Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Причины и механизмы развития и течения бронхиальной астмы у детей

РГБ ОД

2 9 ЯНВ 2002

На правах рукописи

МАЛАНИЧЕВА ТАТЬЯНА ГЕННАДЬЕВНА

ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

14.00.09 — педиатрия 14.00.36 — аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2 0 0 1

Работа выполнена в Казанском государственном медицинском университете.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор А.Г.ШАМОВА; член-корр РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.И.БАЛАБОЛКИН

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Л.И.КРА СНОПРОШИНА; доктор медицинских наук, профессор Г.И.СМИРНОВА; доктор медицинских наук, профессор А.В.БОГОВА

Ведущее учреждение: Российский государственный

медицинский университет МЗ РФ

Защита состоится "Я/ " с ^ ^ ^/'■■'' 2002 г. в 17 часов на заседании диссертационного совета Д.001.023.01 в Научном Центре здоровья детей РАМН (119991, ГСП-1, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного Центра здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан Ш^ШМЛ 2001 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук О.П.ФОМИНА

р^ьь т. ЮЛ-5, о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма у детей принадлежит к числу наиболее распространенных аллергических заболеваний, а за последние годы отмечается значительный рост ее частоты и более тяжелое течение, приводящее к снижению социальной адаптации и инвалидизации ребенка (Балаболкин И.И., 1985, 1999; Смирнова Г.И., 1991; Лусс Л.В., Богова A.B., 1999; Каганов С.Ю., 1999).

Бронхиальной астмой страдает от 5 до 10% детского населения (Балаболкин И.И., 1985, 1999; Шамова А .Г., 1986; Anderson Н., 1992; Warner J.О., 1999), а показатели ее распространенности значительно колеблются в зависимости от используемых критериев диагностики и методов эпидемиологического изучения. Исходя их этого, актуальным является внедрение Международной программы ISAAC, позволяющей не только выявить симптомы болезни на ранних стадиях, но и сравнить полученные данные в разных странах и группах населения (Гавалов С.М., 1998; Хаитов P.M., Лусс Л.В., 1998; Asher М., 1995; Nystad W., 1999).

На сегодня достигнуты большие успехи в изучении патогенеза бронхиальной астмы и разработана современная концепция, согласно которой основу заболевания составляет аллергическое воспаление и гиперреактивность бронхов, предопределившая новую стратегию в лечении, основанную на проведении противовоспалительной терапии (Балаболкин И.И., 1999, 2000, 2001; Геппе H.A., 1999, 2000). С этих позиций большую актуальность приобретает изучение иммунобиологических механизмов формирования данной патологии и совершенствование методов лечения.

В настоящее время в условиях экологического неблагополучия, нерационального использования антибиотиков происходит ухудшение микроэкологии человека, что привело к изменению течения многих неинфекционных заболеваний, развивающихся на фоне системной эндотоксинемии (Пермя-

ков Н.К., Яковлев М.Ю., 1995, 1998, 2000; Зинкевич О.Д., 1999; Таболин В.А., 2001; Likhoded V.G., 1999). Эндотоксин способен изменять регуляцию иммунной системы, активировать B-лимфоциты, освобождать биологически активные вещества, вызывать клеточную гипоксию, метаболические нарушения и респираторный дистресс-синдром (Белкин З.М., 1991; Левенсон В.И., 1991; Olson N.. 1988; Silvester Н., 1990). Подобный симптомокомплекс наблюдается и при бронхиальной астме, что позволяет предположить возможное участие эндотоксина в ее формировании.

В литературе отсутствуют данные об эндотоксинемии и антиэндотоксиновом иммунитете при бронхиальной астме. Показано только влияние эндотоксина, вводимого ингаля-ционно, на модулирование остроты симптомов и легочной функции (Michel О., 1999; von Mutius J., 2000). Это определяет необходимость изучения патогенетической значимости эндотоксинемии при данной патологии у детей.

Известна существенная роль изменений в системе клеточного и гуморального иммунитета в развитии бронхиальной астмы у детей (Балаболкин И.И., 1985, 1998; Красно-прошина Л.И., 1996; Вельтищев Ю.Е., 1998; Польнер С.А., 1998; Ботвиньева В.В., 2000; Montecelli S., 1999; Moverare R., 2000). С этих позиций представляет интерес изучение особенностей иммунного ответа на критических этапах развития данной патологии.

Можно предположить, что комплексное решение поставленных вопросов позволит дать более полное представление об особенностях развития и течения бронхиальной астмы у детей, концептуально обосновать лечебные программы и разработать прогностическую модель, позволяющую на ранних стадиях выявить детей, относящихся к группам риска по формированию данной патологии и своевременно провести профилактические мероприятия, направленные на снижение заболеваемости.

Цель работы

Изучить причины и механизмы развития и течения бронхиальной астмы у детей различных возрастов и обосновать эффективную коррекцию клинических и параклинических проявлений.

Задачи исследования

1. Выявить основные тенденции в распространенности и структуре аллергических заболеваний у детей г. Казани в динамике за 5—6 лет наблюдения.

2. Определить современные клинико-эпидемиологические особенности бронхиальной астмы у детей с оценкой состояния диагностики на основе программы ISAAC.

3. Разработать эффективную прогностическую модель формирования бронхиальной астмы у детей на основе изучения особенностей течения аллергических заболеваний.

4. Изучить влияние патологической эндотоксинемии на течение бронхиальной астмы у детей.

5. Изучить связь системной эндотоксинемии с иммунологическими показателями и состояние антиэндотоксинового иммунитета при бронхиальной астме у детей.

6. Определить возрастные особенности иммунного статуса при бронхиальной астме у детей на основании комплексного иммунологического обследования.

7. Оценить эффективность современной базисной терапии бронхиальной астмы у детей.

8. Разработать программу терапевтической коррекции системной эндотоксинемии при бронхиальной астме у детей.

Научная новизна

Впервые в г. Казани в динамике за 5—6 лет установлены основные тенденции в распространенности и структуре аллергических заболеваний у детей и их зависимость от степени загрязнения атмосферного воздуха. Выявлен наиболее выраженный рост частоты бронхиальный астмы у детей во все возрастные периоды и, за счет этого, значительные изменения клинической структуры аллергических заболеваний.

На основе программы ISAAC получены достоверные и сопоставимые данные о распространенности бронхиальной астмы среди детского населения г. Казани и выявлено состояние гиподиагностики, особенно легких форм заболевания.

Создана прогностическая модель и соответствующая компьютерная программа вариантов течения отдельных клинических форм аллергических заболеваний у детей, позволяющая на ранних стадиях определить вероятность развития бронхиальной астмы и методы дифференцированного оздоровления.

Впервые при бронхиальной астме у детей установлено повышение уровня плазменного эндотоксина и показано его влияние на течение заболевания, частоту приступов, их продолжительность, активность процесса, длительность ремиссии. Выявлены связи между содержанием плазменного эндотоксина и угнетением Т-супрессорной активности, повышением количества B-лимфоцитов, уровней общего IgE и ЦИК, а также количеством нейтрофилов, экспрессирую-щих молекулы адгезии. Это позволило расширить представление о возможных механизмах формирования бронхиальной астмы у детей.

Впервые изучено состояние антиэндотоксинового иммунитета при бронхиальной астме у детей и показан разнонаправленный характер изменения количества антител к гли-колипиду и E.coli в зависимости от клинической формы, степени тяжести и длительности болезни.

У детей с бронхиальной астмой установлены критические периоды с максимальной реализацией атопии в дошкольном возрасте и присоединением к атопическому типу реагирования иммунокомплексного в старшем школьном возрасте. Выявлены дополнительные маркеры для диагностики атопической бронхиальной астмы у детей, связанные с оценкой количества лимфоцитов, экспрессирующих антигены гистосовместимости II класса и рецептор для IL-2, а также с экспрессией адгезивных молекул.

Впервые показано иммунокорригирующее действие рибоксина в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей, проявляющееся в повышении Т-супрессорной активности, нормализации CD4+/CD8+ и снижении уровня общего IgE.

Патогенетически обоснован комплексный подход к коррекции синдрома эндотоксинемии, включающий в себя назначение в составе базисной терапии бронхиальной астмы пробиотического лечебного питания, природного сорбента — литовита-М и метаболита — рибоксина.

Практическая значимость

На основе проведенной активной диагностики аллергических заболеваний у детей получена достоверная информация об их распространенности, что дает возможность органам здравоохранения научно организовать планирование и проводить совершенствование специализированной

детской аллергологической службы на территориальном уровне.

