Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Предикторы эффективности терапии амлодипином у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

ПРОХОРОВА Юлия Вячеславовна

ПРЕДИКТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ АМЛОДИПИНОМ - БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-6 ОКТ 2011

Иваново 2011

4855533

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии с курсом Института последипломного образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Хохлов Александр Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Леонова Марина Васильевна

доктор медицинских наук,

профессор Чижов Петр Александрович

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «/СР » Ок^сй^^ 2011 года в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: г. Иваново, 153012, просп. Ф. Энгельса, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан » ¿^¿¿^¿/^^ 2011 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Л. А. Жданова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Течение артериальной гипертонии (АГ) в России характеризуется неблагоприятным прогнозом, который обусловлен, с одной стороны, высокой распространенностью факторов риска, наличием у больных поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний (инсульт, инфаркт), с другой - неэффективным лечением данного заболевания (Оганов Р. Г. и др., 2010). По данным обследования репрезентативной выборки, стандартизованная по возрасту распространенность АГ (>140/90 мм рт. ст.) в России составляет 39,3% среди мужчин и 41,1% среди женщин. Вместе с тем, в России артериальное давление (АД) должным образом контролируется только у 17,5% женщин и 5,7% мужчин (Скворцов В. В. и др., 2010; Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В., 2010).

Сахарный диабет (СД) 2 типа, как сопутствующее заболевание, часто встречается у больных АГ, значительно увеличивая заболеваемость и смертность, главным образом от сердечно-сосудистой патологии (Рапапд Н. Н., 2010). Повышенное внимание к СД связано с тем, что эксперты предсказывают значительный рост числа больных во всем мире - с 250 млн в 2007 г. до 380 млн в 2025 г. (СаЖ Я. М., 2003). По данным И. И. Дедова и соавторов, 8 млн (5%) человек в России страдает СД, из них 90% - СД 2 типа. Повышение АД обнаруживается у 80% больных СД 2 типа (Дедов И. И., Шестакова М. В., 2003).

Одним из основных требований, предъявляемых к современным антигипертензивным препаратам, является не только снижение АД на протяжении суток, но и отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов: препараты не должны усиливать инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе и дислипи-демию (Румянцева С. А., 2011; 1апс1е1ек-ВаЬт К. А., 2005). Дигидро-пиридиновые антагонисты кальция (амлодипин) являются препаратами выбора для лечения пациенгов с АГ и СД, так как они не только обладают высокой гипотензивной активностью, но и оказывают выраженный нефропротективный эффект (уменьшают выраженность микроальбуминурии, замедляют прогрессирование диабетической

нефропатии) и благоприятные метаболические эффекты (Леонова М. В. и др., 2010, Токарева 3. Н., 2010; Thacker Н. Р., 2007). В патогенезе и клинике АГ, атеросклероза, СД и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия (Агеев Ф. Т., 2004, Евсиков Е. М. и др., 2011). У больных СД развитие эндотелиальной дисфункции имеет значение в инициации синдрома хронической гипергликемии. Антагонисты кальция дигидропи-ридинового ряда в эксперименте и в клинических исследованиях улучшают эндотелийзависимую вазодилятацию за счет увеличения уровня NO (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелоди-пин) (Nissen S. Е., 2004).

Вместе с тем, метаболические изменения и индивидуальные особенности пациентов, страдающих артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, ограничивают эффективность многих современных антигипертензивных препаратов. В связи этим индивидуальный подбор антигипертензивной терапии имеет особую актуальность.

Цель научного исследования - выделить предикторы эффективности применения амлодипина у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа на основании результатов острых лекарственных проб и проспективного наблюдения пациентов.

Задачи научного исследования

1. Определить структуру лекарственных препаратов, назначаемых пациентам с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и эффективность достижения целевых цифр артериального давления.

2. Выявить возможности применения лекарственных проб с амлоди-пином у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа в качестве предикторов успешной антигипертензивной терапии.

3. Установить сроки достижения целевых цифр артериального давления и вероятность побочных реакций в группах с ранним положительным и отрицательным ответом на амлодипин у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

4. Провести оценку влияния лечения амлодипином на органы-мишени с учетом результатов острой фармакологической пробы.

