Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Предикторы развития постперикардиотомного синдрома после операции на открытом сердце
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Предикторы развития постперикардиотомного синдрома после операции на открытом сердце
На правах рукописи
НАКАЦЕВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА
ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ ПОСТПЕРИКАРДИОТОМНОГО СИНДРОМА ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ НА ОТКРЫТОМ СЕРДЦЕ
14.00.06 — кардиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 о ЛЕК 2009
Санкт-Петербург, 2009
Работа выполнена в ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Росмедтехнологий»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Ольга Михайловна Моисеева Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Людмила Андреевна Соколова доктор медицинских наук, профессор Борис Борисович Бондаренко
Ведущая организация: Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова
Защита состоится декабря 2009 года в ¡Лм на заседании диссертационного совета Д.208.054.01 при ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова Росмедтехнологий» (197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова Росмедтехнологий».
Автореферат разослан «¡А Ч » _ 2009 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук А .О.Недошивин
Актуальность проблемы. За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в хирургическом лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Так в Российской Федерации количество больных, перенесших хирургическую реваскуляризацию миокарда с 2001 по 2007 годы увеличилось с 11711 до 20537 (на 43%), число реконструктивных операций на клапанном аппарате возросло с 6229 до 18629 (на 66,7%) (Бокерия JI. А. и др., 2007). Увеличение объемов и сложности выполняемых операций на открытом сердце диктует необходимость дальнейшего совершенствования методов диагностики, лечения и профилактики осложнений, связанных с кардиохирургическим вмешательством. Постперикардиотомный синдром (ПКТС) - наиболее частое послеоперационное осложнение, которое встречается по данным различных клиник в 23-50% случаев (Tsahg Т. et al., 1999; Vijay V. et al., 2003; Meurin Ph. et al, 2004).
Несмотря на почти полувековую историю изучения данного синдрома, патогенетические механизмы его развития до сих пор не до конца ясны. В настоящее время существуют две теории патогенеза ПКТС. В соответствии с первой теорией ПКТС развивается в рамках неспецифической системной воспалительной реакции организма (SIRS) на кардиохирургическое вмешательство (Hirai Sh. et al., 2003; Бунатян A.A. и др, 2005). Наряду с этим, активное развитие в последние годы получила иммунная теория формирования ПКТС, в пользу которой свидетельствует наличие латентного периода в клинических проявлениях заболевания, быстрый ответ на иммуносупрессивную терапию (глюкокоргикоиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а также тенденция к рецидиву (De Scheerder I. et al, 1984; Shrivastava R. et al, 2003). Противоречивыми остаются и представления о роли вирусной инфекции в развитии ПКТС (Engle М.А. et al, 1981; De Scheerder I. et al, 1984; Webber S.A. et al.;2005).
Большинство клинико-инструментальных и лабораторных методов позволяют диагностировать ПКТС только в развернутой стадии. Стандартным подходом для оценки характера выпота, формирующегося при ПКТС, является использование критериев Лайта, предусматривающих определение общего белка и активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плевральной жидкости и сыворотке крови (Light R.W. et al, 1972; Burgess L.Y. et al, 2002; Maskell N. A et all. 2003). Данные критерии имеют высокую диагностическую эффективность (94%) и
чувствительность (98%), но низкую специфичность (72%) (Meyers D. G. et al., 1997). В частности, они дают ложно положительные результаты у пациентов с сердечной недостаточностью, получающих диуретическую терапию (Chakko S., 1995). В связи с этим для дифференциального диагноза послеоперационных осложнений активно ведется поиск новых лабораторных тестов. Среди неспецифических маркеров воспаления наибольший интерес представляет определение уровня прокальцитонина в плазме крови (Белобородова Н.В. и др., 2005; Aouifi A. et al., 1999; Sponholz С. et al., 2006). Однако возможность использования данного метода для диагностики ПКТС не доказана.
Благодаря продукции многочисленных биогенных аминов, ростовых факторов, цито- и хемокинов, протеаз, гепароидов и метаболитов арахидоновой кислоты, в развитии ПКТС могут принимать тучные клетки (Lin Е. et al., 2000; Maurer M. et al., 2003; Franke A. et al., 2005). Однако роль тучных клеток в патологии сердца, ранее исследованная на примере инфаркта миокарда и атеросклеротического поражения сосудов, в поражении перикарда и развитии экссудативного процесса практически не изучена.
Операция на открытом сердце сопровождается активацией лейкоцитов с выработкой провоспалительных цитокинов, в том числе и интерлейкина - 6 (ИЛ-6) ( Seekamp A. et al. 1988; Mutlu G.M et al., 2007). В ряде исследований показано повышение уровня ИЛ-6 у больных с ПКТС (Yanbaeva D. G,, 2003). В связи с этим особый интерес представляет изучение структурных полиморфизмов гена, регулирующего продукцию ИЛ-6.
Стандартным подходом для лечения больных с ПКТС является применение НПВП и глюкокортикостероидов. Наиболее эффективной в лечении ПКТС признана терапия кортикостероидами. Однако назначение глюкокортикостероидов сопряжено с плохим заживлением послеоперационной раны, развитием инфекционных осложнений, а также прогрессированием метаболических нарушений. Активно обсуждается вопрос широкого превентивного назначения НПВП в ранние сроки после кардиохирургического вмешательства. Однако данная терапия, особенно при назначении больших доз лекарственных препаратов, может быть ассоциирована с высоким риском тромбоза шунта за счет нарушения
продукции простациклина (Fries S. et al., 2005; Gislason G. H. et al., 2006; Scott P. A. et al., 2008).
Таким образом, многочисленные исследования, посвященные изучению механизмов развития и лечения ПКТС, оставляют большое количество нерешенных вопросов, что делает данную тему актуальной с научной и практической точек зрения.
Цель исследования: провести стратификацию факторов риска развития постперикардиотомного синдрома у больных, перенесших операцию на открытом сердце.
Задачи исследования
1. На основании анализа анамнестических данных, особенностей периоперационного периода у больных, перенесших операцию на открытом сердце, выявить основные клинические факторы риска развития постперикардиотомного синдрома.
2. Оценить диагностическое значение лабораторных тестов для уточнения генеза плеврита/перикардита и выбора тактики ведения пациентов в послеоперационном периоде.
3. Уточнить роль тучных клеток в формировании выпота в полости перикарда при постперикардиотомном синдроме.
4. Изучить и сопоставить распределение генотипов и встречаемость аллелей в промоторной зоне гена интерлейкина-6 у больных с наличием и отсутствием постперикардиотомного синдрома после операции на открытом сердце.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Высокий риск развития постперикардиотомного синдрома определяется объемом кардиохирургического вмешательства, экстренностью проведения операции, суммарной характеристикой исходного клинического состояния пациента, оцененной по шкале ЕигоЗСОЫЕ, наличием аутоиммунных заболеваний в анамнезе, развитием системного воспалительного ответа после операции, а также инфекционными осложнениями, переливанием донорской крови и назначением оральных антикоагулянтов в послеоперационном периоде.
2. В спектре лабораторных тестов при постперикардиотомном синдроме наибольшее значение имеют такие показатели как уровень прокальцитонина и С-реактивного белка, определяемые ультрачувствительными методами, анализ выпотной жидкости с использованием относительных показателей альбуминов, активности лактатдегидрогеназы и аденозиндезаминазы, которые позволяют не только оценить тяжесть течения постперикардиотомного синдрома, но и дифференцировано подходить к выбору противовоспалительной терапии.
Научная новизна. Выявлены основные факторы риска развития постперикардиотомного синдрома: наличие системного воспалительного ответа организма, объем кардиохирургического вмешательства, экстренность проведения операции, тяжесть исходного клинического состояния пациента, оцененная по шкале ЕигоЗСОЯЕ, наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний, инфекционных осложнений, проведение антикоагулянтной терапии и переливания донорской крови в послеоперационном периоде. Установлена высокая диагностическая ценность исследования уровня прокальцитонина в плазме крови ультрачувствительным методом КЯУРТОК при постперикардиотомном синдроме. Впервые показано, что у 32% больных с ранним постперикардиотомным синдром выпот в полости плевры/перикарда соответствует критериям транссудата. Фактором риска развития транссудата является раннее удаление дренажной системы. Впервые установлено, что источником предсердного натрийуретического пептида, участвующего в образовании выпота в полости перикарда, являются тучные клетки. Выявлено, что генотип -17400 гена ИЛ-6 ассоциируется с высоким риском развития системного воспалительного ответа организма после операции на открытом сердце, более высоким уровнем С-реактивного белка, а также с большей частотой инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. Наличие стеноза ствола левой коронарной артерии у больных ишемической болезнью сердца ассоциируется с носительством аллеля й.
Практическая значимость работы. Выявление факторов, способствующих развитию ПКТС, позволило выделить группу пациентов высокого риска, которые нуждаются в превентивном назначении противовоспалительных средств.
Предложен комплекс наиболее информативных лабораторных методов, позволяющих оценить тяжесть постперикардиотомного синдрома и целесообразность применения глюкокортикостероидов.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиохирургического и кардиологических отделений ФГУ «Федерального центра сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова», кардиологического отделения городской клинической больницы №2.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены в виде докладов на 7th International Congress of Coronary Artery Disease: From Prevention to Intervention 07.10.07 - 10.10.07 (Venice, Italy), на XIII всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов 10.11.07 — 12.10.07 (Москва, Россия), на российской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» 11.09.08 - 16.09.08 (Санкт-Петербург, Россия), на первой международной медицинской конференции Кабардино-Балкарского Государственного Университета имени Х.М. Бербекова с сотрудничеством с University Heart Centre of Erlangen 06.10.08 - 10.10.08 (Нальчик, Россия), 4nd Joint Expert Seminar Golan Hospital and University Hospital of Erlangen 11.04.09 - 18.04.09 (Damascus, Syria), 8th International Congress of Coronary Artery Disease: From Prevention to Intervention 11.10.09 - 14.10.09 (Prague, Czech Republic).
По результатам диссертации опубликовано 10 печатных работ.