Внедрение стандартных критериев ISAAC позволило провести раннее выявление детей с симптомами бронхиальной астмы и показало состояние гиподиагностики и поздней диагностики данной патологии среди детского населения г. Казани.

Для выявления групп высокого риска по формированию бронхиальной астмы и своевременного проведения комплекса реабилитационных мероприятий, направленных на снижение заболеваемости, предложена прогностическая модель и соответствующая компьютерная программа вариантов течения аллергических заболеваний у детей.

В результате проведенных исследований вскрыты новые механизмы развития бронхиальной астмы у детей с участием эндотоксина, показана его роль в иммунных нарушениях, предложены диагностически-прогностические критерии и классификационные признаки с учетом нарушенного баланса системы "эндотоксин—антиэндотоксины". Практическая ценность определяется возможностью использования выявленных закономерностей в диагностике и лечении бронхиальной астмы у детей.

Разработанная программа терапевтической коррекции эн-дотоксинемии на фоне базисной терапии бронхиальной астмы у детей позволила значительно повысить клиническую эффективность при стабилизации уровня эндотоксина и показателей антиэндотоксинового иммунитета.

Внедрение результатов работы

Данные о распространенности аллергических заболеваний у детей используются органами здравоохранения при планировании, организации и совершенствовании аллергологической помощи в г.Казани. Так, на базе детской городской клинической больницы № 2 г. Казани с 1999 г. количество коек аллергологического профиля увеличено с 15 до 30 (приказ начальника управления здравоохранения г. Казани от 22.12.99 г. № 620).

Разработанный метод прогнозирования вариантов течения аллергических заболеваний у детей практически используется в работе поликлинического отделения детской клинической больницы № 2 и детской городской поли-

клиники № 2 г. Казани. Предложенная схема терапевтической коррекции эндотоксинемии при бронхиальной астме у детей внедрена в работу детских клинических больниц № 1, 2, 8 г. Казани. Способ оценки эндотоксинемии у детей с бронхиальной астмой применяется в работе детской клинической больницы № 2 г. Казани. Эти методы могут быть рекомендованы для широкого использования в детских учреждениях аллергологического профиля страны.

Изданы 5 методических рекомендаций: "Современные аспекты аллергодерматозов у детей" (Казань, 1997 г.), "Современные особенности бронхиальной астмы у детей" (Казань, 2000 г.), утверждена МЗ РТ "Методика прогнозирования вариантов клинической трансформации аллергических заболеваний у детей" (Казань, 2000 г.), "Неотложная терапия и принципы лечения бронхиальной астмы у детей" (Казань, 2000 г.), "Особенности иммунологической реактивности здоровых детей и больных аллергодерматозами. Способы оценки иммунного статуса" (Казань, 2001 г.).

Утверждены 3 патента на изобретение: "Способ прогнозирования развития аллергического заболевания у ребенка" (№ 210858205 от 10.04.98 г.), "Противоаллергическое средство катык" (№ 2139064 от 10.10.99 г.), "Способ терапии бронхиальной астмы у детей" (№ 2160591 от 20.12.00 г.). Имеется положительное решение о выдаче патента на изобретение "Способ оценки эндотоксинемии у детей с атопи-ческой бронхиальной астмой" (№ 2000126678 от 23.10.00 г.).

Данные диссертационной работы включены в учебные программы на кафедре детских болезней лечебного факультета КГМУ по обучению студентов, врачей-ординаторов и интернов.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на 5-м, 6-м Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1995 г., Новосибирск, 1996 г.); научно-практической конференции "Актуальные проблемы педиатрии" (Казань, 1996 г.); научно-практической конференции "Аллергические болезни у детей" (Москва, 1996 г.); 1-й Национальной конференции Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Москва, 1997 г.); Между-

народной Центрально- и Восточноевропейской конференции ЮТЕКАБТМА (Будапешт, 1997 г.); Международном Конгрессе по иммунореабилитации (Дагомыс, 1998 г.); Всемирном Конгрессе по гастроэнтерологии (Вена, 1998 г.); 2-м Национальном Конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Москва, 1998 г.); научно-практической конференции "Аллергические болезни у детей" (Москва, 1998 г.); ежегодном семинаре ШТЕ11А5ТМА'99 (Паланга, 1999 г.); XVIII Международном Конгрессе ЕААС1 (Брюссель, 1999 г.); 10-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2000 г.); проблемно-предметной комиссии по педиатрии КГМУ (Казань, 2000 г.); 4-м Национальном Конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Москва, 2001 г.); расширенном заседании кафедры детских болезней лечебного факультета с кафедрами КГМУ: аллергологии и иммунологии, детских болезней № 1, гигиены, медицинского труда с курсом мед. экологии, а также с кафедрами КГМА: педиатрии № 1, педиатрии и перина-тологии и КНИИЭМ (Казань, 2001 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 284 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 50 таблицами и 32 рисунками. Библиография включает 434 источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования

Работа выполнялась на кафедре детских болезней лечебного факультета КГМУ с 1992 г. по 2000 г. Исследования проводились на базах детских поликлиник № 8, 10, детской клинической больницы № 2 г.Казани и Казанском НИИ эпидемиологии и микробиологии. В работе использован комплекс методов: эпидемиологические, клинические, аллергологические, иммунологические, математические.

Исследования сплошным скрининг-методом осуществлялись в 2 этапа: I — в 1992 г., II — в 1998 г. (по 3000 детей в возрасте до 14 лет). Дети с аллергическими заболеваниями обследовались в амбулаторных условиях: с I этапа — 796 детей, со II — 1225, а при необходимости — в стационаре. Также в два этапа проводилось скрининг-анкетирование детей старшего школьного возраста (по 3000 детей): I этап в 1994—1995 гг., II — в 1999 г., с дальнейшим обследованием в амбулаторных условиях (с I этапа — 875 детей, со II — 1120), а по показаниям — в стационаре.

Распространенность симптомов бронхиальной астмы у детей изучали с помощью международной программы ISAAC в 20 школах г. Казани в соответствии с адаптированной российской версией. В опросе участвовали 6000 школьников (6—7 лет — 3000 детей и 13—14 лет — 3000).

Исследования проводились в Советском районе г. Казани, где проходит крупная автомагистраль и размещены предприятия стройиндустрии, машино- и приборостроения. Показатель загрязнения атмосферного воздуха Р за изучаемый период составил 14,3 (Пинигин М.А., 1976). В качестве контрольного выбран район, где не имеется источников промышленных выбросов и автомагистрали, а показатель Р находился в пределах 1,6.

У 133 детей с бронхиальной астмой в возрасте от 10 мес. до 15 лет проводилось углубленное клиническое и параклиническое обследование — общий анализ крови, мочи, кал на гельминты, простейшие, дисбактериоз кишечника, УЗИ органов пищеварения, спирография, пикфлоуметрия, рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, дуоденальное зондирование. Аллергологическое обследование включало в себя сбор анамнеза, кожное тестирование растворами неинфекционных аллергенов производства АО "Биомед" им. И.И.Мечникова (с. Петрово-Дальнее) и предприятия "Аллерген" (г. Ставрополь), а также инфекционными аллергенами производства КНИИЭМ. Общий и специфические IgE определяли методом ИФА с помощью диагностических наборов (г. Ставрополь).

В комплексное иммунологическое обследование включено 168 детей в возрасте от 10 мес. до 15 лет. Из них 108 детей с бронхиальной астмой и 60 практически здоровых. Клеточное звено иммунитета оценивали в реакции непря-

мой мембранной иммунофлюоресценции с помощью моно-клональных антител производства института онкологии г. Москва (фирма "Медбиоспектр"). Определение IgA, IgG и IgM проводили по Mancini, ЦИК-методом ПЭГ-преципитации, а гемолитическую активность комплемента — по 50% гемолизу. Для изучения системы нейтрофильного фагоцитоза использовали реакцию восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест). Применяли методику М.Виксмана, А.Н.Маянского (1983). Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли по фагоцитарному индексу, фагоцитарному числу с латексом и стафилококком.

Изучение эндотоксинемии проводили у 70 детей (50 — с бронхиальной астмой, 20 — здоровых) в возрасте от 10 мес. до 15 лет в LAL-тесте ("Sigma", USA). Состояние антиэндо-токсинового иммунитета оценивали у 133 детей с бронхиальной астмой и 34 — практически здоровых методом ИФА путем определения концентрации антител к гликолипиду (ГЛП), липополисахариду E.coli, Proteus mirabilis и Bacteroides fragilis.