5. Оценить качество жизни у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от эффективности применения амлодипина.

Научная новизна исследования

Обоснованы предикторы эффективности терапии амлодипином при артериальной гипертонии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа на основании острых лекарственных проб.

Доказано позитивное влияние амлодипина на состояние органов-мишеней у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и установлены различные сроки положительных результатов терапии у больных с положительной и отрицательной фармакологической пробой.

Практическая значимость

Выявлена недостаточная эффективность гипотензивной терапии даже при регулярном применении, что определяет необходимость ее дифференцированного подбора.

Показана необходимость назначения более высоких доз амлодипина пациентам с отрицательной лекарственной пробой, и при этом доказана низкая частота возникновения побочных реакций.

Предложены методы ранней диагностики поражения органов-мишеней, предварительной оценки лекарственной терапии артериальной гипертонии, эффективности и безопасности лечения и показаны возможности ее коррекции путем применения амлодипина.

Рекомендовано использовать лекарственную пробу с амлодипином для раннего прогнозирования результативности лечения больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

Предложено выполнять пробу с реактивной гиперемией для оценки вазодилатационной функции эндотелия в целях раннего выявления начальных признаков сосудистого ремоделирования и оценки эффективности антигипертензивной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

Использование пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии после сублингвального приема амлодипина позволяет прогнози-

ровать эффективность и безопасность лечения больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с положительной пробой на амлодипин для достижения целевых цифр артериального давления в 3 раза реже требуется увеличение дозы препарата и в 4 раза - назначение комбинированной терапии.

На фоне терапии амлодипином у больных с положительной лекарственной пробой отмечается более выраженное органопротектив-ное действие, восстановление эндотелиальной функции и улучшение качества жизни.

Внедрение результатов в практику

Основные положения работы представлены на врачебных конференциях городских больниц, МБКУЗ «Поликлиника № 2» г. Ярославля, МУЗ «Санаторий "Ясные зори"» г. Ярославля, на заседаниях общества терапевтов и специалистов по функциональной диагностике, используются при проведении занятий со студентами на кафедре клинической фармакологии с курсом ИПДО ГБОУ ВПО ЯГМА Мин-здравсоцразвития России.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК, 2 - в региональных журналах, а также 2 - в сборниках трудов научно-практических конференций.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации представлены и доложены на Х1П Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на Межрегиональной научно-практической конференции (Ярославль, 2006), на научно-практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: лицензирование, стандартизация, клинико-экономи-ческий анализ» (Москва, 2005); на III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), на IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), на II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010), на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии, терапии педиатрического факультета, терапии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО ЯГМА Мин-здравсоцразвития России (протокол № 3 от 9 июня 2011 г.).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на аз' страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает источников; из них О £ отечественных и зарубежных; проиллюстрирована 25 таблицами, 2 рисунками и 1 клиническим примером.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных

и методы исследования

Исследование было проведено на базе МБКУЗ «Поликлиника № 2» г. Ярославля и кафедры клинической фармакологии с курсом ИПДО ГБОУ ВПО ЯГМА Минздравсоцразвития России.

Результаты работы основаны на данных комплексного обследования и анализа амбулаторных карт 100 больных АГ 1-П степени (по классификации ВОЗ/МОАГ, 2004), имеющих компенсированный или субкомпенсированный сахарный диабет 2 тип — ретроспективной и проспективной популяции (группы А и Б).

100 пациентов входили в ретроспективную часть исследования -группа А (проводился анализ амбулаторных карт за период с весны

2004 г. по весну 2005 г.), 80 — в проспективную - группа Б (обратившихся в МБКУЗ «Поликлиника № 2» г. Ярославля в период с осени

2005 г. по весну 2006 г.). Средний возраст пациентов составил 65,38 ± 0,16 года в группе А и 61,97 ± 0,48 года в группе Б. Средняя длительность АГ в группе А - 5,2 ± 1,6 года, в группе Б - 3,5 ± 1,2 года (р > 0,05). Средняя длительность СД в группе А - 6,4 ± 2,1 года, в группе Б - 2,6 ± 1,4 года (р > 0,05).

