Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Патогенез, клинико-гематологические варианты, профилактика анемий в условиях воздействия органических растворителей ароматического ряда

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РФ

Ионосибирскпп медицинский институт

„ 9 ГШ На правах рукописи

Шпагина Любовь Анатольевна

ПАТОГЕНЕЗ, КЛПНИКО ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ, ПРОФИЛАКТИКА АНЕМИЙ В УСЛОВИЯХ ВОЗДЕЙСТВИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА

Н.ОО.ОГ). — нпутренмпр оолн'.'шп

Автореферат диссертации па соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск, 1994

Работа выполнена в Новосибирском медицинском институте.

Научные консультанты:

доктор медициискнх наук, профессор М. И. Лосева доктор медициискнх наук, профессор Т. М. Сухаревская

Официальные оппоненты:

академик РАМП, профессор Л. Д. Сидорова доктор медицинских наук, профессор Т. Б. Попова доктор медицинских наук В. В. Иванов

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт Гнгиет

на заседании специализированного совета Д 084.52.01 при Новосибирск« медицинском институте (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирске медицинского института.

им. Ф. Ф. Эрисмаиа ¿/

Защита состоится ч $ 7 ».

1 !)!)."> г. в.

/Р

Р?>

Ученый секретарь специализированного сонета, д. м. п., профессор

А. Д. КУИМС

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Предупреждение профессиональных и непрофессиональных гемопатий в условиях высокого риска токсического повреждения системы крови является актуальной проблемой современной профессиональной и общей клиники. Это связано с высокой распространенностью указанных заболеваний, значительным медицинским и социально-экономическим ущербом (Н.С.Соркина и соавт.,1985; И.Р.Иванов и соавт.,1986; Л.М.Омельяненко и со-авт.,1987; Н.Ф.Измеров и соавт.,1993; G.Ahlborc et al.,1965; G.Bittersohl,1990).

Результаты клинико-гематологичесних наблюдений за больными хроническими интоксикациями органическими растворителями ароматического ряда в течение последних двух десятилетий свидетельствуют о смягчении тяжести, .увеличении (в 1,5-2,0 раза) сроков развития заболевания и трансформации гематологического синдрома с преимущественным развитием анемии. При этом возросла вариабельность показателей nej ферической крови и костномозгового кроветворения с тра1 иторным характером цитопений (Л.А.Зорина, Н.С.Соркина,1983, А.С.Фаустов и соавт.,1988; И.И.Гительзон,1990; .J.D.Green et al., 19-315 B.K.Bnco et al,I983).

Удлинение сроков развития интоксикаций привело к увеличению возраста больных на момент первичной диагностики и росту сочетанннх форм, нередко приобретающих несвойственные классическим вариантам черты. Сочетание профессиональных и общесоматических болезней существенно осложняет своевременную их диагностику и терапию, особенно при совпадении органов "мишеней" различных форм патологии. Б условиях воздействия органических растворителей ароматического ряда это касается в первую очередь системы крови, риск изменений со стороны которой значительно возрастает среди женщин. Данное положение связано прежде всего с высокой распространенностью дефицита железа и, в частности, железодефицитной анемией в указанной группе населения (В.Н.Петров,1982; О.В.Сазонова,1991; P.R.Dallman et ai., 1984 и др.), в том числе у женщин, контактирующих с токсическими веществами на производстве (В.В.Соколов и соавт, 1980; Л.М.Омельяненко и соавт.,1987; И.Р.Иванов,1986).

Учитывая высокий процент занятости женщин в окрасочных производствах, значительную распр гграненность ЯДА среди жен-

I

ской популяции во всем мире, сложности дифференциальной диагностики железодефицитной и токсической форм малокровия, изучение патогенетических механизмов формирования дефицита железа при токсическом профессиональном воздействии приобретает особую значимость. В литературе эти вопросы освещены противоречиво, хотя многие исследователи подчеркивают важность выяснения роли профессионально-производственных факторов в развитии железодефицитной анемии (В.А.Шульдяков и соавт.,1987; Т.М.Галлиулин и соавт*,1989; И.В.Осеченсний и соавт.,1989; Л.К.Большакова,1991).

Несмотря на многочисленные исследования по различным аспектам патогенеза хронических интоксикаций органическими растворителями, ряд вопросов общетеоретического и клинического плана остаются недостаточно изученными. Не уточнены клеточно-молекулярные механизмы повреждающего действия органических растворителей ароматического ряда с позиций хронического хим! ческого стрессора. Не систематизированы данные по формирован) токсических анемий в современных окрасочных производствах. Значительные сложности представляют вопросы дифференциальной диагностики токсической и железодефицитной анемий, разработки эффективных, патогенетически обоснованных методов лечения и профилактики. ;

Таким образом, в проблеме анемий в условиях воздействия органических растворителей на современном этапе возникает ря, новых вопросов, интегрирующих задачи гигиены труда, профессиональной и общей клиники. Решение их имеет принципиальное значение для совершенствования системы медицинского обслуживания рабочих, контактирующих с химическим фактором. Вышеизложенные положения определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы. Изучить патогенетические механизмы и клини ко-гематологические варианты анемий в условиях производствен ного воздействия органических растворителей и на этой основе разработать методы оптимизации диагностики, лечения, профилактики и ВГЭ.

Задачи исследования: I. Изучить частоту и структуру ане мий у маляров крупного самолетостроительного предприятия и

2

(Зольных хроническими интоксикациями органическими растворителями.

2. Дать клинико-гематологическую характеристику анемий на.фоне воздействия токсического фактора.

3. Уточнить патогенетические механизма формирования анемий у маляров (состояние реакций перекисного окисления липи-дов и антиокислителей, структуру и функцию клеточных мембран на примере эритроцитарной, основные звенья нейрогормональной регуляции, метаболизм разновозрастных групп эритроцитов).

4. Разработать критерии дифференциальной диагностики железодефицитной и токсической анемий.

5. Обосновать методы оптимизации лечения, профилактики, принципы дифференцированного диспансерного наблюдения и вра-чебно-трудовой экспертизы.

Научная новизна. 7 женщин-маляров крупного самолетостроительного предприятия установлена чсокая частота анемий. Показано, что в структуре малокровия преобладают железодефицит-ные анемии. Впервые у работниц, длительно контактирующих с органическими растворителями аро' .ического ряда, выявлен синдром перераспределения железа с увеличением его тканевого фонда. Получены новые данные по патоморфозу железодефицитных состояний в условиях длительного контакта с токсическим фактором, что послужило основанием -ля выделения различных вариантов железодефицитной анемии ('ипичный, с отдельными признаками токсического воздействия, : высоким риском токсического повреждения) и латентного дефицита железа (типичный, атипичный). Определена существенная роль активации перекисного окисления липидов и-дефицита антиокислителей, нарушений структуры и функции эритроцитов, дезад тационно-инводютивных изменений нейро-гормональной регулягии, ускорения биологического старения различных возрастньг групп красных клеток крови в формировании токсической и патг".орфозе железодефицитной анемии.

Установлен взаимоотягощающий эффект сочетанного действия дефицита железа и длительного химического фактора. Влияние органических растворителей на процессы свободнорадикаль-ного окисления липидов, структуру и функцию клеточных мембран подтверждено в условиях острого эксперимента с использо-

3

ванием малых концентраций толуола, ксилола, ацетона. Выявлено потенциирующее действие ацетона на процессы перекисного окисления липидов и состояние мембран (Способ оценки комбинированного действия ацетона, толуола, ксилола представлен в Государственный Комитет И по делам .изобретений и открытий - приоритетная справка № 5044935 от II.04.91 г.).

* Обоснована целесообразность дифференцированной терапии различных форм железодефицитной и токсической анемий. Доказана эффективность использования антиоксидантов, мембраностаби-лизаторов с липотропным механизмом действия (эссенциале, липо-стабил) и неспецифической детоксикации (с использованием СУМС-энтеросорбента, унитиола методом непрямой лимфотропной терапии

На защиту выносятся следующие положения: I. У работниц окрасочного производства крупного самолетостроительного предприятия анемия Еыявлена в 36,4 %, в том числе железодефицит-ная — е 35,4 % случаев. Латентный дефицит железа диагностирова в 25,1 %. У больных хронической интоксикацией органическими растворителями е 24,4 % обнаружена токсическая анемия, в 14,65? - железодефицитная, е 12,2 % - сочетанная форма малокровия (в целом 51,2 %).

2. Железодефицитная анемия в условиях длительного воздействия органических растворителей претерпевает существенный патоморфоз. Это проявляется исчезновением гипохромии и микро-цитоза эритроцитов, снижением степени регенерации эритроидно-го ростка, функции трансферрина, резистентностью к ферроте-рапии, наклонностью к частым рецидивам, что позволяет выделить различные варианты ферролефицитного малокровия. Токсическая анемия характеризуется нормохромией эритроцитов, .увеличением периметра и площади клеток, гипорегенераторными процессами эритроидного кроветворения, синдромом перераспределения железа с увеличением его тканевого фонда.

3. Ведущими патогенетическими механизмами формирования токсической: и патоморфоза железодефицитной анемий является некомпенсированная актиьация перекисного окисления липидов, деструктивные изменения мембраны (с развитием дефицита ли-пидного компонента и оксидантныы гемолизом), стойкие нарушения неиро-эндокришшй регуляции пезапаитипно-инЕолютиЕного характера, ускорение процессоЕ старения красных клеток кроЕИ.

Показано взаимоотягощающее влияние токсического фактора и дефицита железа.

• 4. Препараты, обладающие мембранопротекторными свойствами (токоферол, эссенциале, липостабил), методы неспецифи-.ческой детоксикации (СУМО-энтеросорбция, введение унитиола способом непрямой ли^отропной терапии) являются средствами патогенетической терапии токсической и железодефицитной анемии в условиях длительного воздействия органических растворителей (стаж работы свыше 5 и, особенно, 10 лет).

5. Диспансеризация рабочих окрасочных производств предусматривает предупреждение развития и прогрессировали как хронической интоксикации органическими растворителями, так и болезней дефицита железа. Наличи^ токсической и железодефицитной анемии в группе высокостажированных рабочих, а также рецидивирующие варианты малокров'.. , являются показанием для рационального трудоустройства бсяшых.

Практическая значимость раг.8 'ы. Выделены различные варианты ВДА у маляров, разработа,/ дифференциально-диагностический алгоритм отдельных форм ЩА и токсической анемии. Предложен способ диагностики железодефицитной анемии на основе использования показателей внутриклеточного метаболизма эритроцитов (авторское свидетелы эо № 1392506 от 3 января 1988 г.). Обоснована дифференциро ^нная терапевтическая тактика. При лечении типичного варианта ВДА базисной терапией являются препараты железа ъ ;»'жбинации с антиоксидан-тами типа токоферола, метионина. В терапии ВДА с отдельными признаками токсического воздействия целесообразно превентивное назначение антиоксидантов и мембраяостабилизаторов с липотропннм механизмом действия до нормализации функции трансферрина и улучшения антиокислительного статуса с последующим назначением препаратов железа. Патогенетической терапией ЗДА с высоким риском токсического повреждения и токсической формы малокровия является сочетание мембрано-стабилизаторов (токоферол, эссенциале, липостабил) и неспецифической детоксикации (СУШ-энгеросорбция, .унитиол методом непрямой лимфотропной терапии).

Обоснованы существенные ограничения для использования препаратов железа .у больных ЗДА с высоким риском токсичес-

5

кого воздействия и полный отказ от ферротерапии при токсической форме малокровия. Предложены дополнительные критерии оценки эффективности лечения больных железодефицитной и токсической анемией (хемилюминесценция сыворотки крови, содержание холестерина и сапониновая резистентность эритроцитов).

Разработана и внедрена схема круглогодичной профилактики синдрома высокой липопероксидации с использованием антиокси-дантов.

На основе динамики ПОЛ и АОЗ, морфо-ф.ункционального состояния эритроцитов и нейро-гормональной регуляции у работниц различных стажевых групп показано, что безопасны™ сроками работы в условиях современного малярного производства яЕдяется пятилетний период. Эти данные могут быть использованы при разработке системы контрактирования рабочих данной профессии.

Предложены схемы дифференцированного диспансерного наблюдения маляров и больных различными формами анемий, алгоритм обследования на выявление нарушений обмена железа при проведении предварительных и ежегодных периодических осмотров.

Основные материалы исследования внедрены в практику работы отделений профпатологии и профилактики 2 городской клинической больницы г.Новосибирска, заводского санатория-профилактория, клиники профпатологии НПО "Гигиена и профпатология" ГКСЭН РФ (г.Новосибирск), областного профпатологического центра. По результатам исследования разработано и Енеирено II рационализаторских предложений. Основные фрагменты работы используются в .учебном процессе (лекционный курс и практические занятия) по циклу профпатологии на педиатрическом, лечебном факультетах, ФУВ Новосибирского медицинского института. Разработаны и внедрены методические рекомендации "Методика раннего выявления и дифференцированного диспансерного наблюдения пациентов с железодефицитными состояниями" (ЦК профсоюза рабочих авиационной промышленности), информационные письма "Дифференциальная диагностика анемий у маляров", "Патогенетическая терапия анемий у маляров" (Управление здравоохранения администрации Новосибирской области, Новосибирский медицинский институт).

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с к.ур-

6

сом профессиональных болезней педиатрического факультета Новосибирского медицинского института (зав.кафедрой - проф. М.И.Лосева) на базе отделений профпатологии, профилактики и поликлиники больницы № 2 г.Новосибирска (гл.грач - А.И.Беяь-цова), клинического отдела НПО "Гигиена и профпатология" (руководитель клиники - проф. Т.М.Оухаревская).

Автор приносит искренние слова благодарности научным консультантам - профессорам М.И.Лосевой и Т.М.Сухаревской, сотрудникам указанных учреждений, а также кафедр фармакологии, медицинской химии, отдела лимфологии СО РАМН, оказавшим содействие в выполнении работы.

