Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией

На правах рукописи

Сухарева Галина Васильевна

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ДИСТРОФИЕЙ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2005 г.

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы

Научный консультант:

Профессор, доктор медицинских наук Л.Б. Лазебник

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, профессор, доктор медицинских наук Н.П. Бочков; Профессор, доктор медицинских наук Е.А. Белоусова; Профессор, доктор медицинских наук Л.А. Звенигородская

Ведущая организация:

Российский Государственный медицинский университет

Защита состоится « ^ » марта 2005 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета (Д 850.002.01.) в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии по адресу: 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, дом 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Автореферат разослан « *<fr» февраля 2005 г,

Ученый секретарь диссертационного совета, , ; Профессор, доктор медицинских наукГПТГ" (V I омиссаренко И.А.

¿/6361

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Гепатоцеребральная дистрофия (ГЦД) — хроническое прогрессирующее заболевание с генетически обусловленным нарушением метаболизма меди. Хроническая интоксикация медью, каскадное вовлечение висцеральных органов и мозга способствуют развитию соматических и нейро-психических расстройств, полиморфизма клинических проявлений, затрудняющих своевременное распознавание и лечение ГЦД (Коновалов Н.В., 1948,1960; Лекарь П.Г., Макарова В.А., 1984; Иванова-Смоленская И.А. с соавт. 1990, 1991, 1996; Chowrimootoo G.F.E.,1996, Loudianos G.,1999). Взаимоотношения механизмов, регулирующих гомеостаз меди и накопление ее в печени достаточно сложны и многообразны.

Сложилось мнение, что при ГЦД печень является центральным «органом-мишенью» поражение которого предшествует дальнейшему развитию заболевания, вовлечению других органов и систем (Лекарь П.Г., Макарова В.А., 1984; Nazer Н, Ede R.J., Mowat А.Р. et al., 1986; Mori М, Hattori A, Sawaki М et al. 1994). У большинства пациентов клиническую картину заболевания действительно определяет состояние печени, проявляясь активным гепатитом, иногда с фуль-минантным течением, приводящим к летальному исходу больных в короткий период времени (Ш. Шерлок, 1999; Ференси П., 2001). Схожесть симптомов поражения печени у больных ГЦД с заболеваниями печени вирусной и аутоиммунной этиологии создает дополнительные трудности в своевременном распознавании ГЦД.

В современной литературе накоплен определенный фактический материал, характеризующий состояние печени у больных ГЦД (Логинов А.С., Блок Ю.Е., 1987; Подымова С.Д., Яснова Н.Н, 1988; Sternlieb I., Scheinberg I.,1972; Spechler S.3., Koff R.S., 1980, Ференси П., 2001). Однако вопросы, касающиеся состояния печени при разнообразии клинической картины заболевания, все еще далеки от своего решения.

РОС. НДЦИС'НиьнАЯ

шСрк

1

Отсутствует систематизация и обобщение результатов изучения многочисленных функций печени, ее морфологического состояния в зависимости от вариантов течения ГЦД с привлечением современных высокоинформативных методов исследования. Не очерчена клиническая симптоматика поражений печени, ее особенности при многочисленных вариантах ГЦД в зависимости от длительности заболевания и проводимой терапии. Нуждаются в уточнении диагностические критерии поражения печени у больных ГЦД. Остается открытым вопрос о влиянии ге-патотропных вирусов на печень у больных ГЦД. Отсутствует также обоснованная тактика лечения хронических заболеваний печени и оценка качества жизни у лиц, страдающих гепатоцеребральной дистрофией.

В этой связи большое значение приобретает изучение вопросов, касающихся особенностей поражения печени при различных вариантах течения ГЦД, клинических, морфологических, биохимических и иммунологических изменений в зависимости от длительности заболевания, а также разработка принципов современной адекватной медикаментозной терапии и показаний к проведению хирургического лечения больных ГЦД. Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования.

Цель работы

Изучение особенностей поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией в зависимости от вариантов клинического течения, длительности заболевания, медикаментозного и хирургического лечения.

Задачи

1. Анализ особенностей ранних клинических симптомов (дебютов) и выделение вариантов течения гепатоцеребральной дистрофии.

2. Изучить биохимические показатели функции печени (цитолиза, холестаза, синтеза белков, факторов свертывающей системы крови) в зависимости от вариантов клинического течения ГЦД.

3. Изучить морфологическую картину поражения печени у больных ГЦД в зависимости от клинического течения, продолжительности заболевания и проводимого лечения.

4. Изучить состояние детоксикационной функции печени при различных клинических вариантах ГЦД.

5. Исследовать состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных с различными поражениями печени и клиническими вариантами ГЦД.

6. Исследовать показатели метаболизма меди, содержание фер-ритина и церулоплазмина у больных с различными поражениями печени и клиническими вариантами ГЦД.

7. Определить частоту обнаружения сывороточных маркеров вирусного гепатита В, С, б, П и роль гепатотропных вирусов в развитии поражения печени при ГЦД.

8. Изучить особенности иммунного и цитокинового статуса у больных с различными вариантами клинического течения ГЦД, продолжительности заболевания, проводимой терапии

9. Проанализировать причины поздней диагностики ГЦД и их влияние на течение и прогноз заболевания.

10. Разработать алгоритм обследования больных для ранней диагностики ГЦД.

11. Обосновать тактику адекватной медикаментозной терапии поражений печени, своевремеинного хирургического лечения и их влияние на качество жизни, медицинскую и социальную реабилитацию больных гепатоцеребральной дистрофией.

Новизна научных результатов

Проведен анализ ранних симптомов ГЦД (дебютов), определяющих варианты клинического течения заболевания. Впервые систематизированы ранние клинические симптомы, позволившие выделить б вариантов развития ГЦД, характеризующихся различной степенью поражения печени. Печеночный вариант встречается в 47%, эндокринный — в 21%, неврологический — в 16% психо-эмоцио-нальный — в 7%, гемолитический — в 5%, и почечный — в 3%. 1 больная-сибс на доклинической стадии в возрасте 9 лет.

При печеночном варианте ГЦД клинически дебют поражения печени проявляется: гепатитом с выраженной активностью (59,9%); фульминантным (9,8%) и малосимптомным, латентно протекающим гепатитом (26,6%); портальной гипертензией (12,0%). Из 50 больных (52,6%) с эндокринным, неврологическим, психоэмоциональным, гемолитическим и почечным вариантами ГЦД при длительном периоде отсутствия диагноза ГЦД (от времени дебюта заболевания 9,0 ± 1,6 лет), преобладает стертое, малосимптомное течение гепатита в 44,0%, активный гепатит — только у 13,4% больных. В остальных случаях клинические признаки поражения печени отсутствовали.

Впервые изучен характер поражения печени у больных ГЦД в зависимости от вариантов течения и продолжительности заболевания. Выявлены особенности функциональных, и морфологических изменений печени, иммунного и цитокинового статуса.

При печеночном варианте ГЦД отмечено достоверное снижение протеинсинтезирующей функции печени, включая белки свертывающей системы крови, повышено содержание у-глобулинов и у-ГТП, аланиновой аминотрансферазы (АлАТ).

Выявлено значительное ухудшение детоксицирующей функции печени по данным фармакокинетики антипирина (АП), индуцируемой влиянием меди на процессы микросомального окисления в печени. Пролонгирование периода полувыведения АП (18,1 ±4,2 часа, р < 0,01) и снижение клиренса АП (р < 0,05) свидетельствуют о существенном угнетении активности микросомальных ферментов системы цитохром Р-450 гепатоцита у больных с печеночным вариантом ГЦД и менее выраженным-при других вариантах ГЦД.

Достоверное снижение содержание церулоплазмина и меди в сыворотке крови, увеличение суточной экскреции меди с мочой имело место при различных вариантах заболевания. Медь в биопта-тах печени (окраска рубеаново-водородной кислотой) из 62 пунктированных обнаружена у 39 (63,0%) пациентов. Отложение меди по периферии радужной оболочки (кольцо Кайзера-Флейшера) выявлено у 81 из 95 больных (85,3%).

Установлено достоверное увеличение содержания ферритина в сыворотке крови (920 ± 148 нг/мл), отражающее деструктивные изменения клеток печени и нарушение метаболизма железа у больных ГЦД.

Обнаружение маркеров гепатотропных вирусов (НВУ, НО/, ИМ, НТТУ) преимущественно в латентной фазе выявлены у 14 (14,7%) больных ГЦД сопровождалось более выраженным поражением печени.

Наличие сывороточных маркеров вируса гепатита В и матово-стекловидных гепатоцитов в биоптатах печени наблюдалось при прогрессирующем течении печеночно-клеточной недостаточности.

У больных с выраженной активностью гепатита, длительным отсутствием патогенетической терапии и прогрессирующим течением пе-ченочно-клеточной недостаточности, встречающихся, в основном, при печеночном варианте ГЦД, многократно возрастала концентрация провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИФ-у, ФРО-а, ИЛ-12), ан-тимитохондриальных и микросомальных антител (в 10-12 раз). У большинства больных с другими вариантами ГЦД на фоне проводимой базисной терапии повышение содержания в сыворотке крови цитокинов, иммуноглобулинов и аутоантител носило умеренный, относительно монотонный характер.

Морфологические изменения максимальной выраженности в наиболее короткие сроки достигали при печеночном варианте: цирроз печени, хронический гепатит, стеатогепатит и «незавершенный» ОВГ. Отмечено преобладание (морфологически) неактивных и малоактивных форм поражений печени с картиной центрального, пе-ригепатоцеллюлярного, портального фиброза печени, портального гепатита, жировой дистрофии печени и липофусциноза у 40 больных (64,5%).

Причины поздней диагностики ГЦД обусловлены многообразием клинических проявлений заболевания, отражающих поражение различных висцеральных органов, мозга, определяющих варианты развития и течения заболевания; циркуляцией вирусных маркеров у отдельных больных; отсутствием настороженности у врача и недостаточной оснащенностью ЛПУ. Несвоевременная диагностика заболевания, отсутствие адекватной терапии, приводят к инвалиди-зации и летальному исходу больных в молодом возрасте.

Ранняя диагностика ГЦД и своевременная патогенетическая терапия улучшают качество жизни больных, способствует соматической и социальной реабилитации.

Впервые предложен алгоритм диагностики поражения печени у больных ГЦД, включающий определение детоксикационной функции, синтеза желчных кислот, показателей перекисного окисления липидов,у-ГТП, общего белка, альбумина, у-глобулина, протромбина, фибриногена, суммарных показателей свертывающей системы крови (по результатам тромбоэластограммы — ТЭГ), АЧТВ, билирубина, АлАТ, АсАТ; морфологическое исследование печени.

Фульминантный гепатит, хроническая прогрессирующая пече-ночно-клеточная недостаточность, отсутствие эффекта от проводимого лечения, невозможность терапии купренилом [аллергические реакции на купренил, лейкопения (<2,0*10") и тромбоцитопения (<50*10®)], являются основанием для трансплантации печени.

Сниженное количество лейкоцитов (<2,0*10') и тромбоцитов (<50* 109) при относительно сохранной функции печени служат показанием для спленэктомии.

Практическая значимость работы

Полученные результаты исследования позволяют предложить комплекс методов определения функций печени, способствующих совершенствованию способов выявления поражений печени, своевременному терапевтическому и хирургическому лечению. Систематизированы критерии диагностики клинических вариантов ГЦД на ранних этапах заболевания.

Изучены и представлены особенности поражения печени при различных клинических вариантах ГЦД, их лабораторная и морфологическая характеристика в зависимости от длительности заболевания, наличия гепатотропной вирусной инфекции. Определение цитолитических, холестатических и белково-синтетических маркеров поражения печени, коагуляционных свойств крови, детоксици-рующей и желчеобразовательной функции печени, изучение показателей цитокинового и иммунного статуса, спектра маркеров гепа-тотропных вирусов, наряду с проведением световой микроскопии

печени, составляют необходимый комплекс исследований для уточнения степени поражения печени.

Выявлены неблагоприятные факторы, влияющие на прогрессиро-вание поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией: фульминантное течение гепатита, поздняя диагностика ГЦД, отсутствие своевременной адекватной медикаментозной терапии или хирургического лечения, наличие гепатотропной вирусной инфекции.

Разработана тактика комплексного лечения поражений печени у больных ГЦД, включающая препараты, нормализующие метаболизм меди (купренил, соли цинка), антиоксидантные, гелатотропные и метаболитические средства. Больным ГЦД с тромбоцитопенией (<50*109) и лейкопенией (<2*10') при относительно сохранной функции печени показана спленэктомия.

Показанием для трансплантации печени является фульминантное течение гепатита, прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности, неэффективное лечение купренилом, либо невозможность его применения из-за аллергических реакции, лейко- и тромбоцитопении.

Ежегодное длительное применение (до б месяцев) легалона, эс-сенциале, альфа-токоферола, Б-аденозил-Ь-метионина — гептрала позволяет в более короткие сроки получить положительную динамику кпинико-лабораторных показателей и рекомендовать их в комплексной терапии поражений печени у больных ГЦД.

Проводимый в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии комплекс обследования и длительный опыт лечения поражений печени у больных гепатоцеребральной дистрофией может быть рекомендован в практику лечебно-профилактических учреждений России с целью более ранней диагностики, соматической и социальной реабилитации больных ГЦД.

Систематизирование клинических вариантов ГЦД способствует своевременной диагностики заболевания и может быть рекомендовано врачам различных специальностей (терапевтам общего профиля, гастроэнтерологам, психиатрам, окулистам, гематологам, нефрологам, инфекционистам и урологам) для своевременной диагностики заболевания.

Основные положение, выносимые на защиту

1. Ранние проявления ГЦД (дебюты) определяют варианты клинического течения: печеночный, эндокринный, неврологический, психо-эмоциональный, гемолитический и почечный.

2. Характер и особенности поражений печени при ГЦД зависят от клинических вариантов, своевременной диагностики и адекватной терапии. Гелатотропная вирусная инфекция утяжеляет поражение печени.

3. Наиболее выраженные поражения печени в виде активного и фульминантного гепатита, прогрессирующей печеночной недостаточности встречается при печеночном варианте развития ГЦД. У больных с эндокринным, неврологическим, психоэмоциональным, гемолитическим и почечным вариантом развития ГЦД преобладает малосимптомное, латентное течение гепатита. У ряда больных симптомы поражения печени отсутствуют.

4. Проведение антипириновой пробы и определение МДА способствуют раннему выявлению поражений печени.

5. Показано комплексное применение медьэлиминирующих, ан-тиоксидантных, гепатопротективных и метаболитических препаратов. Комплексная терапия в более короткие сроки способствует улучшению клинико-лабораторных показателей поражения печени и качества жизни больных ГЦД, медицинской и социальной реабилитации.

6. Тяжелое соматическое состояние, лейко-, тромбоцитопения, нарушение свертывающих факторов гемостаза, наличие противопоказаний для терапии купренилом и ее неэффективность, прогресси-рование печеночно-клеточной недостаточности, угроза каровотече-ния из варикозно расширенных вен пищевода являются основанием для хирургического лечения — спленэктомии, операции на венах пищевода, ортотопической трансплантации печени.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения, выводы и рекомендации по диагностике и лечению поражений печени у больных гепатоцеребральной дистрофией используются в практической работе отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии, отделении НИИ неврологии РАМН.