Статистическую обработку проводили с помощью программ Statistica 5.5а и MicroCAL Origin 6.0 на основе корреляционного, дискриминантного и регрессионного анализа, а также методов вариационной статистики. Прогностическая программа разработана средствами языка Visual Basic.

Обсуждение результатов исследования

Проведенные нами клинико-эпидемиологические исследования с использованием современных методов (сплошной скрининг-метод, программа ISAAC) показали широкие масштабы распространенности аллергических заболеваний, непрерывное увеличение их частоты, зависимость от экологических факторов и изменения нозологической структуры.

Частота аллергических заболеваний у детей г. Казани за 6 лет возросла в 1,5 раза — с 265,3+15,8 до 408,3+17,6 на 1000 детского населения (рис. 1). Имеется зависимость распространенности аллергических заболеваний от экологически неблагоприятных факторов. Это подтверждается более выраженным увеличением их частоты в промышленном районе города, где показатель загрязнения атмосферного воздуха Р (Пинегин А.М., 1976) составил 14,3 — в 1,6 раза, по сравнению с контрольным (Р=1,6) — в 1,2 раза (р<0,001).

400

350

300

250 200

аллергические заболевания

атопический дерматит

крапивница бронхиальная астма

поллиноз аллергические риниты

лекарственная аллергия

прочие

Рис. 1. Частота аллергических заболеваний у детей в динамике за 1992—1998 гг.

Среди клинических форм аллергических заболеваний наиболее выражен рост заболеваемости бронхиальной астмой (в 5 раз) — с 12,0±3,8 до 60,3+8,5 на 1000. Причем в экологически загрязненном районе частота бронхиальной астмы увеличилась в 5,5 раза — до 71,2±18,4 на 1000, тогда как в контрольном — в 2,4 раза — до 6,0±4,2 (р<0,001). Распространенность аллергического ринита возросла в 3,5 раза — до 57,7±8,3 на 1000, поллиноза — в 3 раза — до 17±4,6, атопического дерматита — в 1,2 раза — до 154,3+12,9, а крапивницы и отека Квинке практически не изменилась и составила 45,0±7,4.

Наиболее выражен рост частоты аллергических заболеваний среди детей раннего возраста (в 1,8 раза). В дошкольном возрасте темпы роста имеют тенденцию к снижению, преимущественно за счет атопического дерматита, однако для бронхиальной астмы и аллергического ринита, они остаются высокими. В школьном возрасте отмечается более выраженное увеличение заболеваемости аллергическим ринитом и поллинозом. Темпы роста аллергических заболеваний во все возрастные периоды выше среди девочек — в 1,9 раза, чем у мальчиков — в 1,3 раза (р<0,05).

В структуре аллергических заболеваний у детей на 1-м месте находится атопический дерматит, однако его доля несколько уменьшилась — с 46,5% до 37,8%. Бронхиальная астма поднялась с пятого места на второе место (с 4,5% до 14,8%), а аллергические риниты — шестого на третье (с 6,1% до 14,1%).

Проведенные эпидемиологические исследования аллергических заболеваний у детей показали наиболее выраженный рост частоты респираторных форм аллергии. Исходя из этого, нами проведено углубленное изучение распространенности симптомов бронхиальной астмы по критериям ISAAC у 6000 детей школьного возраста. При анализе анкет выявлено, что симптомы бронхиальной астмы отмечались у 20,9±1,0% детей школьного возраста, в том числе у 18,6+1,4% первоклассников и у 23,2±1,5% восьмиклассников. Из них на признаки бронхиальной обструкции в анамнезе указывали 15,7% детей, а в течение года, предшествовавшего обследованию, — 8,4 %. Изолированный ночной сухой кашель, не связанный с ОРВИ, имел место у 3,1% детей, а постнагрузочный бронхоспазм — у 2,1%.

У обследованных детей с бронхиальной астмой преобладало легкое течение заболевания (в 69,9% случаев), которое встречалось 3,1 раза чаще, чем среднетяжелое, и в 8,2 раза — чем тяжелое. Преобладание легких форм связано с тем, что программа ISAAC выявляет распространенность симптомов заболевания согласно современному пониманию болезни, на ранних стадиях развития, которые вовремя не диагностируются.

После углубленного клинического и параклинического обследования детей с симптомами бронхиальной астмы диагноз подтвердился у 63,2% детей, что составило 13,1 ± 1,7%.

Из обследованных детей диагноз бронхиальной астмы был ранее выставлен только у 3,2±0,4% детей и в 2,5 раза чаще среди восьмиклассников, чем среди первоклассников. Полученные данные свидетельствует не только о гиподиагнос-тике, но и о поздней диагностике данной патологии.

Исследование особенностей течения отдельных клинических форм аллергических заболеваний под влиянием комплекса факторов риска у 576 детей в динамике за 6 лет выявило различные их исходы: развитие бронхиальной астмы, формирование хронических форм и благоприятный — с ремиссией за время наблюдения.

Так, у детей с атопическим дерматитом за 6 лет наблюдения в 15,8% случаев имело место формирование бронхиальной астмы, преимущественно при ранних сроках начала болезни, чаще среди девочек (р<0,05) и в возрасте от 3 до 7 лет (р<0,05). Данному исходу способствуют: асфиксия в родах (г=0,53, р<0,001), перинатальное поражение ЦНС (г=0,53, р<0,001) и проживание в экологически загрязненном районе (г=0,22, р<0,05).

При рецидивирующей крапивнице в 14,0% сформировалась бронхиальная астма, чаще у девочек (р<0,05) и в возрасте 3—7 лет (р<0,05). Повышают вероятность данного исхода: наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями по линии матери (г=0,33, р<0,05), проживание в загрязненном районе с рождения (г=0,42, р<0,05) и избыток в доме потенциальных аллергенов (г=0,28, р<0,05).

При аллергических ринитах у 60,7% больных отмечалось развитие бронхиальной астмы, чаще среди мальчиков (р<0,05) и в возрасте от 3 до 7 лет (р<0,05). Этому способствуют следующие факторы: проживание в загрязненном

районе (г=0,28, р<0,05), патология родов (г=0,28, р<0,05) и анемия во время беременности (г=0,28, р<0,05).

Бронхиальная астма у детей с поллинозом сформировалась за время наблюдения в 35,4% случаев, чаще среди мальчиков (р<0,05) и в возрасте от 3 до 7 лет (р<0,05). Повышают вероятность данного исхода: асфиксия в родах (г=0,97, р<0,001); работа матери с химическими веществами (г=0,69, р<0,01); проживание в загрязненном районе (г=0,49, р<0,05); в панельных домах (г=0,49, р<0,05); частые ОРВИ (г=0,54, р<0,05); затяжные роды (г=0,49, р<0,05) и высокий вес при рождении (г=0,49, р<0,05).

Полученные данные положены в основу прогностической модели и компьютерной программы индивидуального прогнозирования вариантов течения аллергических заболеваний у детей, позволяющих на ранних стадиях определить вероятность развития бронхиальной астмы. В качестве математического метода использовался дискриминантный анализ. Для заданного набора факторов, способных оказать влияние на исход аллергического заболевания, строятся дискриминант-ные функции. Обследуемого относят к той группе, для которой значение дискриминантной функции оказалось наибольшим. Точность прогноза составляет 82%. Результаты прогнозирования позволят выделить среди детей с атопическим дерматитом, крапивницей, аллергическим ринитом, поллинозом группу высокого риска по развитию бронхиальной астмы для своевременного проведения комплекса профилактических мероприятий.

В настоящее время в условиях экологического неблагополучия, бесконтрольного применения антибиотиков резко ухудшилась микроэкология человека. Это привело не только к росту, но и изменению течения многих неинфекционных заболеваний, так как они стали протекать на фоне эндотоксиновой агрессии (Яковлев М.Ю., 1995, 1999). Эндотоксин в организме способен изменять регуляцию антите-логенеза, активировать В-лимфоциты, освобождать биологически активные вещества, вызывать клеточную гипоксию, метаболические нарушения и респираторный дистресс-синдром. Подобный симптомокомплекс наблюдается и при бронхиальной астме, что позволяет предположить возможную роль эндотоксина в ее формировании.

Нами установлено, что при бронхиальной астме у детей развивается патологическая эндотоксинемия. Уровень эндотоксина при атопической форме составляет 0,90+0,34 Еи/мл, а при неатопической — 1,93±0,22 Еи/мл, тогда как в контрольной группе — 0,002±0,001 Еи/мл (р<0,001).