В открытое рандомизированное проспективное сравнительное исследование (группа Б) включались пациенты от 30 до 75 лет с установленным диагнозом: «АГ I—II степени (по классификации ВОЗ/МОАГ, 2004), сахарный диабет 2 типа компенсированный или субкомпенсированный». После вводного периода продолжительностью 7-10 дней, в течение которого систематическая антигипертен-зивная терапия не проводилась, больным назначался амлодипин

(Нормодипин, «Гедеон Рихтер») в начальной суточной дозе 5 мг. Эффективность препарата оценивалась через 10 дней, 1 и 3 месяца после начала терапии. При отсутствии адекватного ответа на терапию (сохранение АД на уровне 150/90 мм рт. ст. или снижение менее 20 мм рт. ст. для систолического АД и/или менее 10 мм рт. ст. для диа-столического АД) доза препарата увеличивалась до 7,5-10 мг/сут. При необходимости через 4 недели лечения к проводимой терапии добавляли ретардную форму индапамида (арифон ретард) в дозе 1,5 мг/сут. На протяжении всего исследования применение других антигипертен-зивных препаратов было запрещено.

Критериями исключения были: возраст старше 75 лет, симптоматические АГ, дисциркуляторная энцефалопатия II-III, сахарный диабет 1 типа, осложненный или декомпенсированный сахарный диабет, отсутствие информированного согласия пациента на участие в исследовании. После выполнения острой лекарственной пробы проводилась рандомизация. Выделены две подгруппы по 40 человек с положительными и отрицательными результатами пробы (I и II группы), сопоставимых по исходным характеристикам (возрасту, полу, степени АГ, риску и сопутствующей патологии). Критериями оценки результатов пробы были реакция пациента, уровень АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), показатели центральной и периферической гемодинамики, реакция симпатической и парасимпатической нервной системы.

Всем больным исходно и через 12 недель проводились общеклиническое обследование, оценка качества жизни (КЖ) и психосоматического статуса (с использованием тестов SF-36, 100-миллиметровой визуально-аналоговой шкалы, НАД), ЭКГ, суточное мониторирование АД, эхокардиография, УЗИ почек, измерение реакции плечевой артерии на реактивную гиперемию, определение липидного спектра крови, исследования крови на содержание ACT, AJIT, гликозилированно-го гемоглобина, уровень гликемии натощак, наличие микропротеину-рии, ведение индивидуальных дневников. Больные группы Б подписывали информированное согласие на участие в исследовании до выполнения всех процедур.

Все вычисления производились на персональном компьютере с использованием программы «Биостатистика» в Windows ХР и электронных таблиц Exsel в Windows ХР. Использовался критерий Стью-дента, хи-квадрат, корреляционный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Критерии эффективности амлодипина у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

АГ в сочетании с СД 2 типа характеризуется повышением жесткости эластических сосудов в результате изменения самой сосудистой стенки. При данных заболеваниях увеличивается также индекс жесткости и выявляется дисфункция эндотелия. Показатель функции эндотелия (ПФЭ) более 10% свидетельствует о патологической вазоконст-рикции, т. е. о выраженной дисфункции эндотелия. В нашем исследовании изучение функции эндотелия периферических артерий проводили с помощью проб с реактивной гиперемией и приемом лекарственного препарата амлодипин (2,5 мг под язык). Для создания увеличенного кровотока и реактивной гиперемии проводилась «манжеточ-ная проба», по ее результатам оценивалась эндотелийзависимая вазо-дилятация (ЭЗВД). Эндотелийнезависимая вазодилятация (ЭНЗВД) изучалась после сублингвального приема амлодипина.

Для предотвращения ложноотрицательного результата пробы вследствие снижения или отсутствия чувствительности гладких мио-цитов в стенке сосуда к цГМФ определяли диаметр артерии после сублингвального приема 0,5 мг нитроглицерина. Исследование ЭЗВД — изменение диаметра плечевой артерии (в процентах по отношению к исходному) - проводили в покое и на 1-й минуте после снятия манжеты. Реакция плечевой артерии на пробу с реактивной гиперемией в обеих группах (с положительной и отрицательной пробой с амлодипином) может расцениваться как проявление эндотелиальной дисфункции, так как в норме увеличение диаметра сосуда в фазу ЭЗВД должно более чем на 10% превышать исходное значение, а в фазу ЭНЗВД - не менее чем на 20%. Критериями оценки результатов пробы были реакция пациента, уровень АД и ЧСС, показатели центральной и периферической гемодинамики, реакция симпатической и парасимпатической нервной системы.