Апробация результатов исследования. Материалы исследования были представлены и обсуждены т,а 2 Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (Челябинск,1986), на симпозиуме "Этиология, диагностика, профилактика гемобластозов, проблемы диспансеризации и реабилитаг.... гематологических больных" (г.Рига,1987), на конференции геьагологов РСФСР "Принципы организации гематологической помошч' (г.Саратов,1987), IX Всесоюзном съезде терапевтов (Ташке т,г ,1987), Республиканской научно-практической конференции "Эпидемиология и профилактика заболеваний терапевтического профиля" (Новосибирск,1987), на Всероссийской конференции "Актуальные проблемы и перспективы развития службы крови и клинически гематологии" (Новосибирск,1988), на зональной научно-! ^актической конференции "Профессиональная патология в Восточных регионах страны и вопросы диспансеризации работащ .х" (Новокузнецк,1988), конференции "Проблемы биотехнологии, иммунобиологических и ге-мотрансфузионных препаратов" (Новосибирск,1989), на декаднике "Медицинская наука - практике" (Новосибирск,1989), научно-практической конференции "Актуальные вопросы анемий" (Уфа, 1989), Итогоеых научных конференциях молодых ученых "Актуальные проблемы биологии и медицины" (Новосибирск,1988, 1990-1993), на научно-практической конференции "Научно-технический прогресс и здоровье населения" (Красноярск,1990), Всесоюзной конференции по актуальным вопросам профессиональной патологии (Рига,1990), на региональной конференции "Здоровье человека в Сибири" (Красноярск,1990), на научно-практической конференции "Новые методы диагностики, лечения

7

и профилактики заболеваний" (Новосибирск,1990,1993), на Всесоюзной конференции "Комплексные гигиенические исследования в районах интенсивного освоения" (Новокузнецк,1991), на 2-ой Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипокси-ческих состояний" (Гродно,1991), на конференции "Актуальные проблемы современной медицины" (Новосибирск,1992), на УП Краевом съезде терапевтов Алтая "Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезней" (Барнаул,1993), Республиканских научных конференциях "Ранняя диагностика профессиональных заболеваний" (Москва,1993) и "Актуальные проблемы профессиональной и экологической патологии" (Курск,1994).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 57 работ. Получено авторское свидетельство на изобретение № 1392506 "Способ диагностики железодефицитной анемии" от 3 января 1988, приоритетная справка на изобретение (№ заявки 5044935 от II.04.91 г.) "Способ оценки комбинированного действия ацетона, толуола, ксилола", Методические рекомендации "Методика раннего выявления и дифференцированного диспансерного наблюдения пациентов с железодефицитными состояниями" (ЦК профсоюза рабочих авиационной промышленности, Новосибирск, 1990).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 349 страницах машинописного текста (без указателя литературы) и содержит введение, обзор литературы, главу - материалы и методы исследования, 3 главы, отражающие результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 25 рисунками, 84 таблицами. Указатель литературы включает 368 работ отечественных и 198 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика обследованных. В работе приведены результаты обследования 483 женщин по профессии маляров крупного самолетостроительного предприятия и 41 больной хронической интоксикацией органическими растворителями. С помощью скринир.уюшей карты-опросника по выявлению железо-

8

дефицитных состояний (¡НДС) и последующего биохимического об- :

следования у 171 маляра обнаружена железодефицитная анемия (ЖДА)(35,4$), у 121 - латентный дефицит железа (ЛДЖ, 25,1 $), у 27 - синдром перераспределения железа (СПЖ, 5,6 %). Группу I

сравнения составили 258 больных ЕДА и 79 женщин с ЛДЖ, не имеющих контакта с производствен?- -м токсическим фактором. Из других форм патологии наиболее чаг.о встречались заболевания спорно-двигательного аппарата цегеиератиЕНого характера (остеохондроз, артроз), выявленные у 242 маляров (50,1 %), болезни сердечно-сосудистой системы (ВСД, миокардиодистрофия, реже АГ и ИБС) - 198 маляров (41,0 %), желудочно-кишечного тракта (хронические гастриты, дискинезии желчеЕЫВодящих путей, реже хронические холециститы, язвенная болезнь) - 371 маляр (76,8 %). Значительная часть обследованных имела два и более заболеваний (302 маляра - 62,5 %). При этом по мере увеличения стажа работы с .учетом рандомизации по возрасту нарастала частота сочеганных форм патологии. В группе мало-стажированных рабочих (стаж до 5 лет) преобладало одно заболевание - 64,3 %, реже встречено д^а - 18,4 %. При стаже от 6 до 10 лет одно заболевание диагностировано только у 37,9 % маляров, два - у 22,0 %, три - у'18,9 %. В ЕЫсокостажироЕан-ной группе чаще отмечено три (27,9 %) и четыре (23,1 %) болезни. У 90 работниц перечисленные формы патологии выявлены при отсутствии болезней дефицита ж^еза.

У 51 маляра при подробном клинико-функциональном обследовании не обнаружено заболеваний внутренних органов (практически здоровые рабочие).

Средний возраст обследованных маляроЕ составил 37,4+3,6 года с колебаниями от 20 до 55 лет, стаж работы - 16,2 года (продолжительность профессиональк л J контакта у 114 работниц - до 5 лет, у 222 от 6 до 10 лет,.у 147 - свыше 10 лет),

Осноеным вредным производст* е'ным фактором при проведении окрасочных работ является хи:.,; веский. Маляры подвергаются воздействию лакокрасочных изделий различных наименований (ЭП-140, К0-811, Ш-51, АС-Ш5, КО-257, Ш1-П5, АК-70, 1Ф-032, ХТЗ-16, ПФ-133 и др.), основу которых составляют органические растворители. Наиболее расг ютраненными растворителями, используемыми для приготовлени . лакокрасочных материалов

9

и эпоксидных шпаклевок, яеляются толуол, ацетон, бутилацетат, этилацетат, б.утанол. Кроме того, рял. растворителей применяется при проведении малярных работ в чистом виде для промывки деталей, обезжиривания и при других процессах. Это, как правило, ацетон, бензин, уайт-спирит. Основные технологические процессы состоят из промывки изделий, обезжиривания, грунтовки, шпаклевки, лакировки и покраски разногабаритных деталей в пульверизационных камерах и на столах, оборудованных бортовыми отсосами. В течение рабочей смены каждый маляр может контактировать с различными красками и выполнять разный объем малярных работ, что влияет на ен.утрисменную нагрузку (в среднем она колеблется от 68,2 до 88,7 %) и появление пикоеых концентраций изучаемых Ееществ (от 3 до G пиков).

Анализируя в целом содержание токсических веп.еств в воздухе рабочей зоны, следует отметить, что средние концентрации ксилола составили 190,8-175,4 мг/м3 с колебаниями от 50-80 до 300-700 мг/м3 (ГЩК - 50 мг/м3). Средняя концентрация толуола составила 125,2 мг/м3 и превышала ГЩК, в основном, за счет пиковой (максимальной) концентрации (400 мг/м3). Средние концентрации ацетона, уайт-спирита, этилацетата, эпихлоргидрина на большинстве участков (осноеных изделий, конусов, наземного оборудования, химпрезеровалия) не превышали ЦЦК.

Некоторое .увеличение среднего содержания бензина определялось при проведении обезжиривания (469,9 мг/л при ПДК -300 мг/м3).

Кроме того, па всех участках проводился забор от 5 до 15 проб на содержание бензола. Из 60 проб в 56 бензол не обнаружен. В 4-х пробах определены следовые значения концентраций бензола (дсе пробы воздуха с основного участка).

Средний возраст обследованных больных хронической интоксикацией (41 женщина) обставил 45,4+2,3 года, длительность контакта с токсическим фактором - 20,8+1,1. Среди наблюдавшихся больных преобладали пациенты с хронической интоксикацией (ХИ) I степени - 24 женщины (58,2 %), В клинической картине ведущими были умеренно выраженный анемический синдром е сочетании с астено-невротическим и вегетативно-сенсорной полинсйропатией. Вторая степень, диагностированная .у 8 боль-ннх, характеризовалась стойкой анемией, лейкопенией, синп-

. . Ю

f I i

ромом полинейропатии с выраженными вегето-сосудистыми расст- !

ройствами. Резидуальные явления установлены в 9 случаях. i

Методы исследования j

Выявление анемии у маляров приводилось методом скриниру-ющего исследования с помощью унифицированной карты-опросника, разработанной сотрудниками кафедры госпитальной терапии ШЛИ для отбора лиц с дефицитом железа (Карева Н.П., 1988).

С целью Еерификации диагноза анемии и других общесоматических заболеваний использовались '-временные методы диагностики, включая лабораторные, биохимические, функциональные, рентгенологические, ультразвуковые, эндоскопические. Все маляры осматривались терапевтом, не' шатологом, гинекологом, отоларингологом, хирургом. У всех женщин определяли концентрацию гемоглобина гемоглобинцианидным методом, подсчитывали количество эритроцитов в перифери ;кой крови фотоколоримет-рически и в камере Горяева, рассч 'ывали цветовой показатель, гематокрит. Согласно рекомендации ВОЗ (Алиментарные анемии: Докл. экспертов ВОЗ (сер.техн.допл.) Всемирная организация здравоохранения, Кенева.-гё 503.-М., 1973.-36 с), нормальным считалось содержание гемоглобина у женщин не менее 120 г/л. Всем работницам определялись показатели обмена железа: ЗЕС и ОЖСС - при помогай наборов химичеы с реактивов фирмы "Лахема" (Чешская республика) БИО^ЛА-ТЕСГ "гелезо" и БИО-ЛА-ТЕСТ "Общая железосвязыЕающая способность" После определения ЕС и OSCC рассчитывали коэффициент нас'.ения трансферрина железом. Нормальными величинами считали содержание железа 12,5-31,3 мкмоль/л, 01СС - 44,7-71,6 мкмоль/л, КН - 20-30 % (В.Н.Петров, В.В.Щедрунов и соаЕТ.,1989). Исследование ферритина сыворотки проводилось имм.унорад.иометрическим методом с использованием наборов "Ирмо-Ферритин" на базе Областного диагностического центра (г.Новосибирск). Основанием для установления ЯДА служили снижение ЖС менее 12,5 мкмоль/л, повышение ОЖСС более 71,6 мкмоль/л, снижение КНТ менее 20 %, ферритина <10 нг/мл при .уровне Нв ниже 120 г/л. Критериями латентной анемии считали вышеперечисленные изменения показателей фер-рокинетики на фоне нормального содержания гемоглобина. При этом диагностически значимым признаком дефицита железа слу-

II

жило изменение двух и более показателей обмена железа или снижение ферритина. Лица с .увеличением ферритина >70 нг/мл, КНТ >30 %, снижением ОЖСС <40 мкмоль/л были отнесены в группу с синдромом перераспределения железа. У малярог с анемией при стаже работы свыше 5 лет, а также больных с хронической интоксикацией при наличии изменений со сторона периферической крови изучалась миелограмма.

Комплексная оценка состояния антиоксидантной системы (AOG) и реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ) осуществлялась на основании определения содержания уровня(¿-токоферола, каталазной, сульфгидрильной активности эритроцитов, промежуточного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (ВДА) и конечных .- флуоресцирующих перекисных субстанций (ФПС), а также метолом хемилюминесценции сыворотки кроЕИ и эритроцитов, индуцированной перекисью водорода и сапонином.

Определение (¿-токоферола проводилось флуорометрическим . методом по J.Thompson et ,il. (1973) (цит. Ю.М.0строеский,1979) Для изучения каталазной активности эритроцитов применялся классический метод количественного определения каталазы по Л.Н.Баху и С.П.З.убковой (1950). Сульфгидрильная активность эритроцитов оценивалась по концентрации и суммарному содержанию тиолоеых групп методом сканирующей цитоспектрофотометрии на комплексе "Люмам-3" в отделе лимфологии РАМН с предварительной окраской по г*. Chevrsmont, J.Frederick (1943). Хеми люминесценция сыворотки крови (ХЛСК) исследовалась по стандартной методике на хемилюминометре ХГ.ШМ—01, имеющем цифровое и графическое изображение (А.И.Журавлев, М.П.Шеротнев,1977,1985) Для изучения хемилюминесценции эритроцитов (ХЛЭ) использовалась взвесь красных клеток крови (трижды отмытых от сыворотки крови раствором буферной смеси с pH 7,2-7,4) с исходной оптической плотностью 0,720 при длине еолны 560 нм (на фотоколориметре 1Ш-1) е объеме I мл. В качестве индуктора хемилюминесценции применялся О,IN раствор перекиси водорода. В качестЕе дополнительного индуктора ПОЛ использовалось 0,5 мл 0,5 г/л раствора сапонина (производство США). Содержание малинового диальдегида определяли по метопу K.Jp.^i et ni. (Joel Tiinhirnki J., Ohata H., 196Я) в мошфшации j.jusi et n]. (Jar;i J., Kntnuda и., JirI •(., I°76), ФПС в сыворотке крови

12

ПО И. Inuchida et al. (1995).

Исследование ВДА, ФПС, ¿¿-токпорола проведено совместно с к.м.н. О.В.Сазоновой.

Метаболизм эритронитов оценивался на основании содержания липопротеидов, холестерина, г.^'идина, спектра жирных кислот, глюкозо-6-фосфатдегидроге '¡¡за, сапониновой резистентности и еязкости красных клеток кр ~ви.

Концентрация и сушарное со'.. ;жание липопротеидов определялись методом количественной сканирующей цитоспектрофото-метрии с предварительной окраской мазков на выявление липопротеидов по методу Barenbaum, гистидина - Brun3vick. Для оценки количества холестерина на один -читроцит применен титро-метрический дигитониновый метод Шм.дт-Томе, Августина (Schmidt-Thome J.U. , Augustin Н., X?42) в модификации В.И.Фепенкова (1974). Тени эритрсди -ов получали по общепринятой методике (Dodge J.т., 19бз) с последующим определением жирных кислот хроматографическим методом (Polch J., 1957) в модификации В.И.Шарапова и соавт. (1988). Изучение жирных кислот проведено совместно с д.м.н. В.И.Шараповым и S.A.Ананьевым.

АКТИВНОСТЬ Г-6-ФДГ определяли ПО Glock, Мс Zetrn (Eeut-ler з., 1975) с коррекцией на активность 6-фосфоглюконатде-' гидрогеназы на аппарате uitrospek II Biochrom совместно с д.м.н. М.К.Соболевой.

Гемолитическая стойкость эритроцитов исследовалась методом сапонинограмм (В.И.Феденков,1974).

Вязкость эритроцитов определяли на ротационном вискози-метре(В.И.Захарченко, В.А.Люсов, С.М.Ларионов,1971) совместно с к.б.н. Е.Г.Кирилловой. Методом сканирующей цитоспектро-метрии рассчитывали диаметр, площадь, периметр, коэффициент округлости и асимметрии эритроцитов.