Показатели эндотоксинемии зависят от степени тяжести (рис. 2) и составляют при тяжелом течении атопической бронхиальной астмы 1,99±0,59 Еи/мл, а при легкой — 0,1б±0,06 Еи/мл (р<0,001), неатопической - 4,25±0,37 Еи/мл и 0,42+0,03 Еи/мл (р<0,001) соответственно. Чем выше содержание плазменного эндотоксина, тем чаще приступы (г=0,68, р<0,05) и продолжительнее по времени (г=0,64,

Рис. 2. Динамика эндотоксинемии при бронхиальной астме в зависимости от периода заболевания и степени тяжести

В периоде ремиссии бронхиальной астмы отмечается снижение содержания эндотоксина в крови при атопической форме до 0,13±0,06 Еи/мл (р<0,001), а при неатопической до 0,46±0,13 Еи/мл (р<0,001). Чем выше уровень эндотоксинемии, тем короче продолжительность ремиссии, что подтверждается обратной корреляционной связью между данными показателями (г= -0,59, р<0,05). При любой степени

тяжести заболевания содержание плазменного эндотоксина в периоде ремиссии достоверно превышают показатели контрольной группы (р<0,001), что свидетельствуют о наличии хронической эндогенной интоксикации организма.

У детей с бронхиальной астмой выявлена прямая связь между содержанием плазменного эндотоксина и количеством эози-нофилов в периферической крови (г=0,32, р<0,05), которая может быть объяснена тем, что эндотоксин способен активировать эффекториые клетки, в том числе и эозинофилы (Яковлев М.Ю., 1998), играющие большую роль в формировании аллергического воспаления дыхательных путей.

При бронхиальной астме у детей с ростом уровня эндо-токсинемии отмечается более выраженное нарушение функции внешнего дыхания, что подтверждается обратной корреляцией между количеством плазменного эндотоксина и показателями PEF и ОФВ1 (г= -0,62, р<0,05).

Выявлена зависимость специфических маркеров эндоток-синемии при атопической бронхиальной астме у детей от периода заболевания (рис. 3), что проявляется ростом в при-ступном периоде уровня антител к ГЛП до 23,3±1,6 мкг/мл, Proteus mirabilis до 18,6±1,9 мкг/мл и Bacteroides fragilis до 20,6±3,4 мкг/мл и снижением — к E.coli до 9,5±0,5 мкг/мл, а также повышением коэффициента соотношения Р=ГЛП/Е.соН до 2,5 (р<0,001). В период ремиссии уровень антител к ГЛП, Proteus mirabilis и Bacteroides fragilis достоверно снижается, составляя соответственно 15,8±1,2 мкг/мл, 12,2+1,2 мкг/мл, 13,0±2,2 мкг/мл, а содержание антител к E.coli повышается до 15,1 ±0,6 мкг/мл, коэффициент Р падает до 1,0.

При атопической бронхиальной астме с ростом тяжести и длительности болезни отмечается увеличение уровня антител к ГЛП и снижение — к E.coli (р<0,001)и более высокий показатель их соотношения.

Динамика маркеров эндотоксинемии подтверждает патогенетическую значимость эндотоксина при атопической бронхиальной астме. Снижение уровня антител к E.coli в периоде обострения, вероятно, обусловлено их потреблением при связывании эндотоксина, на что указывает и наличие обратной корреляции между уровнем эндотоксинемии и количеством антител к E.coli (г= -0,55, р<0,05). Учитывая достоверный рост в периоде ремиссии уровня антиэшерихиозных

25 т

20 --

10 -■

15 --

5 --

—А— proteus —О— bacteroides

0

обострение

ремиссия

здоровые

Рис. 3. Динамика антиэндотоксиновых антител у детей с атопической бронхиальной астмой в зависимости от периода заболевания

антител до значений контрольной группы, можно предположить компенсаторный характер изменений. Прямая взаимосвязь между уровнем эндотоксина и содержанием антител к ГЛП (г= 0,81, р<0,001), а также одинаковая динамика антител к Proteus mirabilis и Bacteroides fragilis является следствием иммуномодулирующих свойств эндотоксина и активации гуморального звена иммунитета.

Антиэндотоксиновый иммунитет у детей с неатопической бронхиальной астмой в периоде обострения характеризуется снижением количества антител к ГЛП до 6,7±0,5 мкг/мл, Proteus mirabilis — до 5,5±0,3 мкг/мл и Bacteroides fragilis — до 5,1+0,3 мкг/мл, а также понижением коэффициента соотношения Р и нормализацией показателей в периоде ремиссии (р<0,001). Снижение уровня антител к ГЛП в периоде обострения, вероятно, обусловлено длительной бактериальной стимуляцией из имеющихся очагов хронической инфекции, приводящей к истощению компенсаторных механизмов. Эти изменения носят транзиторный характер, что подтверждается нормализацией уровня антиэндотоксиновых антител, достижением этими показателями значений контрольной группы в периоде ремиссии.

При неатопической бронхиальной астме с ростом тяжести и длительности болезни отмечается снижение уровня антител к ГЛП, Proteus mirabilis и Bacteroides fragilis (р<0,001). Количество антител к E.coli при легком течении болезни остается в пределах значений контрольной группы, при среднетяже-лом — достоверно повышается, а при тяжелом — снижается.

Выявленные особенности эндотоксинемии, а также напряженности антиэндотоксинового иммунитета, положены в основу разработки диагностически-прогностических критериев и классификационных признаков бронхиальной астмы у детей.

Диагностически-прогностическими признаками при ато-пической бронхиальной астме являются: повышение уровня плазменного эндотоксина (от 0,16 до 1,99 EU/мл); увеличение количества антител к ГЛП (от 15,2 до 33,6 мкг/мл); снижение количества антител к E.coli (от 12,5 до 6,9 мкг/мл); повышение коэффициента Р (2,2—4,8), а при неатопической: повышение уровня плазменного эндотоксина (от 1,74 EU/мл и выше); снижение количества антител к ГЛП (от 8,4 до 5,0 мкг/мл); увеличение уровня антител к E.coli при среднетяжелом течении (18,5±0,4 мкг/мл) и снижение — при тяжелом (11,1 ±0,4 мкг/мл); уменьшение коэффициента Р (до 0,4).

Разработаны классификационные признаки бронхиальной астмы у детей, протекающей в условиях нарушенного баланса системы "эндотоксин—антиэндотоксины". Для компенсированной степени нарушений атопической бронхиальной астмы характерно: повышение содержания эндотоксина от 0,005 до 0,08 EU/мл, нормальный или повышенный в 1,2—1,9 раза уровень антител к ГЛП, нормальное количество антител к E.coli, коэффициент Р = 0,6—1,0. При неатопической форме отмечается: повышение уровня эндотоксина от 0,003 до 0,30 EU/мл, нормальное количество антител к ГЛП и E.coli, показатель Р = 0,6—0,7. Данная форма имеет место в периоде ремиссии при легком и среднетяжелом течении бронхиальной астмы.

Для субкомпенсированной степени нарушений атопической бронхиальной астмы характерно: повышение уровня плазменного эндотоксина от 0,1 до 0,62 EU/мл, увеличение количества антител к ГЛП в 2—3 раза, снижение уровня

антител к E.coli в 1,2—1,8 раза, коэффициент Р = 1,2—2,5. При неатопической форме отмечается: повышение уровня эндотоксина от 0,35 до 2,0 EU/мл, нормальное или сниженное в 1,2—1,5 раза количество антител к ГЛП, нормальный или повышенный в 1,2 раза уровень антител к E.coli, показатель Р =0,3—0,5. Данная форма имеет место при легком и среднетяжелом течении болезни в периоде обострения и при тяжелом — в ремиссии.

Для декомпенсированной степени нарушений при атопи-ческой бронхиальной астме характерно: высокое содержание плазменного эндотоксина от 0,64 до 2,6 EU/мл, повышение количества антител к ГЛП более чем в 3 раза, снижение уровня антител к E.coli в 2—3 раза, коэффициент Р=4,0—4,9. При неатопической форме отмечается: повышение уровня эндотоксина в крови от 2,5 до 4,6 EU/мл, снижение количества антител к ГЛП в 1,5—1,8 раза, а также к E.coli в 1,3—1,4 раза, показатель Р = 0,4. Данная стадия имеет место при тяжелом течении бронхиальной астме в стадии обострения.