Апробация работы

Результаты настоящего исследования представлены и обсуждены на:

— Ученом Совете Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 8 октября 2004 г.;

— Х1Х-ХХХ1 ежегодных научных сессиях и съездах Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии с участием зарубежных ученых г.Москва (1992-2004 г.);

— УП-Х1 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2000-2004 г.;

— Славяно-Балтийских форумах г. Санкт-Петербург 2000-2004;

— I—IV Съездах научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) г. Москва, 2001-2004

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 220 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, клинических наблюдений и результатов лабораторных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего150 отечественных и 160 зарубежных источников.

Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 24 рисунками. В работе приведено «Приложение I» — Клинические наблюдения (10 примеров), «Приложение И» — Алгоритм диагностики ГЦД.

Диссертация выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии (директор института — профессор Леонид Борисович Лазебник).

Публикации

Результаты проведенного исследования отражены в 44 научных публикациях за периоды с 1985 по 2004 годы, в том числе, в центральных медицинских журналах, сборниках, трудах конгрессов и конференций, подтверждены: авторским свидетельством № 976381, 1982, «Способ определения концентрации общего билирубина крови»; № 1291876, 1987 г. «Способ определения вирусной этиологии хронического гепатита»; патентом на изобретение № 2199745,2003 «Способ выявления вирусной составляющей в оценке гепатоцереб-ральной дистрофии».

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования

В работе представлены результаты обследования 95 больных ге-патоцеребрапьной дистрофией (51 женщина, 44 — мужчин) в возрасте от 9 до 34 лет, средний возраст на момент обращения в ЦНИ-ИГ 19,5 ± 3,6 лет. Среди обследованных выявлено И больных сиб-сов с клиническими проявлениями и 1 — на доклинической стадии (возраст 9 лет). Больные находились на лечении в отделении хронических заболеваний печени с последующим наблюдением е консультативно-диагностическом отделении Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы с 1976 по 2004 годы.

Для характеристики неврологической симптоматики и ее коррекции все больные консультированы сотрудниками нейро-генетическо-го отделения научно-исследовательского института неврологии РАМН (руководитель отделения — профессор, д.м.н И.А. Иванова-Смоленс-

кая). Основная группа больных направлена в ЦНИИГ с диагнозом хронический гепатит/цирроз печени неуточненной этиологии из поликлинических и стационарных отделений лечебно-профилактических учреждений Москвы, городов России. В случае верификации ГЦД в других лечебных учреждениях, больные поступали в ЦНИИГ для уточнения характера поражения печени и тактики дальнейшего ведения.

Характеристика ранних клинических проявлений заболевания, возраст к их появлению и ко времени постановки диагноза клинических проявлений ГЦД основаны на анализе анамнестических сведений больных, их родственников и медицинской документации.

При опросе и осмотре больного проводили оценку сознания, неврологических и психо-эмоциональных нарушений. При отсутствии выраженной неврологической симптоматики обращали внимание на наличие «маскообразного» выражения лица, нарушение почерка, фонетики, отклонения в интеллектуальной сфере (быстрота и адекватность ответа, поведение, уровень понимания и оценка своего состояния). У всех пациенток обязательно уточняли регулярность менструальных циклов, наличие беременностей, завершившихся нормальными родами, спонтанными абортами, мертворожденными. Все пациенты опрошены на заболевание почек.

У больных выясняли наличие в анамнезе перенесенного острого вирусного гепатита (ОВГ) до установления ГЦД. Принималось во внимание время перенесенного ОВГ от начала появления симптомов, которые могли позже трактоваться в пользу ГЦД. 15 пациентов имели указания на перенесенную желтуху: из них у 10 — (документально) вирусной природы.

Наряду с этим учитывалась длительность заболевания и поэтапное состояние печени по предъявляемой медицинской документации, эффективность проводимой терапии до установления диагноза, наличие признаков прогрессирования ГЦД и качество жизни. Индивидуальные колебания возраста больных к появлению первых симптомов ГЦД были в пределах 4,5-24 лет. Временной период от появления ранних симптомов до диагностики заболевания составил в среднем 10,0 ± 1,9 лет. В зависимости от клинических симптомов больные наблюдались в медицинских учреждениях с диагнозом хронический гепатит или цирроз печени неясной этиологии, дисфункции яичников, гемолитическая желтуха, шизофрения или депрессивный синдром, хронический нефрит, псевдосклероз. Весь этот период они не получали жизненно необходимую терапию и заболевание протекало в естественных условиях.

Группу сравнения составили 20 больных В-вирусным гепатитом и циррозом печени алкогольной этиологии. В контрольную группу вошло 20 здоровых лиц сопоставимого возраста.

Достоверность диагноза ГЦД подтверждали проводимым алгоритмом обследования, в который входили: низкий уровень церулоплаз-мина (<20 мг/дл) и общей меди (<70,0 мкг/дл) в сыворотке крови, увеличение экскреции меди с мочой за сутки (>60 мкг/с); биопсия печени с проведением качественной реакции на наличие меди в ге-патобиоптатах; консультация окулиста с осмотром десцеметовой оболочки со щелевой лампой (кольцо Кайзера-Флейшера, образованного отложением меди по периферии радужной оболочки глаз). Диагноз ГЦД считали доказанным при сочетании клинических данных и двух-трех положительных лабораторных признаков. При наличии больного ГЦД в семье, у сибсов достаточно наличие 1 признака.

Для уточнения степени функциональных нарушений и морфологических изменений печени у больных гепатоцеребральной дистрофией, в ЦНИИГ разработали и применили систему регламентированной интегральной оценки показателей, составляющих алгоритм обследования для выявления характера поражения печени.

Функцию печени оценивали по показателям цитолиза (АлАТ, АсАТ), холестаза (билирубин, холестерин, щелочная фосфатаза, гам-ма-глютамилтранспептидаза — у-ГТП), синтеза белков (общего протеина, альбумина, протромбина; белков свертывающей системы крови — тромбоэластограммы-ТЭГ и АЧТВ). Детоксицирующую функцию печени определяли по фармакокинетике антипирина [период полувыведения (Т Уг АП) и клиренс антипирина (CI АР)].

Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по конечному продукту пероксидации липидов — малоновому диаль-дегиду (МДА) по методу Л.И. Андреевой (1988).

Содержание фракций желчных кислот в сыворотке крови и дуоденальной желчи определяли методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (модификация Т.В. Молостовой — Крюковой).

Иммуноферментным методом (ИФА) определяли показатели иммунного, цитокинового статуса и ферритин. С помощью тест-системы НПО «Диагностические системы» Нижний Новгород также ИФА методом исследовали маркеры вирусных гепатитов HBV, HCV, HGV, HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc sum, IgM anti-HB, anti-HCV sum, anti-HGV.

Для оценки фазы вирусной инфекции исследовали маркеры репликации с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР): DNA-HBV, RNA-HCV, RNA-HGV, DNA-HTTV (научно-исследовательский институт эпидемиологии, директор -академик РАМН, проф. В.И. Покровский ).

Для уточнения характера поражения печени и степени морфологической активности проведена световая микроскопия гепатобиоп-татов, полученных с применением иглы Менгини, модифицированной В.Д. Ткачевым.

Морфо-функциональную закономерность, характерную для ГЦД, выявляли сопоставлением результатов гистологического исследования гепатобиоптатов с биохимическими показателями, отражающими функции печени. В процессе динамического наблюдения (в отдельных случаях более 25 лет) и комплексной патогенетической терапии, больным ежегодно исследовали функции печени, проводили оценку динамики клинических проявлений ГЦД, наличие прог-рессирования или регрессирования заболевания и поражений печени. Помимо вышеуказанных методов, всем больным для выявления сопутствующей патологии и осложнений (конкременты в желчном пузыре, нарушение его сократительной функции, эрозивно-яз-венные изменения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, варикозно расширенные вены в пищеводе, кардиальном отделе желудка) применяли эзофагогастродуоденоскопическое (ЭЩС), ультразвуковое (УЗИ), сцинтиграфическое и рентгенологическое обследование.

Наиболее частые сопутствующие заболевания у больных ГЦД — болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (12-перстная кишка.): язва в луковице 12-перстной кишки у 9 пациентов (13,8%), гастрит и дуоденит различной степени выраженности у 51 пациента (78,5%), эрозии в желудке и двенадцатиперстной кишке у 5 пациентов (7,7%). У больных ГЦД увеличение АТ к НР в сыворотке крови наблюдалось редко — менее, чем в 30% случаев (у 19 больных) и в невысоком титре (1: 20,1: 60, в контроле 1:10). В 70,8% при наличии патологии в гастродуоденальной зоне АТ к НР не обнаружены.

У 4-х из 95 больных ГЦД при УЗИ выявили конкременты в желчном пузыре, снижение его сократительной функции — у 21 пациента. У 9 больных диагностировали хронический панкреатит с нарушением экскреторной функции и у 4 — с изменением инкреторной функции поджелудочной железы (повышение уровня глюкозы крови натощак или через 2 часа после проведения гликемической нагрузки).

Сопутствующие заболевания у больных ГЦД представлены в таблице 1.

Таблица 1

Сопутствующие заболевания Количество больных

Желчнокаменная болезнь 4

Хронический холецистит с нарушением функции желчного пузыря 21

Сопутствующие заболевания Количество больных

Язвенная болезнь 12 перстной кишки 9

Хронический гастрит, дуоденит 51

Эрозии желудка, 12 перстной кишки 5

Хронический панкреатит с нарушением функции поджелудочной железы 13

Гипертоническая болезнь 1

Исходя из задач исследования, предложена схема медикаментозной терапии больных гепатоцеребральной дистрофией, включающая применение антиоксидантных, гепатопротективных и метаболити-ческих препаратов на фоне постоянного приема купренила и цинка (цинктерала). Определили показания для направления больных на хирургическое лечение (спленэктомия, ортотопическая трансплантация печени).

Статистическая обработка материала проводилась на персональной ЭВМ с использованием программы «ЭТАТКПСА». Корреляционный анализ осуществлялся путем вычисления коэффициента корреляции Пирсона. Достоверность результатов корреляционного анализа проверялась с использованием критерия Фишера. Статистический анализ количественных признаков проводился по критерию Стью-дента. Различия считались значимыми при уровне вероятности р < 0,05, допустимой при проведении медицинских научных исследований. Уровень р > 0,05 расценивался как тенденция.

Результаты исследования и их обсуждение

В работе проведен анализ клинико-биохимических показателей функции печени в сопоставлении с морфологическими изменениями и длительностью заболевания у 95 больных с различными вариантами ГЦД, поступивших для обследования и лечения в Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии с 1978 по 2004 год. Из них выявлено 11 сибсов на клинической стадии и 1 сибс — на доклинической стадии (возраст 9 лет).

Детальный анализ симптомов дебюта, сохраняющихся продолжительный период (до 10 лет и более) и определяющих клиническое течение заболевания, позволили выделить б клинических вариантов развития ГЦД, в зависимости от преимущественного поражения мозга, того или иного висцерального органа (рис. 1).

■ Печеночный ■Эндокринный ■Неврологический 0 Психо-эмоциональный □ Гемолитический ■ Почечный

Рисунок 1. Клинические варианты ГЦД

Больные с печеночным вариантом ГЦД составили 1 группу (43 больных — 45,3%), с эндокринным вариантом — II группу (21 больной — 22,5%), с неврологическим вариантом — III группу (15 больных — 15,8%), IV — с психо-эмоциональным вариантом (7 больных — 7,4%). 5 больных (5,3%) с гемолитическим вариантом составили V группу и в VI группу вошло 3 больных (3,2%) с почечным вариантом ГЦД.

Наиболее раннее появление признаков ГЦД в порядке увеличения возраста наблюдали при поражении почек, печени, эндокринной системы, мозга, системы крови (табл. 2).

Таблица 2

Возраст больных к появлению ранних симптомов и диагностике заболевания при различных вариантах ГЦД

Варианты ГЦД N»95 Возраст больных в годах

1* 2** з***

Печеночный 43 10,1 ± 3,2 9,5-20 21,9±1,8

Эндокринный 21 14,1 ± 1,9 14-16 25,4 ± 1,6

Неврологический 15 19,1 ± 2,3 10-24 22,5 ± 1,8

Варианты ГЦД N-95 Возраст больных в годах

1* 2** з***

Психо-эмоциональный 7 16,0 ± 3,0 15-19 19,2 ± 1,1

Гемолитический 5 20,3 ± 0,7 19-21 20,5 ± 2,0

Почечный 3 8,5 ± 4,0 4,5-11 14,7 ± 2,1

Доклиническая стадия 1 9 лет

1* Возраст больных ко времени появления первых симптомов

2** Индивидуальные колебания возраста к появлению первых симптомов

3*** Возраст больных к установлению диагноза.

Отсутствие своевременной диагностики сопровождалось прогрес-сированием ГЦД с вовлечением других висцеральных органов или мозга. У 4 больных (9,3%) наблюдалось поражение почек с развитием канальцевой дисфункции, нефролитиаза — у 2-х, пиелонефрита — у 2-х (4,6%), неврологической симптоматики (12 пациентов — 27,9%), нарушений в интеллектуальной (у 8-18,6%) и эндокринной сфере (у 12-27,9%).

Ухудшение субъективного характера в связи с интеркурентным заболеванием, неадекватным патогенетическим лечением или самовольным отказом от продолжения терапии, развитием непереносимости О-репюИагтпт, погрешностью в еде, употреблением алкогольных напитков, сопровождалось нарушением функции печени. У отдельных больных отказ от лечения после достижения регрессии клинических проявлений (6 пациентов-13,9%) привел к необратимому прогрессированию печеночно-клеточной недостаточности и летальному исходу.

Наличие кожных «малых» печеночных знаков: телеангиоэкта-зии, пальмарная эритема, желтушность кожных покровов, увеличение печени и/или селезенки, а также отеки на нижних конечностях и асцит, позволяли предположить поражение печени у больного ГЦД. При отсутствии каких-либо клинических признаков поражения печени, им проводили комплексную программу обследования, позволившую выявить признаки скрыто протекающего поражения печени.

При любых вариантах ГЦД отмечено более частое увеличение селезенки (37 больных — 38,9%), чем печени (29 пациент — 30,5%). Иктеричность склер и кожных покровов обнаружена у 31 больного (32,6%). Из 95 обследованных снижение количества

тромбоцитов и лейкоцитов выявили у 33 (34,3%) и 37 (38,9%) соответственно.

У больных, без учета вариантов клинического течения ГЦД, выявлена тенденция к повышению активности аланиновой (АлАТ 55,0 ± 13,5ед/л, р > 0,05) и аспарагиновой аминотрансфераз (АсАТ 43,4 ± 11,5е^л, р > 0,05). Выраженное повышение у-ГТП-показателя холес-таза и гепатотоксичности обнаружена в 63% независимо от вариантов ГЦД (р < 0,05).

В сводной таблице 3 представлены ранние клинические симптомы при различных вариантах ГЦД.