Объём работы. Диссертация изложена на 101 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациентов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит наименование 182 источников, 170 из которых зарубежные. Работа содержит 11 рисунков и 12 таблиц.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы клинических исследований. В работе представлены результаты ретроспективного анализа 500 историй болезни пациентов, перенесших операцию на открытом сердце в ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» за 2007 год. В зависимости от наличия ПКТС в послеоперационном периоде и сроков его развития пациенты разделены на 3 группы (Табл.1). Первую группу составили 163 пациента с ранним ПКТС, вторую — 55 больных с поздним ПКТС. В контрольную группу отобрано 282 пациента без клинических проявлений ПКТС. ПКТС диагностировался при наличии плеврального выпота (35,8%), перикардиального выпота (17,9%) или их сочетания (29,7%), а также признаков сухого плеврита и перикардита (16%). Пациенты в исследуемых группах не различались по полу и возрасту.
Таблица 1.
Клинико-демографическая характеристика общей группы пациентов
Пациенты с Пациенты с Пациенты
Показатели ранним ПКТС поздним ПКТС без ПКТС
п=163 п=55 п=282
М±т М±т М±т
Возраст, лет 54,9 ±0,9 56,5 ±1,6 55,9 ±0,6
Мужчины: женщины, % 67:33 75 :25 75 :25
Курение, % 30,1 30,9 32,3
Индекс массы тела, кг/м2 26,6 ± 0,3 27,8 ± 0,6 27,2 ± 0,2
ЕигоЗСОЯЕ 4,4 ± 0,2* 4,4 ±0,3* 3,7 ±0,1
Ишемическая болезнь сердца, % 63,8* J 67,3* 78,0
ХРБС,% 11,8 16,4 8,5
Инфекционный эндокардит, % 7,5 1,8 3,6
Врожденный порок сердца, % 0,6 3,6 3,9
Склеро-дегенеративное поражение 3,7 7,3 2,8
клапанного аппарата сердца, %
Другие заболевания сердца, % 15,7 5,5 6,2
Гипертоническая болезнь, % 66,3 74,1 74,1
Легочная гипертензия, % 23,9 23,6 17,7
ХСНI ФК,% 6,8 3,6 5,0
ХСНП ФК,% 57,1 58,2 70,6
ХСН ШФК,% 30,1 30,9 20,6
ХСН IV ФК,% 6,13 7,3 3,9
• Достоверность различий показателей: *- р < 0,05.
Из общей группы выделено 53 пациента с формированием большого объема выпота в полости плевры или перикарда и 10 больных после коронарного
шунтирования без клинических проявлений ПКТС, у которых проводился анализ лабораторных показателей в сыворотке крови и выпотной жидкости. В дополнительное исследование не включались больные с активным воспалительным процессом в организме, а также с инфекционными осложнениями после кардиохирургического вмешательства. Исследуемые группы были сопоставимы по тяжести основного заболевания и риску кардиохирургического вмешательства (EuroSCORE).
При раннем ПКТС забор крови и выпотной жидкости для анализа производился в среднем на 7,08 ± 3,9 сутки (п=43), при более позднем формировании выпота - на 11,7 ± 9,7 сутки после операции (п=10). Всем пациентам контрольной группы забор крови выполнялся на 10 сутки.
Количественное определение уровня С-реактивного белка в исследуемых образцах сыворотки крови выполняли ультрачувствительным латексным методом с использованием реактивов TINA-QUANT фирмы Roche Diagnostics на автоматическом биохимическом анализаторе Hitachi-902. Для измерения концентрации прокальцитонина в плазме крови использовался высокочувствительный иммуно-люминометрический метод исследования РСТ KRYPTOR с помощью автоматического иммуноферментного анализатора с применением современной технологии двойной метки TRACE (Brahms Aktiengesellschaft, Германия). Функциональная активность аденозиндезаминазы (АДА) и 2-деоксиаденозиндезаминазы (2-с1еоАДА) определялась в выпотной жидкости и сыворотке крови с помощью колориметрического метода, описанного G. Guisti. Содержание общего белка и альбуминов, а также активность ЛДГ в выпотной жидкости и сыворотке крови определяли с использованием реактивов фирмы Roche Diagnostics GmbH на биохимическом анализаторе Hitachi 902. Уровень фибриногена плазмы крови определяли гравитационным методом.
Присутствие ДНК вирусов Эпштейн-Барр, цитомегаловируса, и аденовируса выявлялось при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР), РНК энтеровируса -ПЦР после обратной транскрипции с использованием наборов «АмплиСенс», (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора,. Москва, РФ).
У 29 пациентов до подключения АИКа выполнена интраоперационная биопсия передней стенки перикарда с последующим иммуногистохимическим
анализом. Выявление клеточной локализации предсердного натрийуретического пептида (ANP) проводили с помощью поликлональных антител к ANP (amino acids 99 — 126, Peninsula Lab. Inc., Bachem) и антител к триптазе (AAI, Mast Cell Tryptase, Abeam, США).
Для идентификации структурного полиморфизма гена ИЛ-6 отобрано 200 пациентов. Пациенты разделены на 2 группы: в первую группу включено 116 пациентов с ПКТС после реваскуляризации миокарда (п=77) и клапанных операций (п=39). В контрольную группу отобрано 84 пациента после коронарного шунтирования без клинических проявлений ПКТС. Оценка индекса коронарной обструкции проводилась по шкале Gensini (Gensini G.G. et al., 1983). Для выявления полиморфизмов в промоторной области гена ИЛ-6 использовался метод плавления с высоким разрешением (HRM). Для исследования был выбран участок промоторной последовательности гена ИЛ-6 соответствующий области минус 147 - минус 625. Для поиска возможных полиморфизмов исследуемый участок амплифицировался как набор перекрывающихся продуктов ПЦР, размером не превышающим 200 п.о., что позволяло провести последующий HRM-анализ. Плавление ДНК проводили непосредственно после проведения ПЦР. Графики плавления анализировали с помощью программного обеспечения ANK32, поставляемого с прибором (Институт аналитического приборостроения РАН, Санкт-Петербург, РФ). Идентификация аллельных вариантов проводилась при анализе графиков производных интенсивности флуоресценции от температуры плавления и построенных вручную разностных графиков. Для подтверждения выявленных полиморфизмов гена ИЛ-6 выполнено секвенирование ДНК с помощью капиллярного анализатора ABI PRISMA® (Applied Biosystems, Германия).
Методы статистической обработки. Статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, проведена с использованием прикладных статистических программ Statistica for Windows ver 7.0. Результаты представлены в виде среднего арифметического значения (М), средней арифметической ошибки (m) и количества признаков в группе (п). Критерий значимости статистических методов устанавливался на уровне р=0,05 (5%). Корреляционные связи между парами количественных переменных оценивали, используя непараметрический
ранговый критерий Спирмена. Определение достоверности различий в парных выборках осуществлялось с помощью t-теста. Для выявления независимого влияния на количественные показатели качественных факторов была использована процедура однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Для выявления взаимосвязей между качественными показателями был использован х2- В качестве альтернативы процедуре расслоения выборки и дальнейшего применения линейных методов классификации был рассмотрен метод нелинейного дискриминантного анализа- метод опорных векторов (support vector machines, SVM). Материал анализировался с помощью линейного множественного регрессионного анализа в варианте прямого пошагового метода (Forward Stepwise) с целью предсказания зависимой переменной по ряду предварительно измеренных независимых исчисляемых переменных.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
При ретроспективном анализе 500 историй болезни пациентов, перенесших операцию на открытом сердце, ранний ПКТС регистрировался в 30,8% случаев, поздний ПКТС - в 11,2%. Частота развития ПКТС определялась тяжестью исходного клинического состояния пациента, выраженного в виде расчетного показателя риска интраоперационной летальности (EuroSCORE 4,4 ± 2,5 против 3,7 ± 2,5 в контрольной группе; р=0,011), а также объемом оперативного вмешательства, в первую очередь, количеством сформированных анастомозов (x?=15,7; р=0,015). У больных с ишемической болезнью сердца ПКТС развивался реже, чем у больных с клапанной патологией сердца (х2=11,05; р=0,004). Хирургическое вмешательство в условиях острого коронарного синдрома, а также указания в анамнезе на острый инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев увеличивали риск развития ПКТС (х2=10,4, р=0,02). Дополнительным фактором риска развития ПКТС являлась сочетанная операция р=0,03) и
кардиохирургическое вмешательство, проведенное по экстренным показаниям 0f=10,4; р=0,02).
Кроме того, ПКТС чаще наблюдался у пациентов, перенесших сочетанную операцию коронарного шунтирования и реконструктивную операцию на клапаном аппарате сердца (х2=13,01; р=0,01). Обследованные пациенты не различались по
частоте выявления легочной гипертензии, тяжести сердечной недостаточности, а также наличию сопутствующей гипертонической болезни. Предшествующее оперативное вмешательство на открытом сердце, использование аппарата искусственного кровообращения, длительность ишемии и тип аллографта по результатам линейного регрессионного анализа не оказывало влияние на частоту развития ПКТС. Однако, у пациентов с осложненным течением раннего послеоперационного периода: при синдроме малого выброса (х2=9,2; р<0,01) и дыхательной недостаточности (x^S.4; р<0,05) чаще выявлялся поздний ПКТС. У пациентов с реконструктивными операциями на клапанном аппарате сердца ПКТС чаще выявлялся при инфекционном эндокардите и хронической ревматической болезни сердца (ХРБС) (х2=9,8; р=0,008).
При проведении множественного регрессионного анализа выявлено, что риск формирования ПКТС у больных ишемической болезнью сердца увеличивался при наличии SIRS в раннем послеоперационном периоде (6=0,133), послеоперационных инфекционных осложнений (6=0,113), а также зависел от количества сформированных анастомозов (6=0,141) и длительности инотропной поддержки (6=0,129; р=0,017).
SIRS в раннем послеоперационном периоде чаще встречалась у пациентов с клапанной патологией сердца воспалительного генеза (х2=4,9; р<0,05). При наличии критериев SIRS в первые сутки после операции чаще выпот формировался в раннем послеоперационном периоде (х2=7,5; р<0,01). У этих больных выявлено увеличение продолжительности дренирования послеоперационной раны, что, вероятно, обусловлено повышением объема раневого отделяемого вследствие нарушения процессов гемостаза и активации местных воспалительных реакций (32,9±7,5 часа против 22,2±0,75 часа у больных без SIRS; р=0,005). Кроме того, наличие SIRS увеличивало риск развития инфекционных осложнений в послеоперационном периоде (]^=4,1; р<0,05). Установлена связь между формированием ПКТС и частотой развития послеоперационных инфекционных осложнений (х2=6,5; р=0,01). Назначение оральных антикоагулянтов в послеоперационном периоде являлось дополнительным фактором риска развития SIRS (х*=5,8; р<0,05).