Механизмы старения эритроцитов определяли по содержанию свободного холестерина, каталазы, сульфгилрильных групп, кинетике хемилюминесцентных ответов, сапониновому гемолизу в 5 разновозрастных группах эритроцитов, полученных микротепловым методом фракционирования (В.В.Каменская, Н.А.СизоЕа, ВЛ.Фепенков и пр.,1977).

Гормональный статус больных оценивался на основании оп-репеления в периферической крови концентрации адренокоргико-тропного (АКТТ), тиреотропного (ТТГ), лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостим.улир.уюш.его (ФСГ), соматотропного (СГТ) гормоноЕ пролактина, кортизола, эстрадиола, прогестерона, трийодтиро-нина (Т3), тироксина (Т^), иммунореактивного инсулина, альдо-стерона методом радиоиммуиного анализа по Yalow r. , Berson з. (1959) с использованием стандартных коммерческих наборов отечественной и зарубежных фирм. Исследования выполнены на базе радиоиммунологической лаборатории Областного диагностического центра (зав.лабораторией А.Г.Таранов).

Для оценки активности микросомальной системы проводили антипириновый тест, используя модифицированный метод И.А.Рахманова (1989) с расчетом периода полувыведения антипирина. На основании полученных данных рассчитывали период полуэлиминации препарата Т(час).

УСЛОВИЯ ЭКСПЕРИМЕНТА, ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ

С целью изучения комбинированного действия малых концентраций органических растворителей проведена серия эксперимент oí на беспородных крысах-самцах массой 300-350 гр. е осенне-зимний период с однократным введением через внутрижедудочный зонд толуола, ксилола, ацетона в дозе I/IOO xd5q из расчета: толуол 0,06 мл, ацетон 3,03 мл, ксилол 0,14 мл на 100 мл воды каждый, а также смесей "ацетон + толуол", "ацетон + ксилол", "толуол + ксилол", "ацетон + толуол + ксилол". Контрольную группу составляли животные, не подвергавшиеся воздействию растворителей. Забой животных проводился декапитацией.

Вторая серия экспериментов включала однотипные исследования, отличающиеся предварительным введением антиоксиданта ci-токоферола и эссенциале в максимальной терапевтической дозе с пересчетом на вес животного.

Изучалось состояние ПОЛ и антиокислителей, показатели морфофункционального состояния эритроцитов через 24 и 48 часов. Каждая группа животных состояла из 20 особей.

Исследования проводились на базе отдела токсикологии НПО "Гигиена и профпатодогия" совместно с к.м.н., ведущим научным сотрудником В.А.Копаневым, ст/н.с. Л.Г.Коваленкп.

14

Математическая обработка рез'»^татов клинического обследования и специальных исследований проведена на базе ИКИ СО РАМН совместно с руководителем группы математиков ст.н.с. Шуховой Н.В. с использованием пакета прикладных программ '^а^ gтaf" и 'Чп^аГ', включая корреляционный и дискриминантный анализ. Отдельные фрагменты исследований анализировались на микрокалькуляторе "Электроника МК-61".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Частота и структура анемий и латентных нарушений обмена железа у маляров и больных хронической интоксикацией органическими растворителями

При обследовании 483 маляров крупного самолетостроительного предприятия с использованием унифицированной карты-опросника, изучением гемового фонда железа и показателей феррокине-тики анемия выявлена у 176 маляров (36,4 %), из них у 171 (35,4 %) женщины диагностирован железодефицитный характер малокровия (97,2 % от общего числа анемий). Анализ частоты анемий в различных возрастных группах свидетельствовал о преобладании ЖА в такие критические периоды как 30-39 (50,0 %) и 4049 (23,9 %) лет. Стажевая характеристика больных с ЯДА показала существенное преобладание анемий при продолжительности контакта до 5 лет (средний возраст .',8 года) - 43,9 % и более 10 лет (средний возраст 40,9 ет) - 44,2 % от числа обследованных в каждой стажевой группе. Высокая частота анемий при непродолжительном стаже работы свидетельствует о недостаточно строгом выполнении приказа N3 СССР № 555 от 29.09,89 г. (Приложение № I) по проведению предварительных медицинских осмотров.

Нарушения параметров феррокинетики, характерные для дефицита железа,на фоне нормального содержания гемоглобина, зарегистрированы .у 121 из 403 маляров (25,1 %). Заключение о наличии скрытого малокровия сделано на основании изменений четырех показателей (КС менее 12,5 мкиоль/л, ОЕСС более 71,6 мкмоль/л, КИТ менее 20 %, ферритин ниже 10 нг/мл) в 27,4 % случаев, трех - в 20,6 %, двух - 36,4 %, снижения только ферритина в 15,6 %. Анализ частоты ЛДИ е различные

15

возрастные периоды показал, что наиболее подвержены риску раз вития явного малокровия маляры в возрасте 30-39 лет (47,9 %). Существенной зависимости частоты ЛДЖ от стажа не получено.

У 27 маляров (5,6 %) изменения показателей обмена железа соответствовали СПЖ. В 20 случаях наблюдалось снижение ОЖСС (менее 40 мкмоль/л), повышение уровня ферритина (109-354 нг/мл) и КНТ (31-44 %)'. У 7 женщин определялось увеличение со держания ферритина (225-292 нг/мл) при нижней границе нормы ОЖСС (43,7-48,8 мкмоль/л) и умеренном повышении КНТ (32,934,8 %). СПЖ преобладал у маляров в возрасте от 35 до 45 лет (25 из 27 маляров). Стаж всех обследованных в данной группе превышал 10 лет и колебался от II до 19 лет.

Таким образом, в профессиональной группе маляров выявлен высокий процент нарушений обмена железа (68,1 %), среди которых, наряду с дефицитом железа (ДЖ),у высокостажированных маляров развивается синдром перераспределения железа.

У больных хронической интоксикацией органическими растворителями анемия встречена в 51,2 % случаев (у 21 из 41). Из них е 6 случаях анемия сочеталась с неглубокой транзитор-ной лейкопенией, которая выявлялась в последние 2-4 года до постановки диагноза и колебалась от 3,2 до 4,0'10^/д. У 15 больных анемия определялась на момент первичной диагностики, у 6 - в послеконтактном периоде (в сроки от 3 до 6 лет). Из 21 случая малокровия у 6 маляров (все случаи в послеконтактном периоде) выявлены явные причины и признаки ДЖ, что явилось основанием для постановки диагноза ЕДА. У 10 женщин отсутствовали как явные причины для ДЖ, так и его биохимические маркеры. Это дало право для определения преимущественно токсического характера анемии. В 5 случаях наблюдались причины для развития ферродефицита, однако клинико-гематологическая характеристика малокровия существенно отличалась от классических вариантов ВДА. Это позволило выделить сочетанную (желез одефицитную + токсическую) форму малокровия.

Клинико-гематологическая характеристика анемий, ЛДЖ и СПЖ у маляров

На протяжении 7 лет под динамическим наблюдением находилась 17I больная ЖДА со средним возрастом 38,3 года и 121

16

работница с ЛДЖ (средний возраст 39,9 года). На основании многофакторного анализа с использованием таких критериев, как стаж работы, цветовой показатель, число ретикулоцитов, ЖС, ОЖСС, содержание ферритина, средний диаметр и периметр эритроцитов было выделено три группы маляров с ЖДА и две группы работниц с ЛДЖ.

В первую группу маляров с ЖДА отнесено 64 женщины, средний возраст которых составил 37,8 года, стаж от I до 5 лет. Легкая степень анемии (Нв - 101- 19 г/л) выявлена у 47 больных (73,0 %), средняя - у 17 '27 у,). У всех женщин анемия носила гипохромный, норморег^лераторный и у 12 больных - гиперрегенераторный характер, сопровождалась снижением среднего диаметра (до 7,05 мк, Р<0,05 по сравнению с контролем), периметра (до 36,2 мк, Р<0,01 по сравнению с контролем) эритроцитов. Феррокинетический профиль в данной группе маляров характеризовался типичным для классического варианта ЯДА изменениями феррокинетики. Отсутствие каких-либо отличий от традиционной картины ЖДА явилось основанием для выделения типичного варианта малокровия.

Во второй группе маляров с ЖДА наблюдалось 62 женщины со средним возрастом 39,2 года и продолжительностью контакта, в основном, от 6 до 10 лет. Большинство больных имели легкую степень тяжести анемии (44 человека - 70,9 %). У 18 маляров выявлена анемия П степени тяжести (29,1 %). В отличие от предыдущей группы и группы сравнения наблюдалось статистически достоверное снижение числа ретикулоцитов (до 0,34 %), лейкоцитов (5,2'10^/л), ^риальные показатели диаметра (7,31 мк), площади (41,0 мк^) эритроцитов. Уровень ОЖСС составил 50,1 мнмоль/л, в то Еремя как при типичном варианте ЖДА - 96,3 мкмоль/л (Р<0, а), в группе сравнения 90,0 мкмоль/л (Р< 0,01). Исчезновение микроцитоза, гипорегенератор-ный характер малокровия, отсугстр"~ компенсаторного повышения функции трансферрина в ответ на развитие дефицита железа на фоне увеличения продолжительност. контакта от 6 до 10 лет явились основанием для выделения ЯДА с отдельными признаками токсического воздействия. Как и в предыдущей группе, основной причиной ЖДА с отдельными признаками токсического воздействия были хронические кровопотери (96,8 %).

17

Углубленное клинико-функциональное обследование выявило высокий процент сопутствующих заболеваний. По сравнению с типичным вариантом ЖДА у маляров и группой сравнения возросла частота сочетаний нескольких форм болезней. Так, одно сопутствующее заболевание отмечено в 32,3 %, два - в 51,6 %, три

- в 15,1 % случаев. Клинически уменьшилась частота субъективных ощущений (по сравнению с типичным вариантом ЖДА у маляров) при одновременном росте объективных симптомов. Особенно возросли трофические изменения ногтей (до 90,9 %, при типичном варианте - 66,4 %), кожи (86,4 % вместо 68,9 %), атрофи-ческие процессы в слизистой желудка (77,4 %, при типичной ЗЩА

- 68,7 %). Изучение детоксикационной функции печени выявило увеличение времени полувыведения антипирина до 8,4 часа по сравнению с 7,0 часа - в предыдущей группе ЯДА у маляров (Р<0,05), что свидетельствует о снижении суммарной моноокси-геназной активности, играющей важную роль в процессах биотрансформации органических растворителей (Ю.П.Гичев,1990,1991).

В третьей группе маляров с ВДА наблюдалось 45 женщин со средним Еозрастом 40,9 года. Продолжительность контакта с токсическими веществами у большинства превысила 10 лет. Из 45 женщин 25 имели I степень, 20 - П степень тяжести анемии. Только в 10 случаях анемия носила гипохромный характер, в остальных - отмечена нормохромия эритроцитов. Снижение числа ретикулоцитов обнаружено у 42 из 44 больных (95,5 %). По • сравнению с предыдущими группами отмечено достоверное снижение числа лейкоцитов (до 4,52'109/л), тромбоцитов (до 162,4* Ю9/л). Данные миелограммы свидетельствовали об умеренном сужении эритроидного кроветворения. Процентное содержание клеток эритроидного ряда в рассматриваемой группе составило 10,2+0,6, у больных ВДА с отдельными признаками токсического воздействия 13,1+0,7 (Р< 0,01). Типичный для классического варианта ЖДА микроцитоз наблюдался только у 4 маляров со стажем работы свыше 10 дет. В остальных случаях обнаружены нормальные значения диаметра, периметра и площади эритроцитов. В отличие от предыдущих групп статистически достоверным было изменение коэффициента округлости (0,78 по сравнению с 1,36 - в первой группе маляров с ЖДА и 1,45 - во второй) и асимметрии (0,76 по сравнению с 0,39 и 0,36 соответственно)

10

эритроцитов. При анализе особенностей феррокинетики отмечено ;

снижение ОЖСС до 39,6 мкмоль/л, что не характерно как для ти- •

пичного варианта ВЩА у маляров (96,3 мкмоль/л), так и ИЩА !

группы сравнения (89,9 мкмоль/л).

Для выяснения возможных причин уменьшения функции транспортного белка и в связи с предположением о возможности изменения белковосинтетической способности печени исследована протеинограмма. В третьей группе маляров с ЗЩА обнаружено статистически достоверное снижение (до 7,1+0,4 %, в группе сравнения - 9,2+0,4 %, Р< 0,01) ./-глобулинов (до 10,5+ 0,5 %, в группе сравнения - 12,0+0,7 %, Р<0,01). О снижении детоксикационной функции печени сь..„етельствовало более значительное,по сравнению с предыдущими группами, удлинение периода полувыведения антипирина (9,5+0,7 часа; в первой группе маляров с ВДА - 7,0+0,3, во вторе - 8,0+0,5, Р-с 0,01).

Таким образом, в отличие от двух предыдущих групп маляров с ЖДА и группы сравнения данный вариант малокровия ха-рактиризовался отсутствием микроптоза, изменением коэффициентов округлости и асимметрии кле лс, ретикулоцитопенией с одновременным сужением эритроидн^ ряда в миелограмме. Преобладал нормохромный характер малокровия, во всех случаях отмечено снижение функции трансферрина. Указанные отличительные признаки в сочетании с высоким стажем работы (преимущественно выше 10 лет) явились основанием для выделения ДДА с высоким риском токсического звреждения.

Анализируя клиническую симпто гагику, следует отметить наибольшую частоту, в сравнении с чедыдуцими группами, трофических изменений кожи, ногтей, .'.рофических и субатрофи-ческих изменений слизистой желудка, вегетативных реакций с их трансформацией в более невыгодный и неэкономный для организма симпатинотропный тип. В рассматриваемой группе маляров наиболее высока частота сопутствующих заболеваний и особенно их сочетаний (в качестве примера, хронический гастрит - в 100 % случаев, в 1-ой группе 68,7 %, во 2-ой - 77,4 %\ одно сопутствующее заболевание только в 20,0 %, два - в 57,8 %, три - в 17,8 %, более 3-х - в 4,4 % случаев, при практической идентичности возрастного состава с предыдущей группой. 19

!