Таблица 3

Варианты клинического течения и симптомы ГЦД

Печеночный п=43 Эндокринный п-21 Неврологический п-15 Психоэмоциональный п-7 Гемолитический п»5 Почечный п-3

Боли в правом подреберье Нарушение менструального цикла Тремор Замкнутость Боли в правом/левом подреберьях Боли в поясничной области

Слабость Аменорея Ригидность мышц Подозрительность Желтушность кожи/склер Повышение температуры

Быстрая утомляемость Метроррагии Слюно течение Снижение интеллекта Повышение температуры Дизуричес-кие нарушения

Плохой аппетит Бесплодие Кривошея Галлюцинации Слабость Отеки на лице и стопах

Увеличение печени/ селезенки Мертворожденные Писчий спазм Депрессия/ Эйфория Увеличение печени/ селезенки

Желтушность клер/кожи Спонтанные аборты Нарушение походки Асоциальные поступки Цикличность

Асцит/отеки

В клинической картине у больных с печеночным вариантом ГЦД превалировали жалобы астенического характера, часто сопутствующие заболеваниям печени иной этиологии: слабость, быстрая утомляемость, боли в правом подреберье (табл. 4).

Таблица 4.

Частота клинических симптомов у больных с печеночным вариантом ГЦД

Показатели Количество больных (п-43)

Слабость 43

Боли в правом подреберье 40

Боли в левом подреберье 29

Быстрая утомляемость 38

Желтушность кожи/склер 24

Увеличение печени 19

Увеличение селезенки 22

Асцит 4/11

Отеки 4/12

Варикозное расширение вен 17

пищевода, желудка

В этой группе больных ГЦД спленомегалию выявили у 22 (51,0%), увеличение печени — у 19 (44,2%) из 43 больных, истеричность склер — у 24 пациентов (55,8%). Тромбоцитопения обнаружена у 21 (48,9%) больного с печеночным вариантом ГЦД, лейкопения у 24 пациентов (55,9%). У 9 больных (21%) лейко- и тромбоцитопения предшествовали развитию симптомов поражения печени за 2-10 лет. Резкое снижение тромбоцитов (<50 в10') и лейкоцитов (<2«109) исключало возможность проведения патогенетической терапии купрени-лом. Реже (4,6%) наблюдалась железо- или В12-дефицитная анемия.

Достоверное повышение активности АлАТ (75,0 ± 15,3 ед/л, р < 0,05) и увеличение АсАТ (44,0 ± 10,7 ед/л, р > 0,05) имело место у пациентов с печеночным вариантом клинических проявлений ГЦД, по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц, а также у больных с эндокринным, неврологическим, психо-эмоциональ-ным, гемолитическим и почечным вариантом заболевания (рис. 2). Увеличение активности АсАТ обусловлено, по-видимому, возможностью прямого токсического воздействия меди на гепатоциты или ее индуцирующим влиянием на уровень ферментемии

При печеночном варианте ГЦД поражение печени сопровождалось различной степенью выраженности клинико-лабораторных показателей и рядом особенностей.

0,05

Контроль

Почечный Гемолитический Психоэмоциональный Неврологический Эндокринный Печеночный

0 10 20 30 40 Ед/л

50

60 70

80

Рисунок 2. Активность АлАТ у больных с различными вариантами ГЦД

Из 43 пациентов с печеночным вариантом ГЦД клинический дебют активным гепатитом выявили у 22 больных (51,2%), в том числе у 4-х (9,3%) — фульминантным гепатитом. Гепатит минимальной активности наблюдали у 17 (39,5%) больных. Асцит, как дебют ГЦД, был у 4 (9,3%) пациентов (рис. 3).

Рисунок 3. Клинические дебюты поражения печени при печеночном варианте ГЦД

У 11 больных асцит и у 12 — отеки осложнили имеющееся заболевание печени через 9-12 лет от появления ранних симптомов заболевания печени. Увеличение содержания билирубина в сыворотке крови (чаще за счет непрямой фракции) было умеренным и составило в среднем 32,0 ± 4,5 мкмоль/л. Нарастающая билирубинемия (в 10-15 раз), увеличение активности у-ГТП и снижение щелочной фосфатазы при умеренной аминотрансфераземии, позволило выявить прогрессирующее поражение печени у 4 больных.

У больных ГЦД на стадии хронического активного гепатита концентрация билирубина в сыворотке крови не превышает 65,8 ± 11,8 мкмоль/л, тогда как синтез протеинов значительно снижается: достоверно снижена концентрация общего белка и альбумина. Снижение протромбина (р < 0,05), фибриногена, удлинение АЧТВ (р > 0,05) привели к развитию геморрагического синдрома. Следует отметить, что геморрагический синдром при низком количестве тромбоцитов (15-20*10®) и нормальном уровне протромбина развивается редко, что может свидетельствовать о сохранности функциональных свойств тромбоцитов, достаточной компенсаторной реакции гемоко-агуляционных свойств белков. Выявлено умеренное повышение АлАТ и АсАТ (98,8 ± 14,5 и 54,0 ± 10,4 ед/дл соответственно, р < 0,05). Аналогичные изменения наблюдались у больных с поражением печени на стадии активного гепатита и при других вариантах ГЦД.

При активном гепатите высокая концентрация у-ГТП (85,0 ± 15,4 ед/л) сопровождалась более значительным увеличением уровня аланиновой аминотрансферазы. Повышение концентрации у-ГТП в сыворотке крови обнаружено и у больных ГЦД с нормальным содержанием АлАТ, что позволяет использовать данный показатель как наиболее ранний и чувствительный маркер повреждения гепа-тоцитов у больных ГЦД, дополнительный критерий эффективности лечения.

Фульминантный гепатит у 4 пациентов (9,3%) сопровождался прогрессированием клинических проявлений энцефалопатии (у 100%), желтушности кожных покровов (у 100%), болью в подреберьях (у 75%), геморрагическим синдромом (у 50%). У больных наблюдали многократное (350,0-760,0 мкмоль/л) повышение уровня билирубина, что отражает не только степень поражения гепатоцита, но и развитие гемолиза. У больных с фульминантным течением гепатита обнаружено прогрессирующее снижение уровня общего белка (42,8 ± 7,0 ед/дл, р < 0,05), альбумина (20,0 ± 2,9 ед/дл, р < 0,001), протромбина (18,6 ± 4,2%, р < 0,001), щелочной фосфатазы (р < 0,05), пролонгирование АЧТВ (> 42 с.) при относительно умеренном повышении АлАТ и АсАТ (128,8 ± 20,0 и 86,0 ± 12,6 ед/дл соответственно, р < 0,05), у-ГТП. Показатели протеинсинтезирующей функции пече-

ни были достоверно ниже таковых не только при других вариантах ГЦД, но и по сравнению с печеным вариантом ГЦД в целом.

Низкий уровень синтеза белков у больных ГЦД с фульминантным течением гепатита отражает тяжелое, необратимое поражение гепато-цитов. У пациентов с малосимптомным, латентным течением хронического гепатита (печеночный вариант) анализ изменений функциональных проб печени исходно, и в процессе динамического наблюдения на протяжении многих лет, показал их малую диагностическую ценность, что позволяет ограничить количество общепринятых биохимических исследований у больных с малосимптомным, латентным течением гепатита. У большинства больных ГЦД с поражением печени на стадии хронического гепатита минимальной активности, повышение содержания в сыворотке крови цитокинов, иммуноглобулинов и аутоантител носило умеренный, относительно монотонный характер.

При дебюте отечно-асцитическим синдром (печеночный вариант) выявлена тенденция к повышению АлАТ (45-52 ер/л) и АсАТ (39-44 ед/л), билирубина (22-26 мкмоль/л), достоверное увеличение у-ГТП (р < 0,05), снижение уровня общего белка (р < 0,05) и содержания альбумина в сыворотке крови (р < 0,05).

Ранние клинические проявления заболевания с эндокринным, неврологическим психо-эмоциональным, гемолитическим и почечным вариантом ГЦД не включали жалобы печеночного характера. По мере увеличения периода не диагностированной ГЦД и отсутствия патогенетической терапии, у больных присоединялись жалобы, свидетельствующие о развивающемся поражении печени.

Так, во П группе с эндокринным вариантом ГЦД помимо жалоб на дисфункцию яичников, через 7-12 лет от дебюта у 5 (23,8%) больных обнаружили умеренное увеличение печени, у б (28,6%) — селезенки, лейкопению — у 3 (14,3%) и тромбоцитопению — у 5 (23,8%) больных. У больных выявили умеренное повышение активности АлАТ (р > 0,05), билирубина (р > 0,05), достоверное увеличение концентрации у-ГТП и снижение содержания альбумина в сыворотке крови (р < 0,05). После диагностики ГЦД и проведения адекватной патогенетической и гепа-топротективной терапии у большинства пациенток с эндокринным вариантом ГЦД отметили улучшение функции печени, полное или частичное регрессирование симптомокомплекса дисфункции яичников, восстановление репродуктивной функции у 17 (81%) больных. Двум больным произведена спленэктомия из-за низкого количества тромбоцитов (20*10') и лейкоцитов. У обеих больных сохраняется положительная клинико-лабораторная динамика (18 и 25 лет после операции).

В III группе больных ранними симптомами ГЦД были неврологические признаки с преимущественной симптоматикой экстрапирамидных нарушений, наблюдалась ригидность и различные типы ги-

перкинезов, гипокинезии, корковые гемипаразы, тремор, нарушение походки. Клинико-лабораторные признаки поражения печени (увеличение печени, селезенки, тромбоцитопения, лейкопения, умеренное повышение активности АлАТ, у-ГТП и билирубина (р > 0,05) имели место у 3 пациентов через 7-9 лет от дебюта заболевания.

В IV группе больных ГОД ранние симптомы заболевания включали отклонения психо-эмоционального характера: апатия/эйфория, быстрая истощаемость, депрессия, нарушение сна, снижение интеллекта, фобия. Через 6-7 лет после дебюта увеличение печени и селезенки, умеренная лейкопения и тромбоцитопения, умеренное повышение активности АлАТ выявлены у одного больного.

V группу составили 5 больных ГЦД с манифестацией симптомов гемолиза. В дебюте заболевания больные предъявляли жалобы на боли в левом и правом подреберьях, повышение температуры до 38-39°, быстро прогрессирующее желтушное окрашивание кожных покровов. Появление неврологических нарушений через 2-5 лет от дебюта позволило диагностировать у этих больных ГЦД.

Повышение билирубина до 180-210 мкмоль/л отмечено только в период гемолитического криза (180-210 мкмоль/л), в ремиссию концентрация билирубина составила 44,0 ± 6,2 мкмоль/л. Не значительное увеличение активности у-ГТП, АлАТ и АсАТ (> 0,05) обнаружено у 2 больных. Изменений в протеинсинтезирующей функции у больных в III, IV и V группах не выявлено.

Дебют почечного варианта ГЦД (VI группа) характеризовался ди-зурическими симптомами и болезненностью в поясничной области. Основные изменения в моче сводились к проксимальной канальце-вой дисфункции: урикозурии, фосфатурии, глюкозурии. У 1 больной с 7-летнего возраста отмечалось повышение артериального давления до 150 и 90 мм рт ст, отеки на лице и стопах. В среднем через 9,5 лет после дебюта присоединились печеночные проявления (снижение содержания альбумина, р > 0,05; умеренная аминотрансфераземия; повышение у-ГТП (р < 0,05) и еще через 3,9 года — неврологические симптомы, что способствовало диагностике ГЦД. Развитие почечных симптомов наблюдали у больных и с другими клиническими вариантами в случаях длительного отсутствия диагноза заболевания.

В случаях длительного отсутствия диагноза и необходимого лечения выявили также изменения биохимических показателей при эндокринном, неврологическом, психо-эмоциональном, гемолитическом и почечном вариантах ГЦД соответствующие хроническому активному гепатиту вирусному гепатиту.

Особенностью печеночного варианта ГЦД является снижение синтеза протеинов в более короткий период заболевания, по сравнению с другими вариантами ГЦД и вирусными поражениями печени.

Известно, что биосинтез протеинов происходит в рибосомах эн-доплазматического ретикулума печеночной клетки. При проведении электронно-микроскопического исследования биопсийного материала печени обнаружили следующие особенности ультраструктуры: выраженные изменения митохондриального (Мх) аппарата, ответственного за энергообеспечение клетки, в виде локальных очагов просветления матрикса и существенное уменьшения количества крист. В цитоплазме гепатоцитов уменьшено количество свободных полисом и практически отсутствуют рибосомы (Р), связанные с мат-риксом цистерн шероховатой эндоплазматической сети (ШЭПС). Это свидетельствует о резком угнетении белкового синтеза, как для внутреннего обновления, так и на экспорт (рис. 4). Рисунок 4. Электронограмма фрагмента гепатоцита больной 3. х 30 ООО. Отсутствие рибосом на мембране расширенных цистерн ШЭПС

По-видимому, в ответ на избыточное накопление меди в клетке и субклеточных структурах гепатоцита, высокая активность свободно-радикальных процессов вызывает повреждение мембран, в том числе, эндоплазматической сети, ответственной за синтез белков. Изменение ультраструктуры гепатоцита свидетельствует о более глубинных нарушениях, происходящих в клетке печени при ГЦД, которые не выявляяются при проведении световой микроскопии.

При исследовании суммарных белков свертывающей системы

крови по оценке I, II и III фаз тромбоэластограммы (ТЭГ) обнаружено значительное пролонгирование времени реакции, замедление времени образования сгустка, снижение амплитуды ТЭГ у большинства больных (65,0%) с печеночным вариантом ГЦД и у 6 больных с другими вариантами ГЦД на стадии хронического активного гепатита и цирроза печени. На рисунке 5 представлены ТЭГ: 1 — с поражением печени на стадии активного гепатита вирусной этиологии; 2 — на стадии цирроза печени (печеночный вариант ГЦД); 3-на стадии активного гепатита (печеночный вариант ГЦД); 4 — контрольная ТЭГ у здорового лица. Выявленные изменения свидетельствуют о дефиците протеинов свертывающей системы, развитии гипокоагуляцион-ного синдрома у больных ГЦД на стадии активного гепатита и цирроза печени.

Рисунок 5. ТЭГ при печеночном варианте ГЦД, у здорового лица, при вирусном поражении печени

В рамках данного исследования проведено изучение влияния внутриклеточного накопления меди на состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) по концентрации малонового диальдегида (МОА) в сыворотке крови. Сопоставили содержание МОА, меди и ЦП в сыворотке крови у больных с впервые выявленной ГЦД и на фоне проводимой терапии купренилом с контролем (табл. 5).

У всех пациентов с впервые выявленной ГЦД, содержание МОА было выше, чем в группе больных, принимающих купренил (р < 0,05) и в контроле, что свидетельствует об интенсификации процессов ПОЛ у больных ГЦД. Обращает внимание более высокий уровень МОА у 26 (60,5%) больных с печеночным вариантом ГЦД (р < 0,05). У больных ГЦД без клинико-лабораторных признаков поражения печени, с гепатитом умеренной активности концентрация МОА в сыворотке крови была также несколько выше нормы (р > 0,05). При этом содержание общей меди и церулоплазмина в сыворотке крови было существенно ниже до (р < 0,001) и на фоне лечения купренилом (р < 0,05) по сравнению с контролем.

