesenchymal stem cells: clinical applications and biological characterization // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2004. Vol. 36. P. 568-584.
87. Bianco P:, Robey P.G. Stem*cells in tissue engineering. // Nature. — 2001. Nov. 1. 414(6859). -Vol. 9.-P. 118-121.
88. Bogie L.V, Brace R.A., Cheung C.Y. Developmental Expression of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Receptors and VEGF Binding in Ovine Placenta and Fetal Membranes // Placenta. 2001. - Vol. 22. — P. 265-275.
89. Borden M., Attawia M., Khan Y., Laurencin C.T. Tissue engineered microsphere-based matrices for bone repair: design and evaluation. // Biomaterials. 2002 Jan. - Vol. 23(2). - P. 551-559.
90. Borden M., Attawia M., Laurencin C.T. The sintered microsphere matrix for bone tissue engineering: in vitro osteoconductivity studies. // J. Biomed. Mater. Res. 2002. - Sep. 5. - Vol. 61(3). - P. 421-429.
91. Bostrom M.P., Saleh K.J., Einhorn T.A. Osteoinductive growth factors in preclinical fracture and long bone defects models. // Orthop. Clin. North: Am. 1999. Oct - Vol. 30(4). - P. 647-658.
92. Boyan B.D., Lossdorfer S., Wang L., Zhao G., Lolimann C.H., Cochran D.L., Schwartz Z. Osteoblasts generate an osteogenic microevironment when grown on surfaces with rough microtopographies. // European Celk anrt Materials. 2003. - Vol.6. - P. 22-27.
93. Boyce T., Edwards J., Scarborough N. Allograft bone. The influence of processing on safety and performance. // Orthop. Clin. North. Am. 1999. -Vol. 30(4).-P. 571-81.
94. Boyne P.J., Shabahang S. An evaluation of bone induction delivery materials in conjunction with root-form implant placement // Int. J. Periodont. Rest. Dent. 2001. - Vol. 21. - N4. - P. 333-343.
95. Bruder S.P., Kurth A.A., Shea M, Hayes W.C., Jaiswal N., Kadijala S. Bone regeneration by implantation of purified, culture-expanded humanmesenchymal stem cells // J. Orthop. Res. 1998. - Vol. 16. - P. 155-162.
96. Bryce Mi Whited, Drago Skitic, Brian J. Love, Aaron S.Goldstein.
97. Osteoblast response to zirconia-hybridized pyrophosphate-stabilized118amorphous calcium phosphate. // J. Biomed. Mater. Res A. 2006 - March 1. Vol. 76(3). P. 5-19.
98. Carmagnola D., Berglum T., Aranjo M. Bone healing around implants placed in a jaw defect augmented with Bio-Oss // J.Clin.Periodont. 2000. — Vol.27. N11.-P.799-805.
99. Chan C., Thompson I., Robinson P. Evaluation of Bioglass-dextran composite as a bone graft substitute // Int. J. Oral and Maxillofac. Surg. — 2002. Vol.31. - N1. - P.73-77.
100. Commuzzil L., Ooms E., Jansen J.A. Injectable calcium cement as a filler for bone defects around implant an experimental study in goals // Clin. Oral Jmpl. Res. 2002. - Vol.13. - N3. - P.304-311.
101. Conrad E.U., Gretch D.R., Obermeyer K.R. // Transmission of the hepatitis C virus. - 2002. - P. 214-224.
102. Daozang Cai, Marty-Roix R., Hu-Ping Hsu. Spector M. Lapine and canine bone marrow stromal cells contain smooth muscle actin and contract a collagen-glycosaminoglycan matrix // Tiss Engineer. 2001. - Vol. 7. -N6.-P. 829-841.
103. Deng W. Obrocka M., Fischer I., Procop D.J. In vitro differentiation of human marrow stromal cells into early progenitors of neural cells by conditions that increase intracellular cyclic AMP // Biochem. Biophys. Res. Comm. -2001. -Vol.282. P. 148-152.
104. Fleming J.E., Cornell C.N., Muschler G.F. Bone cells and matrices in orthopedic tissue engineering // Orthop. Clin. North America. 2000. Vol. 31.-N. 3.-P. 617-639.
105. Frendo J., Therond P., Bird T., Massin N., Muller F. Overexpressing of copper zinc superoxide dismutase impairs human trophoblast cell fusion and differentiation // Endocrinology. 2001. - Vol. 142. - P. 3638-3648.