Повышение темпа дренажных потерь в раннем послеоперационном периоде свидетельствует об активации местных воспалительных реакций. Объем дренажных потерь за первые сутки у больных с ПКТС составил 376,9 ± 10 мл против 349,4 ± 7,8 мл - в контрольной группе (р=0,05). Кроме того, формирование перикардиального выпота было ассоциировано с повышением уровня MHO, что указывает на роль нарушений местного гемостаза в развитии ПКТС (1,9±0,09 против 1,7±0,07, р=0,025). Наличие сопутствующего аутоиммунного заболевания также увеличивало риск возникновения ПКТС после операции на открытом сердце (Х2=4,2, р=0,04). На аутоиммунные механизмы формирования ПКТС указывает также наличие связи данного синдрома с переливанием донорской крови (хг=9,7; р<0,01), которое проводилось 57,8% пациентам.
Анализируемые в настоящей работе плевральный и перикардиальный выпот у больных с ПКТС в 100% случаев соответствовал характеристикам экссудата по абсолютным и относительным значениям ЛДГ. Однако по концентрации общего белка в эвакуированной жидкости у 15% пациентов с ранним ПКТС диагностирован транссудат. Анализ выпотной жидкости с применением относительных показателей, предложенных В. J. Roth с соавторами, показал, что в 32% случаев при раннем ПКТС плевральный выпот является транссудатом (Табл. 2).
Наличие транссудата при ПКТС указывает на усиление фильтрации жидкости париетальным листком плевры или перикарда в условиях неспецифического воспаления на ранних стадиях патологического процесса, что подтверждается отрицательной корреляционной связью между уровнем альбуминов в выпотной жидкости и развитием SIRS в раннем послеоперационном периоде (г=-0,517; р=0,01).
При анализе клеточного состава выпотная жидкость при ПКТС носит лимфоцитарный характер (лимфоциты - более 90%). Для характеристики иммуно-воспалительных заболеваний с превалированием Т-лимфоцитарных реакций используется определение активности АДА. При ПКТС активность АДА в сыворотке крови составляет 11,75±5,01 Ед/л, тогда как в плевральной и/или перикардиальной жидкости достигает 12,2±4,21 Ед/л, что может указывать на системный характер повышения активности АДА при ПКТС. Эти данные
подтверждает установленная нами связь между коэффициентом АДА в плевральной/перикардиальной жидкости и концентрацией прокальцитонина в плазме крови (г=0,62; р<0,05).
Таблица 2.
Характеристика плеврального и перикардиального выпота
при постперикардиотомном синдроме
Экссудат Транссудат
Показатели п=36 п=17
М±ш М±т
Общий белок в сыворотке крови, г/л 64,15±8,3 64,7± 10,4
Альбумины в сыворотке крови, г/л 32,4±6,6 34,2±4,8
Альбумино-глобулиновый коэффициент в 1,1±0,41 1,22±0,4
сыворотке крови
Общий белок в выпотной жидкости, г/л 34,8±6,5** 27,7±6,9
Альбумины в выпотной жидкости, г/л 22,3±4,4** 14,5±3,9
Альбумино-глобулиновый коэффициент в 2,7±2,5 1,6±1,4
выпотной жидкости
Соотношение общего белка в выпотной жидкости 0,55±0,11** 0,43±0,09
и сыворотке крови
Соотношение альбуминов в выпотной жидкости 0,70±0,16** 0,42±0,09
и сыворотке крови
Градиент альбуминов в сыворотке крови и 10,2±5,8** 19,7±3,6
выпотной жидкости, г/л
ЛДГ в сыворотке крови, Е/л 601,2±36,9 715,8±58,5
ЛДГ в выпотной жидкости, Е/л 1193±199,9 1124±149,1
Отношение ЛДГ в выпотной жидкости и 1,85±1,0 1,82±1,0
сыворотке крови
Лейкоциты в выпотной жидкости, 103/л 1,2±1,09 1,3±1,4
АДА, Ед/л 13,8±4,7 12,4±2,97
2-с1ео АДА, Ед/л 5,8±2,5 4,99±1,4
Коэффициент АДА 0,41±0,068 0,40±0,078
Достоверность различий: *- р<0,05; ** - р<0,01
При иммуногистохимической окраске плотность тучных клеток перикарда составляла 10,1±4,4 клеток на 1 мм2 площади среза. Присутствие в гранулах тучных клеток триптазы указывает на участие этих клеток в развитии местных воспалительных реакций. В гранулах тучных клеток перикарда нами обнаружен АЫР-иммунореактивный материал. Другие клетки, присутствующие в перикарде, не демонстрируют наличие АЫР в своих структурах. Наблюдаемые картины выброса из гранул тучных клеток меченного антителами АКР указывают на возможное участие пептида, регулирующего водный баланс, в развитии ПКТС.
При ПЦР-анализе выпотной жидкости на вирусный геном у пациентов с ПКТС в 12% случаев обнаружен энтеровирус, в 10% - Эпштейн-Барр вирус, в 3-х случаях подтверждено носительство обоих вирусов. У двух пациентов при серологическом исследовании диагностировано присутствие антител к вирусу гепатита С. Персистирующая вирусная инфекция может быть дополнительным фактором риска развития воспалительных осложнений после операции. Показано, что носительство вирусной инфекции статистически значимо повышало риск формирования большого выпота в полости перикарда и/или плевры в позднем послеоперационном периоде р=0,01) и ассоциировалось с более частыми
респираторными осложнениями в раннем послеоперационным периоде (xz=4,8; р<0,05). У больных с вирусоносительством зарегистрирован более высокий уровень лейкоцитов (13,2±1,7х103/л против 8,6±0,6х10'/л; р<0,01) и С-реактивного белка (105,8±14,8 мг/л против 67,6±5,97 мг/л; р<0,05) в периферической крови после операции. Эти данные могут указывать на роль вирусной инфекции в потенцировании SIRS и развитии респираторных осложнений в раннем послеоперационном периоде, что лежит в основе формирования выпота при ПКТС.
Таблица 3.
Неспецифические маркеры воспаления и активность лактатдегидрогеназы
в сыворотке крови с наличием и отсутствием постперикардиотомного синдрома
Показатели Пациенты с ранним ПКТС М±т Пациенты с поздним ПКТС М±т Пациенты без ПКТС М±т ANOVA Р
Прокальцитонин, нг/мл 0,18±0,04 0,22±0,12 0,05±0,01 р=0,026*
С-реактивный белок, мг/л 66,2±8,1 66,7±12,2 38,8±14,5 р=0,038
Фибриноген, г/л 5,81±0,25 5,97±0,4 4,25±0,26 р=0,024
ЛДГ, Е/л 655,0±33,4 615,7±96,5 693,1±58,5 р>0,05
СОЭ**, мм/ч 47,9±10,9 49,3±12,9 50,7±3,5 р>0,05
ЦИК***, Ед/л 367,5±60,8 356,5±56,2 338,3±47,1 р>0,05
*- U-test
**СОЭ - скорость оседания эритроцитов ***ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
У больных с ПКТС выявлено умеренное повышение содержания прокальцитонина в плазме крови по сравнению с контрольной группой, которое коррелировало с количеством лейкоцитов в периферической крови (г=0,31; р<0,05),
содержанием С-реактивного белка (г=0,408; р<0,01) и активностью ЛДГ в сыворотке крови (г=0,41; р=0,01) (Табл. 3).
В результате сканирования мутаций в промоторной зоне 500 bp НЛ-6 выявлен один полиморфизм -174G>C. Нами не установлено различий по частоте встречаемости ПКТС у пациентов с генотипами -174GG, -174GC и -174СС (Табл.4). Показано, что генотип -174GG гена ИЛ-6 ассоциируется с высоким риском развития SIRS после кардиохирургического вмешательства (х2=7,4; р=0,025), большей частотой послеоперационных инфекционных осложнений (х2=6,2; р=0,04) и повышением уровня С-реактивного белка (192,8±50,7 мг/л против 94,7±32,2 мг/л при GC генотипе и 85,2±10,3 мг/л при СС генотипе; р=0,015) в сыворотке крови. Кроме того, генотип -174GG у больных с ПКТС ассоциируется с более поздним формированием перикардиального выпота (9,7±6 дня против 7,1±4,6 дней при GC генотипе и 5±3,5 дней при СС генотипе; р=0,017).
Таблица 4.
Распределение генотипов и частоты встречаемости аллелей гена интерлейкина-6
у пациентов с наличием и отсутствием постперикардиотомного синдрома
Группы пациентов Численность Генотип гена ИЛ-6 Частота встречаемости аллеля, %
GG GC СС G С
Пациенты с ранним ПКТС п 73 17 41 15 32,08 38,1
% 100 23,3 56,2 20,5
Пациенты с поздним ПКТС п 44 16 21 7 30,2 19,05
% 100 36,4 47,7 15,9
Пациенты без ПКТС п 83 20 45 18 37,72 42,85
% 100 24,1 54,2 21,7
В настоящем исследовании не установлено корреляции между индексом коронарной обструкции (шкала Оепвш!) и частотой встречаемости генотипов и распределением аллелей гена ИЛ-6. Однако, наличие аллеля й ассоциируется со стенозом ствола левой коронарной артерии (х2=4,5; р=0,04).
При ретроспективном анализе историй болезни пациентов, перенесших операцию на открытом сердце, выявлено, что для лечения ПКТС в 69,3% случаев использовались НПВП и только в 26,1% случаев - глюкокортикостероидные препараты. НПВП с превентивной целью назначались в ранние сроки после
кардиохирургического вмешательства (7,3±0,8 сутки) у 35% пациентов. Причиной применения преднизолона при раннем ПКТС являлось формирование перикардиального выпота (х2=7,12; р=0,02). Наиболее информативными показателями при назначении глюкокортикостероидов было повышение активности 2-с1еоАДА, ЛДГ и уровня глобулинов в сыворотке кроки, а также уровня лейкоцитов в выпотной жидкости (Табл. 5).
Таблица 5.