Таблица 5

Содержание МОА, меди и ЦП в сыворотке крови до и на фоне терапии купренилом (р < 0,05)

Обследуемые группы МОА, мкмоль/л Медь, мкг/дл Церулоплазмин, мг/дп

До лечения(п—28) 17,1 ± 0,6 31,6 ± 6,0 16,3 ± 1,4

На фоне лечения(п=30) 14,8 ± 1,7 46,4 ±6,2 21,9 ± 1,8

Контроль (п=15) 10,6 ± 0,5 68,0 ± 1,6 35,8 ± 1,2

Состояние детоксицирующей функции печени изучали по данным фармакокинетики антипирина (АП), отражающей активность микросомальных ферментов системы цитохром Р-450 гепатоцита. В группу сравнения были включены 20 пациентов с хроническим гепатитом вирусной и циррозом печени алкогольной этиологии. Контроль составили 20 здоровых лиц сопоставимого возраста.

У больных ГЦЦ обнаружили пролонгирование периода полувыведения АП (Т1/2) — в среднем до 17,8 ± 4,2 часа при норме 9,8 ± 3,7 часа (р < 0,001) и снижение клиренса АП (С1. АР) в среднем в 1,3 раза [29,6 ± 6,5 мл/кг.час уб 38,7 ± 5,3 мл/кг.час (р < 0,05)] (рис. 6). Эти изменения более выражены у больных на стадии цирроза печени и менее — активного гепатита (рис.7). Сравнение аналогичных показателей при хроническом гепатите/циррозе печени вирусной этиологии не выявило значимых (р > 0,05) отличий. Отмечена лишь тенденция к удлинению Т1/2 АП и уменьшению С1. АР у больных без каких-либо клинико-биохимических признаков поражения печени (р > 0,05).

■ ■ 1 Г "Т"

Контроль ГЛД ЗПНВП

Щ Т1/2 час, р < 0,001 Ц Клиренс мл/кг.час, р < 0,05

Рисунок б. Показатели фармакокинетики антипирина (период полувыведения антипирина — Т1/2 АП и клиренс антипирина — С1 АР)

Эти изменения более выражены у больных на стадии цирроза печени и менее — активного гепатита (рис. 7). Сравнение аналогичных показателей при хроническом гепатите/циррозе печени вирусной этиологии не выявило значимых (р > 0,05) отличий. Отмечена тенденция к нарушению Т1/2 АР и &. АР у больных без каких-либо клинико-биохимических признаков поражения печени (р > 0,05).

Изменения фармакокинетики антипирина, предшествующие появлению сдвигов функциональных проб печени, позволяют отнести этот метод к наиболее чувствительным при выявлении поражения печени у больных ГЦД.

40

|ШД ПЗПНВП

34,4 ± 0,9

30,6 ± 1,7 [

25.5~±2,Г" -15,8 ±1,0

гепатит цирроз Период полувыведения

гепатит цирроз Клиренс

Рисунок 7. Показатели фармакокинетики (Т1/2 АР и С1. АР) у больных ГЦД при гепатите и циррозе печени

Выявлена умеренная корреляция периода полувыведения антипирина и концентрации сывороточной меди (1?л = 0,4715), более выраженная — между С1. АР и содержанием меди в сыворотке крови = 0,5323). Полученные данные свидетельствуют об ингибирую-щем влиянии избыточного содержания меди на активность микросо-мальных ферментов системы цитохром Р-450 у больных ГЦД.

Прослеживается также отчетливая корреляция продолжительности заболевания с клиренсом антипирина (г С1 = 0,6424) и в меньшей степени — с периодом полувыведения АП (г Т1/2 = 0,5203). Корреляция фармакокинетики антипирина у больных ГЦД с длительностью заболевания — единственно выявленный показатель, свидетельствующий о медленном прогрессировании поражения печени, несмотря на успешно проводимую комплексную патогенетическую и гепатопротективную терапию. Это дает основание полагать, что медикаментозное лечение только сдерживает более быстрое прогрес-сирование гепатоцеребральной дистрофии.

Данные о содержании ферритина в сыворотке крови у больных ГЦД в литературе отсутствуют. У больных с печеночным вариантом ГЦД отмечено достоверное увеличение ферритина по сравнению с контролем (табл. б).

Таблица б.

Содержание ферритина в сыворотке крови у больных ГЦД, с вирусными и алкогольными поражениями печени

Контрольная группа (нг/мл) Печеночный вариант ГЦД Хронический вирусный гепатит (В) Алкогольный цирроз печени

160 ± 20,4 920 ± 148,6 1100 ±200,8 1400 ± 226,2

Повышение уровня ферритина в сыворотке крови преимущественно у больных с печеночным вариантом ГЦД свидетельствует о нарушении метаболизма железа и деструктивных изменениях клеток печени при ГЦД.

Расстройство желчеобразования и желчеотделения является интегральной частью патологических процессов в печени. К тому же, желчь является средой, элиминирующей медь. В литературе мы не встретили информации о состоянии желчеобразования и желчеотделения у больных ГЦД.

На стадии активного гепатита обнаружено максимальное увеличение содержания холевой кислоты (ХК) в желчи (7,28 ± 1,35 мг/кг, р=0,001), что составляет 29,6 ± 9,1% (р = 0,02) от общей суммы желчных кислот (ЖК). Увеличение концентрации ХК можно объяснить снижением коньюгации ХК с аминокислотами в эндоплазматической сети и компенсаторной реакцией, поскольку она, как и медь, конкурирует за связь с альбуминами. Выявлено снижение процентного содержания гликохолевой кислоты (ГХК) до 73,9% и таурохолевой кислоты (ТХК) до 8,1% что составляет 89,0% от контроля. Обнаружено увеличение содержания также свободных диоксихолановых кислот с 0,8 до 3,7% (в контроле 1,4 ± 0,3%); гликодиоксихолановых кислот с 6,9 до18,2%, что на 58,3% выше показателей в контроле; литохолевой кислоты (ЛХК) с 1,3 до 23,2%. При этом выявлено снижение процентного содержания ТХК с 23,3 до 10,0% (в контроле 40,4 ± 4,6%).

На стадии цирроза печени у больных ГЦД наблюдалось увеличение синтеза хенодезоксихолевой (ХДХ) кислоты, ее коньюгатов и метаболитов, в частности, ЛХК (3,2 ± 4,0%, в контроле 15,2 ± 3,0% р < 0,05), что является прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о значительном нарушении функции печени. Суммарная концентрация ЖК в сыворотке крови у больных ГЦД пре-

вышала показатели в контроле и при вирусном поражении печени соответственно на 102 и 91,2%.

Падение общей концентрации ЖК и снижение концентрации ХК при ГЛД на стадии цирроза печени свидетельствует о снижении синтетической способности печени и, следовательно, отражает значительное поражения гепатоцита. Больные ГЦД составляют группу риска в отношении инфицирования вирусами гепатитов В, С, G, ТТ. При ГЦД антитила к вирусу гепатита A (anti-HAV), В (HBs, НВс, НВе), С (HCV sum, HCVcor, HCV-NS 3, 4, 5) обнаружены в 14,7%, преимущественно при печеночном варианте клинического течения ГЦД. Циркуляция в сыворотке крови антител IgG класса к антигенам HAV, HBV, HCV, HGV свидетельствует о контакте организма с вирусом, или перенесенном вирусном гепатите. Активная репликация, маркером которой служит DNA и RNA вирусов, у больных ГЦД встречалась в единичных случаях, в частности, DNA HTTV в 2%.

При световой микроскопии биоптатов печени были выявлены многочисленные включения в цитоплазму гепатоцитов. Детальное исследование биопсийного материала с помощью электронной микроскопии позволило обнаружить включения в цитоплазму многих гепатоцитов вирусных частиц размером 30-35 нМ. Частицы равномерно распределялись в цитоплазме и не контактировали между собой, имея вид «рассыпанного гороха». В сыворотке крови у больной выявлен HBsAg.

Результаты морфологических исследований биоптатов печени и циркуляция вирусных маркеров представлены в таблице 7. Более выраженную морфологическую картину (цирроз печени) наблюдали в 50,0% больных ГЦД с маркерами вирусного гепатита В. У 2 больных в период острого гепатита — Ас появлением anti-HAV через 3 недели от начала заболевания, выявили бессимптомно протекавший цирроз печени. На фоне острого вирусного гепатита В еще у 2 больных наступила декомпенсация цирроза печени, явившаяся поводом для детального обследования и диагностики впервые выявленной ГЦД.

Таблица 7

Форма поражений печени у больных ГЦД с маркерами гепатотропных вирусов

Морфологическая картина биоптатов печени HAV HBV HCV HTTV

Цирроз печени активный неактивный 2* 4* 2** г,г***

Портальный гепатит 2*

Морфологическая картина биоптатов печени ИМ 'нву но/ нтп/

Портальный гепатит + перипортальный гепатит **

Картина незавершенного острого вирусного гепатита г*

Липофусциноз

Жировая инфильтрация печени

Фиброз печени

Варианты: * печеночный, ** неврологический, *** психо-эмоциональный, **** эндокринный вариант

Проведенный анализ частоты обнаружения вирусных маркеров гепатитов А, В, С, 6 и ТТ при ГЦД не выявил взаимосвязи с длительностью заболевания. Считается, что морфологическим маркером В-вирусной инфекции являются матово-стекловидные гепатоциты в биоптатах печени (рис. 8). Матово-стекловидные гепатоциты обнаружены у 12 (19,0%) из 62 пунктированных больных ГЦД. Сочетание матово-стекловидных гепатоцитов с серологическими маркерами В-вирусной инфекции выявили у 8 пациентов. (Патент № 2199745, И, 2003). У 4 больных ГЦД без наличия вирусных маркеров гепатита В, также обнаружены матово-стекловидные гепатоциты с морфологической картиной цирроза печени и активного гепатита.

Характер морфологических изменений при наличии маркеров ге-патотропных вирусов соответствует большей активности заболевания. Наслоение гепатотропной вирусной инфекции у ряда больных утяжеляет заболевание печени, провоцирует манифестацию ГЦД поражением печени и способствует выявлению скрыто протекающего ее повреждения, обусловленное токсическим влиянием меди.

Рисунок 8.

Матовостекловидные гепатоциты в биоптате печени больного Б. Окраска гематоксилином и эозином. х!10.

Естественными эндогенными универсальными неспецифическими регуляторами воспалительных, иммунных и метаболических процессов являются цитокины (ЦК). Они запускают каскад процессов, регулирующих интенсивность метаболизма, воспаления, иммунного ответа. Вопрос о содержании цитокинов, их патогенетической роли при ГЦД практически не исследован. В этой связи было проведено изучение содержания в сыворотке крови ЦК с различными функциональными свойствами (ИЛ-1|3, 4, 6, 8, 10, 12, ИФ-у, ФНО-а).

Содержание сывороточных цитокинов было повышено в различной степени в зависимости от характера поражения печени.

У больных с морфологической картиной фиброза печени, жировой дистрофии, липофусциноза, наблюдаемых чаще при эндокринном, неврологическом, психо-эмоциональном, гемолитическом и почечном варианте ГЦД увеличение содержания исследуемых ЦК было минимальным и не превышало 60-90,0 пг/мл (в контроле до 30 пг/мл), что свидетельствует о слабой воспалительной реакции при поражении печени у этих больных. По-видимому, ЦК усиливают метаболическую иммуносупрессию, индуцируемую токсическим действием меди.

При поражении печени на стадии активного гепатита, цирроза печени, чаще наблюдаемых при печеночном варианте ГЦД, содержание ключевых провоспалительных цитокинов (ИФ-у, ИЛ-12, ФНО-а) было достоверно увеличено (140 ±20,4 пг/мл; 230 ±40,3 пг/мл; 310 ± 52,7 пг/мл соответственно). У пациентов с прогрессирующим течением цирроза печени и печеночно-клеточной недостаточности уровень сывороточных ЦК резко возрастал и достигал в среднем 480-750 пг/мл, что может косвенно указывать на интенсивность цитолитических и метаболических процессов.

Поражение печени у больных ГЦД сопровождалось изменениями количественного содержания сывороточных иммуноглобулинов классов 1дА, 1дб, 1дМ в зависимости от вариантов ГЦД, характера клинического течения и степени поражения печени. У большинства больных с латентным, малосимптомным течением при не печеночных вариантах ГЦД и при печеночном варианте в отдельных случаях существенного увеличения концентрации сывороточных иммуноглобулинов не обнаружено. Иная картина имела место у больных с поздно диагностированной ГЦД и отсутствием патогенетической терапии, активным гепатитом и циррозом печени. У этих больных достоверно возрастала концентрация 1дА, 1д6 и 1дМ (табл. 8).

Таблица 8.

Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови у больных с печеночным вариантом ГЦД

Показатель (г/л) Контрольная группа Больные ГЦД

печеночный вариант (р < 0,05) не печеночные варианты (р > 0,05)

1дА 1,6 ±0,3 3,6 ± 0,52 2,1 ± 0,4

1дС 13,2 ± 2,1 24,0 ± 3,6 15,8 ± 3,1

1дМ 1,1 ±0,3 4,0 ±0,68 1,9 ±0,4

Наряду с гипериммуноглобулинемией у таких больных в высоком титре (110 ± 22, 190 ± 35 Ед/мл соответственно, в контроле 30 Ед/мл) обнаружены антитела к микросомам (1.-КМ-1) и митохондриям (М-2).

Необходимость морфологического исследования печени для диагностики ее поражения у больных ГЦД обусловлена недостаточной информативностью биохимических показателей функции печени.

У большей части обследованных больных в биоптатах печени методом световой микроскопии обнаружили хронический гепатит малой и умеренной активности. Индивидуальный анализ выраженности морфологических изменений выявил наличие связи с вариантами течения ГЦД и длительностью заболевания. При печеночном варианте ГЦД встречались сочетания различных видов морфологической активности. Наибольшие морфологические изменения соответствовали печеночному варианту ГЦД (цирроз печени — 21%, активный гепатит — 11%, картина, напоминающая «незавершенный»ОВГ — 3,2%,фиброз печени — в 11,6%). При этом цирроз печени выявлен в 31,0% всех пунктированных больных. Морфологическая картина печени у больных в зависимости от вариантов ГЦД представлена в таблице 9.

Таблица 9

Морфологическая картина печени (п-62) Варианты ГЦД

Печеночный Эндокринный Неврологический Психо-эмо-циональный Гемолитический Почечный

Цирроз печени 13-21,0% 2-3,2% 2-3,2% 1-1,6% 0 0

Портальный Гепатит 3-4,8% 2-3,2% 2-3,2% 1-1,6% 0 1-1,6%

Морфологическая картина печени (п-62) Варианты ГЦД

Печеночный Эндокринный Неврологический Психо-эмо-циональный Гемолитический Почечный

Портальный+ Перепортальный гепатит 4-6,5% 2-3,2% 1-1,6% 0 0 0

Жировая дистрофия печени 0 0 3-4,8% 1-1,6% 0 0

Стеато- Гепатит 0 2-3,2% 0 0 0 0

Незавершенный овг 2-3,2% 0 0 0 0 0

Фиброз печени 4-6,5% 2-3,2% 2-3,2% 2-3,2% 1-1,6% 0

Липофусциноз 0 3-4,8% 2-3,2% 1-1,6% 2-3,2% 1-1,6%

Фиброз печени, чаще перигепатоцеллюлярный, встречался в 18% пунктированных больных (рис. 9) как изолированно, так и в сочетании с другими морфологическими проявлениями.