Являясь биологически активным соединением, эндотоксин вызывает каскад иммунопатологических реакций и приводит к глубоким повреждениям системы иммунитета. У детей с атопической бронхиальной астмой нами выявлены достоверные отрицательные корреляции, показывающие обратную зависимость между содержанием плазменного эндотоксина и содержанием CD3+ (r=-0,33, р<0,05), CD8+ -Т-лимфоцитов (г= -0,36, р<0,05) и стимулированным НСТ-тестом (г= -0,39, р<0,05). Также имеют место положительные связи уровня эндотоксинемии с количеством CD19+ -B-лимфоцитов (г= 0,33, р<0,05), IgE (г=0,49, р<0,05), ЦИК (г= 0,33, р<0,05), CDllb (г= 0,59, р<0,05), CD18 (г= 0,58, р<0,05) и значениями спонтанного НСТ-теста (г= 0,34, р<0,05). При неатопической бронхиальной астме у детей выявлены достоверные отрицательные корреляции между уровнем эндотоксина и количеством СОЗ+Т-лимфоцитов (r=-0,53, р<0,05), IgG (г=-0,57, р<0,05) и положительные — с содержанием IgM (г= 0,54, р<0,05).

Изменения иммунного статуса в условиях эндотоксинемии имеют разнонаправленный характер, что проявляется при атопической бронхиальной астме в стимуляции гумо-

рального звена с повышением содержания В-лимфоцитов, гиперпродукцией IgE и ЦИК, а также в угнетении Т-суп-рессорной активности, изменении метаболического потенциала и снижении функционального резерва клетки. Имеющаяся зависимость между уровнем эндотоксинемии и количеством эозинофилов в периферической крови, а также экспрессией молекул адгезии на нейтрофильных грануло-цитах позволяют предположить возможность участия эндотоксина в формировании хронического аллергического воспаления при бронхиальной астме.

Комплексное иммунологическое исследование детей с бронхиальной астмой выявило повышение количества лимфоцитов, экспрессирующих рецептор для IL-2 и антигенов гистосовместимости II класса (р<0,001). Это отражает повышенную функциональную активность иммунокомпетентных клеток Т- и В-клеточного иммунитета. Выявлена корреляционная связь между содержанием HLA DR+, СБ25+-лим-фоцитов и общим IgE (г=0,63, р<0,05), а также их зависимость от активности процесса.

При бронхиальной астме имеет место увеличение количества нейтрофилов, экспрессирующих молекулы адгезии — CDllb и CD 18 (р<0,05). Это, вероятно, обусловлено тем, что в развитии аллергического воспаления принимают участие различные клетки, в том числе и полиморфноядерные нейтрофилы с усилением адгезивных свойств. Наличие связи между содержанием CDllb, CD 18 и общим IgE в сыворотке крови, их зависимость от активности процесса позволяют рассматривать повышение экспрессии адгезивных молекул как дополнительные диагностические маркеры воспаления при атонической бронхиальной астме у детей.

Изучение иммунного статуса у детей с бронхиальной астмой в различные возрастные периоды показывает, что имеются дифференцированные особенности иммунологических показателей (рис. 4). При этом в возрасте до 3 лет умеренно выражены маркеры атопического типа реагирования. Уровень общего IgE и содержание HLA ОЯ+-лимфоцитов, а также CD 18, CD1 lb достоверно ниже, чем в другие возрастные периоды (р<0,05).

У детей от 3 до 7 лет отмечаются более высокое количество CD25+, HLA DR+-лимфоцитов и нейтрофилов, экспрессиру-

С08% 30

25

■ Больные •О - * Здоровые

до 3-х лет 3-7лет 7-12 лет 12-15 лет

С04/С08 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

до 3-х лет 3-7 лет 7-12 лет 12-15 лет

— ■ — Больные -- о Здоровые

до 3-х лет 3-7 лет 7-12 лет 12-15 лет

С025 35 30 25 20 15 10 5 0

■ Больные о - - Здоровые

до 3-х лет 3-7 лет 7-12 лет 12-15 лет

С011Ь % 100

/Ч

— Больные - о Здоровые

до 3-х лет 3-7лет 7-12 лет 12-15 лет

С018 % 95

90

85

80

75

■ Больные о Здоровые

до 3-х лет 3-7 лет 7-12 лет 12-15 лет

|д Е

600 500 400 300 200 100 0

■ Больные о - Здоровые

ЦИК ед.олт пл. 0.06 , 0.05 0,04 0,03 . 0,02 . 0,01 0.00 ^

—ш

о - ■

■ - Больные о -Здоровые

до 3-х лет 3-7лет 7-12 лет 12-15 лет

до 3-х лет 3 - 7 лет 7 -12 лет 12-15 лет

о -

о

N

■

■

- О

О

70

О -

Рис. 4. Возрастная динамика некоторых показателей иммунного статуса у детей с бронхиальной астмой

ющих молекулы адгезии (CD18, CDllb), а также выраженный дисбаланс иммунорегуляторных клеток и гиперпродукция общего IgE (р<0,001). Именно в этом периоде максимально активированы маркеры атопического типа реагирования, что, вероятно, связано с возрастными особенностями иммунологической реактивности этого 4-го критического периода, характеризующегося высокой предрасположенностью к аллергическим заболеваниям (Вельтищев Ю.Е., 1998; Ботвинье-ва В.В., 1999). Исходя из выявленных особенностей, возраст от 3 до 7 лет является критическим при бронхиальной астме.

В младшем школьном возрасте достоверно снижается активность маркеров атопического типа реагирования, уменьшается риск формирования бронхиальной астмы. Складывается впечатление о наиболее адекватной степени иммунного ответа в данном возрастном периоде.

В периоде старшего школьного возраста повышается уровень ЦИК при снижении активности комплемента (СН50) и количества IgG (р<0,001), что указывает на присоединение к атопическому типу реагирования иммунокомплексно-го. Такие изменения, вероятно, связаны с особенностями пубертатного периода, когда на фоне повышения выработки половых гормонов стимулируется гуморальный иммунный ответ, что способствует активации иммунной системы по иммунокомплексному типу. В этом периоде значительно угнетена функциональная активность нейтрофилов со снижением функционального резерва клетки.

Современное лечение бронхиальной астмы у детей основано на использовании фармакологических препаратов, способствующих устранению аллергического воспаления дыхательных путей и снижению гиперреактивности бронхов. Нами проведена оценка эффективности базисной терапии у детей с бронхиальной астмой в возрасте от 2 до 15 лет, которые прежде не получали адекватного противовоспалительного лечения.

При назначении интала у 48 детей с бронхиальной астмой в течение 3 месяцев положительный эффект отмечался в 68,7% случаев, что проявилось в урежении частоты приступов в 2 раза, более легком их течении, продлении ремиссии и улучшении показателей PEF и ОФВ на 10—20%.

Лечение тайледом 40 детей с бронхиальной астмой в течение 3 месяцев оказывалось эффективным в 80,0% случаев,

что проявилось в уменьшении частоты приступов в 3 раза, более легком их течении, увеличении длительности ремиссии и повышении показателей РЕБ и ОФВ1 на 15—20%.

Применение ингаляционных глюкокортикостероидов (аль-децина, ингакорта) у 27 детей с бронхиальной астмой в возрасте от 2 до 15 лет в средневысоких дозах в течение 6 месяцев при тяжелом течении бронхиальной астмы показало терапевтическую эффективность в 81,5% случаев. Это проявилось в снижении частоты приступов в 4,5 раза и длительности периода обострения в 2 раза, продлении ремиссии в 3 раза, а также повышении показателей РЕР и ОФВ1 на 18-25%.

При недостаточной эффективности противовоспалительной терапии в комплекс лечения были включены пролонгированные теофиллины (теостат, теотард, ретафил) и Ь2-агонисты длительного действия (сальметерол) в течение 1,5—3 месяцев. Это позволило повысить клиническую эффективность, что проявилось в предупреждении ночных приступов бронхиальной астмы, уменьшении частоты обострений в 4—6 раз и продлении ремиссии в 2,2—4 раза, повышении значений РЕБ и ОФВ1 на 20—25%.

У 37 часто болеющих детей с бронхиальной астмой применяли иммуностимулятор бактериального происхождения — рибомунил по специальной схеме в течение 6 месяцев. На этом фоне отмечалось снижение частоты ОРВИ до 1—3 раз в год (до лечения — 5—10 раз), урежение приступов бронхиальной астмы в 3—4 раза, которые стали более короткими, легко купирующимися, повышение значений РЕР и ОФВ1 на 25—30%. На фоне проводимой терапии рибомунилом имела место выраженная тенденция к нормализации ряда иммунологических показателей. Так, выявлено достоверное повышение количества СОЗ+-Т-лимфоцитов в 1,2 раза, С08+-Т-лимфоцитов в 1,5 раза, нормализация соотношения СЭ4+/ С08+ и снижение уровня общего 1§Е в 1,7 раза (р<0,05).