106. Gard A.K. Alveolar ridge preservation during and after surgical tooth removal Interview // Dent, implantol. update. 2001. - Vol.11. - N8. — P.57-62.
107. Gerdella I.P., Renonard F. Guided bone regeneration autogenous bone graft: limits and indications// J. parod. and oral implant. 2001. - Vol.18. -N2.-P. 18-36.
108. Gratton R.J., Asano H., Han V.K.M. The Regional Expression of Insulin-like Growth Factor II (IGF-II) and Insulin-like Growth Factor Binding Protein-1 (1GFBP-1) in the Placental of Women with Pre-eclampsia //Placenta. 2002. - Vol. 4. - P. 303-310.
109. Grimandi G., Weiss P., Millot F., Daculsi G. In vitro evaluation of a new injectable calcium phosphate material // J. biomed. materials, res. -1998.-Vol. 15.-P. 660-666.
110. Gronthos S., Franklin D.M., Lcddy H.A., Robey P.G., Storms R.W., Gimble J.M. Surface protein characterization of human adipose tissue-derived stromal cells // J. Cell Physiol. 2001. - Vol. 189. - P. 54-63.
111. Han V.K., Carter A.M., Chandarana S., Transwell B., Thompson K. Ontogeny of expression of insulin-like growth factor (IGF) and IGF binding protein mRNAs in the guinea-pig placenta and uterus // Placenta. 1999. -Vol. 20.-P. 361-377.
112. Haseltine W.A. Regenerative Medicine. A Future Healing Art // The Brookings Rewiew. Winter. 2003. - Vol. 21. - № 1. - P. 38-43.
113. Huipin Yuan et al. Material-dependent bone induction by calcium phosphate ceramics: a 2.5-year study in dog // Biomaterials. 2001. - Vol 22, №19.-P. 2617-2623
114. Hoiz M., Gnoinski W. Effects of early maxillary orthopedics in coordination with delayed surgery for cleft lip and palate // J. Maxillalac. Surg. 1979. - Vol. 7. - P. 201-210.
115. Huddart A.G. Treatment procedures in cleft lip and palate cases // Brit. Dent. 1967. - Vol. 122. - P. 185.
116. Kawashita M., Tsuneyama S., Miyaji F. Antibacterial silver-containing silica glass prepared by solgel method // Biomaterials. 2000. -Vol. 21, №4.-P. 393-398.
117. Komlev V.S., Barinov S.M., Koplik E.V. Porous hydroxyapatite microgranules for time-controlled drug delivery, in "Ceramics, cells and tissues. Vol. 7, edts. A.Ravaglioli and A. Krajewski". Faenza: Techna. -2001.-P. 223
118. Kotev-Emeth S., Savion N. Pri-chen S., Pitaru S. Effect of maturation on the osteogenic response of cultured stromal bone marrow cells to basic fibroblast grovslh factor // Bone. 2000. - Vol. 27. - P. 777-783.
119. Kriens O. Date-objective Diagnosis of Infant Cleft Lip, Alveolus, and Palate. Morpphologic Date Guiding Understanding and Treatment Concepts // Cleft Palate J. 1991. - Vol.28. -P. 157.
120. Lacroix M.C., Guibourdenche J., Frendo J.L., Muller F., Evain-Brion D. Human Placental Growth Hormone-A Review // Placenta. 2002. - Vol. 23. - P. 87-94.
121. Lash G.E., Cartwright J.E., Whitley G.St.J., Trew A.J., Baker P.N. The Effects of, Angiogenic Growth Factor on Extravillous Trophoblast Invasion and Motility // Placenta. 1999. - Vol. 8. - P. 615-731.
122. Laurencin C, Khan Y, El-Amin SF: Bone graft substitutes. // Expert. Rev. Med. Devices. 2006. - Vol. 3(1) - P. 49.-57
123. Laurencin C.T., Ambrosio A.M., Borden M.D., Cooper J.A. Tissue engineering: orthopedic applications. // Annu. Rev. Biomed. Eng. — 1999. Vol. l.-P. 19-46.
124. Laurencin C.T., Attawia M.A., Elgendy H.E., Herbert K.M. Tissue engineered bone-regeneration using degradable polymers: the formation of mineralized matrices. // Bone. 1996. - Vol.19. - P. 93-99
125. Le Geros R.Z. Calcium phosphates in oral biologic and medicine.-Basel. 1991. - P. 221.
126. Lew D., Rubey T., Klizan K., Keller J. Use of hydroxyapatite cement to support implants in extraction sockets // Implant. Dent. 2000. - Vol.9. -N1. - P.45-50.