При проведении пробы с реактивной гиперемией до лечения у пациентов I группы в фазу ЭЗВД отмечено увеличение диаметра плечевой артерии на 8,9%, в фазу ЭНЗВД - увеличение диаметра плечевой артерии на 18,1%. У больных II группы в фазу ЭЗВД выявлено увеличение диаметра плечевой артерии на 9,2%; в фазу ЭНЗВД - уве-

личение диаметра плечевой артерии на 15,9%. Под влиянием терапии амлодипином в течение 12 недель в ответ на реактивную гиперемию отмечается увеличение прироста диаметра сосуда в I группе до 10,3% (р <0,001), а в II - до 9,9% (р<0,05); ЭНЗВД в I группе до 25,1% (р < 0,001), а в II до 19,1% (р < 0,05), что свидетельствует об улучшении функционального состояния эндотелия на фоне терапии препаратом. В обеих группах имелись статистически значимые различия. Но более высокая степень достоверности встречалась в группе с положительным лекарственным тестом (р < 0,001).

В I группе пациенты уже через 10 дней имели статистически значимое снижение систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), а через месяц достигали целевых значений АД (р< 0,001), при этом ЧСС достоверно не увеличивалась. В группе с отрицательной пробой пациенты также достигали целевых значений АД, но лишь через 3 месяца.

При опросе больных в ретроспективной и проспективной группах 10-13% лечились нерегулярно, а 8,5-11% совсем не получали лечения; целевые цифры АД - 17% у пациентов группы А. Чаще всего пациенты использовали ИАПФ - в 49-57,5% случаев; в 17,5-28% - бета-блокаторы, в 24-27,5% - антагонисты кальция, в 31-40% - мочегонные препараты; в 5% - антагонисты АТ-П Пациенты группы А, по сравнению с группой Б, достоверно чаще применяли для лечения бе-та-блокаторы, в том числе бисопролол (р < 0,001 при сравнении групп А и Б). Пациенты группы Б, по сравнению с группой А, достоверно чаще применяли мочегонные препараты (индапамид), а также комбинации их (р < 0,001 при сравнении групп А и Б). Среднесуточные дозы препаратов в обеих группах соответствовали рекомендуемым.

После вводного периода продолжительностью 7-10 дней, в течение которого систематическая антигипертензивная терапия не проводилась, больным в проспективной группе назначался амлодипин в начальной суточной дозе 5 мг. Эффективность препарата оценивалась через 10 дней, 1 и 3 месяца после начала терапии. При отсутствии адекватного ответа на терапию (сохранение АД на уровне 150/90 мм рт. ст. или снижение менее 20 мм рт. ст. для САД и/или менее 10 мм рт. ст. для ДАД) доза препарата увеличивалась до 7,5-10 мг/сут. При необходимости через 4 недели лечения к проводимой терапии добавляли ретардную форму индапамида в дозе 1,5 мг/сут (табл. 1).

Таблица 1

Препараты, получаемые больными в проспективной группе

Препарат Группа I, п = 40 Группа II, п = 40

Амлодипин:

5 мг 23 (57,5%) 9 (22,5%*)

7,5 мг 11 (27,5%) 14(35%)

10 мг 6 (15%) 17 (42,5%*)

Индапамид ретард 1,5 мг 2 (5%) 8 (20%*)

Примечание: *- р < 0,05 при сравнении I и II групп.

Пациентам II группы достоверно чаще требовалось увеличение дозы препарата до 10 мг и добавление ретардной формы индапамида, когда как пациенты I группы чаще получали амлодипин в дозе 5 мг (р < 0,05).

Побочные реакции отмечены у 5 больных (4%) II группы: периферические отеки - в 4 случаях, чувство жара («приливы») - в 2, ощущение учащенного сердцебиения - в 3, головная боль - в 2. Их выраженность в большинстве случаев была незначительной и не потребовала отмены препарата.