Аллергенспецифическую иммунотерапию получали 12 детей с бронхиальной астмой в возрасте от 6 до 15 лет. Использовали парентеральный метод введения причинно-значимых аллергенов. Проводилась круглогодичная СИТ с аллергенами домашней пыли, Вегта1орКа§о1бе8 р1егопу55ти5 и Оегта1орЬа£о1с1е8 Гаппае. Эффективность аллергенспеци-

фической иммунотерапии составила 75,0%, что характеризовалось стойкой ремиссией бронхиальной астмы и снижением уровня сенсибилизации к данным аллергенам в 2,1 — 2,5 раза. На фоне проводимой СИТ отмечалась нормализация ряда иммунологических показателей. Так, выявлено достоверное повышение количества СОЗ+-В 1,4 раза (р<0,05), С08 + -Т-лимфоцитов в 1,7 раза (р<0,001), нормализация соотношения СБ4+/С08+ (р<0,05), снижение содержания С019+-лимфоцитов в 1,4 раза (р<0,05), уровня общего 1§Е в 3 раза (р<0,001) и ЦИК в 1,2 раза (р<0,05).

Установленная патогенетическая значимость эндотоксина при бронхиальной астме у детей, а также его роль в иммунных нарушениях требуют проведения коррекции. При этом терапия должна быть направлена на снижение поступления эндотоксина из кишечника и устранение его неблагоприятных эффектов, в частности улучшение клеточного метаболизма.

Поэтому обоснованным при данной патологии является применение лекарственных средств, корригирующих метаболические процессы и оказывающих гипосенсибилизирую-щее действие. К таким препаратам относится метаболит — рибоксин, утилизируемый в процессе синтеза адениловых нуклеотидов. Экспериментально установлено, что введение рибоксина уменьшает силу анафилактической реакции у животных, получавших сенсибилизацию к сильным аллергенам (Леви Э.В., 1980). Он стимулирует окислительно-восстановительные процессы и уменьшает гипоксию клеток.

Нами выявлено, что рибоксин оказывает иммунокорри-гирующее и гипосенсибилизирующее действие при бронхиальной астме у детей, что проявляется увеличением супрес-сорной активности Т-лимфоцитов (р<0,001), нормализацией соотношения С04+/С08+ (р<0,01) и снижением уровня общего 1§Е (р<0,001). Активация стимулированного НСТ-теста (р<0,001) свидетельствует об усилении метаболического потенциала и функционального резерва клетки.

Для коррекции эндотоксинемии нами применен комплексный подход с назначением в составе базисной терапии бронхиальной астмы пробиотического лечебного питания, природного сорбента и рибоксина. Применение рибоксина при эндотоксинемии обосновано тем, что он улучшает процессы клеточного метаболизма во всех органах и тканях,

оказывает иммунокорригирующее действие и способствует устранению эндотоксикоза при инфицировании грамотри-цательными бактериями (Маркова И.В., 1993).

В качестве пробиотического лечебного питания использовался кисломолочный продукт промышленного производства, обогащенный ацидофильными молочнокислыми бактериями — катык. В процессе длительной термической обработки разрушаются белковые фракции с потерей сенсибилизирующей активности, а под воздействием высокой температуры образуются лактозобелковые соединения, которые выводятся из организма. Применение новых штаммов ацидофильных молочнокислых бактерий стабилизирует микробный пристеночный слой (Пашковская И.Б., 1992), что позволяет использовать данный продукт для снижения образования и всасывания эндотоксина. Катык назначался в объеме 200—400 мл в сутки в 2 приема.

В комплексе с лечебным питанием использовался природный сорбент литовит-М по схеме: начиная с микродоз и постепенно увеличивая до стандартной дозы — 1 чайная ложка 3 раза в день.

На фоне проводимой терапии отмечается снижение уровня эндотоксина до 0,05±0,03 EU/мл и повышение количества антител к E.coli до 15,9+0,7 мкг/мл (р<0,001). При этом не наблюдается динамика содержания антител к ГЛП. Уровень антител к гликолипиду наиболее точно отражает состояние иммунологической реактивности. Поэтому обоснованным является назначение метаболита — рибоксина, оказывающего иммунокорригирующее действие. При назначении рибоксина совместно с лечебным питанием и сорбентом отмечается снижение уровня антител к ГЛП до 10,5+0,1 мкг/мл (р<0,001) и повышение — к E.coli до 17,2+0,8 мкг/мл (р<0,05).

Для максимальной индивидуализации характера проводимой терапии бронхиальной астмы у детей предлагаем дифференцированный подход к восстановлению нарушенного баланса системы "эндотоксин—антиэндотоксины".

Так, при компенсированной степени, отмечающейся в стадии ремиссии бронхиальной астмы при легком и среднетя-желом течении, рекомендуется на фоне базисной терапии применение пробиотического лечебного питание и сорбента — литовита-М в течение 3 месяцев.

При субкомпенсированной степени, имеющей место в периоде обострения при легком и среднетяжелом течении заболевания и в стадии ремиссии при тяжелом течении, в составе комплексной терапии назначается пробиотическое лечебное питание, литовит-М и рибоксин внутрь по 0,05— 0,2 г в течение 3—4 недель.

При декомпенсированной степени, которая отмечается в периоде обострения при тяжелой форме бронхиальной астмы, в составе комплексной терапии рекомендуется использование лечебного питания, сорбента — литовита-М и рибоксина парентерально в течение 2—3 дней, затем прием внутрь по 0,05—0,2 г в зависимости от возраста 2—4 недели.

На фоне проводимой терапии бронхиальной астмы стабилизация показателей эндотоксинемии сопровождается положительным клиническим эффектом у 85,4% больных, что проявляется сокращением периода обострения в 3,8 раза, продлением стадии ремиссии в 2,5 раза и улучшением показателей функции внешнего дыхания на 25—30%.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить современные тенденции в распространенности, структуре и формировании аллергических заболеваний у детей. Установлен новый механизм в развитии бронхиальной астмы с участием эндотоксина и показана его роль в иммунных нарушениях. Выявлены дифференцированные возрастные особенности иммунологических показателей, позволившие выделить критические периоды при данной патологии. Разработана эффективная программа терапевтической коррекции системной эндотоксинемии на фоне базисной терапии и прогностическая модель, позволяющая на ранних стадиях выделить детей из группы риска по формированию бронхиальной астмы для своевременного проведения комплекса профилактических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости.

ВЫВОДЫ

1. В последние годы в г. Казани в условиях экологического неблагополучия отмечается значительный рост частоты аллергических заболеваний у детей до уровня 408,3±17,6 на 1000, преимущественно за счет бронхиальной астмы и ал-

лергического ринита со значительным изменением нозологической структуры.

2. Симптомы бронхиальной астмы по программе "Международное исследование астмы и аллергии у детей (ISAAC)" выявляются у 20,9 % детей г. Казани, однако диагноз бронхиальной астмы подтвердился у 13,7%, что в 4,1 раза превышает данные по обращаемости в медицинские учреждения.

3. Формирование бронхиальной астмы у детей за 6 лет наблюдения имеет место при аллергическом рините в 60,7%, поллинозе — в 35,4%, атопическом дерматите — в 15,8%, рецидивирующей крапивнице — в 14,0% случаев. Причем при кожных формах аллергии бронхиальная астма чаще развивается у девочек, а при респираторных формах — у мальчиков и максимально приходится на возраст от 3 до 7 лет.

4. Наличие связи между факторами формирования и особенностями течения аллергических заболеваний у детей определяет возможность индивидуального прогнозирования развития бронхиальной астмы на основе дискриминантной модели с точностью прогноза до 82%.

5. При бронхиальной астме у детей имеет место выраженная эндотоксинемия, на фоне которой отмечается ухудшение течения заболевания с увеличением продолжительности приступов, частоты обострений, снижением показателей функции внешнего дыхания, укорочением периода ремиссии.

6. Изменения иммунологических показателей в условиях эндотоксинемии при атопической бронхиальной астме у детей характеризуются угнетением Т-супрессорной активности, повышением содержания B-лимфоцитов, гиперпродукцией IgE и ЦИК, активацией экспрессии молекул адгезии на нейтрофильных гранулоцитах, а также снижением метаболического потенциала и функционального резерва клетки.