127. Liao Y., Huang C, Noordhoff S. Comparison of Craniofacial Morphology in Patients With Bilateral Complete Cleft of Primary Versus Secondary Palate // Cleft Palate Craniofac. J. 2002 - Vol 39. - №3 - P. 353356.
128. Miyamoto Y., Ishikawa K., Takechi M., Toh T., Yoshida Y.,
129. Nagayama M., Kon M., Asaoka K. Tissue response to fast-setting calcium122phosphate cement in bone // J. Biomed. Mater. Res. 1997. - Vol. 37. — j\fo 4. - P. 457-464.
130. Mortal M. Centers for Disease Control and Prevention: Septic arthritis following anterior cruciate ligament reconstruction using tendon allografts // Florida and Louisiana. 2000. - Dec. 7. Vol. 50(48). - P. 1081-1083.
131. Muschler G. Boehm C Easlev K. The harvest of osteoblastic progenitors from human bone marrow by aspiration: The influence of aspiration volume // J. Bone Joint Surg. Am. -1997. Vol.79. - P. 16991709.
132. Nakajama T. Anterior cranial base reconstruction using a hidroxyapatite-tricalcium phosphate composite (Ceramite) as a bone substitute // J. Craniomaxillofac. Surg. 1995. - Vol .23. - №2. - P.64-67.
133. Noth U., Osyczka A.M., Tuli R., Hickok N.J., Danielson K.G., Tuan R.S. Multi-lineage mesenchymal differentiation potential of human trabecular bone-derived cells // J. Orthop. Res. 2002. - Vol .20. - P. 10601069.
134. Nystrom E., Ahlqvist J., Legrell P., Kahnberg K.E. Bone graft remodeling and implant success rate in the treatment of the severely resorbed maxilla // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2002. - Vol.31. - N2. -P.158-164.
135. Ono K . Yoshihara K., Suzuki H., Tanaka K.F., Takii T., Onozaki K., Sawada M. Preservation of hematopoietic properties in transplanted bone marrow cells in the brain // J. Neurosci. Res. 2003. - Vol .72. - P. 503-507.
136. Perry C.R. Bone repair techniques, bone graft, and bone graft substitutes. // Clin. Orthop. Relat. Res. 1999. - Vol. 360. - P. 71-8
137. Pogranychna Ch. R. Clinical and Experimental Aspect of Guided Osreogenesis // Stomatologia wspolczesna / XIII konf. naukowa studentow stomatologii. im. Michala Klopotowskiego. Lodz, 2002. - S. 64.
138. Qinghong Hu, Zhou Tan, Yukan Liu Effect of crystallinity of calcium phosphate nanoparticles on adhesion, proliferation, and differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells // J. Mater. Chem., 2007,17, 4690 -4698.
139. Ripamonti U. Osteoinduction in porous hydroxyapatite implanted in heterotopic sites of different animal models. // Biomaterials. 1996. - Vol. 17(1)-P. 31-35.
140. Rossa R. Hydroxyapatite: Reconstruction of facial bones // J. Oral Implantol. -1991. Vol. 17. - № 2. - P. 184-192.
141. Ruhaimi R.A. Effect of adding resorbable calcium sulfate to grafting materils on early bone regeneration in osseous defects in rabbits // Int. J. Oral Maxillofac. Impl. 2000. - Vol.15. - N6. - P. 853-864.
142. Sari A., Yavuzer R., Ayhan S. Hard tissue augmentation of the mandibular region with hydroxyapatite granules // J. Craniofac. Surg. -2003. Vol. 14. - № 6. - P. 919-923.
143. Sautier I.M., Kokubo T., Ohtsuki T. Bioaktive glass-ceramic containing crystalline apatite and wollastonite initiates biomineralization in bone cell cultures // Cals. Tissue Int. -1994.-Vol .55. №6. -P.458-466.
144. Schantz J-T., Hutmacher D.W., Chim H., Ng K.W., Lim T.C., Teoh S.H. Induction of eclopic bone formation by using human periosteal cells in combination with a novel scaffold technology // Cell transplantation. 2002. Vol. 11.- N.2. - P. 125-138.
145. Shimazaki K, Mooney V. Comparative study of porous hydroxyapatite and tricalcium phosphate as bone substitute. JOrthopRes 1985;3(3):301-10.