Лабораторные показатели у пациентов с постперикардиотомным синдромом,
получавших нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероиды
Параметры НПВП ГКС* Достовер-
М±т М±т ность, р
2-ёеоАДА в выпотной жидкости, Ед/л 4,99±1,4 5,8±2,5 0,05
ЛДГ в выпотной жидкости, Е/л 825,5±69,7 1723±530,5 0,016
Лейкоциты выпотной жидкости, х103/л 1,03±0,2 2,3±0,9 0,001
Глобумины сыворотки крови, г/л 29,8±7,3 36,5±11,1 0,01
• ГКС — глюкокортикостероидные средства
На основании сформированной выборки по выявленным факторам риска развития ПКТС значимую линейную дискриминантную функцию построить не удалось. В связи с этим 500 обследованных пациентов по риску развития ПКТС были разделены с учетом характера и объема оперативного вмешательства на следующие группы:
1. пациенты с ишемической болезнью сердца, перенесшие механическую реваскуляризацию миокарда (п=153, вероятность развития ПКТС составила 61 ±4%),
2. пациенты после реконструктивной операции по поводу клапанной патологии невоспалительной этиологии (врожденный порок сердца, склеро-дегенеративное поражение клапанов сердца и другие) (п=85, вероятность развития ПКТС - 73±5%),
3. пациенты, перенесшие сочетанную операцию коронарного шунтирования и пластики аневризмы левого желудочка или клапанную операцию (п=49, вероятность развития ПКТС - 53±7%),
4. пациенты с большим объемом оперативного вмешательства, включающим одномоментное выполнение коронарного шунтирования с пластикой аневризмы левого желудочка и пластикой или протезированием клапанов сердца В данную группу также вошли больные, оперированные по поводу клапанной патологии сердца воспалительной природы (п=38, вероятность развития ПКТС - 58±8%).
В результате математического анализа нами выявлены следующие группы высокого риска развития ПКТС. К первой группе относились пациенты с изолированной реваскуляризацией миокарда, вирусоносительством или инфекционными осложнениями, с переливанием донорской крови и инотропной поддержкой после операции. Ко второй группе высокого риска отнесены пациенты с сочетанными операциями (коронарное шунтирование и реконструктивная операция на клапанном аппарате) и инфекционными осложнениями. Ретроспективный анализ полученных данных показал, что превентивное назначение НПВП в группе пациентов, оперированных по поводу клапанной патологии, только в 70% случаев проводилось у больных с высоким риском ПКТС. Профилактическое назначение НПВП у пациентов с низким риском развития ПКТС не оправдано с учетом возможных побочных эффектов лекарственных препаратов этой группы у пациентов кардиохирургического профиля.
В качестве альтернативы линейной классификации полученных данных был рассмотрен метод опорных векторов (support vector machines, SVM). Подбор параметров классификатора осуществлялся посредством стандартной процедуры кросс-валидации с минимизацией вероятностей ошибок классификации. Для построения классификации потребовалось 14 признаков для бинарной классификации (наличие или отсутствие ПКТС) и 15 для тернарной (отсутствие ПКТС/ранний ПКТС/поздний ПКТС). Отобранные признаки по бинарной классификации представлены в таблице 6. Признаки ранжированы в соответствии с уменьшением вероятности ошибки классификации для группы признаков, начиная с первого.
Данная комбинация признаков подтверждает наиболее распространенную теорию развития ПКТС в рамках SIRS на кардиохирургическое вмешательство.
Таблица 6.
Бинарная классификация признаков при постперикардиотомном синдроме
Признак р*
Назначение НПВП после операции 34,86
Уровень максимальной гипотермии 32,68
Инфекционные осложнения 30,72
Функциональны класс хронической сердечной недостаточности 28,32
Лейкоцитоз на 7 сутки после операции 25,05
Возраст 19,4
Тип операции 14,38
Инотропная поддержка после операции 10,46
Объем дренажных потерь 6,54
Фракция выброса 4,14
Показатель Еиго8С011Е 2,61
Гипергликемия в послеоперационном периоде 1,31
Уровень скорости оседания эритроцитов 0,44
Наличие очагов хронической инфекции 0
* Р - вероятность правильной классификации по набору вышестоящих признаков.
Результаты анализа выпотной жидкости свидетельствуют о различных механизмах формирования раннего и позднего ПКТС. В связи с этим решено провести тернарную классификацию, основанную на выделении трех групп пациентов: с ранним и поздним ПКТС, а также контрольной группы. В тернарной классификации выделена иная комбинация признаков, говорящих о факторах риска ПКТС (Табл. 7).
При рассмотрении риска развития ПКТС в зависимости от срока формирования выпота, наряду с уже известными факторами риска, информативными становятся такие показатели как длительность пережатия аорты и степень гипотермии. В тернарной классификации повышается диагностическая ценность таких лабораторных показателей, как скорость оседания эритроцитов, лейкоцитоз на 1-е сутки после операции и уровень эозинофилов в периферической крови в послеоперационном периоде. Кроме того, акцентируется внимание на значение метаболических нарушений (избыточной массы тела) в развитии ПКТС.
Таблица 7.
Тернарная классификация признаков при постперикардиотомном синдроме
Признак Р*
Длительность аноксии 42,7
Функциональный класс хронической сердечной недостаточности 40,74
Возраст 37,69
Тип операции 32,46
Уровень максимальной гипотермии 26,58
Лейкоцитоз на 1-е сутки после операции 20,92
Уровень скорости оседания эритроцитов 13,51
Индекс массы тела 9,37
Инотропная поддержка после операции 6,32
Эозинофилы крови после операции 2,83
Фракция выброса левого желудочка 1,09
Показатель ЕигоЗСОЫЕ 0,22
Назначение НПВП после операции 0
* Р - вероятность правильной классификации по набору вышестоящих признаков.
Таким образом, различные подходы к классификации неоднородной выборки позволили выделить комбинацию группирующих признаков с расширением возможностей прогнозирования ПКТС. Своевременное проведение
профилактических мероприятий будет способствовать снижению экономических затрат, связанных с его лечением в условиях кардиохирургического стационара.
ВЫВОДЫ
1. Риск развития постперикардиотомного синдрома определяется объемом и экстренностью кардиохирургического вмешательства, тяжестью исходного клинического состояния пациента по шкале ЕигоЗСОИЕ, развитием системного воспалительного ответа после операции, наличием аутоиммунных заболеваний в анамнезе, инфекционными осложнениями, переливанием донорской крови и назначением антикоагулянтной терапии в послеоперационном периоде.
2. Реконструктивные операции на клапанах сердца у больных с хронической ревматической болезнью сердца и инфекционным эндокардитом сопряжены с высоким риском развития постперикардиотомного синдрома.
3. У 32% больных с ранним постперикардиотомным синдром выпот в полости плевры/перикарда является транссудатом, что может быть связано с ранним удалением дренажной системы.
4. Среди лабораторных тестов при постперикардиотомном синдроме наибольшее значение имеют прокальцитонин и С-реактивный белок, определяемые ультрачувствительными методами, а также соотношение общего белка, альбуминов, активности лактатдегидрогеназы и аденозиндезаминазы в сыворотке крови и выпотной жидкости.
5. Тучные клетки перикарда секретируют предсердный натрийуретический пептид, что может иметь значение в развитии постперикардиотомного синдрома
6. Генотип -17400 гена ИЛ-6 ассоциируется с развитием системного воспалительного ответа после операции на открытом сердце, но не определяет риск развития постперикардиотомного синдрома.
Практические рекомендации
Пациентам из группы высокого риска развития ПКТС показано превентивное назначение нестероидных противовоспалительных препаратов в послеоперационном периоде.
Для выбора тактики ведения пациента с постперикардиотомным синдромом целесообразно оценивать характер выпотной жидкости с использованием следующих лабораторных показателей: общего белка, альбуминов, активности лактатдегидрогеназы и аденозиндезаминазы в сыворотке крови и выпотной жидкости.
Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации
1. Накацева Е.В, Моисеева О.М, Гордеев M.JI. Предикторы посгперикардиотомного синдрома у больных с открытой операцией на сердце // Научно-практический журнал - Кардиология СНГ 2006; IV(2): 186187.
2. Nakatseva E.V, Moiseeva О.М, Gordeev M.L. Risk factors for development of postpericardiotomy syndrome // The Journal of Coronary Artery Diseases, 2007 October; 7(1): 201.
3. Накацева Е.В, Моисеева О.М, Гордеев M.JI. Предикторы развития посгперикардиотомного синдрома после кардиохирургического вмешательства на открытом сердце // Сборник трудов XIII всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, 2007; 231.
4. Nakatseva E.V, Martynova M.G, Emeljanova O.I, Moiseeva O.M, Erokhina I.L. Immunolocalization of atrial natriuretic peptide in mast cells of human and rat pericardium // Cell and Tissue Biology, 2008; 2 (1): 18-22.
5. Накацева Е.В, Моисеева О.М, Титаренко О.Т, Андросова М.В, Никулина В.П. Постперикардиотомный синдром после операции на открытом сердце: современные методы диагностики // Артериальная гипертензия, 2008: 14 (1), приложение 2: 23-28.
6. Накацева Е.В, Моисеева О.М. Предикторы развития посгперикардиотомного синдрома: роль вирусной инфекции // Артериальная гипертензия, 2008; 14, №2 (1): 64.
7. Накацева Е.В., Моисеева О.М. Роль прокальцитонина в диагностике постперикардиотомного синдрома // Артериальная гипертензия, 2008, 14, №2 (1): 65.
8. Накацева ЕВ., Моисеева О.М. Диагностическая ценность исследования выпотной жидкости при постперикардиотомном синдроме // Артериальная гипертензия, 2008; 14, №2 (1): 65.
9. Накацева Е.В., Вонский М.С., Толмачев ДА., Моисеева О.М., Шляхто Е.В. Постперикардиотомный синдром: факторы риска и методы диагностики // Клиническая медицина, 2009, 7:29-33.
10. Накацева Е.В., Моисеева О.М., Шляхто Е.В. Постперикардиотомный синдром: факторы риска, принципы диагностики и лечения // Сердце, 2009; 8, №2(46): 84-89.
ЛР№ 020365
Подписано в печать 23.11.2009 г. Заказ № 1612 Формат бумаги 60x84. Тираж 100 экз. усл. п.л. 1,0
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Типография ООО «КАЮ» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д. 3
Оглавление диссертации Накацева, Елена Владимировна :: 2009 :: Санкт-Петербург
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Эпидемиология и клиническая картина постперикардиотомного синдрома.
1.2. Современные методы диагностики постперикардиотомного синдрома.
1.2.1. Диагностическая ценность неспецифических маркеров воспаления при постперикардиотомном синдроме.
