Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Патогенез, диагностика и коррекция эндотоксикоза при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях

№ правах рукописи

УШАКОВА НАТАЛЬЯ ДМИТРИЕВНА

ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТОКСИКОЗА ПРИ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ УРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2004

Исследование выполнено в Ростовском государственном медицинском университете и ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН.

Научные консультанты - член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Мороз В. В. доктор медицинских наук, профессор Коган М. И.

Официальные оппоненты - член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Салтанов А. И. доктор медицинских наук, профессор Малышев В. Д. доктор медицинских наук, профессор Буров Н. Е. Ведущая организация - Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита состоится 2004 г. в^^тсов

на заседании Диссертационного Совета Д 001.051.01 ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН (103031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ общей реаниматологии РАМН.

Автореферат разослан 2004 г.

4

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук Решетняк В. И.

~ 3

Список условных обозначений.

ДОС - антиоксидантная система СПА - суммарная пероксидантная

кров» активность

вэг - внеэритроцитарныП гемоглобин ТОг - транспорт кислорода

ГДФ - гемодиафильтрация ХПН - хроническая почечная

ДО: - потребление кислорода недостаточность

ИВИ - индекс внутрнсосудистых изме- ЦП - церулоплазмин

ИЛИ нений ЭИФТ - экстракорпоральная иммунофарма-

- индекс периваскулярных изме- котерапия

нений ЭМЛ - экстракорпоральные методы лечен!

ИСИ - индекс сосудистых изменений ЭФТА - экстракорпоральная фармакотера-

КА - каталаза пия антибиотиками

КЭОг - коэффициент экстракции кисло- АУЯ - артерио-венозная разница по кис-

рода лороду

ЛИИ -лейкоцитарный индекс интоксика- р2мг - Рг-микроглобулии

ции СаОг - содержание кислорода в артери-

МДА - малоновый диальдегид альной крови

ОКИ - общий конъюнктивальный СУ02 - содержание кислорода в венозной

индекс крови

ОПН - острая почечная недостаточность СО - кластер дифференциации

опсс - общее периферическое сопро- 11 - интерлейкин

тивление сосудов Ог - кислород

ОРДС - острый респираторный дистресс Ра02 - парциальное давление кислорода

синдром в артериальной крови

пол - перекисное окисление липидов РУ02 - парциальное давление кислорода

пон - полиорганная недостаточность в венозной крови

псмм - пептиды средней молекулярной 8аОг - сатурация кислорода в артериаль-

массы ной крови

ПФ - перфторан 5У02 - сатурация кислорода в венозной

СИ - сердечный индекс крови

сод - супероксидисмутаза ТЫР - туморнекротизпрующий фактор

79327

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Гнойно-воспалительные урологические заболевания представляют серьезную проблему современной медицины. Так, в США инфекции мочевыводящих путей являются причиной госпитализации 1 миллиона больных в год (Stratton С. W., 1996). Высокая распространенность данной патологии наблюдается и в России. По данным НИИ урологии, в 2000 году этот показатель составил 1 245,3 на 100 тысяч населения, что уступает лишь респираторной инфекции (Лопаткин Н. А., Мартов А. Г. 2002). В структуре госпитальных инфекций на долю гнойно-воспалительных урологических заболеваний приходится около 40% (Яковлев С. В., 1998). Их группа крайне разнородна. Наиболее часто встречается острый пиелонефрит. Гнойно-деструктивные поражения являются одной из причин потери почки. Количество нефрэктомий у этих больных достигает 50% (Синякова Л. А., 2002). Развитие воспалительного процесса после проведения хирургических вмешательств на мочевыводящих путях составляет 40-45 % от общего числа послеоперационных осложнений в урологической практике, при этом у 10-12% больных встречается острый пиелонефрит (Неймарк А. И., 2000; Пушкарь Д. Ю., 2000). Несмотря на широкое внедрение эффективных антибактериальных препаратов, высокотехнологичных хирургических методов и программ интенсивного лечения, остается высокой частота развития сепсиса и полиорганной недостаточности (Лопаткин Н. А., 2000). По данным разных авторов, летальность при уросепсисе достигает 30-50%, а при полиорганной недостаточности (ПОН) - 80-90% (Журавлев В. Н„ 1996; Тиктинский О. Л. и соавт., 1996; Яненко Э. К. и соавт., 1996).

Развитие гнойно-воспалительного процесса сопровождается выраженным катаболизмом, клеточной деструкцией, повреждением сосудистого эндотелия, запуском неконтролируемого каскада изменений в системах коагуляции и фибринолиза, нарушением реологии, микроциркуляции, метаболизма, гипоксией, интенсификацией процессов перекисного окисления липидов, нарушением оксидантно-антиоксидантного баланса, выработкой целого ряда биологически активных веществ, способствующих дисрегуляции иммунных реакций, формированию вторичной иммунной недостаточности, системных и органных повреждений (Ерюхин И. А. и соавт., 1995; Лейдерман Н. И. и соавт., 1997; Белобородое В. Б., 2000; Руднов В. А., 2000; Гринев М. И. и соавт., 2001; Bone R. С., 1997; Van der Poll Т, van Deventer S. J. H„ 1999; Balk R. A. et al., 2001 и др.).

Это определяет актуальность дальнейшего изучения механизмов развития гнойно-воспалительного процесса, а также поиска новых путей повышения эффективности этиотропной и патогенетической терапии, на-

правленной на обеспечение активной дезинтоксикации, адекватной тканевой перфузии и оксигенации, клеточного метаболизма, иммунорегуляции.

Доказана роль реперфузионного поражения тканей в развитии патологических процессов, в том числе, и при острой ишемии почек (Биленко М. В.,1989; Шумаков В. И. и соавт., 1995; Ярочкин В. С., 1995; Никонов В. В, 2002; Неймарк М. И. и соавт., 2003; Blaisdell F. W., 1989; Khaira Н. S., 1996; Lindsay Т. F. et al., 1999; Reber P. U. et al., 2001 и др.). Вместе с тем, влияние механизмов реперфузии на течение пиелонефрита и генерализованного воспаления не изучено, а литературные данные об их участии в патогенезе гнойно-воспалительного поражения почек единичны (Усен-ко Л. В. и соавт., 2001).

Антибактериальная терапия является одним из основных компонентов лечения бактериальной инфекции. Однако в клинической практике нередко наблюдается недостаточная эффективность антибактериального лечения. Это связано с развитием инфильтративных форм воспаления без четких признаков сформировавшихся очагов гнойной деструкции тканей; недоступностью, в ряде случаев, хирургической санации очагов гнойного воспаления; тяжелым эндотоксикозом, при котором нарушение функций органов и систем приводит к извращению фармакодинамики лекарственных препаратов; быстрой биотрансформацией бактериальной флоры; высокой резистентностью к антибиотикам биопленок микроорганизмов, образующихся на дренажных мочевых катетерах и камнях. Это определяет необходимость оптимизации антибактериальной терапии, одним из перспективных направлений которой является экстракорпоральная фармакотерапия антибиотиками. Метод направленного транспорта антибиотиков на клетках аутокрови (ЭФТА) способствует созданию в охваченных воспалительным процессом зонах высокой концентрации вводимого препарата, позволяя при этом максимально уменьшить нежелательные реакции организма на медикаментозное воздействие, снизить терапевтическую дозу препарата и кратность введения (Генинг Т. П. и соавт., 1991; Baker R. F., Gillis N. R., 1969 и др.)