Рисунок 9. Биоптат печени больного П. Перигепатоцеллюлярный фиброз печени. Окраска по Ван Гизону, х 110

и ' !б> ж. < Г . •

' 'У, , ■ ? яг*

¡.1: Перигепатоцеллюлярный фиброс

».-•<»А/< Г'' Г»'«-"*

При наличии циркулирующих серологических маркеров гепатот-ропных вирусов, у больных с печеночным вариантом заболевания, поздних сроках диагностики ГЦД преобладал цирроз печени. Острый А и В вирусный гепатит способствовал выявлению скрыто протекающего цирроза печени и диагностике ГЦД.

Характер изменений ткани печени у больных ГЦД обнаружил большое сходство с поражением печени вирусной этиологии (рис. 10).

>

I

Рисунок 10. Биолтат печени больного ГЦД. Цирроз печени р с минимальной активностью.

Окраска гематоксилином и эозином, х 110

* Морфологические изменения в виде перепортальной и внутри-

дольковой инфильтрации, дистрофии цитоплазмы печеночных клеток, наличия матово-стекловидных гепатоцитов не исключали возможность наличия гепатита В. Особенно сложной была интерпретация измененной архитектоники печени при оценке биоптатов больных с наличием маркеров гепатотропной вирусной инфекции. Однако повторные пункционные биопсии печени с последующим изучением морфологической картины у 7 больных ГЦД (с печеночным и эндокринным вариантом) с интервалом от 1 года до б лет позволили выявить стабилизацию морфологической активности и некоторую регрессию имеющихся изменений у 5 больных на фоне лечения медьэлиминирующими препаратами и комплексной гепатотропной терапии. К тому же, наличие в гепатобиоптатах меди, слабо выраженная воспалительная инфильтрация, распространенный фиброз печени позволяли предположить поражение печени, обусловленное токсическим действием меди. У 2 больных ГЦД с печеночным вариантом при динамическом исследовании отмечено прогрессирование заболевания печени. К факторам, способствующим прогрессирова-нию поражения печени, относится поздняя диагностика ГЦД и отсутствие патогенетической терапии, наличие противопоказаний для » назначения купренила, нерегулярный прием и длительный отказ от

купренила, развитие осложнений при приеме купренила, присоединение гепатотропной инфекции.

Общие подходы к терапии гепатоцеребральной дистрофии

Учитывая особенности формирования и течения поражений печени следует адекватно оценить ее функциональное состояние при каждом варианте ГЦД до лечения. Это необходимо и для анализа эффективности проводимой комплексной терапии.

Медикаментозная терапия ГЦД при всех клинических вариантах включает препараты, в первую очередь, направленные на коррекцию патогенетических механизмов: купренил (О-ретсШагтт'-ОРА),

обладающий медьэлиминирующим действием (суточная доза 20 мг/кг) и цинк (суточная доза 150 мг, с 1998 г. — цинктерал), ограничивающий поступление меди в организм.

Основной механизм действия купренила — образование хелатных комплексов с медью, ингибирование синтеза коллагена, уменьшение воспалительной реакции. Возможны побочные действия DPA в 2% случаев — развитие лейкопении, тромбоцитопении, анемии, аграну- »

лоцитоза, нефротического синдрома, дерматита, лекарственного гепатита. Купренил может оказывать дополнительный повреждающий эффект на печень и усугублять ее поражение. По этой причине необходим пожизненный контроль количества тромбоцитов и лейкоцитов, биохимических показателей функции печени и анализа мочи.

При положительной динамике клинико-биохимических показателей, дозу DPA следует уменьшить до 750 мг в сутки, но не ранее чем через 9-12 месяцев от начала терапии. Поскольку препараты DPA являются специфическими антагонистами пиридоксина, последний назначают внутримышечно 5%-1,0 мл 1 месяц в квартал.

Цинктерал активно ингибирует рецепторы энтероцитов слизистой тонкой кишки, вызывает образование металлотионинов, блокируя поступление меди в организм.

Эффективность лечения ГЦД зависит от своевременной диагностики, степени поражения органов, стадии заболевания, взаимопонимания, доверия к врачу, осознания пациентами важности неукоснительного выполнения предписанных рекомендаций.

Применение антиоксидантных, гепатопротективных и метаболитических препаратов

Ликвидация активности и максимально возможная регрессия пораженной печени — основного «органа мишени» у больных ГЦД, является главной задачей при подборе комплексной терапии. Выделены 3 группы больных ГЦД, получавшие разные схемы комплексной терапии продолжительностью б месяцев ежегодно:

1. с малосимптомным, латентно протекающим гепатитом — 20 больных

2. с активным гепатитом — 25 больных;

3. с фульминантным гепатитом — 4 больных.

В 1 группе больных с малосимптомным, латентным течением гепатита, (преимущественно пациенты II—VI варианта ГЦД), к обязательной терапии купренилом и цинком, назначали альфа-токоферол (суточная доза 300 мг на протяжении 1 месяца) и эссенциале по б капсул в сутки б месяцев.

Лабораторные тесты для контроля за эффективностью лечения в этой группе были мало информативны. После лечения у больных

уменьшились симптомы астенизации — слабость, быстрая утомляемость, боли в правом подреберье, появился аппе гит, повысилась физическая активность, что свидетельствовало об улучшении качества жизни (КЖ). У18 из 20 больных после лечения отклонений в функции печени не обнаружили. Однако при динамическом исследовании через 12 месяцев выявлено умеренное повышение 1-2 биохимических показателей у 7 больных.

Во второй группе больных ГЦД назначали гептрал внутривенно 800 мг №20, альфа-токоферол 300 мг 1 месяц и вместо эссенциале — легалон (630 мг/сут.) б месяцев. Возраст пациентов составил 32,0 ± 7,1 лет, с индивидуальными колебани ями от 18 до 45 лет, продолжительность заболевания ГЦД у больнь ix — до 15,5 лет.

При назначении терапии исходили из того, что у больных ГЦД выявлена активизация процессов ПОЛ, приводящих к повреждению целостности мембран клеточных и субклеточных структур, снижение синтеза белков и повышена активность, аминотрансфераз. Легалон (фирма «Madaus», ФРГ), обладающий сп особностью «устранять» свободные радикалы, инициирующие развитие ПОЛ, приводит к антиок-сидантному эффекту. Препарат также опосредованно стимулирует синтез протеинов. Назначение гептрача (фирма «Knoll», Германия) связано с образованием глутатиона — основного клеточного антиокислителя, обезвреживающего действие экзо- и эндотоксинов. К тому же, гептрал обладает гепатозащитным и антидепрессивным действием.

Опыт применения различных лекарственных препаратов, обладающих гепатопротективным действием, при лечении больных вирусным поражением печени в интегральной фазе, показал их успешные результаты.

Из 25 пациентов второй группы через 6 месяцев выявлена положительная динамика клинико-лабораторных показателей у 17 больных. Позитивные результаты проявлялись увеличением массы тела, активности, нормализацией сна, счижением уровня билирубина и АлАТ (р < 0,05), повышением соде? жания альбумина (р>0,05), уменьшением выраженности лимфоидно-клеточной инфильтрации в портальных трактах по результатам морфологической картины гепато-биоптатов через 12 месяцев. Снижение содержания MDA отмечено в 14,3% ГЦД к 24 неделе лечеч'ия. Отчетливое (р < 005) укорочение времени полувыведения антипирина (Т1/2) наблюдалось в 28,0%, увеличение клиренса антипиоина (CL АР) в 20%. Регрессия клинико-биохимических признаков поражения печени, активности морфологических изменений, отсутствие прогрессирования поражений печени у пациентов на фоне комплексной терапии антиоксидантными, гепатопротективными и метаболитическими препаратами свиде-

тельствует о благоприятном влиянии проводимого лечения на механизмы повреждения печени, целесообразности проведения повторных курсов.

У 8 больных ГЦД на фоне проведения комплексной терапии продолжалось прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности с критически низким уровнем альбумина, белков свертывающей системы крови. У этих больных наблюдалось прогрессирование заболевание и летальный исход. Всего умерло 16 из 95 пациентов ГЦД. Из них 14 [32,6%] — с печеночным дебютом в возрасте 19 лет (19,0 ± 1,5). Причина смерти — фульминантный гепатит, хроническая прогрессирующая печеночно-клеточная недостаточность, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, длительный отказ от этиотропной терапии, приведший к развитию печеночно-клеточной и портальной декомпенсации, полиорганным поражениям. В III, IV, V и VI группах летальных исходов за период наблюдения не было.

С фульминантным гепатитом наблюдалось 4 больных. У них прогрессировала желтуха смешанного характера (паренхиматозная и гемолитическая) с концентрацией билирубина в сыворотке крови более 700 мкмоль/л, функциональная недостаточность печени со снижением синтеза альбумина до 12-22 ер/л, протромбина —до 0-18%, удлинением АЧТВ > 25 е., указывающее на преобладание гипокоагу-ляции. Эффективные способы медикаментозного лечения больных с фульминантным гепатитом в настоящее время отсутствуют. По жизненным показаниям им показано хирургическое лечение — трансплантация печени.

Трансплантация печени произведена трем пациентам: двум — с печеночным вариантом (фульминантное течение гепатита и с прогрессирующим развитием хронической печеночно-клеточной недостаточности), одному — с неврологическим вариантом ГЦД. Положительные результаты хирургического лечения с улучшением общего состояния, ликвидацией признаков печеночной недостаточности и гемолиза, нормализацией биохимических показателей, физической активности, свидетельствующие о значительном улучшении качества жизни (КЖ), получены у двух больных с печеночным вариантом

У 2 из 4 пациентов ГЦД впервые манифестировала как фульминантный гепатит, у 2 — фульминантное течение развилось после прерывания длительной, успешной терапии, давшей ложное представление больным об излеченности. Через 4 месяца после прекращения прима купренила возникло фульминантное развитие печеночно-кле-точной и почечной недостаточности, явившиеся причиной летального исхода у обоих. 1 больной с манифестацией фульминантного гепатита выполнена трансплантация печени с хорошим результатом (срок наблюдения 1 год).

ГЦД. Неврологические нарушения у оперированного больного сохраняются на прежнем уровне. Срок наблюдения 1-2 I ода.

7 больным ГЦД с развитием лейко- и тромбоци гопенического синдрома (<2,0*10* и <40*10' соответственно), явля> ощихся противопоказанием для терапии купренилом, при относи гельно сохранной функции печени произведена спленэктомия. Ув еличение количества лейкоцитов и тромбоцитов до нормального у ровня позволило проводить патогенетическое лечение купренило м, комплексную терапию гептралом, альфа-токоферолом, легалоно м, приведшие к регрессии клинико-биохимических показателей, восстановлению физической активности. Срок наблюдения после спленэктомии от 17 до 24 лет.

В заключении следует отметить, что выбор тера11ии определяется характером и клиническими проявлениями поражения печени, степенью ее активности. Комплексная терапия должна проводиться сразу после установления диагноза с целью предотвращения прог-рессирования поражений печени. Поражение печени выявили при всех вариантах ГЦД, но степень нарушения стр^ ктуры и функции была различной. При минимальных поражениях печени, наблюдающихся у большинства больных преимущественно с эндокринным, неврологическим, психо-эмоциональным, гемолитическим и почечным вариантом ГЦД, достаточно ежегодное; проведение курсов эс-сенциале и альфа-токоферола на протяжении 3 месяцеи с контролем биохимических показателей. Это позволяет больнь.м сохранять работоспособность и физическую активность. У больных с активным гепатитом, снижением протеинсинтезирующей функции, показаны ежегодные курсы комплексной терапия легалоном, альфа-токоферолом и гептралом на протяжении б месяцев. На фоне проводимой терапии у них наблюдается улучшение са сочувствия, исчезают астенические симптомы, улучшается функция печени. Прогрессирующее развитие хронической печеночно-клеточной недостаточности, фульминантный гепатит, отсутствие положительных результатов от проводимой терапии, развитие аллергических реакций на прием купренила, служат показанием для трансплантации печени, позволяющей сохранить жизнь. Развитие лейкопении (<2,0* 1/0') и тромбо-цитопении (<40*109) при относительно сохраненной функции печени являются основанием для спленэктомии.

ИССЛЕДОВАНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ ГЦД С ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ

В отечественной литературе мы не встретили работ, посвященных изучению качества жизни (КЖ) у больных ГЦД. Основной метод определения КЖ — стандартизированный опросник. Чтобы восполнить этот пробел, нами впервые проведено исследование качества жизни больных ГЦД на основе опросника БР-Зб, адаптированного <

для больных гепатоцеребральной дистрофией. Наряду с признаками поражения печени при ГЦД (астенический синдром, снижение работоспособности, слабость, утомляемость), были добавлены вопросы, отражающие нарушения менструального цикла, репродуктивной функции.

Группу сравнения составили 20 больных хроническим гепатитом вирусной этиологии.

Обследовано 45 больных ГЦД сопоставимого возраста с поражением печени на стадии хронического гепатита и цирроза в возрасте 19-41 года. У больных ГЦД по сравнению с контрольной группой достоверно снижен уровень работоспособности (р < 0,05), физической активности, утомляемости (р < 0,05), нарушены эмоциональное состояние и психическое здоровье, менструальный цикл и детородная функция у лиц женского пола (р < 0,001). Результаты опроса свидетельствуют о значительном снижении КЖ у больных ГЦД.

Оценка качества жизни больных ГЦД с хроническим поражением печени должна проводиться до и на фоне лечения, по отношению к группе сравнения и контроля, использоваться для прогноза заболевания печени.

При хронических вирусных заболеваниях печени показатели астенического синдрома, психического здоровья и социальной роли достоверно менее выражены по сравнению с таковыми у больных ГЦД. Наряду с этим, в группесравнения имело место значительное снижение трудоспособности и физической активности. 4

Помимо обязательного для всех больных приема купренила в суточной дозе 1500 мг, цинка — 0,6 г в сутки и пиридоксина (последний показан всем больным ГЦД из-за антагонистических свойств купренила), 20 больных с малосимптомным течением гепатита получали альфа-токоферол (суточная доза 300 мг на протяжении 1 месяца) и эссенциале по 6 капсул в сутки на протяжении 6 месяцев.

Результаты лечения оценивали в основном по динамике субъективной картины, так как биохимические показатели были мало информативны. После лечения у больных уменьшились симптомы асте-низации — слабость, быстрая утомляемость, боли в правом подреберье, появился аппетит, повысилась физическая активность, что свидетельствовало об улучшении качества жизни (КЖ). Однако при

динамическом исследовании через 12 месяцев после завершения лечения выявили умеренное повышение 1-2 биохимических показателей у ряда больных.