Существенные клинико-гематологические особенности ВДА по мере увеличения продолжительности токсического воздействия позволили предположить важную роль производственного химического фактора в трансформации заболевания. Для подтверждения роли химического фактора в патоморфозе болезней дефицита проведено клинико-гематологическое обследование лиц с ЛДЖ.

Показано, что при стаже работы от I до 10 лет ЛДЖ по всем характеристикам практически не отличается от группы сравнения (ЛДЖ у лиц, не имеющих контакта с токсическим фактором). Это позволило расценить данный вариант как типичный.

При ЛДЖ у маляров со стажем работы свыше 10 лет по сравнению с женщинами, не имеющими производственного контакта с химическим фактором, наблюдалось увеличение периметра (до 44,98+3,12 мк, в группе сравнения - 39,25+4,12 мк, Р<£0,()1), изменение коэффициентов.округлости (1,04+0,14, в группе сравнения - 1,44+0,12, Р<0,01) и асимметрии (0,58+0,12 и 0,28+ 0,03 соответственно, Р«£0,01) эритроцитов, снижение функции трансферрипа (ОЖСС - 42,12+12,5 мкмоль/л, в группе сравнения - 88,5+14,7 мкмоль/л, Р<0,01). ЛДЖ у еы с око сталированных рабочих отнесен в группу атипичного варианта.

Таким образом, ранними биологическими маркерами токсического действия органических растворителей ароматического ряда могут служить увеличение периметра эритроцитов, изменения коэффициентов округлости и асимметрии клеток, отсутствие повышения ОЖСС в ответ на формирование ДЖ.

Особый интерес представило обследование маляров с синдромом перераспределения железа. Данный синдром подробно описан при наследственном^ и приобретенном гемохроматозе (Ю.Н.Токарев, 1987; v.'.Hqine et al., 1982), у больных тяжелыми бактериальнп-ЕОСпалитадьными заболеваниями (М.К.Соболева, 1993), на фоне хронических воспалительных процессов (В.П.Би-сярина, Л.М.Казакова,1979; А.А.Бугланов,1987), диффузных заболеваниях печени (А.А.Левина и соавт. ,1990,1991; R.l'.Bennett, 1979), при пневмокониозах .у сварщиков сталей и чугуна (И.И.ЛубяноваДЭЭО).

Описаний синдрома микроэлементной перегрузки в условиях воздействия органических растворителей нагл но встретилось.

20

I I

!

В группе с СПЖ наблюдалось 27 ма'Я/Ов со средним возрастом 39,2 года и стажем работы от II до 19 лет. Изучение показате- |

лей обмена железа выявило достоверное увеличение КНТ (40,82+ '

4,5-, в контроле 25,72+2,2, Р<£0,01), ферритина (192,4+25,2, ;

в контроле 39,25+9,21, Р<С0,01) с одновременным снижением ОЖСС (35,82+7,24, в контроле 54,25 ',12, Р«£0,01).

Данные же гемограммы, эритроп'тометрии, функциональные пробы печени, включая антипириновы" гест, структура сопутствующей патологии соответствовали : ипичному варианту ДДЖ и ИЩА с высоким риском токсического повреждения.

На основе многофакторного анализа показана тесная взаимозависимость продолжительности токсического воздействия и характера нарушений обмена железа при СПЖ (коэффициент корреляции между стажем работы и увеличением ферритина составил +0,648, Р40,01).

Современная форма токсической анемии у больных хронической интоксикацией представлена преимущественно умеренно выраженной степенью тяжести, нормохромным (цветовой показатель 0,99+0,03), гипорегенераторным (содержание ретикулоцитов 0,11+0,06 %, процентное содержание клеток эригроицного ряда - 8,5 %, индекс лейко/эритро - 8,2), макроцитарным (диаметр эритроцитов 7,68+0,18, в контроле 7,32^,31, Р<:0,05, периметр 46,32+2,11, в контроле 41,52+2,82, Р<0,01) характером в сочетании с умеренной лейкопенией или нормальными показателями лейкоцитов и тромбоцитов. Развитие малокровия происходит, как правило, параллельно формированию астено-невроти-ческого синдрома с элементами вегетативной дисфункции и чувствительными периферическими расстройствами. При наличии сопутствующих причин для развития ДЖ формируются сочетаннне формы малокровия. Возможность развития классических вариантов ВДА ограничена, как правило, зуин. и более годами после рационального трудоустройства вольных. ЖДА, как сопутствующее заболевание, определена у ) из 41 больной (14,6 %) хронической интоксикацией. В этих случаях анемия практически по всем клинико-гематологическим показателям не отличалась от типичного варианта ферродефицитного малокровия у маляров.

Различия токсической и сочетанной анемии касаются, в основном, характера изменений гомеостаза железа. Основанием

21

для подтверждения дефицита железа в случаях сочетанной анемии явились низкие значения, сывороточного железа (7,8+0,8 мкмоль/л] и снижение ЖГ (17,9+1,6 %). Изменений же запасного фонда железа (содержание ферритина 59,1+4,2 нг/мл) не наблюдалось, а уровень ОЖСС фиксировался на нижней границе нормы (40,8+4,1 мкмоль/л). Столь противоречивые нарушения обмена железа в условиях сочетанного действия токсического и железодефицитного факторов, вероятно, связаны с уменьшением мобилизации железа из запасного фонда (несмотря на хронические потери микроэлемента) на н.ужды эритропоэза. Это может быть связано с блокадой ферментативных систем, в частности, ксантин-оксидазы, которая участвует в процессах извлечения железа из ферритина (Л.А.Булгаков и соавт.,1991), снижением синтеза и функции трансферрина в условиях гепатотропного действия ядов и .увеличением катаболизма белка при формировании тканевой и гемичес-кон гипоксии. При этом трансформация дефицита железа с появлением недостаточности функции трансферрина и элементов тканевой перегрузки железом начинается .уже спустя пятилетний и, особенно, десятилетний, период контакта с органическими растворителями. Изменение характера обмена микроэлемента лежит в основе патоморфоза МДА в группе высокостажированных рабочих и соче-танных форм малокровия у больных Ж.

Для токсической анемии характерен высокий уровень запасного фонда железа (ферритин - 228,4+3,7 нг/мл), снижение ОЖСС (32,4+4,5 мкмоль/л), повышение КНТ (41,5+1,7 %),

Причины, способствующие развитию дефицита железа, теоретически должны уменьшать риск увеличения тканевого фонда железа (М.К.Соболева, С.М.Гавалов,1993). Однако, результаты проведенных исследований свидетельствуют о взаимоотягощаюшем действии токсического фактора и дефицита железа. Основой данного потенцирования могут служить многокомпонентные изменения микроэдементного состава крови и универсальные механизмы повреждения клеточных структур (в том числе клеток крови) е условиях формирования дефицита железа и хронического химического воздействия. Предварительные изучения микроэлементного состава крови в группе высокостажированных маляров и больных токсической анемией свидетельствуют о формировании дисполи-микроэлементной недостаточности (Г.И.Трошкова, Л.А.Шпагина,

22

М.И.Лосева,1990). Так, наряду с нормальными или повышенными значениями железа в крови .у больных с анемией, обнаружено снижение меди, цинка, кобальта, марганца, никеля. С другой стороны, в литературе накоплен достаточный материал по формированию дис- и гипомикроэлементоза при болезнях дефицита железа, что позволяет рассматривать железодефицитную анемию на современном этапе с позиций полидефицитных состояний (И.Р.Иванов и соавт., 1986; Э.А.Павлова и соавт.,1991). Снижение большинства микроэлементов, принимающих участие в процессах кроветворения, при одновременном .увеличении тканевого фонда железа можно рассматривать как причины формирования -гипорегенераторных изменений в системе эритропоэза, что проявляется снижением числа ретику-лоцитов и уменьшением суммар. го содержания клеток эритроидно-го ряда.

Высокая частота и многообразие изменений обмена железа в условиях воздействия токсического фактора, определяют важность уточнения патогенетических механизмов профессиональных и непрофессиональных анемий и роли токсического фактора в формировании ВДА как наиболее распространенной и социально-значимой формы патологии у женщин репродуктивного возраста. Для решения этих вопросов дальнейшие исследования методически проводились в направлении изучения универсальных общепатологических механизмов нарушения гомеостаза различного структурно-функцио^ нального уровня.

Патогенетические механизмы развития анемий в условиях воздействия комплекса органических растворителей

С целью определения вклада токсического фактора и исключения роли сопутствующих заболеваний исследования проводились в группе контактирующих рабочих в зависимости от стажа работы и характера непрофессиональной патологии (практически здоровые женщины (59 человек), маляры с различной висцеральной патологией, исключая дефицит железа (миокардиодистрофии, веге-то-сосудистые дистонии, хронический гастрит, дискинезии жел-чевыЕодящих путей и т.д.) - (90 г. щин), больные ВДА (171 женщина), ЛДЖ (121), хронической интоксикацией при наличии анемического синдрома (21 работн^'а). Кроме того, в условиях острого эксперимента изучены ме)^"'измы комбинированного дей-

23

стеия основных органических растворителей, используемых е современном производстве,- ксилола, тодуола, ацетона. Исследовано состояние реакций ПОЛ и АОЗ, структуры и функции плазматических мембран на примере эритроцитарной, нейрогормональной регуляции как системы интеграции функций и состояния обмена веществ. Выбор указанных параметров был обоснован признанием токсического профессионального воздействия экстремальным фактором, а также ролью сдвигов в системе ПОЛ, гипоксии, морфо-функционального состояния эритроцитов, нейроэндокринной регуляции в генезе анемий.

Важнейшим фактором поддержания гомеостаза является стационарный уровень протекания реакций ПОЛ и а н-тиоксидантной активности (Ф.З.Меерсон, 1986;1988; Н.К.Зенков И соавт.,1993; T.Yoshikava et al.,1982).

Изучение свободнорадикального окисления липидов (СРСЩ) . в условиях воздействия органических растворителей установило фазный характер реакций ПОЛ и АОЗ. Увеличение активности ли-попероксидации с одновременным компенсаторным усилением АОЗ получено при однократном воздействии на уровне 1ЛОО LD50 в эксперименте (рис.1).

У здоровых маляров со стажем работы от I до 5 лет наблюдается равновесие в системе свободно-радикального окисления липидов (максимум ХЛСК - 275,4+20,5 усл.ед., в контроле -289,4+38,5,c¿-токоферол 20,11+0,87 мкмоль/л, в контроле -19,11+0,62, тиодовые группы - 0,179+0,051 ед.опт.пл., в контроле - 0,184+0,032 ед.опт.пл^. Различия по всем показателям статистически не достоверны. Отклонения отдельных показателей в ПОЛ и АОЗ при данном стаже определяются воздействием не столько токсического фактора, сколько сопутствующей общесоматической патологией, в том числе болезнями дефицита железа. При продолжающемся контакте с органическими растворителями свыше 5 лет появляются признаки напряжения в системе ПОЛ, о чем свидетельствует увеличение ХЛСК у контактирующих рабочих до 398,5+27,1 усл.ед., отсутствие компенсаторного роста SH_rpynn (0,168+0,049 ед.опт.пл.), (¿.-токоферола (18,42+ 0,31 мкмоль/л), снижение каталазной активности эритроцитов (2,9+0,3)Ю~6мг/кл, в контроле -(5,4+0,7)10~6 мг/кл, Р<0,01). В конечном итоге, как у здоровых рабочих, так и больных раз-

24

Усл.ед.

Усл.ед.

Максимум ХЛСК

Максимум ХЛЭ

24 часа

48 часов

24 часа

48 часов

Ю"6/кд

4,0 3,0 2,0 1,0

КА

д.опт.пл.

0,6 ^

0,5 0,4 0,3 0,2

0,1

зн

24 часа

48 часов

24 часа 48 часов

Рис.1. Показатели ХЛ, каталазной в сульфгидрильной активности

эритроцитов у экспериментальных животных через 24 и 48 час.

О

интактнне животные

толуол + ксилол

ацетон

ацетон + толуол

толуол

ксилол

И

ацетон + ксилол

ацетон + ксилол + толуол

личными заболеваниями наступает истощение в системе защиты и развивается картина окислительного стресса. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о формировании синдрома высокой пероксидации спустя 10 дет контакта с современным составом органических растворителей. Максимум ХПСК у здоровых рабочих увеличился до 728,6+32,4 усл.ед., содержание малоно-еого диальдегида (МДА) до 7,12+0,14 ммоль/л, флюоресцирующих перекисных субстанций (ФПС) - до 18,42+0,41 ед.фл/мл. По всем показателям в сравнении с группой малосгажированных (стаж до 5 лет) маляров подучены статистически достоверные отличия (Р< 0,01). Одновременно с ростом продуктов ПОЛ у высокоста-жированных работниц наблюдалось снижение содержания^-токофе-рола (17,1+0,41 мкмоль/л), сульфгидрильных групп (0,121+0,32 ед.опт.пл)Т каталазной активности эритроцитов (1,5+0,2'Ю-® мг/кл). Статистически достоверные различия наблюдались по всем изученным компонентам ангиоксидантной защиты в сравнении с малярами со стажем 1-5 и 6-10 лет (Р<0,01). Аналогичные тенденции наблюдались в труппе маляров с различной висцеральной патологией, исключая дефицит железа.

При сочетании продолжительного токсического воздействия с болезнями дефицита железа и СПЖ, выявлено наиболее значительное накопление продуктов ПОЛ - ВДА и ФПС и снижение активности как ферментативного (каталаза, эн-группы), так и не-ферментагиЕного (уровень (¿-токоферола) звеньев ангиоксидантной зашиты (табл.1). Последовательное изучение процессов СРО у практически здоровых работниц и больных различной степенью тяжести дефицита железа в сравнении с ЛДК и КДА лиц, не контактирующих с производственным токсическим фактором, свидетельствует о важной роли ранних изменений ПОЛ токсического генеза в формировании данных форм патологии. В свою очередь развитие дефицита железа на фоне продолжительного контакта с органическими растворителями еще больше способствует углублению окислительного стресса.

Таким образом, активация ПОЛ является ключевым звеном е реализации токсического действия органических растворителей. Развитие синдрома ;пероксидации не зависит от характера нарушений гомеостаза железа. Различия касаются лишь степени выраженности окислительных процессов.