Пациенты обеих групп в течение исследования вели дневники по самоконтролю АД. К концу наблюдения в обеих группах частота достижения целевого АД составила 82%, из них 67% - на фоне монотерапии амлодипином и 15% - в комбинации с арифоном ретард (рис. 1).

Отмечена динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне лечения амлодипином, представлены значения исходно и через 12 недель лечения, нормализация систолического и диастоличе-ского АД достигнута через 3 месяца терапии в обеих группах.

Достоверно снизились через 3 месяца лечения показатели вариабельности АД (сигма САД и сигма ДАД): в I группе вариабельность САД за дневное время уменьшилась с 15,2 ± 1,2 до 13,0 ± 1,3 мм рт. ст. (р < 0,001), ДАД - с 11,1 ± 0,5 до 10,5 ± 0,2 мм рт. ст. (р < 0,001).

■ И? достигли целевого АД Арифон ре гард В Мототерапия амлодипин

Рис. 1. Достижение целевых цифр АД.

Примечание: * - р < 0,05 при сравнении до и после терапии, подсчеты произведены методом хи-квадрат

Сходная динамика наблюдалась и в течение ночного периода мо-ниторирования: соответственно с 13,6 ± 1,2 до 12,2 ± 1,2 мм рт. ст. (р < 0,001) и с 11,4 ± 0,2 до 10,5 ± 0,3 мм рт. ст. (р < 0,001). Во II группе отмечалось меньшее, но недостоверное, уменьшение показателей САД и ДАД, вариабельности АД (сигма САД и сигма ДАД).

Динамика уровней АД сопровождалась достоверным снижением индекса времени и индекса площади как САД, так и ДАД за дневное и ночное время. Выраженность двухфазного ритма АД на фоне терапии оценивали по перепаду «день - ночь», в результате чего доля больных с нормальным суточным ритмом АД (дипперы) увеличилась с 35 до 60%, а лиц с недостаточным снижением АД в ночное время (нон-дипперы) уменьшилась с 65 до 40% (рис. 2).

У больных с АГ и СД до начала лечения достоверно по сравнению с группой здоровых лиц была увеличена толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) на 23,01 и 21,9% соответственно, изменения других показателей (фракция выброса, размеры левого предсердия, конечный диасто-лический размер, конечный систолический объем, конечный систолический размер, конечный диастолический объем) были не существенны.

При анализе данных эхокардиографии через 12 недель терапии амлодипином установлено достоверное уменьшение в I группе пациентов индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) с

117,6 ± 1,5 до 107,0 ± 1,7 г/м2 (на 9,1%), снижение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) на 7,6% за счет достоверного уменьшения толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) на 6,9%, а ТМЖП- на 6,8%. А во II группе через 12 недель терапии амлодипи-ном установлено недостоверное уменьшение ИММЛЖ с 117,3 ± 1,9 до 106,0 ± 1,7 г/м2 (на 9,6%), уменьшение ММЛЖ на 6,3% за счет достоверного уменьшения ТЗСЛЖ на 6,9%, ТМЖП - 6,8%. Однако в группе с положительной пробой достоверные отличия были достигнуты уже через месяц лечения (106,8 ± 1,3 г/м2, р < 0,001), тогда как в группе с отрицательным тестом - только через 3 месяца.

Рис. 2. Динамика распространенности нарушений суточного ритма на фоне лечения амлодипином.

Примечание: * - р < 0,05 - различие статистически значимо по сравнению с показателем до лечения в этой же группе

На фоне антигипертензивной терапии амлодипином выявлены различия во влиянии на эндотелиальную функцию. Исходно диаметр плечевой артерии у пациентов всех групп был сопоставимым (р = 0,110). Не получено различий и по способности реагировать дила-тацией на смоделированную манжеточной пробой реактивную гиперемию (р = 0,405).