1.2.2. Анализ методов исследования выпотной жидкости при плевритах и перикардитах.
1.2.3. Провоспалительные цитокины и постперикардиотомный синдром.
1.3. Тактика ведения пациентов с постперикардиотомным синдромом.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика групп.
2.2. Инструментально-лабораторные методы исследования.
2.2.1. Метод определения концентрации С-реактивного белка.
2.2.2. Метод определения концентрации прокальцитонина.
2.2.3. Метод оценки активности аденозиндезаминазы.
2.2.4. Метод ПЦР-диагностики вирусных инфекций.
2.2.5. Молекулярно-генетические методы исследования.
2.2.6. Морфологическое исследование перикарда.
2.2.7. Дополнительные лабораторные исследования.
2.3. Методы статистической обработки результатов.
Глава 3. Результаты собственных исследований.
3.1. Факторы риска развития постперикардиотомного синдрома.
3.2. Информативность лабораторных методов при постперикардиотомном синдроме.
3.3. Иммунолокализация ANP в тучных клетках перикарда человека.
3.4. Значение полиморфизма гена интерлейкина-6 в развитии постперикардиотомного синдрома.
Глава 4. Обсуждение.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Накацева, Елена Владимировна, автореферат
За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в хирургическом лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Так в Российской Федерации по данным главного кардиохирурга академика JL А. Бокерия количество больных, перенесших хирургическую реваскуляризацию миокарда с 2001 по 2006 годы увеличилось с 11711 до 18441 (на 36,5%), число реконструктивных операций на клапанном аппарате возросло с 6229 до 15379 (на 59,5%) [3]. Увеличение объемов и сложности выполняемых операций на открытом сердце диктует необходимость дальнейшего совершенствования методов диагностики, лечения и профилактики осложнений, связанных с кардиохирургическим вмешательством. Постперикардиотомный синдром (ПКТС) — наиболее частое послеоперационное осложнение, которое встречается по данным различных клиник в 23 - 50% случаев [124, 128, 141, 164, 168].
Несмотря на почти полувековую историю изучения данного синдрома, патогенетические механизмы его развития до сих пор не до конца ясны. В настоящее время существуют две теории патогенеза ПКТС. В соответствии с первой теорией ПКТС развивается в рамках неспецифического системного воспалительного ответа организма на кардиохирургическое вмешательство [68, 5]. Наряду с этим, активное развитие в последние годы получила иммунная теория формирования ПКТС, в пользу которой свидетельствует наличие латентного периода в клинических проявлениях заболевания, быстрый ответ на иммуносупрессивную терапию (глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные препараты), а также тенденция к рецидиву [42, 153]. Противоречивыми остаются данные о роли вирусной инфекции в развитии ПКТС [41, 44, 175].
Большинство клинико-инструментальных и лабораторных методов позволяют диагностировать ПКТС только в развернутой стадии.
Стандартным подходом для оценки характера выпота, формирующегося при ПКТС, является использование критериев Лайта, предусматривающих определение общего белка и активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плевральной жидкости и сыворотке крови [32, 101, 113]. Данные критерии имеют высокую диагностическую эффективность (94%) и чувствительность (98%), но низкую специфичность (72%) [125]. В частости, они дают ложноположительные результаты у пациентов с сердечной недостаточностью, получающих диуретическую терапию [38]. В связи с этим для дифференциального диагноза послеоперационных осложнений активно ведется поиск лабораторных тестов. Среди неспецифических маркеров воспаления наибольший интерес представляет определение уровня прокальцитонина в плазме крови [2, 17, 160]. Однако возможность использования данного метода для диагностики ПКТС не доказана.
Благодаря продукции многочисленных биогенных аминов, ростовых факторов, цито- и хемокинов, протеаз, гепароидоь и метаболитов арахидоновой кислоты, активное участие в развитии ПКТС могут принимать тучные клетки [49, 103, 114]. Однако роль тучных клеток в патологии сердца, ранее исследованная на примере инфаркта миокарда и атеросклеротического поражения сосудов, в поражении перикарда и развитии экссудативного процесса практически не изучена.
В рамках системной неспецифической воспалительной реакции организма после операции на открытом сердце происходит активация лейкоцитов, что сопровождается выработкой медиаторов воспаления таких как интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8 и факторы некроз^ опухоли-а (ФНО-а) [130, 150]. В ряде исследований продемонстрировано повышение уровня ИЛ-6 при ПКТС [179]. С учетом роли провоспалительных цитокинов в патогенезе ПКТС, а также системного воспалительного ответа организма, в рамках которого он развивается, представляется важным изучение структурных полиморфизмов гена, регулирующего продукцию ИЛ-6.
Стандартным подходом для лечения больных с ПКТС является применение нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикостероидных препаратов и колхицина. Наиболее эффективной в лечении ПКТС признана терапия кортикостероидами. Однако назначение глюкокортикостероидных препаратов сопряжено с плохим заживлением послеоперационной раны, развитием инфекционных осложнений, а также прогрессированием метаболических нарушений. Активно обсуждается вопрос широкого превентивного назначения нестероидных противовоспалительных средств в ранние сроки после кардиохирургического вмешательства. Однако данная терапия, особенно при назначении больших доз лекарственных препаратов, может быть ассоциирована с высоким риском тромбоза шунта в связи с нарушением продукции простациклина [50, 57, 149]. Попытки использовать комбинацию нестероидных противовоспалительных препаратов и колхицина с профилактической целью не привело к снижению риска развития ПКТС [21, 72, 106]. В этой связи большие надежды возлагаются на исследование COPPS, в котором анализируется риск развития ПКТС в течение 12 месяцев после кардиохирургического вмешательства и превентивного назначения колхицина в раннем послеоперационном периоде [77].
Подводя итог вышеизложенному, следует заключить, что, несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению механизмов развития и лечения ПКТС, остается значительное количество нерешенных вопросов, что делает данную тему актуальной с научной и практической точек зрения. Своевременное выявление факторов риска развития ПКТС и его ранняя диагностика смогут не только предупредить развитие таких жизнеугрожающих осложнений как тампонада сердца, преждевременная окклюзия отходящего шунта, но и сократить время послеоперационной реабилитации пациента.
Цель исследования
Провести стратификацию факторов риска развития постперикардиотомного синдрома у больных, перенесших операцию на открытом сердце.
Задачи исследования l.Ha основании анализа анамнестических данных, особенностей периоперационного периода у больных, перенесших операцию на открытом сердце, выявить основные клинические факторы риска развития постперикардиотомного синдрома.
2.Оценить диагностическое значение лабораторных тестов, используемых для уточнения генеза плеврита/перикардита и выбора тактики ведения пациентов в послеоперационном периоде.
3.Уточнить роль тучных клеток в формировании выпота в полости перикарда при постперикардиотомном синдроме.
4.Изучить и сопоставить распределение генотипов и встречаемость аллелей в промоторной зоне гена интерлейкина-6 у больных с наличием и отсутствием постперикардиотомного синдрома после операции на открытом сердце.
Основные положения, выносимые на защиту 1.Высокий риск развития постперикардиотомного синдрома определяется объемом кардиохирургического вмешательства, экстренностью проведения операции, суммарной характеристикой исходного клинического состояния пациента, оцененной по шкале EuroSCORE, наличием аутоиммунных заболеваний в анамнезе, развитием системного воспалительного ответа после операции, а также инфекционными осложнениями, переливанием донорской крови и назначением оральных антикоагулянтов в послеоперационном периоде.
2.В спектре лабораторных тестов при постперикардиотомном синдроме наибольшее значение имеют такие показатели как уровень прокальцитонина и С-реактивного белка, определяемые ультрачувствительными методами, анализ выпотной жидкости с использованием относительных показателей альбуминов, активности лактатдегидрогеназы и аденозиндезаминазы, которые позволяют не только оценить тяжесть течения постперикардиотомного синдрома, но и дифференцировано подходить к выбору противовоспалительной терапии.
Научная новизна Выявлены основные факторы риска развития постперикардиотомного синдрома: наличие системного воспалительного ответа организма, объем кардиохирургического вмешательства, экстренность проведения операции, тяжесть исходного клинического состояния пациента, оцененная по шкале EuroSCORE, наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний, инфекционных осложнений, проведение антикоагулянтной терапии и переливания донорской крови в послеоперационном периоде. Установлена высокая диагностическая ценность исследования уровня прокальцитонина в плазме крови ультрачувствительным методом KRYPTOR при постперикардиотомном синдроме. Впервые показано, что у 32% больных с ранним постперикардиотомным синдром выпот в полости плевры/перикарда соответствует критериям транссудата. Фактором риска развития транссудата является раннее удаление дренажной системы. Впервые установлено, что источником предсердного натрийуретического пептида, участвующего в образовании выпота в полости перикарда, являются тучные клетки. Выявлено, что генотип -174GG гена ИЛ-6 ассоциируется с высоким риском развития системного воспалительного ответа организма после операции на открытом сердце, более высоким уровнем С-реактивного белка, а также с большей частотой инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. Наличие стеноза ствола левой коронарной артерии у больных ишемической болезнью сердца ассоциируется с носительством аллеля G.
Практическая значимость Выявление факторов, способствующих развитию ПКТС, позволило выделить группу пациентов высокого риска, которые нуждаются в превентивном назначении противовоспалительных средстр
Предложен комплекс наиболее информативных лабораторных методов, позволяющих оценить тяжесть постперикардиотомного синдрома и целесообразность применения глюкокортикостероидов.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиохирургического и кардиологических отделений ФГУ «Федерального центра сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова», кардиологического отделения городской клинической больницы №2.
Апробация работы Материалы диссертации были представлены в виде докладов на 7th International Congress of Coronary Artery Disease: From Prevention to Intervention 07.10.07 - 10.10.07 (Venice, Italy), на XIII всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов 10.11.07 — 12.10.07 (Москва, Россия), на российской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» 11.09.08 - 16.09.08 (Санкт-Петербург, Россия), на первой международной медицинской конференции Кабардино-Балкарского Государственного Университета имени Х.М. Бербекова с . Jтpyдничecтвoм с University Heart Centre of Erlangen 06.10.08 - 10.10.08 (Нальчик, Россия), 4nd Joint Expert Seminar Golan Hospital and University Hospital of Erlangen 11.04.09 - 18.04.09 (Damascus, Syria), 8th International Congress of Coronary Artery
Disease: From Prevention to Intervention 11.10.09 - 14.10.09 (Prague, Czech Republic).