26

Таблица I

Состояние реакций ПОЛ и АОЗ при ВДА, ЛДЖ и СПЖ у маляров

Показатели п ВДА ФПС <^-ТФ Концентра- Каталазная Максимум

ция тиоло- активность ХЛСК

вых групп эритроцит.. тт а

Группы_ ммоль/л ед.фл/мл мкмоль/л ед.опт.пл. 10-о мг/кл 2 2

1. 3 Д А

Группа сравнения , . ,

а) I ст.тяж. 139 4,47-0,139 16,32±0,60 14,05±0,697 0,328±0,082 3,24±0,42 424,5±42,5

б) П ст.тяж. 119 4,31±0,153 18,16^0,574 IX,45±0,545 0Д42±0,024 3,21±0,38 587,2±37,2

2.ВДА у маляров (группа I) , , • , I , ,

а) I ст.тяж. 47 4,29^0,124 16,04±0,18 13,98±0,424 0,319±0,092 3,18±0,38 441,5±38,1

б) П ст.тяж. 17 4,52±0,291 18,32±0,620 П,21±0,384 0,137±0,038 3,29±0,22 ,598Д±29,2

3.ЖДА у маляров (группа 2), , ± ^ м л.

а) I ст.тяж. 44 4,68±0Д21 16,^,..и,62 15,01±0,41 (0,168*0,04^2Д1±0,24х 449,2±31,8

б) П ст.тяж. • . 18 4,39^0,132 19,04±0, Ю,89±0,52 0,150±0,052 1,98±0Д9Х 598,4+29,4

4.ВДА у маляров (группа 3) , „ _ц г х лг 4. г + у а) I ст.тяж. 24 6,¡^±0,18^18,64*0,58х 13,98±0,424,0,10810,05^ 1,41±0,29х 782,7±42,<£

б) П ст.тяж. 20 6,94±0,19?:19,72±0,29х П,64±0,381

5.ЛДЖ (гр.сравнен.) 79 4,56±0,135 16,27±0,43 14,29±0,87

6.ЛДЖ (маляры)

а) 1-10 дет 91

б) свыше 10 лет 30 5,81-0,12 16,91-0,52 13,55-0,62

7. СПЖ 27 - | - ¡0Д09±0,021 1,74±0,31 ¡724,5±31,5

х - различия достоверны относительно групп сравнения

О,092±0,04?1,32±0,31х :829,8±30,9!С 0,302±0,054 3,62±0,51 342,4±24,2

0,291*0,052 3,32±0,29¡328,8*29,1 0,158*0,02?! ,88±0,42х 1681,4*41 ,§■

Наиболее значительная активация ПОД и депрессия антиокислителей наблюдается при токсической и сочетанной формах малокровия (максимум ХПСК - 1142,8+67,2 - при токсической анемии, 1482,8+52,4 усл.ед. - при сочетанной, №А - 8,92+0,32 ммоль/л и 10,12+0,34, ФПС - 20,92+0,61 ед.фл/мл и 22,42+0,74; (¿-токоферол - 10,42+0,42 и 7,31+0,38 мкмоль/л; эи-группы 0,121+0,046 ед.опт.пл. и 0,092+0,021, каталазная активность эритроцитов 1,32+0,48'Ю-6 мг/кл и 0,84+0,21 'Ю-6 мг/кл). Активация СРСШ при токсическом воздействии является необходим™ компонентом стресс-реакции и может быть следствием прямого и опосредованного влияния катехоламинов. Известно, что окисление адреналина в норме происходит при участии анион-радикала Ор, повышение же уровня адреналина в кроЕИ и тканях сопровождается увеличением продуктов ферментативного и неферментативного окисления (О2, Н2О2, ОН, адренохрома), обусловливающих дальнейшую интенсификацию ПОЛ. Опосредованный эффект может быть связан с активацией липолиза и изменением физико-химических сеойсте биологических мембран. Не исключено и прямое повреждающее действие органических растворителей на мембраны, особенно их липидный компонент (В.В.Соколов и соавт.,1980).

Известно, что некомпенсированная активация ПОЛ сопровождается изменением ультраструктурной организации липидного биослоя клеточных мембран и мембран субклеточных структур, изменением функциональной активности мембраносвязанных ферментов, функции рецепторов, системы ионного транспорта и т.д. Частным выражением мембранных дефектов в случаях химического воздействия и болезной дефицита железа является изменение структуры и функции эритроцит о е. Нарушение морфо-функционального состояния эритроцитов наступает уже при однократной затравке животных в условиях острого эксперимента. Об этом свидетельствует снижение холестерина, полинасыщенной пальмитиновой кислоты и гемолитической устойчивости клеток к сапонину. При этом уменьшение данных показателей наступает только при использовании смесей с ацетоном. Так, содержание холестерина при затравке жиеот-ных ацетоном+толуолом составило 0,36+0,09'10~9 мг/кл, ацето-ном+ксилолом - 1,79+0,31 "Ю-9 мг/кл (различия достоверны по сравнению с контролем - Р<0,01). Использование же смеси кси-

28

лол+ацетон не выявило статистически достоверных отличий от контрольных животных (1,79+0,31, г контроле - 1,92+0,48'Ю-9 мг/кл, Р>0,05). Содержание липоп]-отеидов достоверно не изменялось при использовании как отдельных веществ, так и их смесей. В целом результаты эксперимента по изучению реакций ПОЛ и структурно-функционального состояния эритроцитов показали потенцирующее действие ацетона в с.«тении гомологов бензола.

У маляров наиболее бдагоприятдым в отношении функционирования клеточных мембран являет?"- период химического воздействия от I до 5 лет. Так содержал .з холестерина в эритроцитах малостажированных рабочих составило 3,62+0,42*10-9 мг/кл, в контроле - 3,51+0,62; липопротеидов - 0,69+0,07 ед.опт.пл., в контроле - 0,70+0,10; гистидина 0,32+0,05 ед.опт.пл., в контроле - 0,30+0,05; максимум сапонинового гемолиза 23,1+1,4$, в контроле 22,1+2,2. По всем показателям статистически достоверных различий не получено.

По мере же увеличения продолжительности контакта с органическими растворителями свыше 5 лет, особенно при сопутствующем ЛДЗК или ЖДА, начинает формироваться дефицит липидного компонента эритроцитарной мембраны, увеличивается скорость сапонинового гемолиза, что свидетельствует о возможной лабили-зации структурных компонентов мембраны и большой опасности деструктивных процессов. Наибольшая выраженность нарушений морфофункционального состояния эритроцитов наблюдается при стаже работы свыше 10 лет у больных железодефицитной и токсической формами малокровия (табл.2).

Изменения структуры и функции эритроцитов под влиянием токсического фактора способствуют постепенной эеолюции болезней дефицита железа и становятся решающими в развитии токсической формы малокровия. Повреждение мембран при гипоксии, независимо от ее причины, связано с действием многих факторов: с усилением свободдорадикал' лого окисления липидов, уменьшением образования липид > и белков мембран в условиях энергетического дефицита, усиленным распадом их составных компонентов (липидов и белков) под влиянием лизосомных фер-ментоЕ, активность которых увеличивается в условиях ацидоза (Н.К.Хитров,1991; н.1.3о1аго, 1982). Можно предположить, что степень выраженности этих изменений в .условиях двойного не-

29

Таблица 2

Морфо-функциональное состояние эритроцитов дрп '¿ДА у маляров

Показатели

Группы

ЛП СХ Г Г-6-ФДГ Макси-

еп.опт. ед.опт.пл 10 Йг/кл пл.

Суша ВК мум СГ насыщ,

с1

/О

Индекс

ненасыщ. насыщент ности

1.}КДА (гр.сравнения)

а) I ст.тяж.

п=139

б) П ст.тяж.

п=П9

2.ЩА (маляры) группа I

а) I ст.тяж.

п=47

б) П ст.тяж.

п=17

со З.ЖДА (маляры) с группа 2

а) I ст.тяж.

п=44

б) П ст.тяж.

п=18 4.аДА (маляры) группа 3

а) I ст.тяж.

п=24

б) П ст.тяж.

п=20 б.Токсическая анемия п=10

6. Контроль п

0,618 +0,08

~0,591 +0,12

2,14 +0,49

~2,08 +0,52

О +0

~0

+0

типичный

0,622 +0,09 "0,619 +0,11

2,21 +0,32 "2,12 +0,29

О +0 "О

м и

,291 ,064

,201 ,085

вар

,324 ,662 ,214 ,092

35,61 _+1,28

~36,24 +2,12

42,7 +0,81

и а н т

э отдельны

0,624 1,78 0,317

+0,069 +0,22 +0,054

"0,632 "1,87 "0,209

+0,052 . +0,31 +0,061

п р и з н

36,18 +1,21

37,48 +

а к а м и

42,24х +2,08 58,04х +2,31

43,6 +1,1

58,3 ±0,72

57,2 +1,2

0,72 +0,09

0,76 +0,04

токсического

40,37х 59,01 +0,88 +1,1

возденет.

0,68х +0,07

с высок

0,50? +-0,091 0,480х +0,084

0;328х +0,041

"О,704 +0,101

и м риском токсического повреждения

1,68х "1,51х +0,21 0,198х +0,042^ "0,150х +0,031 4,24х +0.8Т ~4,23х +0,72 59,92х +1,97 Б2,12 +2,12 36,36х +0,9 68 +1 3х :з 0,53х +0,12

1,28х +0,21 0,124х +0,039 2,80х +0,17 52,24х +3,12 32,6х +1,8 67 +1 •Г .8 0,48х +0,08

~3,51 +0,61 0,302 +0,052 3,02 +0,21 22,11 +2,21 ~0,85 ,+0,11

отношению к группе сравнения и контролю

благоприятного действия токсичеоюго фактора и ДЖ на процессы ПОЛ и развитие гипоксии существенно возрастает.

Наряду с вышеперечисленными механизмами формирования мембранопатологического процесса нельзя исключить прямое мем-бранотропное действие токсикантов .а циркулирующий пул красных клеток крови. 1

Следствием прямого и опосредованного мембранотройного действия и блокады ряда фермент01 является увеличение проницаемости клетки, развитие оксидантного гемолиза и необратимого повреждения гемоглобина с образованием метгемоглобина (содержание окисленной формы гемоглобина при токсической анемии составило 3,92+0,11, в контроле - до I %). Выраженность деструктивных процессов в эритроцитарной мембране у больных ¡¡¡ДА с высоким риском токсического повреждения и токсической анемией подтверждают результаты параллельного исследования каталазной активности эритроцитов и плазмы. В норме каталаза в плазме практически не определяется. При продолжительном же химическом контакте, особенно у больных токсической анемией, отмечается увеличение каталазной активности плазмы, источником которой является внутриэригроцитарно расположенный фермент. Связь каталазной активности плазмы и эритроцитов с изменением структурных компонентов и функции эритроцитарной мембраны доказана корреляционным анализом. Тан, увеличение активности фермента в плазме коррелировало со снижением содержания холестерина (г=-0,612, Р<0,01), ростом максимума сапонинового гемолиза (г=+0,491, Р<0,01), уменьшением .уровня полинасыщенной пальмитиновой кислоты (г=-0,824, Р<0,01).

Изучение нейро-гормональной регуляции у маляров с ВДА выявило особенности, связанные с продолжительным воздействием токсического фактора. Так, п;.. типичном варианте ЗДА (стаж до 5 лет) наблюдается по ера: :ению с контролем повышение СГГ (табл.3), прогестерона, эстр-диода, ИРИ. По мере .увеличения стажа работы свыше 5 лет отмечается тенденция к снижению СТГ (2,12^0,27 нг/мл, в предыдущей группе 2,97+0,14, Р<0,01), прогестерона (13,8+0,44, при типичном варианте 18,4+0,37 нм/л, Р^0,05), эстралиола (254,1+15,2, при типичной ВДА - 302,5+ 14,5 нг/мл, Р<0,01), пролактина (252,7+12,8 и 212,4+17,5 мкМй/мл соответственно, Р<0,01), Кроме того, во второй груп-

31

Таблица 3

Показатели нейро-гориональноп регуляции при ццА .у маляров

Показатели__• Группы обследования

Контроль ц Я А

п=25 гоуппа i п=29 группа 2 п=27 го.уппа 3 * п=2о род р0,2 Р0,3 Р1.2 Р2,3

и i 2 3

АКТГ, нг/мл 84,2+6,1 88,4+5,2 Í 32,9+3,2 50,4+2,5 н.д. н.д. 0,01 н.д. 0,01

Кортизол.нм/л 612,4+29,2 482,5+48,2 43972+17,4 292,5+14,2 0,01 0,01 0,01 0,05 0,01

СТГ,нг/мл 2,34+0,12 2,97+0,14 2,12+0,27 0,61+0,08 0,01 н.д. 0,01 0,01 0,01

ТТГ,:.Пи»Е/мл 2,28+0,16 2,32+0,09 3,09+0,07 3,420+0,09 н.д. 0,01 0,01 0,01 0,01

Т3, нм/д 1,32+0,09 1,27+0,11 1,76+0,07 1,29+0,08 н.д. н.д. 0,01 н.д. 0,01

Т4, нм/д 121,5+4,1 118,2+3,9 90,4+3,8 78,4+4,2 н.д. 0,01 . 0,01 0,01 0,01

Прогестерон, нм/ л 12,8+0,98 18,4+0,37 13,8+0,44 8,4+0,31 0,01 н.д. 0,01 0,01 0,01

2СГ,мк..Е/мл 5,91+0,24 6,74+0,48 6,92+0,39 8,41+0,27 0,01 0,01 0,01 н.д. 0,01

ЛГ, мкМЗ/мл 62,5+1,8 74,2+2,9 76,1+2,9 98,5+5,1 0,01 0,01 0,01 н.пл 0,01

Зстрадпол, нг/мл 214,6+11,2 302,5+14,5 254,1+15,2 139,2+12,4 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01

ЛРЛ ,мк;Е/мл 14,8+0,7 19,5+0,8 18,1+0,5 8,9+14,8 0,01 0,01 0,01 н.д. 0,01

Альдостерон 89,4+8,2 92,5+5,8 93,7+7,1 74,2+8,9 н.д. н.д. н.д. н.д. 0,01

Пиолактин, мк;.С/мл 264,8+14,2 252,7+12,8 212,4+17,5 150,9+13,7 н.д. 0,01 0,01 0,05 0,01

пе больных с ЕДА выявлено еще большее, чем при типичном варианте .увеличение ФСГ и статистически достоверный,по сравнению с контролем и первой группой,рост ТТГ с одновременным снижением уровня Т4. Снижение содержания кортизола в равной степени характерно для типичного варианта ВДА и ВДА с отдельными признакагли токсического воздействия.