После 3 месяцев лечения зарегистрированы отличия как по исходному диаметру сосуда (р = 0,022), так и по его ответу на реактивную гиперемию (р = 0,016). Под влиянием лечения диаметр плечевой

70% 60% -50% -40% -30% -20% -10% -0% -

ЕЭдипперы ■ нон-дипперы

Исходно

Через 3 месяца

артерии был значимо больше в I группе: исходный рш = 0,039, после манжеточной пробы рщ = 0,003 (нулевая гипотеза об отсутствии различий в выборках отклоняется при р < 0,017, дисперсионный анализ с поправкой Бонферрони). Статистически значимых изменений диаметра артерии на фоне лечения не было зарегистрировано.

При сравнении групп до начала проведения пробы с нитроглицерином среднее значение диаметра плечевой артерии в I группе было несколько больше, чем во II группе (рш = 0,223, дисперсионный анализ). После приема нитроглицерина во всех группах регистрировалась вазодилатация, различия между группами отсутствовали (р = 0,171).

Изменения способности к ЭНЗВД на фоне терапии амлодипином были статистически значимы, диаметр артерии в I группе увеличился с 18,1 ± 0,05 до 25,1 ± 0,04% (р = 0,055; ^критерий Стьюдента), во II группе с 15,9 ± 0,08 до 19,1 ± 0,06% (р = 0,025; ^критерий Стьюдента).

В нашем исследовании гемодинамические изменения в почечных артериях оценивались на основании дуплексного сканирования артерий почек. При этом анализировалось влияние антигипертензивной терапии на скорости кровотока (Уэ, Уё, ТАМХ) и индексы циркуля-торного сопротивления (Ы) и пульсации (Р1) в устьях почечных артерий, сегментарных, междольковых и дуговых артериях. Исходно группы были сопоставимы по большинству показателей.

Отличия были зафиксированы лишь по Ш в устьях почечных артерий (р = 0,030) и максимальной систолической скорости кровотока в сегментарных артериях (р = 0,023). Индекс Ш в устьях почечных артерий до начала лечения был выше в I группе: рЫ1 = 0,408, (нулевая гипотеза об отсутствии различий в выборках отклоняется при р < 0,017, метод Краскела-Уоллиса с поправкой Бонферрони). При межгрупповом сравнении по Уб в сегментарных артериях исходно наибольшая скорость кровотока зафиксирована во II группе: р[ч1 = 0,005, (нулевая гипотеза об отсутствии различий в выборках отклоняется при р < 0,017, метод Краскела - Уоллиса с поправкой Бонферрони).

При сравнении групп после 3 месяцев терапии по показателям почечной гемодинамики различия выявлены только по максимальной систолической скорости кровотока в дуговых артериях (р = 0,048). Медиана значения в I группе была статистически значимо выше, чем во II группе (рм[ = 0,010, рш = 0,441, метод Краскела-Уоллиса с поправкой Бонферрони).

В группах фиксируется увеличение средней скорости кровотока (ТАМХ) в более крупных почечных артериях: в устьях - на 6,98% (р = 0,013) и 6,84% (р = 0,071) соответственно, в сегментарных - на 2,27% (р = 0,28) и 4,72% (р = 0,76), а в более мелких артериях наблюдается снижение скоростных показателей кровотока. В междольковых артериях средняя скорость кровотока в I группе уменьшается на 1,43% (р = 0,819), во II группе - на 7,02% (р = 0,28), а в дуговых артериях -на 5,19% (р = 0,47) и 1,25% (р = 0,79) соответственно.

Достоверного изменения уровня общего холестерина и его фракций, а также глюкозы, гликолизированного гемоглобина, ACT и АЛТ к концу трех месяцев лечения не наблюдалось. Отсутствие влияния амлодипина на липидный обмен и уровень глюкозы характеризует его как метаболически нейтральный препарат. Однако в I группе отмечено достоверное снижение уровня микроальбуминурии через 3 месяца (р < 0,05) на 30,2%.

Таблица 2

Динамика показателей микроальбуминурии (МАУ)

Группа МАУ, М ± ш

Исходно Через 3 месяца

I группа(п = 40) 40,18 ±3,4 28,04 ± 1,9*

II группа (п = 40) 37,33 ± 4,7 29,87 ± 2,8

Примечание: * - р < 0,05 при сравнении исходных значений и через 3 месяца.