Известно, что развитие гнойно-воспалительных урологических заболеваний сочетается с нарушением иммунного статуса организма (Синкь хин В. Н. и соавт., 2002; Возианов А. Ф. и соавт., 2002; Мартенова А. А. и соавт., 2002 и др.). Иммунные дисфункции вносят существенный вклад в патогенез генерализованного воспаления, во многом обеспечивают его возникновение и последующее развитие (Фрейдлин И. С., 2000; Козлов В. К., 2002; Черешнев В. А. и соавт., 2001; Born R. С. et al, 1997; Pinsky М. R, 2002 и др.). В последние годы представлены экспериментальные и клинические доказательства доминирования иммуносупрессорных тенден-

ций в формировании и определении структуры вторичной иммунной недостаточности у больных гнойно-септическими хирургическими заболеваниями. (Черных Е. Р. и соавт., 2001; Останин А. А. и соавт., 2002, 2003; Bone R. С. et al., 1996, 1997 и др.) Это явилось теоретическим обоснованием к включению в комплекс лечения этих больных новых технологий иммунотерапии (Останин А. А. и соавт., 1996,2000; Бисенков Л. Н. и соавт., 2001; Симбирцев А. С., 1996, 2001; Козлов В. К., 2002; Weiss М. et al., 1995; Кох W. J. et al., 1997; Root R. K. et al., 1999; Arslan E. et al., 2000 и др.). С указанных позиций представляет интерес метод экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ) с применением препаратов, активирующих клетки-продуценты цитокинов, обладающих иммуностимулирующими свойствами. Проведение ЭИФТ предоставляет возможность использования лекарственных веществ в концентрациях, намного превышающих терапевтические. Клетки во время обработки препаратом in vitro находятся вне контроля факторов, образующихся в организме больного и препятствующих их активации in vivo. Индуцированные in vitro клетки действуют строго целенаправленно и обеспечивают доставку медиаторов к физиологически предназначенным клеткам-акцепторам (Гущин И. С. и соавт., 1987; Jlycc Л. Ф. и соавт., 1992; Okarma Т. В. et al., 1990 и др.).

Локализация первичного очага бактериальной инфекции (мочевыводя-щие пути) способствует раннему вовлечению в патологический процесс почек, а острая почечная недостаточность (ОПН) является доминирующей в структуре полиорганной недостаточности (ПОН). Высокой эффективностью в этих случаях обладает метод гемодиафильтрации (ГДФ), при котором сочетание диффузного и конвекционного способов массообмена жидкости обеспечивает наиболее эффективную коррекцию сложной воспалительной эндотоксемии, уремических нарушений, водно-солевого и кислотно-щелочного состояния, улучшение тканевого метаболизма, создание условий для проведения объемной инфузионной терапии, антибактериального лечения, парентерального питания (Гуревич К. Я. и соавт., 2002; Яковлева И. И., 2002; Bellomo R. et al., 1995, 1998, 2002; Lee R. et al., 1998; Tetta C. et al., 1998; Canaud В., 2002). Вместе с тем, исследования по применению ГДФ у больных уросепсисом малочисленны, а показания к проведению ограничены развитием анурической стадии ОПН.

В настоящее время представляет интерес использование в лечении критических состояний нового полифункционального препарата с газотранспортной функцией на основе перфторуглеродов — перфторана (ПФ). Препарат обладает крайне важными для коррекции эндотоксикоза свойствами. ПФ улучшает реологию, гемодинамику, уменьшает отек эндотелия сосудов,

повышает эластичность эритроцитов, оптимизирует диффузию газов, обеспечивает транспорт кислорода от эритроцитов к тканям, нормализует тканевой метаболизм. Способность ПФ к модификации структуры клеточных мембран, а также его сорбционные свойства при высокой активной поверхности эмульсии, равной 600 й на 100 мл, определяют его цитопротектор -ное действие, повышение устойчивости клеток к действию осмотических, механических и химических повреждающих агентов (Воробьев С. И. и соавт., 1996, 1998; Голубев А. М., 1998; Мороз В. В. и соавт., 1997, 2000, 2001; Иваницкий Г. Р., 2000, 2001). Имеются также даннные о дозозависи-мом иммунотропном влиянии ПФ (Воробьев С. И. и соавт., 1995; Голубев А. М. и соавт., 1997; Терешина Е. В. и соавт. 1999; Шехман Д. Г. и соавт., 1999; Войтенков Б. О. и соавт., 2001; Кузнецова И. Н., 2001 и др.), проти-воишемических эффектах препарата при трансплантации донорских органов, в том числе и почек (Онищенко Н. А. и соавт., 1990; Шумаков В. И. и соавт., 1993, 1999). Это послужило основанием для исследования эффективности ПФ в лечении больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями.

Изучение влияния новых технологий интенсивного лечения на течение генерализованного воспаления у данной категории больных позволит определить их роль и место в комплексе терапии больных тяжелыми гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями, улучшить результаты лечения.

Цель исследования. Повышение эффективности лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями путем патогенетического обоснования применения в комплексе корригирующей терапии экстракорпоральных методов и эмульсий перфторуглеродов.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание провоспалительных (1Ь-1Р, ТЫР-а, 1Ь-8) и противовоспалительного (1Ь-1Яа) цитокинов, состояние их баланса и иммунного статуса при развитии гнойно-воспалительных заболеваний.

2. Исследовать микроциркуляцию, газообмен, состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями.

3. Изучить изменения лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), пептидов средней молекулярной массы (ПСММ) и р2-микРоглобулина (Р2МГ) крови и мочи в процессе развития эндотоксикоза.

4. Определить влияние дренирования мочевыводящих путей на течение пиелонефрита у больных обструктивной уропатией.

5. Оценить дезинтоксикационные эффекты экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками и экстракорпоральной иммунофармакотерапии

циклофероном при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях.

6. Определить эффективность перфторана в лечении больных генерализованной уроинфекцией.

7. Обосновать показания к раннему применению гемодиафильтрации при тяжелом уросепсисе.

8. Предложить рациональные принципы коррекции эндотоксикоза с дифференцированным включением в комплекс интенсивного лечения новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана.

Научная новизна.

Впервые у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями проведено комплексное исследование сывороточного содержания различных цитокинов, состояния их баланса и иммунного статуса. Выявлено, что развитие генерализованной уроинфекции сопровождается значительным повышением как провоспалительных (1Ь-1Р, "ШР-а, Ь-8), так и противовоспалительного (1Ь-11?а) цитокинов со смещением их баланса в сторону противовоспалительных медиаторов, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, формированием вторичной Т-клеточной недостаточности с преимущественным дефицитом Т-лимфоцитов с хелперными свойствами, нарушением процессов антигенспецифического иммунного ответа. Установлена взаимосвязь активности генерализованного воспаления с доминированием противовоспалительных реакций и развитием вторичной иммунодепрессии.

Впервые у данной категории больных проведено комплексное исследование микроциркуляции, газообмена, перекисного окисления липидов. Доказана важная роль их нарушений в развитии генерализованной уроинфекции.

Установлено, что содержание пептидов средней молекулярной массы и Рз-микроглобулина в крови и моче могут свидетельствовать о нарушениях функций почек на ранних стадиях развития воспалительного процесса.

Доказано, что дренирование мочевыводящих путей при обструктивном пиелонефрите приводит к развитию реперфузионного синдрома, который способствует прогрессированию пиелонефрита и генерализованного воспаления.

Впервые у данной категории больных применен метод экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками. Выявлена более высокая эффективность экстракорпорального введения антибиотиков на аутоэритроцитах больного в коррекции эндотоксикоза по сравнению с традиционным способом проведения антибактериальной терапии.

Впервые разработан и внедрен в клиническую практику метод экстра-

корпоральной иммунофармакотерапии циклофероном. Доказана адекватность его корригирующих эффектов патогенетической структуре иммунных дисфункций: стабилизация цитокинового баланса, улучшение бактерицидной активности нейтрофилов периферической крови с увеличением их противовоспалительного потенциала, повышение эффективности иммунного ответа по ТЫ /ТЬ2 смешанному типу.