Во второй группе, состоящей из 25 больных ГЦД на с гадии хронического активного гепатита, возраст пациентов колебался от 18 до 45 (32,0 ± 7,1) лет. Продолжительность заболевания больных — до 15,5 лет. Им назначали гептрал внутривенно 800 мг N220, альфа-то-I коферол 300 мг 1 месяц и вместо эссенциале - - легалон (630

мг/сут.) 6 месяцев. Опыт применения данных лекар ственных препаратов, обладающих гепатопротективным действием, при лечении J больных вирусным поражением печени в интеграти ,вной фазы, пока-

зал их успешные результаты.

Оценка изучаемых показателей КЖ с использованием опросника, составленного для больных ГЦД, дала положите; |ьный результат через б месяцев лечения (табл. 10) у 17 пациентов.

Сочетанная терапия у 17 больных привела к. достоверному увеличению работоспособности (р < 0,05), повышению общего и психического здоровья, массы тела, уменьшение болевого синдрома, улучшению эмоционального состояния и с на, активации социальной роли, наблюдалась тенденция к регулярности менструальных циклов у всех пациенток, детородная фун кция восстановилась через 3-4 года. Неврологические симптомы через 6 месяцев имели слабую тенденцию к регрессии (р > 0,05). Несмотря на положительную динамику у большинства больных, качество жизни у них через 12 месяцев оставалось сниженным что, по-видимому, связано с тяжестью и длительностью заболевания, постоянным токсическим действием избыточного содержания меди, коротким циклом лечения (не более 6 месяцев).

Таблица 10

Оценка качества жизни у больных ГЦД

Категория (баллы) ГЦД (п=64) Группа сравнен ия (п-2С) Контрольная группа (п-20) Р

Физическая активность 10,9 ± 2,2 12,1 ± 1,9 73,5 ±21,5 * р-0,00001 ** р-0,00001

Боли в правом подреберье 55,9 ± 19,0 47,5 ± 4,0 26,9 ±7 А * р=0,04

Работоспособность 33,1 ± 6,5 38,8 ± 16,9 82,0 ±1'1,8 * р < 0,05 ** р<0,05

Категория (баллы) ГЦД (П-64) Группа сравнения (п-20) Контрольная группа (п-20) Р

Общее здоровье 58,8 ±10,7 63,9 ± 11,7 53,5 ± 7,1 *р>0Л5

Социальная роль 53,5 ± 12,5 46,1 ± 7,7 63,0 ±10,5 ** р-0,04

Психическое здоровье 15,5 ± 2,5 18,0 ± 3,6 61,5 ±6,1 * р-0,00001 ** р-0,00001

Нарушение менструального цикла 52,1 ± 10,5 63,2 ± 12,7 0,0 ± 0,0 * р-0,0009 ** р-0,0003 *** р-0,0004

Детородная функция 43,7±12,0 59,5±б,2 0,0±0,0 * р-0,0009 ** р-0,0003 *** р=0,0004

Эмоции 39,5 ± 10,7 45,5 ± 15,0 39,5 ± 14,9 р > 0,05

* р — достоверное отличие группы больных ГЦД от контрольной. ** р — достоверное отличие группы сравнения от контрольной. ***р — достоверное отличие группы больных ГЦД от группы сравнения.

Только повторные (1 раз в год) ежегодные курсы сочетанной терапии приводят к более обнадеживающим результатам, стабилизации процесса в печени, ликвидации астено-депрессивного состояния, восстановлению детородной функции (р < 0,05), способствуют увеличению продолжительности жизни.

Полученные данные позволяют отнести исследование КЖ к наиболее информативному критерию эффективности проводимой терапии, прогноза, а также отбора больных для трансплантации печени.

выводы

1. У 95 больных ГЦД впервые выделено 6 вариантов развития заболевания с различной степенью поражения печени: печешочный (45,0%), эндокринный (22,0%), неврологический (16,0%), психоэмоциональный (7%), гемолитический (6,0%) и почечный (3,0%).

2. Наиболее выраженные поражения печени (активный и фуль-минантный гепатит, цирроз печени с портальной гипертензией и без) имели место при печеночном варианте ГЦД (83,7%). При других вариантах преобладало малосимптомное, латентное течении гепатита без клинических признаков поражения печени.

3. Для печеночного варианта ГЦД характерно снижение протеин-синтезирующей функции в наиболее ранние сроки по отнс шению к другим вариантам ГЦД. При остальных вариантах ГЦД существенных изменений биохимических показателей не отмечено.

4. Впервые выявлено достоверное угнетение активност и микро-сомальных ферментов системы цитохром Р-450 гепатоцита у больных с печеночным вариантом развития ГЦД. ПролонгированиеТ1/2 АП (18,1 ± 4,2 часа, р < 0,01) и снижение С1. АП (в 1,3 р.зз ¡,р< 0,05) свидетельствует о снижении детоксицирующей функции печени. Антипириновая проба может быть рекомендована в качестве скри-нингового теста поражения печени у больных ГЦД.

5. Снижение содержание церулоплазмина и общей ме; }и, увеличение концентрации ферритина (920 ± 148 нг/мл) в сывор отке крови, увеличение суточной экскреции меди с мочой отмечено г |ри различных вариантах ГЦД. В гепатобиоптатах медь обнаружена п 59,0%, отложение меди в десцеметовой оболочке глаз (кольцо Кай зера-Флей-шера) выявлено в 86,0%.

6. Маркеры гепатотропных вирусов преимущественно I) латентной фазе выявлены в 14,7%, в основном, при печеночном варианте ГЦД.

7. Для фульминантного гепатита, прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности (без патогенетической тергшии) характерно многократное возрастание провоспалительных цитокинов (700-1300 пг/мл), концентрации 1дА, 1дй, 1дМ, антимигохондри,;)ль-ных и микросомальных антител (170-190 Ед/мл).

8. При печеночном варианте преобладает морфологическая картина цирроза печени, портального и перипортального гепатита, «незавершенного» ОВГ, в то время как у больных с эндокринным, неврологическим, психо-эмоциональным, гемолитическим и почечным вариантами ГЦД — жировая дистрофия печени, стеатогепатит, липо-фусциноз. Фиброз печени (центральный, перигепато-целлюлярный, портальный) имеет место при любых вариантах ГЦД. »

9. Причины поздней диагностики ГЦД обусловлены: многообразием клинических проявлений заболевания, циркуляцией вирусных маркеров у отдельных больных, отсутствием настороженности у врача и недостаточной оснащенностью ЛПУ. °

10. Применение антиоксидантных, гепатопротективных и метабо-литических препаратов у больных ГЦД, получающих патогенетическую терапию, приводит в более короткие сроки к стабилизации кли-нико-биохимических и морфологических проявлений, улучшению детоксикационной функции, перекисного окисления липидов. Анти-пириновая проба может быть рекомендована для диагностики скрыто протекающих форм поражения печени у больных ГЦД.

11. Исследовано качество жизни больных ГЦД. Ранняя диагностика и своевременная адекватная терапия способствуют соматической и социальной реабилитации, улучшают качество жизни больных и увеличивают ее продолжительность: 32,2% пациентов вернулись к учебе и производственной деятельности, у 13% женщин восстановилась репродуктивная функция.

12. При лечении купренилом побочные проявления в виде тром-боцитопении и лейкопении, аллергических реакций отмечены в 7,5% случаев; в 5,3% терапия была не эффективна.

13. Спленэктомия, выполненная 7 больным с цитопеническим синдромом при относительной сохранности функции печени, позволила продолжить терапию купренилом и комплексное лечение, вернуться к активному образу жизни. У двух больных ГЦД с печеночным вариантом ГЦД после трансплантации печени по поводу фульмина-нтного гепатита и прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности наблюдалась нормализация показателей клинической, биохимической и морфологической активности печени. У одного больного с неврологическим вариантом ГЦД регрессии клинических симптомов после операции не отмечено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Систематизированные ранние симптомы и варианты развития ГЦД рекомендуется учитывать при оценке клинической картины у пациентов с неустановленным этиологическим фактором поражения печени для ранней диагностики заболевания. При вирусных поражениях печени лицам до 30 лет показано проведение исследований на предмет ГЦД.

2. Для раннего распознавания характера поражения печени у больных ГЦД показано комплексное обследование: определение концентрации белков, протромбина, фибриногена,у-ГТП, ферритина, проведение ТЭГ, морфологическое исследование гепатобиоптатов.

3. Определение детоксицирующей функции печени, активности процессов перекисного окисления липидов способствуют раннему выявлению поражений печени у больных ГЦД.

4. Определение иммунного и цитокинового статуса может быть рекомендовано для оценки активности, прогрессирования, эффективности лечения и прогноза поражения печени у больных ГЦД.

5. Выявлены неблагоприятные факторы, влияющие на прогресси-рование хронических поражений печени у больных ГЦД: поздняя диагностика, отсутствие своевременного адекватного лечения (медикаментозного или хирургического), инфицирование гепатотроп-ными вирусами.

6. Выбор схем лечения определяется характером поражения печени, активностью, состоянием белковосинтетической функции, скоростью прогрессирования печеночно- клеточной недостаточности. Сочетанная терапия, направленная на нормализацию метаболизма меди (купренил и цинк) и восстановление функций печени (ан-тиоксидантные, гепатопротективные и метаболитические препараты) является оптимальной.

9. При лейко- и тромбоцитопеническом синдроме (соответственно 2,0*10' и 40*10') с относительно сохраненной функцией печени показана спленэктомия. Фульминантный гепатит, прогрессирующая

печеночно-клеточная недостаточность, наличие противопоказаний к применению купренила и развитие аллергических реакций в процессе лечениия купренилом, являются основанием для ортотопичес-кой трансплантации печени.

10. Оценка качества жизни больных ГЦД служит одним из критериев эффективности лечения, степени соматической и социальной реабилитации, своевременного направления на трансплантацию печени.

11. Разработанное комплексное обследование и лечение заболеваний печени у больных гепатоцеребральной дистрофией может

быть рекомендовано в практику лечебно-профилактических учреж- *

дений России с целью своевременной оценки функционального состояния печени, проведения патогенетической и гепатопротективной терапии или хирургического лечения больных (спленэктомия, трансплантация печени).

12. Во всех случаях неустановленной причины поражения печени, с выраженными или минимальными нарушениями биохимических показателей функциональных проб, различной морфологической картиной печени, больные должны подлежать обследованию на предмет ГЦД.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение новых гепатозащитных препаратов при хронических заболеваниях печени. Актуальные вопросы гастроэнтерологии» г. Москва 1981 г. № 13, сгр. (в соавт. с Логиновым A.C., Ткачевым В.Д.)

2. Клиническая эффективность и биохимический механизм действия легалона у больных хроническими активными заболеваниями печени. Клиническое значение препарата легалон. Материалы симпозиума, г. Москва, 1981 т., стр. 69-75 (в соавт. с A.C. Логиновым, М.Н. Приваленко, В.Д. Ткачевым)

3. Экспресс-микрометод определения содержания билирубина в капиллярной крови. «Лабораторное дело» 1982 г., № 1 стр. 11-12 (в соавт. с Логиновым А.С, Ас.йшенковой К.Ю, Ткачевым В.Д.)

4. Способ определения концентрации общего билирубина крови Авторское свидетельство, № 976381, 1982 г. (в соавт. с Логиновым A.C., Асташенковой К.Ю, Крыловой В.И.)

5. Методические рекомендации по лечению легалоном хронических диффузных заболеваний печени. Инструктивно-методические указания г. Москва, 1983г., № 2, стр.21-24 (в соавт. с Логиновым A.C.)

6. Сравнительная оценка лечебного действия гепатозащитных препаратов при хронических активных заболеваниях печени. Сборник докладов республиканской научной конференции г. Андижан, 1984 г. стр. 66-68 (в соавт. с Логиновым A.C.)

7. Скрининговые методы дифференциальной диагностики хронических заболеваний печени Тезисы XIX Всесоюзного съезда терапевтов г. Ташкент, 1987 г. стр. 226-227 (в соавт. с Асташенковой К.Ю.)

8. Способ определения вирусной этиологии хронического гепатита. Авторское свидетельство № 1291876, 1987 г. (в соавт с Логиновым A.C., Асташенковой К.Ю., Жигаловой М.Ф.)

9. Скрининговые способы диагностики нарушений инкреторной функции поджелудочной железы. Депонирование, 1989 (в соавт с Асташенковой К.Ю)

10. Способ диагностики недостаточности инкреторной функции (. поджелудочной железы. Авторское свидетельство, 1990 г.

№ 1666955 (в соавт.с Логиновым A.C., Асташенковой К.Ю.)

11. Метаболизм железа при наследственном гемохроматозе. Врачебное дело 1989 г. № 4 стр. 61-62 (в соавт. с Андреевой А.П., Сет-таровой Д.А.)

12. Антиоксидантная активность гепатотропных препаратов при лечении хронических болезней печени. Тер. архив, 1988 г. № 8, стр. 74-76 (в соавт. с Логиновым A.C., Матюшиным Б.Н.)

13. Амбулаторное лечение больных хроническим активным гепатитом. Тезисы докладов пленума правления Всесоюзного научного общества терапевтов, г. Калининград 1988 г. стр. 186-188 (в соавт. с Логиновым A.C.)

14. Лечение хронических диффузных заболеваний печени препаратом трофопар. Сов. Мед., 1989 г., № 7,стр. 56-60 (в соавт. с Логиновым A.C., Блок Ю.Е., Бендиковым Э.А., Николаевой А.П.)

15. Наследственный гемохроматоз с преимущественным поражением сердца. Сов. Мед., 1989, № 2, с. 32-34. (В соавт. с Сеттаро-вой Д.А., Токаревым Ю.Н.)

16. Наследственный гемохроматоз. Тезисы I Всесоюзного съезда медицинских генетиков, г. Алма-Ата, 1990 г. стр.438-440 (в соавт. с Токаревым Ю.Н., Клиновой Э.Г., Северовым М.В., Щербининой С.П., Андреевой А.П)

17. Прогностическаре значение определения изоферментов сыворотки крови при наследственном гемохроматозе. Российский гастроэнтерологический журнал. 1991, № 4 (в соавт. с Левиной A.A., ■> Цыбульской М.М.)

18. Биохимические особенности наследственного гемохроматоза. Российский гастроэнтерологический журнал, 1997 № 4, стр. 96 (в соавт. с Левиной A.A.)

19. Клинико-морфологические отличия при первичном гемохроматозе и гемосидерозе. Российский гастроэнтерологический журнал, 1997 (в соавт. с Шепелевой С.Д.)

20. Клинико-морфологические особенности поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией. Российский гастроэнтерологический журнал. 1999 г. № 4, с. 155-156 (в соавт. с Ткачевым В.Д., Шепелевой С.Д., Петраковым A.B.)

21. Прогностическое значение цитокинов при хронических заболеваниях органов пищеварения. Российский гастроэнтерологи -¡еский журнал, 1999, № 4, с. 167 (в соавт. с Царегородцевой Т.М., Оэровой Т.И., Ильченко Л.Ю., Головановой Е.В., Якимчук Г.Н., Рогозинеж В.А., Трубицыной И.Е., Лазебником Л.Б.)

22. Особенности клиники и современное лечение больных гепатоцеребральной дистрофией. Российский гастроэнтеролог ический журнал, 2000 г. № 4 (в соавт. с Ткачевым В.Д.)