Активация симпатического компонента вегетативной нервной системы является нежелательным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, обусловленным механизмом их действия (рефлекторная активация). Таким образом, особенностью действия амлодипина является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии.

На фоне лечения амлодипином общая вариабельность сердечного ритма (ВСР) (БОКМ) увеличилась с 97,6 ±2,8 до 110,0 ±16 мс (р < 0,01), показатель р>Ш50%, отражающий тонус парасимпатической нервной системы, увеличился с 2,8 ± 0,7 до 4,7 ± 0,8% (р < 0,01), уровень БОИИ менее 100 мс является прогностически неблагоприят-

ным фактором, в нашем исследовании ЗОЬГЫ увеличился с 97,6 ± 2,8 до 110,0± 16 мс.

Для оценки КЖ у пациентов группы А была использована визуально-аналоговая шкала, где 0 и 100 соответствуют самому плохому и оптимальному состоянию здоровья соответственно. ВI группе отмечено значительное увеличение качества жизни по 100-миллиметровой шкале (с 38,41 до 78,63) в сравнении со II группой (с 34,72 до 57,76) (табл. 3).

Таблица 3.

Оценка качества жизни по 100-миллиметровой шкале

Группы Исходно М±т Через 3 месяца М± т А, % к исходному

Группа I, п=40 38,41 ±0,97 78,63 ± 0,82* + 52,16%

Группа II, п=40 34,72 ± 0,95 57,76 ± 1,01* + 39,89%

Примечание: * - р < 0,05, подсчеты произведены методом хи-квадрат.

У пациентов проспективной группы КЖ оценивалось также при помощи опросника SF-36. Через 3 месяца в I группе отмечено увеличение показателей, как физического, так и психологического здоровья. Во II группе эти показатели либо не изменились, либо снизились (р < 0,05).

В рамках работы было проведено исследование уровня тревоги и депрессии с использованием опросника HAD. Из представленных данных можно сделать вывод о широком распространении тревожно-депрессивных расстройств среди пациентов с АГ в сочетании с СД 2 типа: клинически значимые нарушения (включая пограничные расстройства) наблюдаются у 45-53% больных в I группе и у 38-40% -во II группе. Тревога и депрессия присутствовала у 50% исследуемых во всех группах. Число пациентов с тревогой и депрессией через 3 месяцев было достоверно уменьшилось в I группе.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о наличии у амлодипина дополнительных терапевтических эффектов помимо снижения уровня АД, которые нужно учитывать при назначении терапии больным с АГ в сочетании с СД 2 типа. Использование пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии после сублингвального приема амлодипина позволяет прогнозировать эффективность и безопасность

лечения больных АГ в сочетании с СД 2 типа. На фоне терапии амло-дипином отмечается более выраженное органопротективное действие, восстановление эндотелиальной функции и улучшение КЖ.

ВЫВОДЫ

1. В структуре назначения лекарственных препаратов чаще использованы ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (49% случаев), бета-блокаторы (28%), антагонисты кальция (24%, из них амлодипин - 8%), у каждого третьего пациента эти препараты сочетались с назначением мочегонных средств. При этом 13% больных лечились нерегулярно, 11% - совсем не получали терапии, а при регулярном лечении целевые цифры артериального давления достигнуты только у четверти пациентов.

2. Проба с однократным применением амлодипина в дозе 2,5 мг по величине прироста диаметра плечевой артерии, динамике артериального давления позволяет выделить группы с положительным и отрицательным лекарственным тестом. При положительной лекарственной пробе на фоне лечения прирост диаметра плечевой артерии происходит в фазу эндотелийзависимой вазодилятации через 10 дней, в фазу эндотелийнезависимой вазодилятации — через 1 месяц, в группе с отрицательной пробой — лишь через 3 месяца.

3. При назначении амлодипина у большинства пациентов через 12 недель лечения достижение целевого артериального давления происходит чаще при монотерапии и лишь у каждого 6-го - при приеме в комбинации с ретардной формой индапамида. Однако в группе с отрицательной пробой в 3 раза чаще требовалось увеличение дозы препарата до 10 мг и в 4 раза - добавление индапамида ретарда, и лишь у 4% этих пациентов отмечались побочные реакции.