Впервые изучено влияние инфузий перфторана на течение гнойно-воспалительного процесса у урологических больных. Выявлена высокая эффективность препарата в коррекции эндотоксикоза, воспалительных нарушений в почках, предупреждении развития послеоперационных реперфузи-онных осложнений.

Обоснована целесообразность раннего применения гемодиафильтра-ции (до развития анурической стадии ОПН) при тяжелом уросепсисе.

На основании полученных данных о механизмах развития эндотоксикоза и эффектах корригирующей терапии на течение воспалительного процесса, предложены новые принципы интенсивного лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями с дифференцированным включением новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана.

Практическая значимость.

Получены новые данные о патогенезе эндотоксикоза при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях. Доказан существенный вклад иммунных дисфункций в развитии генерализованной уроинфекции. Показано, что течение гнойно-воспалительного процесса сопровождается значительным увеличением сывороточного содержания цитокинов, при этом нарушение цитокинового баланса связано с формированием вторичной иммунодеп-рессии. Обоснована необходимость включения в комплексе интенсивного лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями иммунотерапии.

Доказано, что расстройства микроциркуляции, газообмена, нарушения оксидантно-антиоксидантного баланса играют важную роль в развитии эндотоксикоза при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях.

Показано, что комплексная оценка пептидов средней молекулярной массы и Рг-микроглобулина крови и мочи объективно отражает функциональное состояние почек при развитии гнойно-воспалительного процесса.

Установлено, что у больных обструктивным пиелонефритом после органосохраняющих оперативных вмешательств развивается реперфузи-онное повреждение почек, способствующее прогрессированию воспаления.

Обоснованы и введены новые методы интенсивного лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями- экстракорпо-

ральная фармакотерапия антибиотиками, экстракорпоральная иммунофар-макотерапия циклофероном, инфузии перфторана.

Доказано преимущество экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками по сравнению с традиционным способом применения антибактериальных препаратов. Проведение экстракорпоральной иммунотерапии циклофероном оказывает выраженное иммунокорригирующее и дезинтоксика-ционное влияние.

Обосновано применение перфторана в коррекции эндотоксикоза, предупреждении реперфузионных осложнений у больных обструктивным пиелонефритом после дренирования мочевыводящих путей и целесообразность раннего применения ГДФ у больных тяжелым уросепсисом.

Предложено рациональное интенсивное лечение больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями с дифференцированным применением новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана. Реализация их в клинической практике позволила снизить частоту перехода заболевания в более тяжелые стадии на 22,1%, расширить возможности проведения органосохраняющих оперативных вмешательств при остром пиелонефрите на 7,7%, уменьшить количество повторных операций (нефрэктомий) у этих больных на 6,1%, снизить общую летальность у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями на 7,6%, при ПОН - на 25,8%.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Течение гнойно-воспалительных урологических заболеваний в 34,7 % случаев сопровождается эндотоксикозом, из них у 65,2 % больных развивается уросепсис, у 11,0 % - с формированием ПОН.

2. Генерализация воспалительного ответа сопровождается повышением продукции как провоспалительных (11. -1Р, ЮТ-а, 11.-8), так и противовоспалительного (1Ь-111а) медиаторов воспаления, нарушением их баланса в сторону преобладания противовоспалительных цитокинов. Взаимосвязь между уровнем 1Ь-1р и 1ИЛа, Т№-а и 1Ь-111а, тяжестью течения заболевания и увеличением индекса соотношения ГЬ-Ша/ТМР-а доказывает участие избыточного ингибирования воспаления в формировании вторичной иммунодепрессии.

3. Развитие эндотоксикоза у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями связано с сосудистыми, внутрисосудистыми и пе-риваскулярными изменениями периферической циркуляции, нарушением газообмена с развитием гипоксии по смешанному типу, системной активацией гиперпероксидации липидов крови при одновременном снижении продукции катал азы плазмы и эритроцитов, супероксидисмутазы.

4. Пептиды средней молекулярной массы, Рг-микроглобулин крови и мочи позволяют выявить нарушения функций почек на ранних стадиях развития воспалительного процесса.

5. Дренирование мочевыводящих путей у больных обструктивным пиелонефритом приводит к развитию реперфузионного повреждения почек, прогрессированию пиелонефрита.

6. Экстракорпоральное применение антибиотиков повышает противо-инфекционную эффективность антибактериального лечения.

7. Экстракорпоральная иммунотерапия циклофероном обеспечивает адекватную коррекцию иммунных дисфункций у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями.

8. Инфузии ПФ оказывают положительное влияние на состояние микроциркуляции, газообмена, ПОЛ, иммунного статуса, способствуют регрессу эндотоксикоза, воспалительных нарушений почек, предупреждают развитие послеоперационных реперфузионных осложнений при проведении органосохраняющих операций.

9. Раннее проведение ГДФ у больных тяжелым уросепсисом (до развития анурической стадии ОПН) обеспечивает более быстрое восстановление функций почек, предупреждает развитие необратимых полиорганных повреждений.

10. Дифференцированное включение в комплекс интенсивного лечения новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана позволяет улучшить результаты лечения и исход гнойно-воспалительных урологических заболеваний.

Внедрение в клиническую практику. Методы экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками, экстракорпоральной иммунофармакотера-пии циклофероном, гемодиафильтрации и инфузии перфторана введены в клиническую практику лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями в Ростовском Областном Центре гравитационной хирургии крови, сорбционной терапии и острого гемодиализа, отделениях реанимации, урологии МЛПУ ГБ скорой медицинской помощи № 2, Ростовского городского клинико-диагностического Центра «Здоровье». Результаты исследования используются в лекционных материалах и практических занятиях кафедры урологии ФПК Ростовского государственного медицинского университета, ГУ НИИ ОР РАМН.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на ХП Международном конгрессе нефрологов, Израиль, 1993; Пленуме Правления Российского Общества Урологов, г. Киров, 2000; научных конференциях Ростовского государственного медицинского университета 1997,2000; Первом объединенном международном конгрессе «Актуальные проблемы

экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза», Москва, 2002; II съезде анестезиологов-реаниматологов Юга России, Анапа, 2003; заседаниях Ростовской областной Федерации анестезиологов и реаниматологов 1996, 2003; Ассоциации урологов Дона 1997, 2003; ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, 2003, XI Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство», 2004.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав с изложением и обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 189 отечественных и 89 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами и 17 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследований.

Анализ историй болезни 2100 больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями, проходивших стационарное лечение в период с 1996 по 2002 года показал, что у 794 человек (37,8 %) течение заболевания сопровождалось развитием эндотоксикоза с тяжестью состояния по шкале APACHE-II от 8 до 32 баллов и степенью выраженности органных нарушений по шкале SOFA от 4 до 18 баллов. Эти 794 больных (383 мужчины и 411 женщин) в возрасте от 19 до 76 лет, из которых 191 человек (32,9%) были людьми пожилого и преклонного возраста, явились объектом настоящего исследования и были разделены на основную и контрольную группы.

В основную группу исследования вошли 557 человек, в комплекс интенсивного лечения которых были введены методы экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками, экстракорпоральной иммунофармакоте-рапии циклофероном, гемодиафильтрации, инфузии перфторана. Остальные 237 больных, получавших стандартную терапию, составили контрольную группу.

По тяжести состояния, оцениваемой по шкале APACHE-II, больные разделены на 3 группы: I группа (276 человек) - тяжесть состояния 8-16 баллов, II группа (331 человек) - 17-20 баллов, П1 группа (187 человек) -более 20 баллов. Существенных межгрупповых отличий по возрасту, этиологии, нозологическим формам заболевания, характеру и тяжести сопутствующей соматической патологии не было.