7. Напряженность антиэндотоксинового иммунитета при бронхиальной астме имеет разнонаправленный характер и определяется клинической формой заболевания и тяжестью течения, проявляясь при атопической форме повышением количества антител к гликолипиду и снижением — к E.coli, а при не-атопической — угнетением антителогенеза к ГЛП и E.coli.

8. Иммунный статус детей с бронхиальной астмой характеризуется дифференцированными возрастными особенностями с наиболее выраженными изменениями в периоды от

3 до 7 лет и от 12 до 15 лет. При этом в дошкольном возрасте максимально выражены маркеры атопического типа реагирования, а в подростковом периоде преобладает иммуно-комплексный тип и снижение функциональной активности нейтрофилов на фоне стабилизации маркеров атопии.

9. При атопической бронхиальной астме у детей отмечается повышенная экспрессия рецептора для IL-2 и антигенов гистосовместимости II класса на Т- и В-лимфоцитах, а также экспрессия молекул адгезии на нейтрофильных грануло-цитах (CD1 lb и CD18). Наличие взаимосвязи между общим IgE и содержанием CD25+, HLA СЯ+-лимфоцитов, CDllb и CD18, а также их зависимость от активности процесса позволяют рассматривать эти показатели в качестве дополнительных маркеров аллергического воспаления при атопической бронхиальной астме.

10. Клиническая эффективность современной базисной противовоспалительной фармакотерапии бронхиальной астмы у детей (интал, тайлед — при легком и среднетяжелом течении и ингаляционные глюкокортикостероиды — при тяжелом течении) составляет 75,6% и проявляется уменьшением частоты приступов в 3,5 раза, более легким их течением, увеличением периода ремиссии и повышением показателей функции внешнего дыхания PEF и ОФВ1 на 15—25%.

11. Применение аллергенспецифической иммунотерапии приводит к стойкой ремиссии бронхиальной астмы у 75% больных, снижению уровня сенсибилизации к аллергенам в 2,1—2,5 раза и нормализации количества CD3+, CD8+, С019+-лимфоцитов, соотношения CD4+/CD8+, уровня общего IgE и ЦИК. Бактериальная иммуностимуляция способствует уменьшению частоты ОРВИ, урежению приступов, их продолжительности, увеличению показателей ФВД на 25—30%, а также повышению Т-супрессорной активности, снижению соотношения CD4+/CD8+ и уровня общего IgE.

12. Комплексная коррекция синдрома эндотоксинемии при бронхиальной астме у детей с назначением в составе базисной терапии пробиотического лечебного питания, природного сорбента — литовита-М и метаболита — рибоксина имеет клиническую эффективность 85,4%, с сокращением периода обострения в 3,8 раза и продлением ремиссии в 2,5

раза на фоне снижения содержания плазменного эндотоксина и стабилизации уровня антиэндотоксиновых антител.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленные на основе клинико-эпидемиологических исследований высокая распространенность аллергических заболеваний среди детского населения и непрерывный рост их частоты определяют необходимость дальнейшего совершенствования специализированной аллергологической службы в г. Казани, в частности развитие стационарной помощи.

2. Рекомендуется проведение активной диагностики бронхиальной астмы с помощью критериев ISAAC, что позволит получить достоверную и сопоставимую информацию о распространенности заболевания среди детского населения и выявить симптомы болезни на ранних стадиях развития.

3. В условиях детской поликлиники, стационаров рекомендуется применение математической модели и компьютерной программы прогнозирования вариантов становления аллергических заболеваний у детей по факторам формирования.

4. На основе результатов прогнозирования вариантов становления аллергических заболеваний у детей целесообразно выделение среди детей группы высокого риска по формированию бронхиальной астмы с последующим дифференцированным проведением комплекса профилактических мероприятий, учитывающих роль факторов в различные возрастные периоды и направленных на выявление и устранение их влияния.

5. Разработанные диагностически-прогностические критерии и классификационные признаки бронхиальной астмы у детей на основе определения уровня плазменного эндотоксина, количества антител к ГЛП, E.coli и коэффициента их соотношения могут быть применены для дифференциальной диагностики клинической формы заболевания, тяжести течения, активности процесса и определения тактики лечения.

6. Выявленные дифференцированные возрастные особенности иммунологических показателей у детей с бронхиальной астмой могут быть использованы для клинической иммунодиагностики. Их также необходимо учитывать при проведении лечебных мероприятий, направленных на коррекцию

иммунологических нарушений, что позволит максимально индивидуализировать проводимую терапию.

7. С целью коррекции синдрома эндотоксинемии у детей с бронхиальной астмой рекомендуется дифференцированный подход с применением на фоне базисной терапии про-биотического лечебного питания, природного сорбента — литовита-М и метаболита — рибоксина в зависимости от выраженности нарушений баланса системы "эндотоксин— антиэндотоксины".

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ ТРУДОВ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Распространенность и структура бронхиальной астмы среди детского населения //Приложение к журналу "Пульмонология". 5-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания.—М., 1995.—№ 1032. (Соавт. Ша-мова А.Г.).

2. Динамика иммунологических показателей у детей с аллергическими заболеваниями в зависимости от степени загрязнения атмосферного воздуха //Материалы конгресса педиатров России "Новые технологии в пе-диатрии".—M., 1995.-С.75-76. (Соавт. Шамова А.Г.).

3. Суммарный вклад раннего неонатального периода в формировании аллергодерматозов у детей //Материалы I съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины.—Суздаль, 1995.—С.264. (Соавт. Шамова А.Г., Шамов Б.А., Локатунина В.М.).

4. Влияние экологических факторов на частоту аллергических заболеваний у детей //Казанский медицинский журнал.—1995.—№ 3.—С.237—240. (Соавт. Шамова А.Г., Даутов Ф.Ф.).

5. Состояние поджелудочной железы у детей с аллергодерматозами //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колонопрокто-логии,—1995.—№ 3. Приложение. Материалы I Российской гастроэнтерологической недели.—Спб.—С.257—258. (Соавт. Шамова А.Г., Шамов Б.А.).

6. Динамика частоты и структуры аллергических заболеваний у детей //Сборник научных трудов кафедры детских болезней лечебного факультета КГМУ "Актуальные проблемы педиатрии",—Казань, 1996,—С.36—42. (Соавт. Шамова А.Г.).

7. Применение скрининг-метода для эпидемиологического изучения респираторных аллергозов у детей старшего школьного возраста //Там же.— С.44-45 (Соавт. Давыдов C.B.).

8. Иммунологические особенности аллергических заболеваний у детей и их использование с прогностической целью //Там же,—С.51—53.

9. Методика индивидуального прогнозирования развития аллергических заболеваний у детей //Там же.—С.44—45. (Соавт. Шамова А.Г.).

10. Загрязнение атмосферного воздуха и иммунологические показатели у детей с аллергическими заболеваниями //Казанский медицинский жур-нал.—1996.—№ 2.—С.126—129. (Соавт. Шамова А.Г.).

11. Особенности формирования аллергодерматозов у детей //Тезисы конференции, посвященной 50-летию кафедры госпитальной педиатрии "Актуальные проблемы педиатрии".—Казань, 1996.—Ч. 2.—С. 19 (Соавт. Шамова А.Г.).

12. Суммарный вклад средовых факторов в формировании аллергодерматозов у детей //Материалы научно-практической конференции "Аллергические болезни у детей".—М., 1996.—С.149 (Соавт. Шамова А.Г., Ша-мов Б.А.).

13. Зависимость иммунологических показателей у детей с респираторными аллергозами от степени загрязнения атмосферного воздуха //Приложение к журналу "Пульмонология". 6-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания,—Новосибирск, 1996,—С.551. (Соавт. Шамова А.Г.).

14. Влияние экологических факторов на показатели иммунного статуса детей с аллергическими заболеваниями //Российский вестник перинато-логии и педиатрии,—1996.—№ 4,—С.34 (Соавт. Шамова А.Г.).

15. Состояние клеточного звена иммунитета у детей с различными клиническими формами аллергических заболеваний в условиях атмосферных загрязнений //Тезисы региональной конференции "Окружающая среда и здоровье населения".—Казань, 1997.—С.127. (Соавт. Шамова А.Г.).

16. Изучение суммарного вклада средовых факторов в формировании респираторных аллергозов у детей //Материалы 1-й Национальной конференции Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов,—М., 1997.—С.416. (Соавт. Шамова А.Г.).