23. Особенности поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией. Материалы 3-го Российского научного форума, г. ([.-Петербург, 2001 г. № 3; стр. 85 (в соавт. с Ткачевым В.Д., Шепелевой С.Д.)

24. Способ выявления вирусной составляющей в оценке гепатоцеребральной дистрофи и. №2199745, 2003 г. (в соавт. с Царегородцевой Т.М., Ткачевым В.Д., Шепелевой С.Д., Ильченко Л ,Ю.).

25. Клинические наблюдения наследственного гем охроматоза у женщин. Человек и лекарство. IX Российский национ альный конгресс. Тезисы докладов 8-12 апреля 2002 г, М. ( в соэ вт. с Шепелевой С.Д., Царегородцевой Т.М., Долговой Н.Ю.)

26. Иммунодиагностика хронических заболеваний печени. Журнал «Дни иммунологии в С.-Пб», 2002 г, Т.4, № 2, сЛб'' (в соавт. с Серовой Т.И., Ильченко Л.Ю., Головановой Е.В.,Якимчук Г.Н., Федотовой Т.Ф., Царегородцевой Т.М.)

27. Способы ранней диагностики наследственного гемохромато-за. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, М., 2002 г, № 2, с. 98-99 (в соавт. с Лавровым А.В, Сеттаровой Д.А.).

28. Вирус гепатита «В» и гепатоцеребральная дистрофия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. М., 2001 г, №3 (в соавт с Царегородцевой Т.М., Шепелевой С.Д.).

29. Прогностическое значение цитокинов при хронических заболеваниях органов пищеварения. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. М., 2002 г, № 2, с. 86 (в соавт. с Царегородцевой Т.М., Серовой Т.И., Ильченко Л.Ю., Головановой F.Fi., Якимчук Г.Н., Рогозиной В.А., Трубициной И.Е., Лазебником Л.Б.

30. Особенности состава желчных кислот \/ больных гепатоцеребральной дистрофией Экспериментальная и клиническая гастроэнте-

рология, М., 2002, № 1, с. 184 (в соавт. с Шустовой С.Г., Ткачевым В.Д.)

31. Особенности биохимическаих изменений и состава желчных кислот в сыворотке крови и желчи у больных гепатоцеребральной дистрофией. «Человек и лекарство», 2003, с. 739 (в соавт. с Шустовой С.Д.)

32. Цитокины и болезни органов пищеварения. Материалы 5-го Российского научного форума, г. С.-Петербург, 2003 г., стр.85 (в соавт. с Лазебником Л.В., Царегородцевой Т.М., Ильченко Л.Ю., Трубицыной И.Е. и др.)

33. Клинические варианты гепатоцеребральной дистрофии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003, №, 1 ( в соавт. с Шепелевой С.Д., Ниловой Т.В., Петраковым A.B., Лопатиной И.Н., Кузьминой О.С.)

34. Вариабельность проявления наследственного гемохроматоза. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003, №, 1 (в соавт. с Шепелевой С.Д., Царегородцевой Т.М., Лавровым А.В, Бае-вым A.A.)

35. Цитокины и цитокиновая терапия при заболеваниях органов пищеварения. Гастроэнтерология, Санкт-Петербург, 2003, № 2-3, с.93 (в соавт. с Лазебником Л.Б., Царегородцевой Т.М., Серовой Т.И., Ильченко Л.Ю., Трубицыной И.Е., Дубцовой Е.А)

36. Особенности метаболизма желчных кислот при гепатоленти-кулярной дегенерации. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003, №1, с. 93 (в соавт. с Шустовой С.Г.)

37. Содержание и прогностическое значение ферритина при хронических заболеваниях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003, №1, с.91 (в соавт. с Царегородцевой Т.М., Серовой Т.И., Ильченко Л.Ю., Федотовой Т.Ф.)

38. Особенности поражения печени при гепатолентикулярной дегенерации. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003, №1, с.90 (в соавт. с Петраковым A.B., Царегородцевой Т.М., Ниловой Т.В., Сильвестровой С.Ю., Шустовой С.Г.)

39. Состояние детоксицирующей функции печени у больных гепатолентикулярной дегенерацией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003, №1, с. 89 (в соавт. с Сильвестровой С.Ю., Петраковым A.B., Дроздовым В.Н)

40. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения. Тер. архив, 2004, Том 76 №4 с. 69-72, (в соавт. с Царего-

родцевой Т.М., Серовой Т.И., Ильченко Л.Ю., Соколовой Г.Н., Трубицыной И.Е., Никольской К.А., Клишиной М.В., Лазебником Л.Б.)

41. Цитокины и болезни органов пище1зарения. Материалы форума С-Пб, «Гастро-2004» (в соавт. с Лазебником Л.Б., Царегородцевой Т.М., Ильченко Л.Ю., Трубицыной И.Е. и др)

42. Наследственные заболевания и поражения печени. Выездной пленум НОГР, 23-24 ноября 2004 г, Новосибирск «Новые горизонты гастроэнтерологии», Москва 204-205 (и соавт. с Петраковым, Царегородцевой Т.М., Сильвестровой С.Ю., Ниловой Т.В.)

43. Гепатоцеребральная дистрофия и беременность. Выездной пленум НОГР, 23-24 ноября 2004 г, Но восибирск «Новые горизонты гастроэнтерологии», Москва 204-205.

44. Гепатоцеребральная дистрофия и печень. V съезд научного общества гастроэнтерологов России. XXXII сессия Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии. З-б февраля 2005 г., с. 304 (в соавт. с Ниловой Т.В., Царегородцевой Т.М., Сильвестровой С.Ю., Петраковым А.'З.)

II

Подписано к печати 16.02.2005. Тираж 100 экз.

Издательство «Анахарсис»

иг1: www.anakharsis.ru, е-таН: anakharsis@anakharsis.ru тел.: (095) 241-5925, факс: (095) 241-6127

119002, Москва, Мал. Могильцевский пер., д. 4А, кв. 2, оф. 1 4

■í J

I

I

I

¡

РНБ Русский фонд

2005-4 46361

i

а .■

325

В последние годы внимание многих исследователей вновь привлекает внимание различные аспекты гепатоцеребральной дистрофии (ГЦД) в связи с поздней диагностикой заболевания, несвоевременностью патогенетической терапии, гибелью больных в молодом возрасте.

ГЦД обнаруживается у лиц обоего пола в юнном и молодом возрасте к 7 -30 годам (4, 6, 24, 41). Описаны отдельные случаи заболевания в возрасте 5 лет и старше 55 лет. «На ГЦД смотрят как на болезнь редкую. Она встречается совсем не так редко, как диагностируется» (60). Данные исследований последних лет (6, 50, 54, 261) свидетельствуют о большей частоте гомозиготного носительства (1:30 ООО), чем считалось ранее (1:200 000). Заболевание встречается у жителей планеты неравномерно. Несмотря на большую распространенность ГЦД в западных регионах бывшего Советского Союза роль инбридинга невелика. Более высокие цифры наблюдаются в Украине (особенно западной), Белоруссии, Башкирии (24, 81), Кемеровской и Саратовской областях (89). В отдельных префектурах Японии распространенность гомозиготного носительства колеблется в пределах 1,9-6,8 на 100 000 населения с инбридингом до 50% (162), в ФРГ (163). Распространенность гетерозиготного носительства составляет 1:90.

Гепатоцеребральная дистрофия - хроническое прогрессирующее заболевание с генетически обусловленным нарушением метаболизма меди, приводящее к поражению печени, мозга, эндокринной системы, почек, системы крови. Хроническая интоксикация медью с каскадным вовлечением висцеральных органов и мозга способствует развитию полиморфизма клинических проявлений, затрудняющих своевременную диагностику и лечение ГЦД (40, 43, 59, 60, 106, 107,181, 224). Взаимоотношения механизмов, регулирующих гомеостаз меди и накопление ее в печени достаточно сложны и многообразны.

В современной литературе накоплен определенный фактический материал, характеризующий состояние печени у больных ГЦД (72, 102, 195, 271, 276).

Патологический процесс в печени - одно из главных соматических осложнений у больных ГЦД. Однако, исследователи находят различную степень поражения печени при данном заболевании.

Сложилось мнение, что при ГЦД печень является центральным «органом-мишенью», поражение которого предшествует дальнейшему развитию заболевания и вовлечению других органов (67, 191, 234, 238, 260, 261, 262). У большинства пациентов клиническую картину заболевания действительно определяет состояние печени, проявляясь активным гепатитом, иногда с фульминантным течением, приводящим к летальному исходу больных в короткий период времени (156, 199, 200). Схожесть симптомов поражения печени у больных ГЦД с заболеванием печени вирусной и аутоиммунной этиологии создает определенные трудности в своевременном распознавании ГЦД. В тоже время ряд исследователей указывает на возможность минимальных изменений печени у отдельных больных ГЦД (60, 102, 228, 261). В более ранних источниках литературы сообщается о первичном поражении мозга с последующим вовлечением печени (86).

Из-за частых медицинских манипуляций больные ГЦД составляют группу риска в плане гепатотропной вирусной инфекции. Выявление виремии у отдельных больных до установления диагноза ГЦД, наводит на мысль, в первую очередь, о вирусном поражении печени. Это удлиняет сроки диагностики ГЦД и необходимой патогенетической терапии.

Изложенное свидетельствует о том, что вопросы, касающиеся оценки состояния печени при различной клинической картине заболевания все еще далеки от своего решения.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Несмотря на более чем 150-летнее изучение гепатоцеребралыюй дистрофии, своевременная диагностика запаздывает на 3-15 лет. Приходится констатировать, что нередко заболевание у молодых лиц распознается только на стадии цирроза печени. С верифицированным диагнозом ГЦД, больных значительно меньше, тогда как большая часть длительно наблюдается у специалистов различного профиля (психиатров, гинекологов-эндокринологов, гематологов, гастроэнтерологов и т.д.) под маской других заболеваний.

Из общего числа больных с фульминантной печеночно-клеточной недостаточностью больные ГЦД составляют 6-12% (156, 199, 200), нередко этиология быстро прогрессирующей недостаточности остается нераспознанной.

Отсутствие своевременной диагностики приводит к тяжелой инвалидизации и гибели больных, тогда как адекватная терапия в ранние сроки приводит к регрессу имеющихся клинических проявлений.

Отсутствует систематизация и обобщение результатов изучения многочисленных функций печени, ее морфологического состояния в зависимости от вариантов течения ГЦД с привлечением современных высокоинформативных методов исследования. Не очерчена клиническая симптоматика поражений печени, ее особенности при многочисленных вариантах ГЦД в зависимости от длительности заболевания и проводимой терапии. Нуждаются в уточнении диагностические критерии поражения печени у больных ГЦД.

Остается открытым вопрос о влиянии инфицирования гепатотропными вирусами на поражение печени при ГЦД.

Отсутствует также обоснованная тактика лечения хронических заболеваний печени и оценка качества жизни у лиц, страдающих данным заболеванием.

Большая часть больных ГЦД остается «за бортом» специализированной медицины из-за сложности диагностики на ранних этапах и разрушения традиционных структур диспансерной службы.

В целях усиления контроля за лечением больных ГЦД, создан реестр пациентов, проживающих в столице, однако он весьма далек от реалий.

В этой связи, большое значение приобретает изучение вопросов, касающихся особенностей поражения печени при различных дебютах и вариантах клинического течения, морфологических, биохимических и иммунологических изменений в зависимости от длительности заболевания, а также разработка принципов современной адекватной медикаментозной терапии и показаний к хирургическому лечению больных ГЦД. Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования. ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Изучение особенностей поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией в зависимости от вариантов клинического течения, длительности заболевания, медикаментозного и хирургического лечения. ЗАДАЧИ:

1. Анализ особенностей ранних клинических симптомов (дебютов) и выделение вариантов течения гепатоцеребральной дистрофии.

2. Изучить биохимические показатели функции печени (цитолиза, холестаза, синтеза белков, факторов свертывающей системы крови) в зависимости от вариантов клинического течения ГЦД.

3. Изучить морфологическую картину поражения печени у больных ГЦД в зависимости от клинического течения, продолжительности заболевания и проводимого лечения.

4. Изучить состояние детоксикационной функции печени при различных клинических вариантах ГЦД.

5. Исследовать состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных с различными поражениями печени и клиническими вариантами ГЦД.

6. Исследовать показатели метаболизма меди, содержание ферритина и церулоплазмина у больных с различными поражениями печени и клиническими вариантами ГЦД.

7. Определить частоту обнаружения сывороточных маркеров вирусного гепатита В, С, С,ТТ и их роль в развитии поражения печени при ГЦД.

8. Изучить особенности иммунного и цитокинового статуса у больных с различными вариантами клинического течения ГЦД, продолжительности заболевания и проводимой терапии.

9. Проанализировать причины поздней диагностики ГЦД и ее влияние на прогноз заболевания. Ю.Разработать алгоритм обследования больных для ранней диагностики

ГЦД и выявления поражений печени. 11 .Обосновать тактику современной медикаментозной терапии поражений печени, своевременности хирургического лечения и их влияние на качество жизни, медицинскую и социальную реабилитацию больных гепатоцеребральной дистрофией.

НОВИЗНА НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Проведен анализ ранних симптомов ГЦД (дебютов), определяющих варианты клинического течения заболевания. Впервые систематизированы ранние клинические симптомы, позволившие выделить 6 вариантов развития ГЦД, характеризующихся различной степенью поражения печени. Печеночный вариант встречается в 44%, эндокринный - в 22,6%, неврологический - в 16,0% психо-эмоциональный - в 7,5%, гемолитический - в 6,5%, и почечный - в 3,0%. 1 больная - сибс на доклинической стадии в возрасте 9 лет.

При печеночном варианте ГЦД клинически дебют поражения печени проявляется: гепатитом с выраженной активностью (59,9%); фульминантным (9,8%) и малосимптомным, латентно протекающим гепатитом (26,6%); портальной гипертензией (12,0 %).

Из 50 (52,6%) больных с эндокринным, неврологическим, психоэмоциональным, гемолитическим и почечным вариантами ГЦД при длительном периоде отсутствия диагноза ГЦД (от времени дебюта заболевания 9,0±1,6 лет), преобладает стертое, малосимптомное течение гепатита отмечено в 44,0%; активный гепатит выявлен у 13,4 % больных. В остальных случаях признаки поражения печени отсутствовали.

Впервые изучен характер поражения печени у больных ГЦД в зависимости от вариантов ГЦД и продолжительности заболевания. Выявлены особенности функциональных и морфологических изменений печени, иммунного и цитокинового статуса.

При печеночном варианте ГЦД отмечено достоверное снижение протеинсинтезирующей функции печени, включая белки свертывающей системы крови, повышено содержание у-глобулинов и у-ГТП, аланиновой аминотрансферазы (АлАТ).

Выявлено значительное ухудшение детоксицирующей функции печени по данным фармакокинетики антипирина (АП), индуцируемое влиянием меди на процессы микросомального окисления в печени. Пролонгирование периода полувыведения АП (18,1±4,2 часа, р<0,01) и снижение клиренса АП (р<0,05) свидетельствуют о существенном угнетении активности микросомальных ферментов системы цитохром Р-450 гепатоцита у больных с печеночным вариантом ГЦД и менее выраженным - при других вариантах

ГОД.