Из 794 больных у 404 человек выявили гнойно-воспалительные заболевания почек. При этом в 178 случаях наблюдали формирование абсцес-

сов и карбункулов, в 226 - инфильтративное поражение паренхимы почечной ткани. У 266 человек воспалительный процесс был односторонним, у 61 человека отмечали развитие двустороннего пиелонефрита, у 77- гнойно-деструктивное повреждение единственной почки.

У других 390 больных диагностировали гнойно-воспалительные заболевания мочевых и мочеполовых путей. Среди них в 67 случаях выявили гангрену Фурнье, в 58 - острый простатит (в 13 случаях - с формированием абсцесса предстательной железы), в 32 - острый паранефрит (в 16 случаях - с флегмоной забрюшинного пространства). У 233 больных развитие генерализованной уроинфекции наблюдали без очагов гнойно-деструктивного повреждения тканей.

Наиболее частой причиной возникновения гнойно-воспалительного процесса было нарушение уродинамики вследствие обструкции мочевы-водящих путей - 353 больных (44,5 %). Из них в 296 случаях развился острый обструктивный пиелонефрит (37,3 %).

Из 794 больных у 303 человек (38,2 %) выявили сопутствующие факторы риска, способствующие развитию уроинфекции. У 111 больных (14,0 %) отмечали формирование гестационного пиелонефрита. В 80 случаях (10,1 %) фоновым заболеванием был сахарный диабет, у 92 больных (11,6 %) - ХПН, в том числе в 17 наблюдениях (2,1 %) - терминальной стадии, у 20 больных (2,5 %) - тяжелые заболевания печени.

Из 794 больных с ютинико-лабораторными признаками генерализованного воспаления было госпитализировано 548 больных (69,0%). В первые трое суток от начала заболевания в стационар поступили 109 человек, на 3-5 сутки - 219 человек, более, чем через 5 суток - 220 человек.

У других 246 человек (31,0 %) наблюдали развитие госпитальной инфекции, связанной с проведением оперативных вмешательств на мочевы-водящих путях. Из них в 128 случаях (16,1%) это было обусловлено: возникновением в послеоперационном периоде обструкции мочевыводягцих путей, развитием кровотечений и ДОС-синдрома, проведением реконст-руктивно-пластических операций на мочевом пузыре и кишечнике, длительным нахождением в мочевых путях дренирующих катетеров. В 118 наблюдениях (14,9 %) выявили прогрессировать воспаления у больных острым обструктивным пиелонефритом после проведения органосохра-няющих оперативных вмешательств - дренирования мочевыводящих путей.

Среди возбудителей мочевой инфекции ведущее место занимали грамотрицательные бактерии: E.coli - 37%, Pseudomonas aeroginosa -17%, Enterobacter spp. - 15%, Enterobacter agglomérons - 13%, Klebsiella spp.- 11%. В ряде случаев была выявлена грамположительная флора:

Staphylococcus aureus - 4%, Staphylococcus epidermidis — 3%. У 22 % больных наблюдали микробные ассоциации.

Из 794 больных у 518 человек (65,2 %) течение эндотоксикоза сопровождалось развитием сепсиса, в том числе в 87 случаях (11,0 %) - с формированием ПОН. Положительные результаты бактериологического исследования получили у 346 из этих больных (66,8%). У 46 больных выявили несостоятельность двух органных систем, у 24 - трех, у 11 - четырех, у 6 больных отмечали пяти- и шестиорганную дисфункцию.

Хирургические вмешательства были произведены 612 больным (77,1%), из них в 443 случаях (55,8%) - эндоскопические операции. Остальным 182 больным (22,9%) проводили консервативное лечение.

Все больные получали комплекс стандартного интенсивного лечения, включающего рациональную антибактериальную терапию, восполнение объема циркулирующей крови, коррекцию кислотно-основного и водно-электролитного обменов, ингибиторы протеолитических ферментов, дез-интоксикационную и симптоматическую терапию. По показаниям применяли методы экстракорпоральной детоксикации организма.

В целях повышения эффективности антибактериальной терапии у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями в комплекс интенсивного лечения была внедрена экстракорпоральная фармакотерапия антибиотиками. ЭФТА осуществляли методом гипотонического лизиса на аутоэритроцитах больного с ипользованием максимальной разовой дозы препарата (Генинг Т. П. и соавт., 1989), выбор которого основывался на современных принципах рациональной антибиотикотерапии согласно рекомендациям Европейской Ассоциации Урологов (2001). Метод ЭФТА основан на физиологически обусловленном феномене утилизации эритроцитарных носителей лекарственных веществ клетками рети-кулоэндотелиальной системы, обеспечивающем «адресную» доставку лекарственных препаратов в очаги воспаления.

Был разработан и внедрен в клиническую практику метод экстракорпоральной иммунофармакотералии циклофероном. Выбор иммуномо-дулирующего препарата определялся выявленным в эксперименте дозоза-висимом индуцирующем влиянии циклоферона на ФГА-стимулированный иммунный ответ для провоспалительных цитокинов и ингибировании индукции мРНК для противовоспалительных цитокинов (Дидковский Н. А., 2002). ЭИФТ осуществляли посредством обработки лейкомассы (3 млрд клеток), полученной в процессе лейкоцитафереза, 500 мкг/мл циклоферона в течении 120 минут при температуре 37°С с последующим отмыванием и реинфузией клеточной массы. Доза циклоферона была подобрана с

учетом его оптимальной ИНФ-индуцирующей концентрации in vitro (Козловский М. М., 1988). Лейкоцитаферез проводили на сепараторах крови MCS и V-50 фирмы «Гемонетикс» (США), а также рефрижераторной центрифуге РС-6 (Россия) с использованием пластикатных контейнеров для крови.

Методы экстракорпоральной фармакотерапии были включены в комплекс интенсивного лечения 447 больных (1136 сеансов ЭФТА и 1114 - ЭИФТ циклофероном). Процедуры проводили ежедневно в течение 5-6 дней в зависимости от тяжести течения заболевания.

ГДФ осуществляли аппаратом Фрезениус 4008Не использованием гемодиафильтров F-40, F-60, F-80 в режиме «on-line» с общим объемом замещения 10-25 литров. Время процедуры составляло от 4 до 16 часов. Всего проведено 148 сеансов ГДФ 77 больным тяжелым уросепсисом.

ПФ был применен 189 больным гнойно-воспалителытыми урологическими заболеваниями. Инфузию ПФ осуществляли после проведения биопроб в/в капельно со скоростью 40 капель в минуту из расчета 6-8 мл на кг веса больного. Препарат вводили в 1 и 3 сутки исследования, а больным острым обструктивным пиелонефритом - за 2-4 часа до начала операции.

В целях изучения эффектов корригирующего влияния каждого из исследуемых методов интенсивного лечения, в группы сравнения были включены больные с применением в комплексе терапии одного из них. Данные клинико-лабораторного исследования больных с их сочетанным применением использовали при оценке результатов лечения.

Для решения поставленных задач наряду с общеклиническим обследованием проводили дополнительные лабораторные и инструментальные исследования.

Изучали сывороточное содержание IL-ip, TNF-a, IL-8, IL-IRa (имму-ноферментный метод с использованием тест-систем «Цитокин», Санкт-Петербург). Учитывая множественность, а также синергизм и плейотроп-ность участвующих в воспалительной реакции цитокинов состояние их баланса оценивали по соотношению различных антагонистических медиаторов иммунного ответа - IL-lRa/TNF-a, продукция которых активируется опосредованно.

Определяли количественное содержание различных субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD20+) (метод проточной цито-флюорометрии, «Coulter Epics XL/XL-MCL», «Beckman Coulter», США); концентрацию иммуноглобулинов (Ig) классов А, М, G (метод радиальной иммунодиффузии по G. Mancini и соавт., 1965); циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (V. Hazkova и соавт., 1978). Изучали функциональ-

нуто активность гранулоцитов в спонтанном и стимулированном тестах по реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ).