При ВДА с высоким риском токсического повреждения впервые по сравнению с анализируемыми группами достоверно снижается уровень АКТГ, альдостерона, ПРИ, наблюдается еще большее в сравнении со второй группой умень. ¡ние кортизола, СТГ, Т3, Т^, эстрадиола, пролактина, прогестерона и одновременный рост ФГС, ЛГ, ТТГ (табл.3). Появившиеся измр-~ния практически ео всех звеньях нейроэндокринной рег.уляци.1 можно охарактеризовать как дезадаптационно-инЕОЛютивнне. Это подтверждается снижением концентраций гормонов е системе /итофиз-надпочечники, увеличением тирео- и гонадотропной функций гипофиза с параллельным уменьшением уровня гормонов периферических желез, пролактина, ИРИ, альдостерона. Наибольшая выраженность дезапаптивных изменений наблюдается при токсическом варианте малокровия у больных ХИ органическими растворит' :ями (рис.2). При этом снижение содержания целого ряда гормонов, ответственных за эрит-ропоэз и метаболические процессы , 'летках, позволяет сделать вывод о существенной роли нарушет,,; нейрогормональной регуляции е реализации токсического действия органических растворителей на систему крови.

Инволютивный характер изменений нейроэндокринной регуляции в условиях химического стресса подтвержден значительным снижением метаболизма (по содержании холестерина, каталазы, sh-гр.упп, сапонинового гемолиза, хемилюминесценции эритроцитов)-различных возрастных групп эритроцитов е группе еысоко-стажированннх рабочих, больных КДА с высоким риском токсического повреждения и токсической анемией (табл.4). Показано, что наиболее чувствительными к токсическому воздействию являются длительно циркулирующие клетки ("зрелые" и "старые" эритроциты). При этом сам дефицит железа в форме скрытой и явной анемии усугубляет развитие инволптиеных процессов в клеточных мембранах. Наибольшая степень выраженности изменении метаболизма различных возрастных групп эритроцитов выявлена в груп-

33

пе больных с токсической формой малокровия.

Принципы реабилитации и Ерачебн0-труд.0Е0й экспертизы больных анемиями в малярном производстве

Целью настоящего этапа исследования явилась разработка и оценка эффективности различных схем терапевтической коррекции, совершенствование методики дифференцированного диспансерного наблюдения, профилактики и ВТЭ. Терапия различных вариантов ИДА и токсической формы малокровия включала патогенетически обоснованное использование антиоксидантов (токоферола, метионина, аскорбиновой кислоты), мембраностабилизаторов

ИРИ, мкМЛ/мл

Адьдостерон

АКТГ. нг/мл

Кортизол, нм/л 300

Пролактин, мкШЗ/мд

Эстрадиод< нг/мл

СТГ, нг/мл

3^ ТТГ, мкМЕ/мл

Тд, нм/л

Т4, нм/л

Поогестерон, " нм/л

ЛГ,

мкМЙ/мл

. 5СГ, мкМЕ/мл

Рис.2. Сравнительная характеристика содержания гормонов

.у больных ИЩА с высоким риском токсического повреждения и токсической анемии \SSsNS токсическая анемия

ВДА при стаже свыше 10 лет 34

Таблица 4

Содержание холестерина в разновозрастных группах эритроцитов

^зак- Конт- Группа Контактирующие ' Л Д К I НДА I ст.тяж.(стал) Токси-ции роль сравнения_рабочие, стаж;_стаж_I_^___ческая

ЛДП ЗДА I ст.т до 5 лет 6-10 : лет 10 дет 1-10 лет 10 лет 1 до 5 лет 6-10 дет 1 .10 лет ' анемия

п=70 п=25 п=70 п=17 п=25 п=12 п=77 п=25 п=42 п=35 ! п=25 : п=10

I ,5,4 ±0,6 5,3 ±0,4 .3,5 ±0,2 ,6.1 ±0,4 +5,1 ±0,4 +4,9 ±0,5 +5,2 ±0,3 4,2х ±0,3 +3,6 ±0*3 +3,7 ±0,2 + 3,5 ,4,0х ' ±0,3

II .2,4 ±0,3 ±0,3 3,3 ±0,1 .2,8 ±0,3 ,2,7 ±0,2 +2,3 ±0,4 +2,4 ±0,3 +2,4 ±0,2 +2,9 ±0,4 2,4х ±0,3 ,2,3х ±0|4 +2,1 ±0,2

ш 4.3 +4,0 0,2 3,9 ±0,2 3,8 ±о|з +2,9 ±0,4 +3,6 ±0,2 2,8х ±0,3 ,3,1х ±0,4 3 2х 3,0х ±0,2 ,2,8х ±0*3

П ,3 ,4 ±0,3 ,3 ,7 ±0,4 М +зд ±0,3 .3,6 ±0,3 +2,8 ±о|з +2,5х ±о;з ,2,1х ±0,2 +1,8х ±0,2 1,9х ±0,3 ,1,2х ±о;з ,1,4х ±0)2

7 2,3 ±0|4 2,1 —0 *3 1,2 ±0 ¡2 2,4 ±о;з 1,5 ±0|4 1,2 ±0,3 1,3х ±0,2 +1ДХ ±0,3 1,3х ±0:1 1,0х ±0,2 0,8х ±0|2 ±0,3

I

х - различия достоверны для контактирующих рабочих и больных токсической

анемией относительно контроля, для ЛДЕ и ЕДА - относительно групп сравнения

с липотропным механизмом действия (эссенциаде, липостабил), неспецифической детоксикации (СУМС-энтеросорбция и введение .унитиола методом непрямой лим|отропной терапии. В группе больных с типичным вариантом 2ДА апробировано сочетанное использование препаратов железа, токоферола, метионина' (49 женщин) в сравнении с изолированной ферротерапией (15 больных). При ЗКДА с отдельными признаками токсического воздействия проведена сравнительная оценка двух схем терапии. Первая схема включала сочетанное использование препарата железа, (¿-токоферола, метионина (15 больных), вторая - превентивное назначение токоферола и эссенциале до снятия напряжения в системе ЕОЛ и нормализации уровня трансферрина с последующим присоединением препаратов железа е половинной дозе (47 маляров). В группе больных ЖПА с еысоким риском токсического повреждения апробиродано три схемы терапии. В первом случае (24 маляра) использовалась диетотерапия с дополнительным назначением 300 грамм мяса, антиоксидантный комплекс, включающий токоферол, метионин, аскорбиновую кислоту, мемб-раностабилизатор типа эссенциале или дипостабила и неспецифическую детоксикации методом СУМС-энтеросорбции и введением унитиола способом непрямой лимфогропной терапии. Вторая схема отличалась отсутствием СЛЮ-энгеросорбции (10 больных). Третий вариант терапии (IX маляров) использовался только при второй степени тяжести анемии и включал дополнительное назначение препаратов железа в половинной дозе. Препараты железа присоединялись после нормализации функции трансферрина и снижения активности ПОП (как правило, спустя 2-2,5 недели). После проведения курсовой терапии (как правило, в течение 1,5 месяцев) Есем больным с типичным вариантом ¡ЩА и ВДА с отдельными признаками токсического воздействия рекомендовалось поддерживающее круглогодичное лечение антиоксидантами и препаратами железа (10 дней каждого месяца). При ШДА с еысоким риском токсического повреждения для вторичной профилактики использовались токоферол, метионин, эссенциале (10 дней каждого месяца и СУМС-энтеросорбция 2 раза в год). В случае токсической анемии применялось сочетание антиоксидантоЕ, мемб-раностабилизаторов с липотропным эффектом, неспецифическая детоксикация СУМС-энтеросорбентом и унитиолом в течение 1,5

36

месяцев с последующей поддерживающей терапией антиоксидантами и эссенциале 10 дней каждого месяца и СУМС-энтеросорбцией -2 раза в год. Эффективность использования эссенциале и токоферола предварительно изучена в условиях острого эксперимента. На основании оценки ПОЛ, холестерина и сапонинового гемолиза доказана целесообразность сочетак.ого применения данных препаратов.

В динамике терапии анеми у маляров исследовано клиническое состояние больных, показатели гемограммы и обмена железа, функциональное состояние печени, включая период полувыведения антипирина, хемилюминесценция сыворотки крови и эритроцитов, каталазная и сульфгидрильная активность клеток, кинетика сапонинового гемолиза, .уровень эритроцитарного холестерина.

Показано, что при лечении типичного варианта ВДА лучший клинико-гематологический и метаболический эффект достигается при использовании сочетанной терапии препарата:® железа и антиоксидантами как в качестве курсовой, так и поддерживающей терапии. Проспективное наблюдение за малярами данной группы свидетельствует об уменьшении чис.^ рецидивов в случаях дополнительного применения антиокислителей в 2,8 раза (при сроке наблюяения от 2 до 5 лет).

При ЙДА с отдельными признаками токсического воздействия лучшие показатели эффективности наблюдались при превентивном использовании токоферола и эссенци ;е с последующей ферроте-рапией в половинной дозе. Число рецидивов при назначении оптимизированной схемы лечения сократилось в 2,1 раза (е сроки наблюдения от I до 4 лет).

У больных ЖДА с высоким риском токсического повреждения наибольший эффект достигнут в случаях применения антиоксидан-тного комплекса е сочетании с метаб^ическими препаратами ли-потропного действия, СУМС-энтерос ;бцией и ЕЕепением .унитиола методом непрямой лимфотропной те_> а",ии (табл. 5). В группе больных, получивших данный Еариала лечения и-в последующем выполняющих программу поддерживающей терапии, число рецидивов оказалось в 1,5 раза ниже, чем у женщин, не принимавших СУМС-энтеросорбцию. Кроме того, у трех маляров, не проводивших СУМС-энтеросорбцию и в последующей сказавшихся от поддерживающей терапии и рационального тру ^.устройства, через 1-2 го-

37

Таблица 5

Показатели морйо-^ункшюнального состояния эритроцитов в динамике терапии ЦЦА

с высоким риском токсического повреждения

хр.уппы,

ст.тяж.

До лечения

Схема

Схема И 2

Схема .'.г 3

Показатели

1. .^аталаза

г>

10~° мг/кл

2. Н-гр.уппы

ед.опт.пл.

3. Холестерин Ю-3 мг/кд

4. Максимум сапонинового гемолиза, %

5. Время наступления максимума гемолиза (мин)

I ст. п=25

П ст. п=20

I ст. п=15

П ст. п=90

I ст. п=10

П ст. п=0

I ст. п=0

5,92 3,12 2,95х -0,34 ±0,29 ¿0,19

1,32 ±0,31

0,092 0,229х 0,177 0,158 ±0,003 ±0,014 ±0,21 ±0,15

х

1,41 ±0,29

0,108 ±0,029

1,58 1,51 3,89 3,77 2,34

-0,22 ±0,21 ±0,31 ±0,28 ±0,025

59,92 62,12. 19,24 24,12 39,23х -±1,97 ±2,12 ±1,73 ±1,92 ±1,82

1,84 1,21 3,52. 3,34 2,28х _ ±0,37 ±0,27 ±0,29 ±0,27 ±0,37

П ст. п=П

5,12 ±0,32

0,169 ±0,17

3,42 ±0,30

22,82 ±1,82

3.28

Схема '5 I:

диетотерапия +300 гр.мяса, антиоксидант-ный комплекс ( -токсферол+ метионин+ас-корбиновая к-та), липоста-бил или эссен-циале, .унитиол (методом непрямой лиг.йотроп-ной терапии), СУМС-энтеро-сорбция

Схема Я 2: отсутствие СУЖ-энтеросорбции

Схема й 3: дополнительное назначение (к сх. I) препаратов железа в подоеинной дозе

х - различия достоверны е сравнении с контролем

да наблюдения выставлен диагноз хронической интоксикации органическими растворителями.

Таким образом, терапия 2ДА у лиц, подвергающихся воздействию органических растворителей, должна быть дифференцированной и .учитывать продолжительность контакта с токсическими веществам, характер изменений феррокинетики, степень нарушений процессов ПОЛ, структуры и фу* -ции цитоплазматических мембран, состояние детоксикационной функции печени.

Оценивая эффективность лечени" токсической анемии у больных хронической интоксикацией орг Нлческими растворителями, следует отметить достоверное увел (ение уровня эритроцитов (с 3,12 до З.бЭ'Ю^/л, Р<0,05). гемоглобина (с 103,8 до 116,2 г/л, Р<0,01), ретикулоцитов (до 0,39 % по сравнению с 0,11 %, Р<0,01). Уровень ферритина снизился после лечения в 1,6 раза, коэффициент насыщения трансферрина - в 1,4 раза, возросла ОЖСС (в 1,6 раза). Период полуЕЫведения антипирина уменьшился с 10,8 до 7,2 часов. Уд шение клинического состояния отмечено у всех больных.

При проведении диспансеризац"^ рабочих малярного производства основная ориентация была Оправлена на активное выявление, лечение и профилактику как наиболее распространенной формы нарушения состояния здоровья - ЗЩА, так и хронической интоксикации органическими растворителями. Диспансеризация осуществлялась в несколько этапов: I. Анкетный скрининг и исследование уроеня гемоглобина. 2. Изучение показателей обмена железа. 3. Врачебный осмотр с анализом полученных данных лабораторного обследования и выделением групп здороеых, ЛДЯ, ВДА, синдрома "перераспределения" железа. 4. Углубленное дообследование в .условиях поликлиники или стационара для уточнения причины для формирования нарушений феррокинетики. 5. Окончательное формирование групп диспансерного наблюдения с проведением дифференцированных профилактических и лечебно-оздороЕИтельных мероприятий.