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациентов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 12 отечественных и 170 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Предикторы развития постперикардиотомного синдрома после операции на открытом сердце"
Выводы
1.Риск развития постперикардиотомного синдрома определяется объемом и экстренностью кардиохирургического вмешательства, тяжестью исходного клинического состояния пациента по шкале EuroSCORE, развитием системного воспалительного ответа после операции, наличием аутоиммунных заболеваний в анамнезе, инфекционными осложнениями, переливанием донорской крови и назначением антикоагулянтной терапии в послеоперационном периоде.
2.Реконструктивные операции на клапанах сердца у больных с хронической ревматической болезнью сердца и инфекционным эндокардитом сопряжены с высоким риском развития постперикардиотомного синдрома.
3.У 32% больных с ранним постперикардиотомным синдром выпот в полости плевры/перикарда является транссудатом, что может быть связано с ранним удалением дренажной системы.
4.Среди лабораторных тестов при постперикардиотомном синдроме наибольшее значение имеют прокальцитонин и С-реактивный белок, определяемые ультрачувствительными методами, а также соотношение общего белка, альбуминов, активности лактатдегидрогеназы и аденозиндезаминазы в сыворотке крови и выпотной жидкости.
5.Тучные клетки перикарда секретируют предсердный натрийуретический пептид, что может иметь значение в развитии постперикардиотомного синдрома.
6.Генотип -174GG гена ИЛ-6 ассоциируется с развитием системного воспалительного ответа после операции на открытом сердце, но не определяет риск развития постперикардиотомного синдрома.
Практические рекомендации
Пациентам из группы высокого риска развития ПКТС показано превентивное назначение нестероидных противовоспалитг :ьных препаратов в послеоперационном периоде.
Для выбора тактики ведения пациента с постперикардиотомным синдромом целесообразно оценивать характер выпотной жидкости с использованием следующих лабораторных показателей: общего белка, альбуминов, активности лактатдегидрогеназы и аденозиндезаминазы в сыворотке крови и выпотной жидкости.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Накацева, Елена Владимировна
1. Андреев Д.А., Гиляров М. И., Сыркин А. Л. и др. Постперикардиотомный синдром вне кардиохирургической клиники. // Клиническая медицина 2008; 86(10): 67-71.
2. Белобородова Н.В. и др. Диагностическая ценность некоторых маркеров инфекции в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных. // Анестезиология и реаниматология 2005; 3: 45-49.
3. Бокерия Л. А. , Гудкова Р. Г. Сердечно-сосудистая хирургия — 2007. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. М., НЦССХ им. А. Б. Бакулева РАМН, 2007. - 144 е.: ил.
4. Бунатян А.А. и др, Руководство по кардиоанестезиологии. М., Медицина, 2005: 210 с.: ил.
5. Васильев Г.А. и др. Прокальцитонин — новый показатель в диагностике тяжелой инфекции (биохимия, физиологические свойства, определение, сравнение с другими показателями). // Украинский медицинский журнал 2001; 4: 129-138.
6. Воробьев А. А., Быков А. С., Караулов А. В. Иммунология и аллергология. М.: Практическая медицина, 2006. - 288с.: ил.
7. Гельфанд Б.Р., Филимонов М. И. и др. Сепсис в начале XXI века (ACCP/SCCM) 2006: 16.
8. П.Муравьев Ю. В. Заболевания сердечно-сосудистой системы и нестероидные противовоспалительные препараты. // Болезни сердца и сосудов. 2006; 1(2): 52-55.
9. Явелов И.С. Современные рекомендации по диагностике и лечению болезней перикарда. //Consilium Medicum 2005; 7 (5): 380-392.
10. Agostoni Е., Bodega F., Zocchi L. Albumin transcytosis from the pleural space. //J .Appl. Physiol. 2002; 93:1806-1812.
11. Allen M. L., Hoschtitzky J. A., Peters M. J. Interleukin-10 and its role in clinical immunoparalysis following pediatric cardiac surgery. // Crit Care Med. 2006 Oct; 34(10): 2658-65.
12. Allen M. L., Peters M. J., Goldman A. et al. Early postoperative monocyte deactivation predicts systemic inflammation and prolonged stay in pediatric cardiac intensive care. // Crit Care Med. 2002 May; 30(5): 1140-1145.
13. Amano J., Suzuki A., Sunamori M., Shichiri M., Marumo F. Atrial natriuretic peptide in the pericardial fluid of patients with heart disease. // Clin. Sci. 1993; 85: 165-168.
14. Aouifi A. et al. Effect of cardiopulmonary bypass on serum procalcitonin and С reactive protein concentrations. // Br J Anaesth 1999; 83: 602-607.
15. Arkader R., Troster E. J., Lopes M. R. et al. Procalcitonin does distriminate between sepsis and systemic inflammatory response syndrome. // Arch. Dis. Child. 2006 Feb.; 91 (2): 117-120.
16. Arkader R., Troster E. J., Abellan D. M. et al. Procalcitonin and C-reactive protein kinetics in postoperative pediatric cardiac surgery patients. // Journal of cardiothoracic and vascular aneasthesia 2004 Apr.; 18 (2): 160-165.
17. Artom G., Adler Y. Postpericardiotomy syndrome. // Harefual 2004 Mar.; 143 (3): 210-213.
18. Artom G., Koren-Morag N., Spodick D. H. et al. Pretreatment with, corticosteroids attenuates the efficacy of colchicine in preventing recurrent pericarditis: a multi-centre all-case analysis. // European Heart Journal 2005; 26(7): 723-727.
19. Atalay F., Ernam D., Hasanoglu H.C. et al. Pleural adenosine deaminase in the separation of transudative and exudative. // Clin. Biochem. 2005 Dec; 38(12): 1066-70.
20. Bajaj B. P., Evans К. E., Thomas P. Postpericardiotomy syndrome following temporary and permanent transvenous pacing. // Postgrad. Med. J. 1999 Jun ;75(884): 357-8.
21. Bayliss R. I. S. Corticosteroids in hearty disease. // Brit. Med. J. 1966; 2: 721724.
22. Beloborodova N. V., Novikov V. E., Bachinkaya E.N. et al. Diagnostic and therapeutic aspects of pneumonias after cardiosurgical operations associated with artificial ventilation // Anesteziol. Reanimatol. 2006 May-Jun;(3):83-7.
23. Birdi I., Caputo M., Underwood M. et al. The effects of cardiopulmonary bypass temperature on inflammatory response following cardiopulmonary bypass. // Eur. J, Cardiothorac Surg. 1999 Nov; 16(5): 540-545.
24. Bis J. C., Heckbert S. R., Smith N. L. et al. Variation in inflammation-related genes and risk of incident nonfatal myocardial infarction or ischemic stroke. // Atherosclerosis 2008 May; 198(1): 166-173.
25. Boeken U., Feindt P., Petzold T. et al. Diagnostic value of procalcitonin: the influence of cardiopulmonary bypass, aprotinin, SIRS, an*4 sepsis. // Thorac Cardiovascular Surgery 1998; 46: 348-351.
26. Boom R., Sol C., Beld M. et al. Improved Silica-Guanidiniumthiocyanate DNA Isolation Procedure Based on Selective Binding of Bovine Alpha-Casein to Silica Particles. // Journal of Clinical Microbiology 1999 Mar.; 37 (3): 615-619.
27. Buratti Th., Ricevuti G., Pechlaner Ch. et al. Plasma levels of procalcitonin and interleikin — 6 in acute myocardial infarction. // Inflammation 2001; 25 (2): 97100.
28. Burgess L.Y., Reuter H., Taljaard J. J. F. et al. Role of biochemical tests in the diagnosis of pericardial effusions. // Chest 2002; 121: 495-499.
29. Cabalka A. K., Rosenblatt H. ML, Towbin J. A. et al. Postpericardiotomy syndrome in pediatric heart transplant recipients. Immunologic characteristics. // Tex. Heart Inst. J. 1995; 22(2): 170-176.
30. Caul E. O., Mott M. G., Clarke S. K. et al. Cytomegalovirus infections after open heart surgery. A prospective study. // Lancet 1971 Apr.; 17(7703): 777-780.
31. Cea L.B. Natriuretic peptide family: new aspects. // Curr. Med. Chem/ Cardiovasc. Hematol. Agents 2005; 3: 87-89.
32. Celeby S., Koner O., Menda F. et al. Procalcitonin kinetics pediatric patients with systemic inflammatory response after open heart surgery. // Intensive Care Med. 2006 Jul.; 32 (6): 881-887.
33. Chai O.H., Lee Y., Han E., Hkim H.T. Et al. Atrial natriuretic peptide induces rat peritoneal mast cell activation by cGMP-independent and calcium uptake-dependent mechanism. // Experimental and Molecular Medicine Dec. 2000; 32 (4): 179-186.
34. Chakko S. Pleural effusion in congestive heart failure. // Chest 1990 Sep, 98(3): 521-522.
35. Christ-Crain M.,Muller B. Swiss. MED. WKLY2005; 135: ^51-460.
36. Cicarelli D. D., Joaquim E. V., Bensenor F. E. M. Lactate as a predictor of mortality and multiple organ failure in patients with the systemic inflammatory response syndrome. // Rev. Bras. Anestesiol. 2007; 57: 630-638.
37. De Scheerder I., De Buyzere M., Robbrecht J. et al. Postoperative immunological response against contractile proteins after coronary bypass surgery. // Br Heart J. 1986 Nov; 56(5): 440-444.
38. De Scheerder Y, Wulfranke D., Van Renterghem L. et al. Association of anti-heart antibodies and circulating immune complexes in the ost-pericardiotomy syndrome. // Clin Exp Immunol 1984; 57: 423-428.
39. Edmunds L. H. J. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass. // Ann. Thorac. Surg. 1998 Nov.; 66 (5): 12-16.
40. Engle M. A., Ehlers K., O'Loighlin J. E. et al. The postpericardiotomy syndromeA iatrogenic illness with immunologic and virologic components. // Cardiovasc. Clin. 1981; 11 (2): 381-391.
41. Engle M.A., Gay W.A., McCabe J. et al. Postpericardiotomy sydrome in adults: incidence, autoimmunity and virology. // Circulation, 1981; 64: 1158-60.
42. Engle M.A., Zabriskie J.B., Gay W.A. et al. Virr1 illness and the postpericardiotomy syndrome. A prospective study in children. // Circulation, 1980 Dec.; 62(6): 1151-8.