Исследовали сосудистые, внутрисосудистые и периваскулярные нарушения периферической циркуляции: количество в поле зрения функционирующих микрососудов, их форму и калибр, наличие экстравазатов, ар-териоло-венулярных анастамозов, сладж-синдрома, периваскулярного отека (биомикроскопия сосудов бульварной конъюнктивы щелевой лампой кратностью увеличения 50 и подсветом холодового освещения 30 вТ). Проводили балльную оценку расстройств микроциркуляции по В. С. Волкову и соавт. (1976). Больные с офтальмологической патологией в число обследуемых не входили.

Определяли газовый состав крови (Ciba-Corning 258 рН/ Blood Gas-

Analyzer, Англия). Транспорт (ТОг), потребление (ДОг), коэффициент

экстракции кислорода тканями (КЭОг) рассчитывали по стандартным формулам с учетом параметров центральной гемодинамики, полученных методом геграполярной реовазографии по М. И. Тищенко (1973).

Исследовали содержание малонового диальдегида (МДА) в плазме крови и гемолизатах эритроцитов (Стальная М. Д. и Горишвили Т. Д., 1977), суммарную пероксидантную активность (СПА) крови (Внуков В. В., 1979), активность церулоплазмина (ЦП) крови (Колб В. Г. и Камыш-никова В. С., 1982), каталазы (КА) плазмы и эритроцитов (Королюк М. А. и соавт., 1988), супероксидисмутазы (СОД) (Fried R., 1975). В качестве дополнительного теста функционального состояния клеточной мембраны использовали показатель внеэритроцитарного гемоглобина (ВЭГ)> величина которого определяется для выведения цифровых значений содержания КА и СОД (Каракашов А. В. и соавт., 1989).

О развитии эндотоксемии судили по лейкоцитарному индексу интоксикации, содержания в крови и моче пептидов среднемолекулярной массы и (Зг-микроглобулина. ЛИИ рассчитывали по формуле Я. Я. Кальф-Калифа (1941). Концентрацию ПСММ определяли по М. Я. Малаховой (1995). Содержание ргМГ изучали иммуноферментным методом с использованием тест-систем «Pharma Diagnostics АВ» (Sweden). По уровням ПСММ и

РгМГ в моче (РН<6,0) оценивали функциональное состояние клубочково-го и канальцевого аппаратов почек (Козлов В. А. и соавт., 1986, 1989). В случаях дренирования мочевыводящих путей проводили раздельное исследование мочи, полученной из мочевого пузыря и дренажного катетера (мочеточниковый катетер/стент/нефростома).

Обследование проводили до начала, на 2,3, 5-6 сутки интенсивного ле-

чения. Учитывая инертность изменений показателей специфического иммунитета, эти исследования осуществляли в 1 и 5-6 сутки наблюдения.

В целях изучения механизмов прогрессирования воспаления у больных острым обструктивным пиелонефритом после проведения органосох-раняющих операций (дренирование мочевыводящих путей), они были выделены в отдельную подгруппу. Анализ показателей клинико-лаборатор-ного обследования этих больных проводили до операции, на 2 и 3 сутки послеоперационного периода.

В процессе проведения ЭИТФ дополнительно исследовали концентрации медиаторов воспаления in vitro до и после обработки клеток крови циклофероном, а также in vivo через 2 часа после окончания процедуры, когда пик их ответной продукции на стимулирующее воздействие должен быть завершен.

При проведении ГДФ обследование проводили перед процедурой, через 3-4 часа после ее начала (при объеме фильтрации 4-7 л), через 2 и 24 часа после окончания диализного лечения.

Полученные результаты исследования обработаны методом вариационного анализа с применением t-критерия Student-Fisher и парной корреляции на персональном компьютере IBM Pentium III с использованием программы «STATISTICA 6.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Нарушения гомеостаза и их коррекция у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями (контрольная группа).

Анализ результатов исследования показал, что развитие эндотокси-коза у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями сопровождалось значительным увеличением концентраций провосиали-тельных медиаторов - IL-lß, TNF-a, IL-8 (P<0,01), что характеризовало остроту воспаления {таблица /). Наиболее высокие их значения отмечали у больных II и III групп с сепсисом и полиорганными дисфункциями (Р<0,05). Вместе с тем, при развитии терминальной ПОН уровни этих ци-токинов были невысокими и не превышали 50 пг/л, что, вероятно, было связано с развитием эндотоксиновой толерантности клеток иммунной системы (Фрейдлин И. С., 2000; Tompson A. W., 1994 и др.). Выявили более выраженное повышение IL-8 у больных с очагами гнойной деструкции тканей: карбункул почки, абсцессом почки и простаты (Р<0,05). Концентрация IL-8 у этих больных достигала 690-980 пг/л и снижалась после хирургической санации очага гнойного воспаления. Значительное повышение IL-8 до 1390-2020 пг/л регистрировали при развитии сепсис-индуци-

рованной гипотонии и септического шока. Эти данные свидетельствуют о патогенетической значимости продукции IL-8 в развитии гнойного воспаления, что согласуется с результатами других исследований больных гнойно-септическими заболеваниями (Аль-Шукри С. X. и соавт., 2001; Тугуз А. Р. и соавт., 2002 и др.).

В процессе развития генерализованного воспаления отмечали значительное увеличение уровня противовоспалительного медиатора - IL-lRa. У больных I группы его концентрация была увеличена в 5,1 раза; II группы - в 9,6; III группы - в 12,5 раз (Р<0,01). Это сопровождалось смещением цитокинового баланса в сторону противовоспалительных медиаторов. В I i"pynne индекс соотношения IL-lRa/TNF-a был повышен почти в 2 раза, воПиШ группах - в 3 и более раз (Р<0,05).

Таблица1

Содержание сывороточных цитокинов и показатели иммунного статуса (исходные данные).

Показатели Контроль (М±т) п=20 Значения показателей по группам больных (М±т)

I группа п=11 П группа л=12 III группа n=U

TNF-a, пг/л 39±8 92,9±11,6* 128,8±23,9*# 134,2±4],2*#

IL-lß.nr/л 32±7 181,1±46,1* 295,6±56,1*# 286,0±83Д»#

1Ь-8,пг/л 23,6±6 316,5±112,1» 499,2*69,5•# 552,4±107,1*#

IL-lRa, пг/л 22ftt57 Ц18,6±32,2* 2102,1±293*# 2754,7±И1,7*#$

IL-Ra/TNF-a, ед. 6,0±1,8 12,044=2,78* 16,32±1,24»# 20,53*2,71*#

Примечание. * - Р<0,01-0,05 в сравнении с контролем (здоровые люди); # - Р<0,01-0,05 в сравнении с I группой; $ - РОД) 1-0,05 в сравнении со II группой

Выявлена взаимосвязь между уровнями IL-lß и его рецепторного антагониста (n=37; r=+0,55; Р<0,05), TNF-a и IL-lRa (п=34; г=+0,41; Р<0,05), тяжестью течения заболевания (APACHE-II) и увеличением индекса соотношения IL-lRa/TNF-a (п=57; г=0,84; Р<0,05).

Полученные результаты полностью соответствуют общепризнанной концепции усиления противовоспалительной реакции при развитии сепсиса (Bone R. С., 1996; Van der Poll Т., van Deventer S.J.H., 1999; Cogos С. A., 2000 и др.).

Установлено, что чем выраженнее воспаление, тем отчетливей имму-нодепрессия.

У больных I группы течение воспалительного процесса сопровождалось напряженностью неспецифических защитных реакций при одновременно выявляемом ограничении резервных возможностей внугриклеточ-

ных систем фагоцитов, формированием дисфункции иммунной системы по клеточному типу. Выявили увеличение общего количества лейкоцитов в периферической крови до 16,4±4,0 109/л, повышение спонтанного НСТ-теста нейтрофилов до 137,6±4,1 у. е. при отсутствии изменений стимулированного НСТ-теста, уменьшение общего количества Т-лимфоцитов на 8,7% за счет клеток хелперов/индукторов (Р<0,05).