На третьем этапе в результате врачебного осмотра с анализом данных лабораторно-биохимического исследования формируется первая диспансерная группа (практически здоровые с ФР и без ФР развития ДМ со стажем работы до 10 дет), выделяются пациенты с ЛДй, ЩА, синдромом "перераспределения" железа и

39

лица без нарушений обмена железа, но со стажем свыше 10 лет. Основой профилактики ДЖ в группе практически здоровых маляров являлась пропаганда здорового образа жизни, санитарное просвещение. Особое внимание уделялось основам рационального питания с учетом опасности развития среди женского контингента работающих ЩС. Профилактические мероприятия в группе лиц с ФР развития ДЖ направлены на устранение источников хронических кровопотерь, рациональное планирование беременностей, санацию очагов инфекции. Всем лицам с факторами риска развития ДЖ проводилось профилактическое назначение антиоксидан-тов. В целом по группе маляров было опробировано 2 схемы профилактического назначения антиоксидантов: I - в весенне-зим-ний период (в течение 1,5 месяцев), 2 - круглогодично - 10 дней каждого месяца. Сравнительный анализ указанных способов антиоксидантной коррекции свидетельствовал о наибольшей эффективности использованияо^-токоферола в сочетании с метио-нином и аскорбиновой кислотой (в малых терапевтических дозах) ежемесячно в течение 10 дней. Критериями эффективности служили показатели XI, каталазной, сульфгидрильной активности

эритроцитов (табл.6). „

Таблица 6

Сравнительная характеристика ХЛ сыворотки крови, каталазной и сульфгидрильной активности эритроцитов в динамике профилактической коррекции антиоксидантами .

Показатели Конт- л/-тпкпфарол + метионин + аскорбиновая к-та

роль весенне-зимнии период (п=29)

ежемёсяэдо 10 дней (п=45)_

до ле- после!через через(до ле- через через чения курса 6 ме- 12 ме-,чения 6 ме- 12 ме-_____________ ¡ сяцев сяцев ._ояцев сяцев

ХЛ^сыворот 239,4 429,8 243,5 398,41 572?5 440,7 248*4 252^8 (услРед) ±38'5 ±14'5 +12,2'+15,7|+17,2 +12,5 +11,7 + 9,4

наяа^: 5,4 3,9 7,9х 4,2х 3,6 3,7 4,9х 5,8х

ГоцроГ^0'7 ±°'2хх ±°.4хх±0.3хх±0.2хх±°-3 ±0'4 ±0'3 • 10-6 мг/кл

х - различия достоверны в сравнении с показателями ло леченш хх - различия достоверны в сравнении с контролем

Как видно из представлегтой '-¿блицы, непосредственно после курса весенне-зимней пг филактики наблвдалось значительное увеличение каталазной активности клеток (не только в сравнении с показателем до лечения, Р<0,01, но и с контрольными значениями, Р<0,01), а также нормализация ХЛ сыворотки крови. Однако, уже спустя 6 месяцев эффект антиоксидантной коррекции нивелируется, а через 12 месяцев активность ПОЛ превышает даже исходные показатели. Возможно, это связано с уменьшением эндогенного синтеза(¿-токоферола в ответ на продолжительную (в течение 1,5 месяцев) нагрузку препаратом или развитием "синдрома отмены". Именно эти моменты учтены при планировании схемы круглогодичной профилактики малыми дозами антиоксидан-тов. Спустя б и 12 месяцев ежемесг.-шого десятидневного приема препаратов по результатам ХЛ сыворотки крови и каталазной активности эритроцитов сохраняется стойкое равновесие в системе СРОЛ и АОЗ. Кроме того, появление новых случаев ЛДЖ и ВДА в группе круглогодичной профилактики отмечено только в 3 случаях (из 45). При сезонном же характ приема антиоксидантов ЛДЖ развился у 10,а ЖПА - у 6 (из 29) маляров.

Выявленные в ходе реализации второго и третьего этапов лица без нарушений обмена железа, ^ со стажем свыше 10 лет, а также маляры с синдромом перераспределения железа выделены в группу высокого риска токсического повреждения (Пбдиспансерная группа). На 4 этапе малярэч синдромом перераспределения железа по показаниям проведен* углубленное обследование с целью уточнения факторов, способствующих усугублению данных нарушений феррокинетики (в частности, выявление скрытых очагов хронического воспаления).

Кроме санитарно-просветительной работы, круглогодичной профилактики антиоксидантами этим группам маляров можно рекомендовать проведение 1-2 раза в щ неспецифической деток-сикации (в виде СУМС-энтеросор^ции, возможно использование других энтеросорбентов). ВследМ'ви. высокой вероятности развития НДС, пациентам с ФР развитиг'дефицита железа показатели феррокинетики (включая обязательное исследование феррити-на при стаже свыше 5 лет) контролировались не реже I раза в год.

Группы пациентов с ЛДЖ и ЯДА подлежат обязательному уг-

41

л.ублепному обследованию (1У этап диагностического алгоритма) для .уточнения этиологических факторов и определения степени риска токсического повреждения.

В результате дополнительного обследования типичные варианты латентной и явной сидеропении, а также больных ЩА с отдельными признаками токсического воздействия выделяются во ГЬдиспансерную группу (группа с малым риском токсического повреждения), а маляры с атипичным вариантом ЛДЖ и ЖДА с еы-соким риском токсического повреждения вПб диспансерную группу (группа высокого риска токсического повреждения). При диспансеризации маляров с малым риском токсического повреждения основное внимание должно уделяться полноценной коррекции дефицита железа и возможной ликвидации причин для его развития. В качестве дополнительных мероприятий по профилактике явной анемии .у лиц с ЛДЖ может явиться использование фитосборов, обогащенных антиоксидантами и железом. Использование фи-тодиетотерапии в сочетании с токоферолом, метионином, аскорбиновой кислотой у маляров с ЛДЖ позволило снизить вновь появившиеся случаи ЗДА до 18,5 % (за три года наблюдения) по сравнению с 47,1 % - у работниц, не получавших лечение.

Существенное значение в предупреждении рецидивов ЩА и развития токсической формы малокровия имеет своевременное трудоустройство больных на работы, не связанные с воздействием токсических веществ и других гематотропных факторов. Многообразие форм ВДА у маляров явилось основой для определения дифференцированных подходов к решению вопросов трудовой экспертизы. Характер экспертного решения в каждом конкретном случае зависит от степени тяжести заболевания, возможности коррекции этиологического фактора, продолжительности контакта с токсическими веществами, эффектом терапии и т.д.

При типичном варианте ДЦА у маляров со стажем от I до 5 лет в случаях полноценного эффекта от проведенной терапии и после,дующей длительной ремиссии или малорецидивного течения (1-2 рецидива за 2-3 года наблюдения) независимо от первоначальной степени тяжести анемии возможно сохранение профессиональной трудоспособности. При .увеличении стажа работы свыше 5 лет, рецидивирующем течении анемии в сочетании с появлением маркеров токсического воздействия целесообразно прекраще-

42

ние контакта с химическим фактором и рациональное трудоустройство больных. Исключение составляют больные с впервые выявленной анемией, адекватным ответом на проводимую терапию и последующим безрецидивным течением. Если у больных ВДА типичной формой и с отдельными признаками токсического воздействия экспертное решение о необходимости трудоустройства в определенных случаях может носить рекомендательный характер, то у больных с высоким риском токсического повреждения рациональное трудоустройство должно быть категоричным. Основанием для этого является высокое число рецидивов, несмотря на выполнение больным программы медикаментозной терапии и вторичной профилактики. Наличие токсической анемии независимо от степени выраженности интоксикации является показанием для рационального трудоустройства бо'-.ных.

В плане радикального реи^ния .¡опросов первичной профилактики профессиональных гемс атий и потенцирующего влияния токсических веществ на формирование общесоматической патологии актуальным направлением исследований на современном этапе является научное обоснование метода контрактирования лиц, поступающих на работы, связанные с воздействием химического фактора. Последнее может быть обеспечено путем изучения интегральных показателей, отражающих течение адаптационно-приспособительных реакций в динамике токсического воздействия с обоснованием безопасного срока работы. Рациональными -сроками контрактирования рабочих малярных производств на предприятиях машиностроения по нашим данным является 5-летний период, характеризующийся по результатам Отологического мониторинга отсутствием серьезных гомеостатических сдвигов в процессах долговременной адаптации к токсическому фактору. Подобный клинико-гигиенический подход мог бы к минимуму свести специфические и неспецифические патологические эффекты токсического фактора и предотвратить не тргчю медицинский, но и значительный экономический ущерб.

ВЫВОД»

I. Анемии у работниц окрасочного производства крупного самолетостроительного предприятия выявлены в 36,4 в том

43

числе железодефицитные - в 35,4 % случаев. Латентный дефицит железа диагностирован в 25,1 %. У больных хронической интоксикацией органическими растворителями анемии обнаружены в 51,3 %, из них токсическая - в 24,4 %, железодефицитная -е 14,7 %, сочетанная - в 12,2 %.

2. Железодефицитные состояния у маляров по мере увеличения продолжительности контакта с органическими растворителями претерпевают существенный патоморфоз и проявляются в виде типичной иДА, ЗДА с отдельными признаками токсического воздействия, ЯДА с высоким риском токсического повреждения, типичной и атипичного вариантов латентного дефицита железа.

3. Токсическая анемия у больных хронической интоксикацией характеризуется нормохромизй эритроцитов, увеличением диаметра, площади, периметра, изменением коэффициентов округлости и асимметрии клеток, снижением функциональной активности различных возрастных групп эритроцитов, сужением эритроид-ного ростка кроветворения, развитием синдрома перераспределения железа с увеличением его тканевого фонда.

4. Ведущими патогенетическими механизмами формирования токсической и патоморфоза железодефицитной анемии являются некомпенсированная активация перекисного окисления липидов и истощение антиокислителей, повреждение цитопдазматических мембран с развитием токсической эритроцитомембранопатии и ускорением процессов разрушения красных клеток крови, дезадап-тационно-инволюгивные изменения нейро-гормональной регуляции.■

5. У больных железодефицитной анемией с высоким риском токсического повреждения и токсической форме малокровия наблюдается усиление тирео- и гонадотройной функций гипофиза, снижение уровня Т^, Т^ и эстрадиола, соматотропного гормона, пролактина, альдостерона, иммунореактивного инсулина, адрено-кортикотропного гормона и кортизола.

6. Препараты, обладающие мембранопрогекторными свойствами (токоферол, эссенциале, липостабил), методы неспецифической дегоксикации (СУЖ-энтеросорбция, .унитиол способом непрямого лимфотропного введения)являются средствами патогенетического лечения высокостажированных больных с железодефицитной и токсической формами малокровия. В динамике терапии наблюдается достоверное снижение интенсивности реакций ПОЛ,

44

улучшение морфо-ч|ункцйонального состояния эритроцитов, более быстрое восстановление показателе } крови, нормализация белко-восинтетической и детоксикационн {) функций печени.

7. Профилактические курсы ан^иоксидантной терапии (10 дней каждого месяца) в сочетании с неспецифической детоксика-цией (СУМС^энтеросорбция 2 раза в год) позволяют снять напряжение в системе свободнорадикальногс :т,исления липидов, сократить число рецидивов анемий в 2 и , >лее раза.

8. Диспансерное наблюдение рабочих, подвергающихся воздействию органических растворите;^. должно предусматривать предупреждение как токсических, т~{ и железодефицитных анемий. Для повышения профилактической направленности диспансеризации необходимо выделение групп с малым и высоким риском токсического повреждения и последующее дифференцированное проведение лечебно-превентивных мероприятий (коррекция факторов риска, рациональная ферротерапия, использование антиокислителей, неспецифических методов детоксикации и т.д.). ВДА с высоким риском токсического повреждения, рецидивирующие формы малокровия и токсическая анемия являются показаниями для рационального трудоустройства больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕК0М5ЭДАЭДИ

1. Для оптимизации выявления железодефицитных состояний в условиях производственного воздействия органических растворителей и формирования групп диспансерного наблюдения разработан диагностический алгоритм, включающий несколько этапов:

1. Анкетный скрининг с определением уровня гемоглобина.

2. Изучение показателей обмена железа. 3. Врачебный осмотр с анализом полученных данных и выделением групп здоровых, ЛДй, ЗЩА, синдрома перераспределения железа. 4. Детальное дообследование с целью уточнения причины формирования нарушений обмена железа. 5. Окончательное формирование групп диспансерного наблюдения и проведение диф^зпенцированных профилактических и лечебно-оздоровителг -IX мероприятий.

2. Разработана схема дифференциальной диагностики анемий е .условиях воздействия органических растворителей, содержащая следующие блоки: клинико-анамнестических данных; гематологических и феррокинетических показателей; показателей ПОЛ и АОЗ,

45

структуры и функции эритроцитов; нейрогормональной регуляции и метаболизма разновозрастных групп эритроцитов; функциональной активности печени.

3. Для объективизации степени тяжести железодефицитной анемии у маляров рекомендуется дополнительное исследование гистидина в эритроцитах.

4. Разработана схема дифференцированной терапии различных вариантов железодефицитной анемии. Для лечения типичного варианта ЗЭДА У маляров рекомендовано использовать препараты железа в сочетании с антиоксидантами (токоферол,-метионин). При ВДА с отдельными признаками токсического воздействия показано превентивное назначение антиоксидантов (токоферол, метионин, аскорбиновая кислота) и мембраностабилизаторов типа эссенциа-ле до нормализации функции трансферрина и снятия напряжения

в системе ПСШ и АОЗ с последующим присоединением препаратов железа в половинной терапевтической дозе. Лечение больных ВДА с высоким риском токсического воздействия целесообразно проводить антиоксидантами (токоферол, метионин, аскорбиновая кислота), унмтиолом с использованием метода непрямой лимфотропной терапии, липотропными мембраностабилизаторами (липостабил или эссенциале). Обязательным является неспецифическая детоксика-ция способом СУМС-энтеросорбции. Препараты железа назначаются только при П степени тяжести анемии и отсутствии эффекта в течении 1,5 месяцев.

5. Для оптимизации лечения больных токсической формой малокровия предложено сочетание неспецифической детоксикации с использованием СУМС-энтеросорбента, мембраностабилизаторов (липостабил или эссенциале), антиоксидантов, включая унитиол способом непрямой лимфотропной терапии. Препараты железа при токсической анемии противопоказаны.

6. С целью предупреждения рецидивов ВДА у маляров показана поддерживающая терапия антиоксидантами (токоферол, метионин) в сочетании с эссенциале или липостабилом, а также препаратами железа (при типичной форме и ЖДА с отдельными признаками токсического воздействия) в течение 10 дней каждого месяца. Больным ЖДА с высоким риском токсического повреждения и токсической анемией в программу поддерживающей терапии целесообразно включать повторные (2 раза в год) кур-

46

сы СУМС-энтеросорбции.