Достоверное снижение содержания ЦП и меди в сыворотке крови, увеличение суточной экскреции меди с мочой имело место при различных вариантах заболевания. Медь в биоптатах печени (окраска рубеаново-водородной кислотой) из 62 пунктированных обнаружена у 39 (63,0%) пациентов.

Отложение меди по периферии десцеметовой оболочки (кольцо Кайзера-Флейшера) выявлено у 81 из 95 больных (85,3%).

Установлено достоверное увеличение содержания ферритина в сыворотке крови (920±148 нг/мл) (920±148нг/мл), отражающее деструктивные изменения гепатоцита, нарушение метаболизма железа у больных ГЦД.

Обнаружение маркеров гепатотропных вирусов (НВУ, НСУ, НАУ, НТТУ) преимущественно в латентной фазе у 14 (14,7%) больных ГЦД, сопровождалось более выраженным поражением печени.

Наличие сывороточных маркеров вируса гепатита В и матово-стекловидных гепатоцитов в биоптатах печени наблюдалось при прогрессирующем течении печеночно-клеточной недостаточности.

У больных с выраженной активностью гепатита, длительным отсутствием патогенетической терапии и прогрессирующим течением печеночно-клеточной недостаточности, встречающихся, в основном, при печеночном варианте ГЦД, многократно возрастала концентрация ключевых провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, ИФ-у, ФРО-а, ИЛ-12), антимитохондриальных и микросомальных антител. У большинства больных с другими вариантами ГЦД на фоне проводимой базисной терапии повышение содержания в сыворотке крови цитокинов, иммуноглобулинов и аутоантител носило умеренный, относительно монотонный характер.

Морфологические изменения максимальной выраженности в наиболее короткие сроки достигали при печеночном варианте: цирроз печени, хронический гепатит, стеатогепатит и «незавершенный» ОВГ. Отмечено преобладание (морфологически) неактивных и малоактивных форм поражений печени с картиной портального гепатита, центрального, перигепатоцеллюлярного, портального фиброза печени и липофусциноза у 40 больных (64,5%).

Причины поздней диагностики ГЦД обусловлены многообразием клинических проявлений заболевания, отражающих поражение различных висцеральных органов, мозга и определяющих варианты развития и течения заболевания; циркуляцией вирусных маркеров у отдельных больных; отсутствием настороженности у врача и недостаточной оснащенностью ЛПУ.

Несвоевременная диагностика заболевания, отсутствие необходимой терапии приводят к инвалидизации и летальному исходу больных в молодом возрасте.

Ранняя диагностика ГЦД и своевременная патогенетическая терапия улучшает качество жизни больных, способствует соматической и социальной реабилитации.

Впервые предложен алгоритм диагностики поражения печени, включающий определение детоксикационной функции печени, синтеза желчных кислот, показателей перекисного окисления липидов, у-ГТП, общего белка, альбумина, у-глобулина, протромбина, фибриногена, суммарных показателей свертывающей системы крови (по результатам тромбоэластограммы - ТЭГ), АЧТВ, билирубина, АлАТ, АсАТ; морфологическое исследование печени.

Фульминантный гепатит, хроническая прогрессирующая печеночно-клеточная недостаточность, отсутствие эффекта от проводимого лечения, невозможность терапии купренилом [аллергические реакции на купренил, лейкопения (2,0-109) и тромбоцитопения (50-109)], являются основанием для трансплантации печени.

Сниженное количество лейкоцитов (2,0-109) и тромбоцитов (50-109) при относительно сохранной функции печени служат показанием для спленэктомии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Полученные результаты исследования позволяют предложить комплекс методов определения функций печени, способствующих совешенство-нию способов выявления поражений печени, своевременному терапевтическому и хирургическому лечению. Систематизированы критерии диагностики клинических вариантов ГЦД на ранних этапах заболевания.

Изучены и представлены особенности поражения печени при различных клинических вариантах ГЦД, их лабораторная и морфологическая характеристика в зависимости от длительности заболевания, наличия гепатотропной вирусной инфекции.

Определение цитолитических, холестатических и белково-синтетических маркеров поражения печени, коагуляционных свойств крови, детоксицирующей и желчеобразовательной функции печени, изучение показателей цитокинового и иммунного статуса, спектра маркеров гепатотропных вирусов, наряду с проведением световой микроскопии печени, составляют необходимый комплекс исследований для уточнения степени поражения печени.

Выявлены неблагоприятные факторы, влияющие на прогрессирова-ние поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией: фульминантное течение гепатита, поздняя диагностика ГЦД, отсутствие своевременной адекватной медикаментозной терапии или хирургического лечения, наличие гепатотропной вирусной инфекции.

Разработана тактика комплексного лечения поражений печени у больных ГЦД, включающая препараты, нормализующие метаболизм меди (купренил, соли цинка), антиоксидантные, гепатотропные и метаболитические средства.

Больным ГЦД с тромбоцитопенией (<50-109) и лейкопенией (<2-109) при относительно сохранной функции печени показана спленэктомия.

Показанием для трансплантации печени является фульминантное течение гепатита, прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности, неэффективное лечение купренилом, либо невозможность его применения из-за развитие аллергическихх реакций, лейко- и тромбоци-топениии.

Ежегодное длительное применение (до 6 месяцев) легалона, эссенциа-ле; альфа-токоферола; Б-аденозил-Ь-метионина - гептрала позволяет в более короткие сроки получить положительную динамику клинико-лабораторных показателей и рекомендовать их в комплексной терапии поражений печени у больных ГЦД.

Проводимый в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии комплекс обследования и длительный опыт лечения больных с поражением печени у больных гепатоцеребральной дистрофией может быть рекомендован в практику лечебно-профилактических учреждений России с целью более ранней диагностики, соматической и социальной реабилитации больных ГЦД.

Систематизирование клинических вариантов ГЦД способствует своевременной диагностике заболевания и может быть рекомендовано врачам различных специальностей (терапевтам общего профиля, гастроэнтерологам, психиатрам, окулистам, гематологам, нефрологам, инфекционистам и урологам) для своевременной диагностики заболевания.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Ранние проявления ГЦД (дебюты) определяют варианты клинического течения: печеночный, эндокринный, неврологический, психо-эмоциональ-ный, гемолитический и почечный.

2. Характер и особенности поражений печени при ГЦД зависят от клинических вариантов, своевременной диагностики и адекватной терапии. Наличие маркеров гепатотропной вирусной инфекции утяжеляет поражение печени.

3. Наиболее выраженные поражения печени (активный и фульминантный гепатит, прогрессирующая печеночно-клеточная недостаточность) наблюдаются при печеночном варианте развития ГЦД. У больных с эндокринным, неврологическим, психо-эмоциональным, гемолитическим и почечным вариантом ГЦД преобладает малосимптомное, латентное течение гепатита. У ряда больных симптомы поражения печени отсутствуют.

4. Проведение антипириновой пробы и определение МДА способствуют раннему выявлению поражений печени.

5. Показано комплексное применение медьэлиминирующих, антиоксидантных, гепатопротективных и метаболитических препаратов. Комплексная терапия в более короткие сроки способствует улучшению клинико-лабораторных показателей поражения печени и качеству жизни больных ГЦД, медицинской и социальной реабилитации.

6. Тяжелое соматическое состояние, лейко- и тромбоцитопения, нарушение свертывающих факторов гемостаза, наличие противопоказаний для терапии купренилом и ее неэффективность, прогрессирование печеночно-кле-точной недостаточности, угроза кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода являются основанием для хирургического лечения — спленэктомии, операции на венах пищевода, ортотопической трансплантации печени.

17

ПУБЛИКАЦИИ

Результаты проведенного исследования отражены в 45 научных публикациях, подтверждены авторским свидетельством «Способ определения концентрации общего билирубина крови» №976381, 1982; «Способ определения вирусной этиологии хронического гепатита» № 1291876, 1987; Патентом на изобретение «Способ выявления вирусной составляющей в оценке гепатоцеребральной дистрофии» № 2199745, 2003 г.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Основные положения, выводы и рекомендации по диагностике и лечению поражений печени у больных гепатоцеребральной дистрофией используются в практической работе отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии, нейро-генетическом отделении научно-исследовательского института неврологии РАМН.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Результаты настоящего исследования представлены и обсуждены на: -Ученом Совете Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 8 октября 2004 г.;

-XIX-XXXI ежегодных научных сессиях и съездах Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии с участием зарубежных ученых г.Москва (1992-2003 г.г); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2001-2004г.; СлавяноБалтийских форумах г. Санкт-Петербург, 2000 - 2004; Пленумах научного общества гастроэнтерологов России, 2000-2005 г., Москва.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, клинических наблюдений и результатов лабораторных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 150 отечественных и 160 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ

1. У 95 больных ГЦД впервые выделено 6 вариантов развития заболевания с различной степенью поражения печени: печеночный (45,0%), эндокринный (22,0%), неврологический (16,0%), психо-эмоциональный (7%), гемолитический (6,0 %) и почечный (3,0 %).

2. Наиболее выраженные поражения печени (активный и фульминантный гепатит, цирроз печени с портальной гипертензией и без) имели место при печеночном варианте ГЦД (83,7%). При других вариантах преобладало малосимптомное, латентное течение гепатита без клинических признаков поражения печени.

3. Для печеночного варианта ГЦД характерно снижение протеинсинтезиру-ющей функции печени в наиболее ранние сроки по отношению к другим вариантам ГЦД. При остальных вариантах ГЦД существенных изменений биохимических показателей не отмечено.

4. Впервые выявлено достоверное угнетение активности микросомальных ферментов системы цитохром Р-450 гепатоцита у больных с печеночным вариантом развития ГЦД. Пролонгирование ТУг АП (18,1±4,2 часа, р<0,01) и снижение СЬ АП (в 1,3 раза, р<0,05) свидетельствует о снижении детоксицирующей функции печени. Антипириновая проба может быть рекомендована в качестве скринингового теста поражения печени у больных ГЦД.

5. Снижение содержание церулоплазмина и общей меди, увеличение концентрации ферритина (920±148нг/мл, в контроле до 200нг/мл) в сыворотке крови, увеличение суточной экскреции меди с мочой отмечено при различных вариантах заболевания.

В биоптатах печени медь обнаружена в 59,0% больных, отложение меди в десцеметовой оболочке (кольцо Кайзера-Флейшера) выявлено в 86,0%.

6. Маркеры гепатотропных вирусов преимущественно в латентной фазе выявлены в 14,7%, в основном, у больных с печеночным вариантом ГИД.

7. Для фульминантного гепатита, прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности без патогенетической терапии характерен многократный рост концентрации провоспалительных цитокинов (700-1300 пг/мл), содержания IgA, IgG, IgM, антимитохондриальных и микросомальных антител (170-190 Ед/мл).

8.При печеночном варианте ГЦД преобладает морфологическая картина цирроза печени, портального и перипортального гепатита, «незавершенного» острого вирусного гепатита, в то время как у больных с эндокринным, неврологическим, психо-эмоциональным, гемолитическим и почечным вариантами ГЦД выявлены крупно- и среднекапельная жировая дистрофия печени, стеатогепатит, липофусциноз. Фиброз печени (центральный, перегепатоцеллюлярный, портальный) имеет место при любых вариантах ГЦД.

9. Причины поздней диагностики ГЦД обусловлены: многообразием клинических проявлений заболевания, циркуляцией вирусных маркеров у отдельных больных, отсутствием настороженности у врача и недостаточной оснащенностью ЛПУ.

10.Применение антиоксидантных, геатопротективных и метаболитических препаратов у больных ГЦД, получающих патогенетическую терапию, приводит в более короткие сроки к стабилизации клинико-биохимических и морфологических проявлений, улучшению детоксикационной функции печени, перекисного окисления липидов.

11.Исследовано качество жизни больных ГЦД. Ранняя диагностика ГЦД и своевременная адекватная терапия способствуют соматической и социальной реабилитации, улучшают качество жизни больных и увеличивают ее продолжительность: 32,2% больных вернулись к учебе и производственной деятельности, у 13% женщин восстановилась репродуктивная функция.

12.При лечении купренилом побочные проявления в виде тромбоцтопении и лейкопении, аллергических реакций отмечены в 7,5% случаев; в 5,3% терапия была не эффективной.

13.Спленэктомия, выполненная 7 больным с цитопеническим синдромом при относительной сохранности функции печени, позволила продолжить патогенетическую и комплексную терапию, вернуться к активному образу жизни. У двух больных ГЦД с печеночным вариантом ГЦД после трансплантации печени по поводу фульминантного гепатита и прогресс-сирующей печеночно-клеточной недостаточности наблюдалась нормализация показателей клинической, биохимической и морфологической активности печени. У одного больного с неврологическим вариантом ГЦД регрессии клинических симптомов не отмечено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Систематизированные ранние симптомы и варианты развития ГЦД рекомендуется учитывать при оценке клинической картины у пациентов с неустановленным этиологическим фактором поражения печени для ранней диагностики заболевания. При вирусных поражениях печени лицам до 30 лет показано проведение исследований на предмет ГЦД.

2. Для раннего распознавания характера поражения печени у больных ГЦД показано комплексное обследование: определение содержания альбумина, протромбина, фибриногена, у- ГТП, ферритина, АлАТ, проведение ТЭГ, морфологическое исследование гепатобиоптатов.

3. Определение детоксицирующей функции печени, активности процессов перекисного окисления липидов способствуют раннему выявлению поражений печени при ГЦД.

4. Определение иммунного и цитокинового статуса может быть рекомендовано для оценки активности, прогрессирования, эффективности лечения и прогноза поражения печени у больных ГЦД.

5. Выявлены неблагоприятные факторы, влияющие на прогрессирование хронических поражений печени у больных ГЦД: поздняя диагностика и отсутствие своевременного адекватного лечения (медикаментозного или хирургического), инфицирование гепатотропной вирусной инфекцией.

6. Выбор схем лечения определяется характером ее поражения, активностью, состоянием белковосинтетической функции, скоростью прогрессирования печеночно-клеточной недостаточности. Комбинированная терапия, направленная на нормализацию метаболизма меди (купренил и цинк) и восстановление функций печени (антиоксидантные, гепатопротективные и метаболитические препараты) является оптимальной.

7.При лейко-и тромбоцитопеническом синдроме с относительно сохраненной функцией печени показана спленэктомия. Фульминантный гепатит, прогрессирующая печеночно-клеточная недостаточность, наличие противопоказаний к назначению купренила и развитие аллергических реакций в процессе лечениия купренилом, являются основанием для трансплантации печени.

8.0ценка качества жизни больных ГЦД служит одним из критериев эффективности лечения, степени соматической и социальной реабилитации, своевременного направления на трансплантацию печени.

9.Разработанное комплексное обследование и лечение заболеваний печени у больных гепатоцеребральной дистрофией может быть рекомендовано в практику лечебно-профилактических учреждений России с целью своевременной оценки функционального состояния печени, проведения патогенетической и гепатопротективной терапии или хирургического лечения больных (спленэктомия, трансплантация печени).

Ю.Во всех случаях неустановленной причины поражения печени с выраженными или минимальными нарушениями биохимических показателей функциональных проб печени, различной морфологической картиной печени, больные должны подлежать обследованию на предмет ГЦД.