4. У больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения амлодипином снизилась вариабельность систолического и диастолического артериального давления в дневное и ночное время, уменьшилась масса миокарда левого желудочка и ее индекс, увеличилась максимальная систолическая скорость кровотока в дуговых артериях почек. В группе с положительной пробой эти позитивные изменения были достигну-

ты уже через месяц лечения, тогда как в группе с отрицательным лекарственным тестом — только через 3 месяца.

5. Показана возможность повышения качества жизни у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа путем назначения амлодипина в группе с положительной лекарственной пробой через 12 недель за счет показателей эмоциональной сферы, а также психического и физического здоровья, в группе с отрицательным лекарственным тестом эти показатели улучшились незначительно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оптимизации фармакологической терапии у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа рекомендовано использовать фармакологическую пробу с ам-лодипином в дозе 2,5 мг сублингвально, что позволит персонализировать подбор антигипертензивной терапии и прогнозировать органопротективный эффект.

2. Проба с реактивной гиперемией на раннем этапе лечения позволяет оценить эффективность органопротективного действия амлодипина в начале лечения и прогнозировать нежелательные реакции.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

В журналах, рекомендуемых ВАК

1. Клинико-лабораторные критерии эффективности нормодипина при артериальной гипертонии в сочетании с субкомпенсиро-ванным сахарным диабетом второго типа / Ю. В. Прохорова, А. Л. Хохлов // Пробл. стандартизации в здравоохранении. — 2005. — № 11.-С. 140-141.

2. Функциональная оценка эффективности антигипертензивной терапии нормодипином у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа / Ю. В. Прохорова, А. Л. Хохлов, Е. Г. Лилеева // Ремедиум. - 2011. -№ 4. - С. 134-135.

3. Клинико-лабораторные критерии эффективности нормодипина у больных артериальной гипертонией в сочетании с субкомпенсиро-ванным сахарным диабетом 2 типа / Ю. В. Прохорова, А. Л. Хох-

лов, Е. Г. Лилеева // Пробл. стандартизации в здравоохранении. -2011.-№7-8.-С. 45-50.

4. Функциональная оценка эффективности терапии нормодипином у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом II / Ю. В. Прохорова, А. Л. Хохлов // Биомедицина. - 2010. - № 4. -С. 116-118.

В других изданиях

5. Особенности гипотензивной терапии нормодипином больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа / Ю. В. Прохорова, А. Л. Хохлов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 4, прилож. 2. - С. 57-58.

6. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма и суточного ритма артериального давления на фоне лечения амлодипином у больных с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / Ю. В. Прохорова, А. Л. Хохлов, А. Ю. Со-снин // Новости здравоохранения. - 2006. - № 2. - С. 15-18.

7. Клинико-лабораторные критерии эффективности нормодипина при артериальной гипертонии в сочетании с субкомпенсирован-ным сахарным диабетом второго типа / Ю. В. Прохорова, А. Л.Хохлов // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: разнообразие клинических форм, сосудистые осложнения». - Иваново, 2005. - С. 66.

8. Критерии эффективности амлодипина при артериальной гипертонии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа путем применения острых лекарственных проб / А. Л. Хохлов, Ю. В. Прохорова, Е. Г. Лилеева // Качественная клиническая практика. - 2011. -

№ 1.-С. 39-43.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ

артериальная гипертония артериальное давление диастолическое артериальное давление индекс массы миокарда левого желудочка задняя стенка левого желудочка

АД ДАД

ИММЛЖ ЗСЛЖ

КЖ качество жизни

ТМЖП толщина межжелудочковой перегородки

ММЛЖ масса миокарда левого желудочка

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

ЭЗВД эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД эндотелийнезависимая вазодилатация

Р1 индекс пульсации

Ш индекс циркуляторного сопротивления

ТАМХ усредненная по времени средняя скорость

Ус1 максимальная диастолическая скорость

Уэ максимальная систолическая скорость

ПРОХОРОВА Юлия Вячеславовна

ПРЕДИКТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ АМЛОДИПИНОМ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 13.09.2011. Формат 60><84!/1б.

Печ. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 75 экз. ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.