43. Engle M.A., Zabriskie J.B., Senterfit L.B. Et al. Immunologic and virologic studies in the postpericardiotomy syndrome. // J. Pediatr. 1975 Dec. 87 (6 PT 2): 1103-08.
44. Falcoz P.-E., Laluc F., Toubin M.-M. et al. Usefulness of procalcitonin in the early detection of infection after thoracic surgery. // European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2005; 27: 1074-1078.
45. Franke A. et al. Pro — inflammatory cytokines after differ, at kinds of cardio-thoracic surgiral procedures: is what we see what we know? // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2005 Oct; 28(4): 569-575.
46. Fries S., Grosser T. The cardiovascular pharmacology of COX-2 inhibition. // Hematology 2005; 445-451.
47. Fujita M., Komeda M., Hasegawa K. et al. Pericardial fluid as a new material for clinical heart research. // International Journal of Cardiology 2001; 77: 113118.
48. Garcia Fuster R., Llorens R., Melero J. M. et al. Pericardial hematoma 2 years after coronary surgery. // Rev. Esp. Cardiol. 1997 Jan; 50(1): 58-61.
49. Gary Lee Y.C. et al. Adenosine deaminase levels in nontuberculous lymphocytic pleural effusions. // Chest 2001; 120: 356-361.
50. Gensini G.G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. // Am. J. Cardiol. 1983; 51: 606.
51. Giacconi R, Cipriano C, Muti E, Costarelli L. et al. Involvement of -308 TNF-alpha and 1267 Hsp70-2 polymorphisms and zinc status in the susceptibility of coronary artery disease (CAD) in old patients. Biogerontology. 2006 Oct; 7(5-6):347-356.
52. Gibson А. Т., Segal M. B. A study of the composition of pericardial fluid, with special reference to the probable mechanism of fluid formation. J. Physiol. 1978; 277; 367-377.
53. Goutal H., Baur F., Bonnevie L. et al. Postpericardiotomy syndrome; a rare complication of transcavitary cardiac pacing: apropos of a case. // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1995 Dec.; 88 (12): 1901-1903.
54. Grande J. P. Role of transforming growth factor in tissue injury and repair. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1997 Jan.; 214 (1): 27-40.
55. Guidelines on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases. // European Heart Journal 2004; 25(7): 587-610.
56. Giusti G. Adenosine deaminase. // Bergmeyer HU, Methods of Enzomatic Analysis. New York, Akademic Press, 1974: 1092-1099.
57. Gungor В., Ucer E. E., Erdinler I. C. Uncommon presentation of postcardiac injury syndrome: acute pericarditis after percutaneous coronary intervention. // Int. J. Cardiol. 2007 Aug.; 14 (5): 20-25.
58. Hall R., Stafford S., Rocher G, the systemic inflammatory response to cardiopulmonary bypass: therapeutic and pharmacological consideration. // Anesth. Analg. 1997; 85:766-782.
59. Hammer S. Meisner F., Hammer C. et al. Use of procalcitonin as indicator of nonviral infections in transplantation and relative immunologic diseases. // Transplantation Reviews 2000; 14 (1): 52-63.
60. Hearne Ch. Forjuoh S. N. Postcardiac injury syndrome after coronary angioplasty and stenting. // The Journal of the American Board of Family Practice 2003 Jan.-Feb.; 16(1): 73-74.
61. Heffner J.E., Sahn S. A., Brown L. K. Multilevel likelihood ratio for identifying exudative pleural effusions. // Chest 2002; 121: 1916-1920.
62. Hel Z., Di Marco S., Radzioch D. Characterization of the RNA binding proteins forming complexes with a novel putative regulatory region in the ЗП-UTR of TNF-cc mRNA. // Oxford University Press 1998; 26 (11): 2803-2812.
63. Hirai Sh. Systemic inflammatory response syndrome after cardiac surgery under cardiopulmonary bypass. // Ann Thorac Cardiovasc Surgery 2003; 9(6): 365-370.
64. Hirschfield G. M., Perys M.B. C-reactive protein and cardiovascular disease: new insights from an old molecule. // Q J Med 2003; 96: 793-807.
65. Hladik M., Olosova A., Neiser J. et al. Procalcitonin — a marker and mediator of inflammation. // Acta Chirurgiae Pjasticae 2005; 47 (2): 51-54.
66. Horkay F., Szokodi I., Stlmeci L. et al. Presence of immunoreactive endotelin-1 and atrial natriuretic peptide in human pericardial fluid. // Life Sci 1998; 62: 267274.
67. Huth C., Heid I. M., Vollmert C. et al. IL6 Gene Promoter Polymorphisms and Type 2 Diabetes Joint Analysis of Individual Participants' Data From 21 Studies fact.//Diabetes 2006 Oct.; 55: 2915-2921.
68. Ikaheimo M., Takkunen J. Postpericardiotomy syndrome diagnosed by echocardiography. // Scand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1979; 13 (3): 305-308.
69. Imazio M., Brucato A., Doria A. Antinuclear antibodies in recurrent idiopathic pericarditis: prevalence and clinical significance. // Int. J, Cardiol. 2009 Aug; 136(3): 289-293.
70. Jensen J. U., Heslet L., Jensen Т. H. et al. Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at risk of mortality. // Crit. Care Med. 2006 Aug: (15): 10-13.
71. Kaminsky M. E, Rodan B.A., Osborne D. R. et al. Postpericardiotomy syndrome. // AJR 1982 March; 138: 503-508.
72. Kassanoff A. H., Martirossian M. G. Postpericardiotomy and postmyocardial infarction syndrome presenting as noncardiac pulmonary edema. // Chest 1991 Jun; 99(6): 1410-1414.
73. Kaye D., Frankl W., Arditi L. I. Probable postpericardioyomy syndrome following implantation of a transvenous pacemaker: report of the first case. // Am. Heart L. 1975 Nov.; 90 (5): 627-630.
74. Kelly В. M., Nicholas J. J., Chhablani R. et al. The postpericardiotomy syndrome as a casual of pleurisy in rehabilitation patients. // Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000 Apr.; 81 (4): 517-518.
75. Kiemer A.K., Vollmar A.M. The atrial natriuretic peptide regulates the production of inflammatory mediators in macrophages. // Ann. Rheum. Dis. 2001; 60: 68-70.
76. KiessIing A. H., Isgro F., Trank К. H. et al. Procalcitonin serum levels in the postoperative phase after cardiac surgery. // 46th Annual Meeting Scand Ass For Thoracic Surgery (SATS) 1997: 10.
77. Kilger E., Pichler В., Goetz A. E. et al. Procalcitonin as a marker of systemic inflammation after conventional or minimally invasive coronary artery bypass grafting. //Thorac Cardiovasc. Surg. 1998; 46: 130-133.
78. Kim B. J., Ma J.S. Constrictive pericarditis after surgical closure of atrial septal defect in a child. // J. Korean. Med. Sci. 1998 Dec; 13(6): 658-661.
79. Kim S., Sahn A. S. Postcardiac injury syndrome. An immunological pleural fluid analysis. // Chest 1996; 109: 570-572.
80. Kindberg Boysen A., Madsen J. S., Jorgensen P. E. Procalcitonin as a marker of postoperative complications. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2005; 65: 387-394.
81. Kocazeybek В., Erenturk S., Calyk M.K., Babacan F. An immunological approach to postpericardiotomy syndrome occurrence and its relation with autoimmunity. // Acta Chir Belg. 1998 Oct; 98(5): 203-206.
82. Koller M. L., Maier S. K., Bauer W. R. et al. Postcardiac injury syndrome followind radiofrequeny ablation of atrial flutter. // Z. Kardio1 2004 Jul; 93 (7): 560-565.
83. Kroegel C., Antony V.B. Immunobiology of pleural inflammation: potential implications for pathogenesis, diagnosis and therapy. // Eur. Respir. J. 1997; 10: 2411-2418
84. Kronick-Mest C. Poistperiocardiotomy syndrome: etiology, manifestations and interventions. //HeartLung 1989 Mar.; 18 (2): 192-198.
85. Kuvin J. Т., Harati N. A., Pandian N. G. et al. Postoperative cardiac tamponade in the modern surgical era. // Ann. Thorac. Surg. 2002; 74: 1148-1153.
86. Laffey J. G., Boylan J. F., Cheng D. C. The systemic inflammatory response to cardiac surgery: implications for the anesthesiologist. // Anesthesiology 2002; 97: 215-252.
87. Lai-fook S. J. Pleural Mechanics and fluid exchange. // Phys. Review 2004; 84: 385-405.
88. Larmann J., Theilmeier G. Inflammatory response to cardiac surgery: cardiopulmonary bypass versus non-cardiopulmonary bypass surgery. // Best Pract. Res. Clin. Anaesthesio. 2004 Sep.; 18 (3): 425-438.
89. Lessof M. H. Postcardiotomy syndrome: pathogenesis and management. // Hosp Pract. 1976 Sep; 11(9): 81-86.
90. Light R.W. et al. Pleural effusion: the diagnostic separation of transudates and exudates. // Ann Intern Med 1972; 77: 507-513.
91. Light R.W., Rogers J.T., Cheng D., Rodrigues M. Large pleural effusions occurring after coronary artery bypass grafting. // Ann Intern Med. 1999; 130: 891896.
92. Lin E., Calvano S. E., Lowry S. F. Inflammatory cytokines and cell response in surgery. // Surgery 2000; 127: 117-126.
93. Maisch В., Berg P.A., Kochsiek K. New directions in diagnosis and treatment of pericardial disease. A project of the Taskforce on Pericardial Disease of the World Heart Federation. // Herz 2000; 25: 769-780.
94. Maisch В., Risti A.D. Practical aspects of the management of pericardial disease. // Heart 2003; 89: 1096-1103.
95. Marinic I., Supek F., Kovacic Z. et al. Posttraumatic stress disorder: diagnostic data analysis by data mining methodology. // Craot. Mad. J. 2007 Apr; 48(2): 185197.
96. Masatoshi Fujita, Masashi Komedab, Koji Hasegawac et al. Pericardial fluid as a new material for clinical heart research. // International Journal of Cardiology 2001,77: 113-118.
97. Maskell N. A., Butland R. J. A. BTS Guidlines for the investigation of a unilateral pleural effusion in adults. // Thorax 2003; 58: 8-17.