У больных П группы с развитием сепсиса отмечали относительную лейкопению, снижение спонтанного НСТ-теста до 92,6±4,2 у. е., стимулированного НСТ-теста - до 129,б±8,1 у. е., истощение пула Т-лимфоцитов хелперов при приросте супрессорных клеток на 7,3%, дисиммуноглобу-линемию классов А, М, G, нарастание ЦИК до 137,3±9,8 у. е. (Р<0,05). Это указывало на угнетение функциональной активности нейтрофилов, развитие вторичной иммунной недостаточности.

У больных III группы с тяжелым сепсисом наблюдали дальнейшее снижение активности фагоцитарных реакций, дефицит всех пулов Т-лимфоцитов, относительно низкое содержание В-лимфоцитов, угнетение процессов продукции антител (Р<0,05).

Таким образом, развитие генерализованного воспаления сочеталось со значительным повышением в сыворотке крови провоспалительных и противовоспалительного цитокинов со смещением их баланса в сторону противовоспалительных медиаторов. Такая реорганизация системных реакций носит компенсаторный характер и направлена на подавление воспаления. В то же время установлена взаимосвязь этих изменений с развитием более глубоких нарушений иммунной системы, формированием вторичной иммунной недостаточности. Это согласуется с данными ряда авторов о роли цитокинового баланса в иммуногенезе гнойно-септической патологии (Черных Е. А. и соавт., 2001; Останин А. А. и соавт., 2003; Bone R. С. et al., 1996,1997; van Dissel et al., 1998; Cogos et al., 2000 и др.).

У больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями такие данные получены впервые и в литературе не найдены. Вместе с тем, полученные результаты отражают общие тенденции в развитии системного воспаления, характерные для всех гнойно-септических состояний. Однако проведение их сравнительного количественного анализа с гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями, на наш взгляд, представляется некорректным в связи с отсутствием в настоящее время многоцентровых рандомизированных исследований по единому протоколу и с единым лабораторным обеспечением.

Развитие воспалительного процесса у урологических больных сопровождалось расстройствами микроциркуляции, газообмена, оксидантно-ан-тиоксидантного баланса. Выраженность этих нарушений зависила от тя-

жести состояния больных.

При биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы наблюдали сосудистые, внутрисосудистые и периваскулярные изменения в терминальном отделе сосудистого русла: неравномерность калибра венул и ар-териол, повышение извитости микрососудов, образование аваскулярных зон, замедление кровотока, сладжирование в венулах и капиллярах форменных элементов крови в виде гранулярного и гранулярно-зернистого тока крови, формирование экстравазатов, развитие диффузного перивас-кулярного отека. Суммарный индекс этих нарушений у больных I группы достигал 9,86+0,97 баллов, П группы - 13,5911,11 баллов, П1 группы -16,28+1,21 баллов (Р<0,05).

Одновременно отмечали включение в патологический процесс всех механизмов транспорта кислорода с развитием гипоксии смешанного типа. У больных I группы при сохранении нормальных показателей газового состава крови наблюдали увеличение ДО2 до 179,5±5,2 мл/мин м2 (Р<0,05). Возрастание метаболических потребностей организма компенсировалось повышением СИ до 5,22±0,32 мл/мин м2 и ТО2 до 700,5±48,0 мл/ мин м2 (Р<0,05). Во II группе выявили нарушения как содержания газов в крови, так и системного транспорта кислорода в объемном компоненте.

Уменьшение РаОг - до 76,0±3,7 мм рт ст, Sa02 - до 92,3±1,1 %, СаОг - до

16,3±0,16 мл/мин., SvÜ2 - до 64,5±2,9 %, CvOz - до 87,9+0,20 мл/мин.,

снижение ТОг - до 431,2±12,6 мл/ мин м2, ДОг до 120,3±8,1 мл/ мин м2,

повышение КЭО2 - до 30,4±0,7 % (Р<0,05) свидетельствовали о формировании кислородной задолженности тканей. В III группе регистрировали

дальнейшее уменьшение Sa02, СаОг, Cv02, Т02, ДОг, снижение КЭОг до 22,4±2,1 % (Р<0,05).

Развитие гнойно-воспалительного процесса у урологических больных сопровождалось системной активацией ПОЛ при параллельном угнетении механизмов антиоксидантной защиты организма (таблиц 2). Отмечали значительное повышение МДА плазмы и эритроцитов, СПА, уменьшение эритроцитарной КА и СОД (Р<0,05). Отсутствие снижения КА плазмы связывали с выходом ее из эритроцитов вследствие нарушения проницаемости клеточных мембран, либо их деструкции в результате патологического воздействия продуктов ПОЛ. Это косвенно подтверждалось повышением уровня ВЭГ (Р<0,05). Невысокое содержание ЦП свидетельствовало об усилении окислительной модификации антиоксидантных ферментов при неадекватности их продукции. Наиболее выраженные изменения ре-

гистрировали у больных II и III групп с развитием сепсиса и полиорганных дисфункций.

Таблица 2

Показатели ПОЛ и А ОС (исходные данные).

Показатели Контроль (М±т) п=20 Значения показателей (М±т)

1 группа п=11 D группа п=12 Ш группа п=12

ВЭГ, мкМ/л 1,46*0,20 1,89±0,18 2,17±0,16 2,23±0,19

МДА пл., нмоль/мг Hb 7,56±0,76 11,60±0,45* 14,45±0,44*# 16,33±0,74*#3

МДА эр., нмоль/мг Hb 1,75±0,16 3,32±0,23* S,81±0,ll*# 7,13±0,22*#$

СПА, ед./мл 3,33±0,44 6,26±0,38* 8,13±036*# 10,31±0,26*#J

КА эр., ед./мг Hb 73,08±6,42 60,12±5,71* 42,41±4,97«# 38,01±2,17*#

КА пл., нмоль НгОг/мл/мин. 5,7<Ж),48 6,12±0,44 5,52±0,52 5,3<Ш),47

СОД, ед./мг Hb 3,33±0,44 2,42±0,28* 2,11-ь0,27* 1,23±0,31 *#$

ЦП, мкМ 1,54±0,09 2,27±0,11* 1,83±0Д9 1,79±0,34

Примечание' * - Р<0,01-0,05 в сравнении с контролем (здоровые люди); # - Р<0,01-0,05 в сравнении с I группой; $ - Р<0,01-0,05 в сравнении со II группой.

Полученные данные свидетельствуют о важной роли расстройств микроциркуляции в развитии гипоксии, являющейся одной из основных причин и следствий критических состояний (Рябов Г. А., 1988). Аналогичные результаты у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями представлены в исследованиях Козлова В. А. (1989); Голованова С. А. и соавт.(2001); Голода Е. А. и соавт. (2003) и др. Однако комплексного исследования нарушений гомеостаза при формировании генерализованной уроинфекции в доступной нам литературе не найдено.

Включение в патологический процесс патофизиологических механизмов системного воспаления способствовало развитию эндотоксемии. Во всех группах больных отмечали повышение ЛИИ, ПС ММ и РгМГ крови и мочи, наиболее значительное во II и Ш группах (таблица 3). Менее выраженное повышение ПСММ у больных тяжелым сепсисом объясняли зависимостью их продукции от состояния иммунного статуса (Мороз В. В., 1994). Увеличение синтеза р2МГ (Р<0,01) связывали с воспалительными нарушениями функции почек.

При раздельном исследовании мочи у больных острым пиелонефритом было выявлено более низкое содержание ПСММ и высокая концентрация р2МГ в моче, полученной со стороны пиелонефритической почки (Р<0,05).