146. Schliephke H. Bone growth factors in maxillofacial skeleton reconstruction // Int. J. Oral Maxillofac. Surg: 2002. - Vol.31. N5. -P.469-484.
147. Schneider G.B., Perinpanayagam H., Clegg M., Zaharias R., Seabold D., Keller J;, Stanford C Implant Surface Roughness Affects Osteoblast Gene expression //J. Dent. Res. 2003. - Vol .82. - N5: - P. 372 - 376.
148. Schutze-Moosgan S., Keweloh M., Wilffang I., Kessler P., Neukam F. Histomorphometric and densitometric changes in bone volume and structure after avascular bone grafting // Brit. J. Oral Maxillofac. Surg. -2001. Vol. 89. - N6. - P. 439-447.
149. Sempuku T., Ohgushia H., Okumur M., Tamai S. Osteogenic potential of allogenei rat marrow cell in porous hydroxyapatite ceramics: A histological study // J. of Orthop. Res. 1996. - Vol. 14; № 6. - S. 907-913.
150. Sottilè V., Halleux G, Bassilana F., Keller H., Seuwen K. Stem cell characteristics of human trabecular bone-derived cells // Bone. — 2002. Vol .30. P. 699-704.
151. Street J., Bao M., Guzman L. // Vascular endothelia growth; factor stimulates bone repair by promoting angiogenesis and bone turnover. II PNAS. -2002. July 23. - Voli 99! - N. 15.-P. 14-21 .
152. Sugawara A., Fujikawa K., Kusama K. Histopathologic reaction of a calcium phosphate cement for alveolar ridge augmentation // J. Biomed. Mater. Res. 2002. - Vol. 61. - № 1. - P. 47-52.
153. Su-Gran K., Hak-Ryn R., Sung-Chul L. Combined implantation of particulate dentine, plaster of Paris and a bone xenograft (Bio-oss) for bone regeneration«in rats // J. Cranio-Maxillofac. Surg. 2001. - Vol.29. - N5. -P. 282-288.
154. Teradà N., Hamazaki T., Oka M., Hoki M., Mastalerz T.M., Nakano Y., Meyer EM., Morel L., Petersen B.E., Scott E.W. Bone marrow cells adopt the phenotype of other cells by spontaneous ceil! fusion II Nature. 2002. -Vol. 416. -N. 6880. - P. 542-545. '
155. Teraoka K., Ito A.,Maekava K., Omuna K., Tateishi T., Tsutsumi S, Mtchanical Properties of Hydroxyapatite and OH-carbonetecL
156. Hydroxyapatite Single Crystals. // Journal of Dental Research. 19981. Vol. 77(7).-P. 1560-1568,
157. Torry D., Ahn H., Barnes E., Tarry R. Placenta growth factor: potential role in pregnancy // Amer. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol. 41. - №1. -P. 79-85.
158. Tran S.D., Pillemer S.R., Dutra A., et al. Differentiation of human bone marrow-derived cells into buccal epithelial cells in vivo: a molecular analytical study//Lancet.-2003. Vol.361. P. 1084-1088.
159. Van den Dolder J., Spauwen P.H.M., Jansen J.A. Evaluation of various seeding techniques for culmring osleogenic cells on titanium fiber mesh // Tissue Engineering., 2003. Vol. 9. - N.2. - P.315-325.
160. Wildmark G., Andersson B., Carlsson G., Lindvale A.-M., Ivanoff C.-l Rehabilitation of patients with severely resorbed maxillae by means of implants with or withaut bone grafts // Periodont. Clin. Investig. 2001. — Vol.16. - Nl.-P. 73-79.
161. Winter H., Dantzer V. Co-Location of Vascular Endothelial Growth Factor and Its Two Receptors Flt-1 and KDR in The Mink Placenta //Placenta. 2001.-Vol. 22.-P. 457-465.
162. Yang Ch. Effect of calcium phosphate surface coating on bone ingrowths antoporaus-surfaced titanium allay implants in rabbit tibial // J. of Oral. Maxillofac. Surg.-2002.-Vol.31. N4.-P. 422-425.
163. Zerbo I.R., Bronckers A.L., Lange J.L. Histology of human alveolar bone regeneration with a porous tricalcium phosphate. A report of two cases // Clin. Oral Implants Res. 2001. - Vol. 12. - № 4. - P. 379-384.
164. Zumkeller W. The Role of Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor for Placental Growth and Development. // Placenta. 2000. - Vol. 21.-P. 451-467.