98. Maurer M., Theoharides Т., Granstein R. D. et al. What is the physiological function of mast cells? // Experimental Dermatology 2003; 12: 889-910.
99. Mayosi В. M., Avery P. J., Baker M. Genotype at the -174G/C Polymorphism of the Interleukin-6 Gene Is Associated With Common Carotid Artery Intimal-Medial Thickness: Family Study and Meta-Analysis. // Stroke 2005; 36: 22152219.
100. McClendon C.E., Leff R.D., Clark E.B. et al. Postpericardiotomy syndrome. // Drug Intell Clin Pharm. 1986 Jan; 20(1): 20-23.
101. Mebazaa A., Wetzel R. C., Dodd J. M. Potential paracrine role of the pericardium in the regulation of cardiac function. // Cardiovascular Research 40 (1998) 332-342.
102. Meisner M. Postoperative plasma concentrations of procalcitonin after different types of surgeiy. // Intensive Care Med 1998; 24: 680-684.
103. Meisner M., Adina H., Schmidt J. Correlation of procalcitonin and C-reactive protein to inflammation, complications and outcome during the intensive care unit course of multiple-trauma patients. // Clinical Care 2005; 10(1): 10-20.
104. Meisner M., Rauschmaer C., Schmidt J. et al. Early increase of procalcitonin after cardiovascular surgeiy in patients with postoperative complicatios. // Intensive Care Med. 2002; 28: 1094-1102.
105. Meisner M., Tschaikowsky K., Palmaer Th. et al. Comparison of procalcitonin and C-reactive protein plasma concantrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS. // Critical Care 1999; 3(1): 45-49.
106. Mensche P., Peynet J., Haeffiner N. et al. Influence of temperature on neutrophil trafficking during clinical СРВ. // Anesthesiology 1999; 90: 72-80.
107. Meri S., Verkkala K., Miettinen A. et al. Complement levels and C3 breakdown products in open-heart surgery: association of C3 conversion with the postpericardiotomy syndrome. // Clin Exp Immunol. 1985 Jun; 60(3): 597-604.
108. Meurin Ph., Weber H., Renauld N. et al. Evolution of the postoperative pericardial effusion after day 15. // Chest 2004; 125: 2182-2187.
109. Meyers D. G., Meyers R.E., Prendergast T.W. The usefulness of diagnostic tests on pericardial fluid. // Chest 1997; 111: 1213-1221.
110. Michel С. C., Curry F. E. Microvascular Permeability. // Physiol Rev 1999, 79(3):703-761.
111. Miller G. L., Coccio E. В., Sharma S. C. Postpericardiotomy syndrome and cardiac tamponade following paemaker placement. // Clin. Cardiol. 1996 Mar.; 19 (3): 255-256.
112. Miller R. H., Horneffer P. J., Gardner T. J. et al. The epidemiology of the postpericardiotomy syndrome: a common complication of cardiac surgery. // American Heart Journal 1988 Nov.; 116(5 Pt 1): 1323-9.
113. Muensterer O. J., Schenk d. S., Praun M. et al. Postpericardiotomy syndrome after minimally invasive pectus excavatum repair unresponsive to nonsteroid antiinflammatory treatment. // Eur. J. Pediatr. Surg. 2003 Jun.; 13 (3): 206-208.
114. Mutlu G.M., Green D., Bellmeyer A. et al. Ambient particulate matter accelerates coagulation via an IL-6-dependent pathway. // The Journal of Clinical Investigation 2007 Oct.; 117 (10): 2952-2961.
115. Ness R. В., Haggerty C. L. Differential Distribution of Allelic Variants in Cytokine Genes among African Americans and White Americans. // Am. J. Epidemiol. 2004; 160: 1033-1038.
116. Palatianos G. M., Thurer R. J., Kaiser G. A. Comparison of effectiveness and safety of operations on the pericardium. // Chest 1985 Jul; 88(1): 30-33.
117. Paparella D., Yau Т., Young F. Cardiopulmonary bypass induced inflammation. An update Rewiew European. // J. Cardiothorac. 3ur. 2002; 21: 232244.
118. Patella V., Marino I., Lamparter B. et al. Human heart mast cells. Isolation, purification, ultrastructure and immunologic characterization. // J. Immunol. 1995; 154: 2855-2865.
119. Polal R., Flex A., Gaetani E. Et al. The -174 G/C polymorphism of the interleukin-6 gene promoter and essential hypertension in an elderly Italian population. // Journal of Human Hypertension 2002; 16: 637—640.
120. Prince S. E., Cunha B. A. Postpericardiotomy syndrome. // Heart Lung. 1997 Mar-Apr; 26(2): 165-168.
121. Rothenburger M., Markewiz A., Lenz Th. et al. Detection of acute phase response and infection. The role of procalcitonin and C-reactive protein. // Clin. Chem. Lab. Med. 1999' 37 (3): 275-279.
122. Rundek Т., Elkind M. S., Pittman J. Carotid Intima-Media Thickness Is Associated With Allelic Variants of Stromelysin-1, Interleukin-6, and Hepatic Lipase Genes The Northern Manhattan Prospective Cohort Study. // Stroke. 2002 May; 33(5): 1420-1423.
123. Sagrista-Saulleda J., Angel J., Premanyer-Miralda G. et al. Ling-term follow-up of idiopathic chronic pericardial effusion. // The new England Journal of medicine 1999 Dec.; 341 (27): 2054-2059.
124. Sasaki A., Kobayashi H., Okubo T. et al. Repeated postpericardiotomy syndrome following a temporary transvenous pacemaker insertion, a permanent transvenous pacemaker insertion and surgical pericardiotomy. // Jpn. Circ. J. 2001 Apr; 65(4): 343-344.
125. Schunian U., Crombach M., Maser B. et al. Cytomegalovirus-associated heart muscle disease. Eur. Heart J. 1995 Dec;16:46-49.
126. Shan S.S., Ohlsson A. Ibuprofen for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. // Cochrane Database Syst. Rev. 2006 Jan.; 25 (1): 20-25.
127. Shi Y.K. Diagnosis and treatment of causes of fever after open heart surgery // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 1993; Apr. 31(4): 229-31.
128. Shrivastana R., Venkatesh S., Pavlovich В. B. et al. Immunological analysis of pleural fluid in post-cardiac injury syndrome. // Postgraduate Medical Journal 2002; 78: 362-363.
129. Smallwood L., Allcock R., van Bockxmeer F et al. Polymorphisms of the interleukin-6 gene promoter and abdominal aortic aneurysm. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2008 Jan.; 35(1): 31-36.
130. Spindler M., Burrows G., Kowallik P. et al. Postpericardiotomy syndrome and cardiac tamponade as a late complication after pacemaker implantation. // Pacing Clin. Electrophysiol. 2001 Sept.; 24 (9): 1433-1434.
131. Sponholz C. et al. Diagnostic value and prognostic implications of serum procalcitonin after cardic surgery: a systemic review of the literature. // Critical Care 2006; 10: 145-156.
132. Stelzner Т. J., King Т. E. J., Antony V. B. et al. The pleuropulmonary manifestations of the postpericardiac injury syndrome. // Chest 1983 Oct.; 84 (4): 383-387.
133. Tarnok A., Emmrich F. Immune consequences of pediatric and adult cardiovascular surgery: report of the 7th Leipzig workshop. // Cytometry. B. Clin. Cytom. 2003 Jul; 54(1): 54-7.
134. Trajkov D., Arsov Т., Petlichkovski A. et al. Cytokine Gene Polymorphisms in Population of Ethnic Macedonians. // Croat. Med. J. 2005; 46(4): 685-692.
135. Turitto G., Abordo M. G. J., Mandavat M. K. et al. Radiofrequency ablation for cardiac arrhythmias causing postcardiac injury syndrome. // Am. J. Cardiol. 1998 Feb.; 81 (3): 369-370.
136. Valdes L. et al. Adenosine deaminase (ADA) isoenzyme analysis in pleural effusions: diagnostic role, and elevance to the origin of increased ADA in tuberculous pleurisy. // European Respiratory Journal 1996; 9: " -+7-751.
137. Videm V., Mollnes Т., Bergin K. et al. Heparin-coated cardiopulmonary bypass equipment. Mechanism for reduced complement activation in vivo. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999;117: 803-809.
138. Vijay V., Gold G. P. Late complication of cardiac surgery. // Card. Surg. Adult 2003; 2(2003): 521-537.
139. Vinit J., Sagnol P., Buttard P. et al. Recurrent delayed pericarditis after pacemaker implantation: a post-pericardiotomy-like syndrome? // Rev. Med. Interne. 2007 Feb; 28(2): 137-140.
140. VoIlmar A. M. The role of atrial natriuretic peptide in th^ immune system. // Peptides. 2005 Jun;26(6): 1086-94.of atrial natriuretic peptide. // Crit. Rev. Immunol. 2001; 21 (6): 473-485.
141. Walsh J. H., Gerber P., Purcell R. H. et al. Viral etiology of the postperfusion syndrome. Am. Heart J. 1970; 80(1): 146.
142. Walton K, Holt PJ. Rheumatic symptoms after cardiac surgery: a prospective study. // BMJ. 1988 Jul 2; 297(6640): 21-24.
143. Wan S., LeClerc J.-L., Vincent J.-L. Inflammatory Response to Cardiopulmonary Bypass: Mechanisms Strategies Involved and Possible Therapeutic. // Chest 1997;112;676-692.
144. Webber S.A. Postpericardiotomy syndrome: no evidence for a viral etiology. // Cardiol. Young, 2001; 11(1): 67-74.
145. Weitzman L.B., Tinker W.P., Kronzon I. et al. The incidence and natural history of pericardial effusion after surgery: an echocardiographic study. // Circulating 1983; 69: 506-511.
146. Wen S.J. A study of immunocompetence of peptide hormones in human pericardium. // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 1992; 20: 240-242.
147. Wessman D.E., Stafford S. M. Postcardiac injury syndrome case and review of the literature. // South Med. J. 2006; 99(3): 309-314.
148. Yanbaeva D.G., Dentener M.A., Spruit M.A. et al. IL6 and CRP haplotypes are associated with COPD risk and systemic inflammation: a case-control study. // BMC Medical Genetics 2009; 10: 23-34.
149. Zocchi L. Physiology and pathophysiology of pleural fluid turnover. // European Respiratory Journal 2002; 20: 1545-1558.
150. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Росмедтехнологий»