Таблица 3

Показатели ЛИИ, ПСММ и ДзМГ крови и мочи (исходные данные).

Показатели Контроль (М±т) п=20 Значения показателей по группам больных (М±т)

I группа п=38 П группа п=37 ГО группа п=39

ЛИИ, у. е. 1ДЗ±0,14 6,21±U1* 9,12±1Д4*# 11,24±1,43*#$

ПСММ крови, у. е. 0,162±0,035 0,360±0,028* 0,422±0,032* 0,370±0,035*

ПСММ мочи, у. е. 0,210±0,093 0,610±0,035* 0,628±0,041* 0,590±0,042*

ß2MT крови, мг/л 1,75±0,28 10,23*0,63* 12,28±0,76*# 14,21±0,77*#$

(32МГ мочи, мкг/л 278,6*15,1 1724,2*79,3» 2001,4±97,2*# 2286,1±101,3*#$

Примечание- * - Р<0,01-0,05 в сравнении с контролем (здоровые люди); # - Р<0,01-0,05 в сравнении с I группой; $ - Р<0,01-0,05 в сравнении со II группой.

Таким образом, результаты исследования показали, что развитие эн-дотоксикоза у больных генерализованной уроинфскцией является универсальным общепатологическим процессом, наиболее выраженным при развитии критических состояний.

Проведение комплекса интенсивного лечения способствовало улучшению микроциркуляции, газообмена, оксидантно-антиоксидантного баланса, снижению уровня цитокинемии, улучшению иммунного статуса, регрессу эндотоксемии, воспалительных нарушений в почках. ВI и II группах положительную динамику в течении заболевания наблюдали к 3 суткам, в ГО группе - к 5-6 суткам исследования (Р<0,05). Более медленные темпы регресса эндотоксикоза у больных II и III групп определяли необходимость включения в терапию дополнительных методов устранения интоксикации, улучшения тканевой перфузии, оксигенации, клеточного метаболизма, иммунорегуляции.

Следует отметить, что в настоящее время диагностическая значимость изменений сывороточного содержания различных цитокинов не определена. Имеющиеся в литературе данные неоднородны и носят скорее констатационный характер. Вместе с тем, в настоящем исследовании выявлена взаимосвязь нарушения цитокинового баланса с тяжестью течения генерализованного воспаления. Таким образом, исследования состояния цитокинового баланса могут быть дополнительными диашостическими тестами оценки тяжести течения гнойно-воспалительного процесса.

Влияние дренирования мочевыводящих путей на течение пиелонефрита.

После дренирования мочевыводящих путей у больных обструктив-

ным пиелонефритом во всех группах выявили отрицательную динамику лейкоцитов периферической крови. На 2 сутки послеоперационного периода в I группе больных их уровень повысился до 24,3±2,7 109/л (исходно -16,4± 4,0 109/л; Р<0,05); во И группе - до 14,6±2,2 109/л (исходно - 9,6± 2,1 10%; Р<0,05). В Ш группе отмечали нарастание лейкопении. Содержание лейкоцитов у этих больных снизилось до 3,3±0,7 109/л (исходно -6,3±1,3 109/л; Р<0,05). К 3 суткам послеоперационного периода улучшения этих показателей не было.

На 2 и 3 cyfKn после операции регистрировали увеличение концентрации IL-8 (Р<0,05). Одновременно наблюдали снижение функциональной активности нейтрофилов. В I группе на следующие сутки после операции выявили уменьшение значений спонтанного и стимулированного тестов нейтрофилов соответственно до 122,4±2,1 у. е. (исходно-132,9±2,9 у. е.; Р<0,05) и 142,4±2,5 у. е. (исходно - 150,9±3,4; Р<0,05), во II группе -стимулированного НСТ-теста до 118,6±2,4у. е. (исходно - 125,1 ±2,1 у. е.; Р<0,05), в Ш группе - спонтанного НСТ-теста - до 70,2±1,4 у. е. (исходно - 75,6±2,4 у. е.; Р<0,05). Более низкими по сравнению с исходными оставались значения этих показателей и к 3 суткам исследования (Р<0,05). Во всех группах больных в послеоперационном периоде наблюдали повышение ЦИК (Р<0,05).

На следующие сутки после операции во всех группах отмечали снижение выраженности расстройств микроциркуляции (Р<0,05), что обычно связывают с улучшением гемодинамики почек в результате уменьшения внутрипочечного давления, устранения лоханочно-почечных, пузырно-мо-четочниково-почечного рефлюксов. Однако к 3 суткам исследования парциальные и суммарный индексы микроциркуляторных нарушений вернулись к исходным величинам.

Во всех группах больных на 2 сутки после операции выявили улучшение оксигенации артериальной крови. В I группе регистрировали увеличение содержания 02 в артериальной крови до 134,2±1,1 мл/л (исходно - 125,9±1,8 мл/л; Р<0,05); во II и Ш группах - насыщения 02 артериальной крови до 94,6±1,1 % (исходно - 92,2±0,9 %; Р<0,05) и 87,3±1,1 % (исходно - 82,7±1,б %, Р<0,05). На этом фоне значительно увеличилось потребление кислорода, КЭ02, уменьшилось исходно невысокое содержание 02 в венозной крови (Р<0,05), что свидетельствовало о высоком уровне тканевого метаболизма. Последующее снижение к 3 суткам исследования у больных I группы Са02, Cv02; II группы - Sa02, Са02, Cv02, Д02; III группы - Sa02, Са02 (Р<0,05), а также динамика КЭ02 характеризовали нарастание кислородного дефицита в тканях.

Одновременно на 2 сутки после операции выявили увеличение СПА,

уменьшение СОД и ЦП, а на 3 сутки - повышение МДА эритроцитов, снижение уровня эритроцитарной КА (Р<0,05).

После проведения оперативного вмешательства во всех группах больных отмечали нарастание уровня эндотоксемии, ухудшение функционального состояния почек. Выявили нарастание уровней ЛИП, ПСММ и РгМГ крови и мочи (Р<0,05). При раздельном исследовании мочи, проведенном после дренирования мочевыводящих путей, в пробе мочи, полученной из пораженной почки, регистрировали уменьшение содержания ПСММ и увеличение р2МГ (Р<0,05), что указывало на прогрессирование пиелонеф-рнтического процесса.

Таким образом, улучшение кровотока и доступности кислорода к ишемизированным тканям почки после устранения окклюзии мочевыводящих путей у больных острым обструктивным пиелонефритом сопровождалось развитием относительной гипероксии в почке, где процессы гипер-пероксидацни липидов превалировали над активностью факторов антнок-сидантной защиты. Это приводило к дальнейшей интенсификации ПОЛ, ослаблению ответных реакций факторов антноксидантной системы, ухудшению гемоциркуляции, увеличению кислородного дефицита в тканях, высокой активности воспаления, нарастанию эндотоксемии. Такие изменения характерны для развития «синдрома реперфузии» (Биленко М. В., 1989; Никонов В. В., 2003; Lindsay Т. F. et at., 2001; Reber P. U. et al., 2001 и др.).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о важной роли реперфузионного поражения почек в прогрессировании воспаления у больных обструктивным пиелонефритом после устранения окклюзии мочевыводящих путей. Эти обстоятельства необходимо учитывать при подготовке больных к операции и ведению их в послеоперационном периоде - включение в терапию мембранстабнлизирующих, антиоксидантных препаратов и дезинтоксикационного лечения.

Новые технологии влечении больных гнойио-воспалительнымн урологическими заболеваниями.

Экстракорпоральная фармакотерапия антибиотиками (ЭФТА). Впервые в лечении больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями была применена ЭФТА. Проведен сравнительный анализ эффективности противоинфекционного влияния антибактериального лечения в зависимости от метода его проведения. Результаты исследования показали, что во всех основных группах больных к 5-6 суткам лечения более значительно, чем в контрольной группе, снизилась концентрация IL-8, в 1 и И группах - TNF-a и IL-P, во И и Ш группах - 1L-1 Ra (Р<0,05).