17. Скрининг-диагностика аллергодерматозов у детей пубертатного периода в условиях экологического прессинга //Материалы 2-й Национальной Ассамблеи "Охрана репродуктивного здоровья населения".—М., 1997,—С.86—87. (Соавт. Шамова А.Г., Шамов Б.А.).

18. Загрязнение атмосферного воздуха районов проживания и заболеваемость аллергодерматозами у подростков //Вестник дерматологии и венерологии,—1997,—№ 1,—С.10—12. (Соавт. Шамов Б.А., Закиев Р.З.).

19. Epidemiological features of bronchial asthma in childrcn of senior age in conditions of ecological pressing //International review of Allergology & Clinical immunology.—1997.—Sup. III.—№ 1—P.32. (Соавт. Shamova A.G.).

20. Современные медико-социальные проблемы бронхиальной астмы у детей подросткового возраста // Материалы VIII съезда педиатров России,— М., 1998.-С.117. (Соавт. Шамова А.Г.).

21. Особенности фагоцитарной активности нейтрофила у детей с аллергическими заболеваниями //Материалы VIII съезда педиатров России.— М. , 1998.-С.216. (Соавт. Шамова А.Г., Агафонова Е.В.).

22. Эпидемиология бронхиальной астмы (БА) у подростков // International Journal on Immunorehabilitation.—1998.—№ 8.—P.21. (Соавт. Шамова А.Г.).

23. Condition of pancreas in children with atopic dermatitis //Abstracts of World Congresses of Gastroenterology.—Vienna, Austria, 1998.—P.506. (Соавт. Shamova A.G., Shamov B.A.).

24. Экологические аспекты бронхиальной астмы у подростков // Пульмонология, 1998. Международный Конгресс Интерастма-98. VIII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания.—М., 1998.—С.434. (Соавт. Шамова А.Г.).

25. Роль гриба Candida albicanc в возникновении респираторных аплер-гозов у детей //Там же,—С.434. (Соавт. Шамова А.Г., Смирнова JI.P., Степанова А.Н.).

26. Факторы хронизации экземы у детей старшего возраста //Казанский медицинский журнал.—1998.—№ 5.—С.367—369. (Соавт. Шамова А.Г., Шамов Б.А.).

27. Способ прогнозирования развития аллергического заболевания у ребенка //Патент на изобретение № 2108582 от 10.04.1998 г. (Соавт. Шамова А.Г.).

28. Современные аспекты аллергодерматозов у детей //Методические рекомендации.—Казань: КГМУ, 1998.—26 с. (Соавт. Шамова А.Г., Шамов Б.А.).

29. Факторы медико-биологического и социального риска в формировании аллергических заболеваний у детей старшего возраста //Материалы конгресса педиатров России "Здоровый ребенок".—М., 1999.—С.532. (Соавт. Шамова А.Г., Шамов Б.А., Низамутдинова Д.М.).

30. Markers of an Endotoxemia at bronchial Asthma in children //Annual meeting INTERASTMA' 99. Abstracts.—Palanga, Lithuania, 1999.—P.57. (Соавт. Shamova A.G.).

31. Клиническая эффективность рибоксина в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей //Материалы конференции "Болезни органов дыхания у детей",—М., 1999.—С.50—51. (Соавт. Шамова А.Г.).

32. The epidemiology and risk factors of atopic dermatitis at adolescents //European Journal of Allergy and Clinical Immunology.—Sup. 52.—V. 54, 1999.— P. 576. (Соавт. Shamova A.G., Shamov B.A.).

33. Динамика маркеров эндотоксинемии у детей с бронхиальной астмой //Пульмонология, 1999. 9-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания.—М., 1999.—С.58. (Соавт. Шамова А.Г.).

34. Эпидемиологический мониторинг бронхиальной астмы у детей /Дам же.—С.406. (Соавт. Шамова А.Г.).

35. Возрастные особенности иммунного статуса у детей старшего возраста с атопическим дерматитом //Вестник дерматологии и венерологии.— 1999.—№ 6.—С.35—36. (Соавт. Шамова А.Г., Шамов Б.А.).

36. Эндотоксинемия при бронхиальной астме у детей //International Journal on Immunorehabilitation.—1999.—№ 14,—P.26. (Соавт. Шамова А.Г.).

37. Противоаллергическое средство катык //Патент на изобретение № 2139064 от 10.10.1999 г. (Соавт. Шамова А.Г., Шамов Б.А.).

38. Методика прогнозирования трансформации клинических форм аллергических заболеваний у детей: Методические рекомендации.—Казань, 1999.—15 с. (Соавт. Шамова А.Г.).

39. Особенности показателей системы нейтрофильного гранулоцита у здоровых детей школьного возраста //Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Укрепление здоровья в школе".—Казань, 2000.-С.103—104. (Соавт. Шамова А.Г., Агафонова Е.В.).

40. Клинико-эпидемиологическая характеристика бронхиальной астмы по международной программе "ISAAC" у детей младшего школьного возраста //Там же.—С. 104. (Соавт. Шамова А.Г.).

41. Коррекция синдрома эндотоксинемии у детей с бронхиальной астмой //Материалы научно-практической конференции "Фармакотерапия в педиатрии".—М., 2000.—С. 184. (Соавт. Шамова А.Г.).

42. Valuation of complex influence of atmospheric contaminants in formation of allergic diseases in children //Materials of the International Congress Human Biometeorology.—St-Petersburg, 2000,—S. 140 (Соавт. Shamova A.G., Shamov B.A.).

43. Monitoring of atmospheric air pollution and prevalence of atopic dermatitis in children //Materials of the International Congress Human Biometeorology, St-Petersburg, 2000,—S. 109 (Соавт. Shamova A.G., Shamov B.A.).

44. Эпидемиология бронхиальной астмы у детей по программе "ISAAC" //Пульмонология, 2000. 10-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания,—СПб., 2000,—С.377. (Соавт. Шамова А.Г.).

45. Прогностическая модель вариантов клинической трансформации аллергических заболеваний у детей //Материалы Юбилейной конференции КНИИЭМ "Современные проблемы эпидемиологии, диагностики и лечения инфекционных и аллергических заболеваний".—Казань, 2000.—С.75.

46. Эндотоксинемия и ее роль в иммунных нарушениях при бронхиальной астме у детей //Казанский медицинский журнал.—2000,—№ 6,— С.480—482. (Соавт. Шамова А.Г.).

47. Способ терапии бронхиальной астмы у детей //Патент на изобретение № 2160591 от 20.12.2000 г. (Соавт. Шамова А.Г.).

48. Современные особенности бронхиальной астмы у детей: Методические рекомендации, утвержденные МЗ РТ,—Казань: КГМУ, 2000.— 38 с. (Соавт. Шамова А.Г.).

49. Неотложная терапия и лечение бронхиальной астмы у детей: Методические рекомендации,—Казань, 2000,—20 с. (Соавт. Шамова А.Г.).

50. Особенности иммунологической реактивности здоровых детей и больных аллергодерматозами. Способы оценки иммунного статуса: Методические рекомендации.—Казань, 2000.—28 с. (Соавт. Шамова А.Г., Шамов Б.А., Агафонова Е.В.).

51. Прогнозирование течения респираторных форм аллергии у детей //Материалы IX съезда педиатров России,—М., 2001,—С.635—636. (Соавт. Шамова А.Г., Ривкина Г.И.).

52. Микроклимат семьи у детей с аллергическими заболеваниями //Материалы V Международной научной конференции "Здоровье семьи — XXI век",—Пермь (Россия) — Мармарис (Турция).—2001,—С.59—60. (Соавт. Шамова А.Г., Шамов Б.А., Степанова А.Н.).

53. Экспрессия активационных маркеров у детей с бронхиальной астмой //Сборник трудов 4-го Конгресса РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии".—М., 2001.—С.485. (Соавт. Шамова А.Г., Агафонова Е.В.).

54. Роль ранних и поздних активационных маркеров в патогенезе аллергических заболеваний //International Journal on Immunorehabilitation.— 2001,—V. 3, № 1—P.56. (Соавт. Шамова А.Г., Шамов Б.А., Агфонова Е.В., Степанова А.Н., Низамутдинова Д.М.).

55. Молекулы адгезии при атопической бронхиальной астме у детей //Астма.—2001.—'Т.2, № 1—С.189. (Соавт. Агафонова Е.В., Софронов В.В.).

56. Клиническая значимость эндотоксинемии при бронхиальной астме у детей //Пульмонология, 2001. 11-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания.—М., 2001,—С.88 (Соавт. Шамова А.Г.).