7. С целью объективизации эффективности лечения больных анемиями в условиях производственного воздействия органических растворителей рекомендуется использование хемилюминесцен-ции сыворотки кроЕИ, интегрально отражающей равновесие между ПОЛ и антиоксидантной системой, уровня эритроцигарного холестерина и кинетики сапонинового гемолиза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые показатели липидного обмена эритроцитов, фракционированных микротепловым методом// Механизмы регуляции в системе крови: Сб.науч.трудг-,-Красноярск, 1978.-Т.2.-С.92-93 (в соаЕТ. с Сизовой H.A., Феденковым В.И., Каменской В.В.).

2. Исследование биохимически,, показателей клеток крови, фракционированных микротепловым методом// Внедрение новой медицинской техники и методов летё;.ия в клиническую и экспериментальную медицину: Сб.науч.т:-.,дов.-Новосибирск,1982.-T.IIO.-С.3-6 (в соавт. с Каменской В.В., Сизовой H.A., Фе-денковым В.И.).

3. Сравнительная оценка эффективности действия препаратов железа при железодефицитных ан' гаях// Гематология и трансфузиология.-1984г-№ 6.-С.11-1 . (в соавт. с Лосевой М.И.).

4. Гемолитическая стойкость отдельных фракций эритроцитов при железодефицитной анемии// Рлагностика и лечение заболеваний системы крови на современном этапе: Сб.науч.трудов. -Ленинград, 1984.-С.50-51 (в соавт. с Лосевой М.И.).

5. Холестеринограммы как способ диагностики и определения степени тяжести железодефицитных анемий// Тез.докл.науч-но-исслед.работ молодых .ученых, посвященные 50-летию НГМИ.-Новосибирск ,1985. -С .72-73.

6. Динамика гемолитической резистентности эритроцитов, фракционированных в температурном градиенте// Лаб.дело.-1986.

I.-С.10-13 (в соавт. с Сизовой H.A., Каменской В.В., Фе-денкоЕым В.И.).

7. Динамика содержания холестерина в разновозрастных группах эритроцитов в норме и при железодефицитной анемии// Изв.СО АН СССР Биологические науки.-1986.-Вып.1.-С.134-137. (в соавт. с Лосевой М.И. и др.).

\

8. Каталазная активность разновозрастных групп эритроцитов как тест диагностики и определения степени тяжести желе-зодефицитной анемии// 2-ой Всерос.съезд гематологов и транс-фузиологов.-Челябинск,1986.-С.40 (в соавт. с Лосевой М.И., Сизовой Н.А.).

9. Выявление и профилактика железодефицитных анемий -важная задача оздоровления женщины// Актуальные гигиенические проблемы охраны здоровья населения: Тез.Всесоюзн.конф.-Москва,1985.-С.42-45 (в соавт. с Лосевой М.И., Зюбиной Л.Ю.).

10. Эффективные критерии диагностики и лечения КДА// Этиология, диагностика, профилактика гемобластозов. Проблемы диспансеризации и реабилитации гематологических больных: Тез.докл.симпозиума и заседания координационного совета науч. -техн.программы 0.69.05.-Рига,1987.-С.69 (в соавт. с Лосевой М.И., Зюбиной Л.Ю., Сазоновой О.В., Поспеловой Т.И.).

11. О первичной и вторичной профилактике железодефицитных анемий// Там же.-С.68 (в соавт. с Лосевой М.И., Зюбиной Л.Ю., Сазоновой О.В,, Поспеловой Т.И.).

12. Выявление железодефицитных анемий и критерии их лечения е зависимости от степени нарушения функционального состояния эритроцитов// Деп.рукопись, ВНИИМТИ,1987.-№ 12320

(е соаЕт. с Лосевой М.И., Каревой Н.П., Паначевой Л.А.).

13. О возможности применения анкеты для выявления железодефицитных состояний при массовых осмотрах// Эпидемиологические аспекты заболеваний сердечно-сосудистой системы, органов дыхания и крови в Новосибирской области: Сб.науч.трудов. -Новосибирск,1985.-С.26-34 (в соавт. с Каревой Н.П.).

14,Влияние острой и хронической крогопотерь на сапониногую резистентность разновозрастных групп эритроцитов// Актуальные вопросы патогенеза и лечения острой кровопотери: Тез.докл. Всесоюзн.конф.-1986.-С.12-14 (в соавт. с Лосевой М.И.).

15. Функциональное состояние разновозрастных групп эритроцитов при латентном дефиците железа// Принципы организации гематологической помощи: Тез.докл.конф.гематологов РСФСР.-Ленинград.,1987.-С.102-104 (в соавт. с Лосевой М.И., Поспеловой Т.И., Зюбиной Л.Ю., Сазоновой О.В.).

16. Оптимизация лечения и диспансерного наблюдения больных железодефицитной анемией// XIX Всесоюзн.съезд терапевтов:

• 48

Тез.докл.-Ташкент,1987.-Раздел 17.-С.420-421 (в соавт. с Лосевой М.И., Сазоновой Q.B., Зюби*-b : Л.Ю.).

17. Профилактика железодефи' ■•тных анемий// Эпидемиология и профилактика заболеваний тераг.актического профиля: Тез.докл. Республиканской науч.-практич.ко 1ф.-Новосибирск,1987.-Часть I.-С.189-190 (в соавт. с Лосевой М.И., Сазоновой О.В., Зиби-ной Л.Ю., Поспеловой Т.И.).

18. Критерии диагностики и лечения железодефицитных состояний// Всесоюзная школа-семина... по проблемам здоровья населения Сибири и Дальнего Востока -Красноярск,1987.-С.78-74 (в соавт. с Лосевой М.И.).

19. К вопросу распространен!'ити и некоторых механизмах развития анемического синдрома при воздействии комплекса токсических Ееществ// Профессиональная патология в Восточных регионах страны и вопросы диспансеризации работающих: Тез.докл. региональной конф.-Новокузнецк,1988.-Часть I.-C.95 (е соавт.

с Лосевой М.И., Зюбиной Л.Ю.).

20. Новый показатель гемолитической резистентности красных клеток крови, фракционированных в тетературном градиенте // Структура и функция эритроцитов в норме и патологии: Сб. науч.трудов.-Новосибирск,1988.-Т.131.-С.11-13 (в соавт. с Сизовой H.A., Феденковым В.И., Каменской В.В., Назаровой P.A.).

21. Особенности внутриклеточного метаболизма эритроцитов в норме и при латентном дефиците железа// Там же.-С.25-31

(в соавт. с Лосевой М.И., Сизовой H.A.).

22. Способ диагностики железодефицитной анемии// Авторское свидетельство № 1392506.-1988 (в соавт. с Сизоеой H.A., Лосевой М.И., Феденковым В.И.).

23. Методика раннего выявления и лечения пациентов с же-лезодефицитными состояниями// Тер.архив.-1989.7.-С.11-18 (в соавт. с Лосевой М.И., Сазоновой О.В., Зюбиной Л.Ю., Ка-реЕой Н.П., Паначевой Л.А., Поспеловой Т.И.).

24. Диспансеризация лиц с железодефицитными состояниями // Ранняя диагностика, профилак" да и реабилитация при распространенных заболеваниях у /)або1-агоших на промышленных предприятиях: Сб.науч.трудов.-Но' )Сибирск,1989.-Т.133.-С.104-113.

25. Цитохимическая характеристика больных железодефицит-ной анемией// Там же.-С.ПЗ-П7 (в соавт. с Соболевой М.К.).

49

26. Особенности метаболизма эритроцитов при дефиците железа различной степени тяжести// Гематология и трансфузиоло-гия.-198Э.-№ 7.-С.16-19 (в соэет. с Лосевой М.И.).

27. Эффективность медицинской реабилитации лиц с дефицитом железа// Актуальные вопросы анемий: Тез.докл.научно-практ конф.-Уфа,1989.-С.112-115.

28. Состояние разновозрастных групп эритроцитов при латентном дефиците железа// Организация гематологической помощи Сб.науч.тр.-Саратов, Изд-во .ун-та,1989.-С.33-37.

29. Структура и функция эритроцитов при воздействии кош некса токсических веществ// Здоровье человека в Сибири: Тез. докл.-Красноярск,1990.-С.140-141 (в соавт. с Сухаревской Т.М. Лосевой М.И.).

30. Функциональное состояние эритроцитов при железодефи-цитных состояниях// Проблемы биотехнологии иммунобиологических и гемотрансфузионных препаратов: Матер.конф.-Новосибирск,

1989.-С.191-194.

31. Изменение ПОЛ и антиоксидантной защиты пол воздействием комплекса токсических Еецеств// Комплексная гигиеническая оценка условий труда и охрана здоровья промышленных рабочих Сибири: Сб.науч.тр. НИИ Гигиены им.Ф.Ф.Эрисмана.-М.,

1990.-С.39-45 (в соавт. с Лосевой М.И., Сазоновой О.В.).

ч 32. ИспользованиеоС-токоферола в клинике внутренних болезней// Новые методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний: Тез.докл. второй научно-практич.конф. врачей.-Новосибирск,1990.-Ч.2. -С.172-173 (е соавт. с Лосевой М.И., Сухаревской Т.Н., Улыбиной В.А.).

33. Химический состав кроЕИ лиц, подвергающихся воздействию комплекса токсических веществ// НТП и здоровье населения: Тез.докл.Всесоюзн.конф.-Красноярск,1990.-С.133 (в соавт. с Лосевой М.И., ТрошкоЕоИ Г.П., Востриковой Т.И.).

34. Хемилюминесценция сыворотки крови и эритроцитов при воздействии комплекса токсических веществ// Актуальные вопросы профессиональной патологии: Матер.Всесоюзн.конф.-Москва, 1990.-С.205-207.

35. Хемилшинесцентные, сульфгидрильные, гистипиновые и липопротеидные эритрограммы .у лиц, контактирующих с комплексом токсических веществ// Актуальные проблемы биологпч и

50

j

медицины: Тез.докл. 51-ой конф.молодых .ученых.-Новосибирск, I990.-C.76-77.

36. Состав жирных кислот в эритроцитарных мембранах и состояние перекисного окисления г.:•: щов у маляров// Гигиена труда и проф.заболевания.-I99I.-Jv'J.-С.19-21 (в соавт. с Лосевой М.И., Шараповым В.И., Греком O.P.).

37. Проблема синтропии в соименной клинике профессиональных болезней// Матер. УП Всерос.съезда санитарных Ерачей. -Москва,1991.-С.207-209 (е соавт. с Лосевой М.И., Сухаревской Т.М., Пахомовой A.M.).

38. Влияние комплекса органических растворителей на метаболизм эритроцитов (клинико-эксг ^ментальное исследование) // Проблемы профессиональной патологии и индивидуального здороеья.-Новокузнецк,1991.-С.I3r-J 37 (в соавт. с Лосевой М.И., Сухаревской Т.М., Коваленко Л.Г., Копаневым В.А.).

39. Роль свободно-радикального окисления липидов в патогенезе гипоксии при воздействии комплекса органических растворителей// Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Тез.докл. П Всесотазн.конф.-Гродно,1991.-4.I,-

С.493-494 (в соавт. с Лосевой М.И., Сухаревской Т.М.).

40. Состояние реакций перекисного окисления липидов при железодефицитной анемии е динамике антиоксидантной терапии// Там же.-Ч.Ш.-С.471-472.(е соавт. с Сазоновой О.В., Зюбиной Л.Ю.).

41. Метаболизм разновозрастных групп эритроцитов при воздействии комплекса токсических веществ// Профессиональная патология в восточных регионах страны: Тез.докл.региональной конф.-Новокузнецк,1991.-Т.П.-С.84-85 (в соавт. с Лосевой М.И.).

42. Состояние свободно-радикального окисления липидов и антиоксидантной защиты при анемиях .у маляров// Актуальные проблема современной медицины: Сб.науч.тр.-Новосибирск, I992.-C.50.

43. Методика раннего выявления и дифференцированного диспансерного наблюдения пациентов с железодефицитными состояния™// Методические рекомендации Щ профсоюза рабочих авиационной промышленности.-1990- (в соэет. с Лосевой М.И., Зюбиной Л.Ю., Сазоновой О.В., Поспеловой Т.И.).

51

44. Эритроцитарные маркеры повреждающего действия профессиональных факторов// Современные проблемы и методологические подходы к изучению влияния факторов производственной и окружающей среды на здоровье человека: Тез.докл.республ.■ кпнф.-Ангарск,1993.-С.220-222 (в соавт. с Лосевой М.И., Сухаревской Т.М., Потеряевой Е.Л.).

45. Новые подходы к терапии анемий у маляров// Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезней: Тез. докл. УП краевого съезда терапевтов.-Барнаул,1993.-С.113-114 (в соавт. с Лосевой М.И., Сухаревской Т.М.).

46. Использование мембраностабилизаторов в клинике профессиональных болезней// Новые методы диагностики, лечения

и профилактики заболеваний: Тез.докл. 3-й научно-практич. конф. врачей.-Новосибирск,1993.-С.139-140 (е соавт. с Лосевой М.И., Сухаревской Т.ГД.).

47. Особенности течения и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта при железодефицитных анемиях// Там же.-С.133-135 (в соавт. с Зюбиной Л.Ю., Сазоновой О.В.).

48. Особенности диагностики анемий у маляров// Там же. -С.137-138 (в соавт. с Лосевой М.И., Сухаревской Т.М.).

49. Приоритетная справка на изобретение от II.04.91 "Способ оценки комбинированного действия ацетона, толуола, ксилола" (№ заявки 5044935).

50. Новый метод изучения хемилюминесценции эритроцитов с использованием сапонина// Тез.докл. 54-й итоговой конференции студентов и молодых ученых.-Новосибирск,1993.-С.45-46,

51. Особенности висцеропатий при дефиците железа// Научная сессия, посвященная столетию Новосибирска.-Новосибирск,1994.-С.85-85 (в соавт. с Згабиной Л.Ю., Поспеловой Т.И

52. К вопросу о дифференциальной диагностике и терапии анемий у маляров// Там же.-С.94-95 (в соавт. с Лосевой М.И., Сухаревской Т.М.).

53. Дифференииально-диагностический алгоритм анемий

у маляров в .условиях воздействия органических растворителей // Актуальные Еопросы современной медицины: Тез.докл. 4-й науч.-практ.конф.врачей.-Новосибирск,1994.-С,191-192 (в соавт,с Лосевой М.И., Сухаревской Т.М.),