При экстракорпоральном введении антибиотиков выявили более отчетливую (в сравнении с контрольной группой) динамику улучшения функционального состояния нейтрофилов. В 1 группе к 5-6 суткам лечения регистрировали увеличение стимулированного НСТ-теста до 209,3± 6,2 у. е. (в контрольной - 179,3±8,1 у. е.; Р<0,05). Во II и III группах - повышение спонтанного НСТ-теста нейтрофилов: во 11 группе - до 122,4± 6,1 у. е. (в контрольной - 104,!±3,1 у. е.; Р<0,05), в Ш группе - до 97,1± 4,7 у. е. (в контрольной - 88,1 ±3,7 у. е.; Р<0,05).

У больных с экстракорпоральным применением антибактериальных препаратов отмечали более интенсивное уменьшение расстройств микроциркуляции. Во всех основных группах исследования к 3 и 5-6 суткам лечения индексы сосудистых, внутрисосудистых и периваскулярных изменений в терминальном отделе сосудистого русла были ниже, чем значения этих показателей у больных контрольной группы (Р<0,05).

Экстракорпоральное применение антибактериальных препаратов существенного влияния на состояние газообмена не оказывало. Тем не менее, в группах больных с применением данного метода экстракорпорального лечения регистрировали более значительную по сравнению с контрольной группой динамнку улучшения оксидантно-антиоксидантного баланса. В I и И группах к 3 суткам и во всех основных группах к 5-6 суткам исследования регистрировали более низкие концентрации МДА плазмы и эритроцитов, СПА крови, интенсивное повышение активности эрит-роцитарной КА и СОД (Р<0,05). В отличие от контрольного исследования у больных I группы выявили нарастание уровня КА плазмы (Р<0,05), что в сочетании с повышением ее клеточного содержания свидетельствовало об истинном увеличении продукции этого фермента.

Применение в комплексе лечения ЭФТА способствовало более раннему снижению эндотоксемии. В I группе к 3 суткам лечения ЛИИ уменьшился до 3,69±0,31 у. е. (в контрольной - 4,61 ±0,53 у. е.; Р<0,05), ПСММ крови - до 0,308±0,022 у. е. (в контрольной - 0,386±0,021; Р<0,05), р2МГ крови - до 7,01 ± 0,41 мг/л (в контрольной - 8,23±0,56 мг/л; Р<0,05). К 5-6 суткам исследования уровни ПСММ и р2МГ крови и мочи в основной группе больных также были ниже, чем в контрольной группе (Р<0,05), что, в том числе, характеризовало положительную динамику воспалительного процесса в почках.

Во II и III группах выявили более раннее, к 3 суткам исследования, и значительное к 5-6 суткам, снижение ЛИИ и р2МГ крови (Р<0,05). Во II группе к 5-6 суткам ЛИИ уменьшился до 4,22±0,66 у. е. (в контрольной -6,23±1,01 у. е.; Р<0,01), р2МГ крови-до 6,16±0,31 мг/л (в контрольной -

7,21 ±0,62 мг/л; Р<0,05). В 111 группе к 5-6 суткам уровень ЛИИ достигал 5,56±0,31 у. е. (в контрольной - 7,24±1,21 у. е.; Р<0,01), р2МГ крови -7,04±0,31 мг/л (в контрольной - 8,12±0,67 мг/л; Р<0,05).

Одновременно у больных II группы к 3 суткам, а III группы - к 5-6 суткам регистрировали более отчетливую динамику улучшения функционального состояния почек. Во II группе к 3 суткам лечения содержание ПСММ мочи повысилось до 0,777±0,031 у. е. (в контрольной - 0,651± 0,043; Р<0,01), а уровень ß2MI" мочи снизился до 1671,4±66,1 мкг/л (в контрольной - 1878,9±77,6 мкг/л; Р<0,01). В III группе к 5-6 суткам концентрация ПСММ мочи увеличилась до 0,790±0,051 у. е. (в контрольной-0,690±0,041 у. е.; Р<0,05), содержание р2МГ мочи уменьшилось до 1500,4± 35,1 мкг/л (в контрольной - 1622,3±87,1 мкг/л; Р<0,05).

В отличие от контрольной группы, при раздельном исследовании мочи у больных пиелонефритом в I и II основных группах к 3 суткам, а в III группе - к 5-6 суткам выявили увеличение концентрации ПСММ и уменьшение р2МГ мочи пораженного органа (Р<0,05). При этом в I группе больных к 5-6 суткам лечения констатировали «сглаживание» различий в содержании данных метаболитов мочи в разных пробах.

Таким образом, представленные данные отчетливо демонстрируют повышение противоинфекционной эффективности антибактериального лечения при проведении ЭФТА, что позволяет считать патогенетически обоснованным и целесообразным включение этого метода экстракорпоральной терапии в интенсивное комплексное лечение больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями.

Экстракорпоральная иммунофармакотерапия (ЭИФТ) циклофероном. В целях коррекции иммунных дисфункций, сопровождающих развитие генерализованной уроинфекции, нами был разработан и внедрен в клиническую практику метод ЭИФТ циклофероном.

При исследовании уровня цитокинов in vitro в процессе проведения ЭИФТ регистрировали увеличение концентрации IL-lß с 25б,3±32,7 пг/л до 366,7±39,4 пг/л после обработки клеточной массы циклофероном (Р<0,01). Каких-либо значимых изменений со стороны других цитокинов не выявили. Это вполне согласуется с данными Н. А. Дидковского (2002) о дозозависимом индуцирующем влиянии циклоферона in vitro на ФГА-стимулированный иммунный ответ для провоспалительных цитокинов и ннгибировании индукции мРНК для противовоспалительных медиаторов.

При изучении уровня цитокинов in vivo через 2 часа после окончания процедуры, когда пик ответной продукции цитокинов на стимулирующее воздействие должен быть завершен, сывороточное содержание IL-1 ß так-

же повышалось (Р<0,05) с последующим возращением к исходному значению на следующие сутки исследования.

Результаты исследования показали, что на следующие сутки после проведения экстракорпоральной иммунотерапии во всех группах больных уменьшилось содержание 1Ь-8 (Р<0,05). Одновременно в I и II группах выявили снижение уровня противовоспалительного медиатора - 1Ь-1Яа: в

I группе - до 908,6± 11,6 пг/л (исходно - 1090,8±50,3 пг/л; Р<0,05), во II группе - до 1654,0±41,5 пг/л (исходно - 2075,0±26,5 пг/л; Р<0,05). У больных I группы это сопровождалось нормализацией цитокинового баланса, II группы - значительным улучшением его показателей (Р<0,05).

Дальнейшее проведение экстракорпорального лечения способствовало снижению общего уровня цитокинемии (Р<0,05). При этом у больных

II и III групп наблюдали отчетливую тенденцию к улучшению цитокинового баланса. Во II группе к 5-6 суткам индекс соотношения антагонистических медиаторов (ГЬ-П^а/ТЫР-а) уменьшился до 9,39±1,51 ед. (в контрольной - 13,60±2,10 ед.; Р<0,05), в 1П группе - до 12,58±2,30 ед. (в контрольной - 17,51±2,16 ед.; Р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о снижении остроты воспаления и отчетливой тенденции к улучшению баланса течения иммунных реакций организма при включении в комплекс лечения экстракорпоральной иммунотерапии циклофероном. Это указывало на опосредованное противовоспалительное влияние ЭИФТ циклофероном путем активации провос-палительных медиаторов, в частности, 1Ь-1р, обладающего стимулирующим воздействием на механизмы противоинфекционной защиты организма (Симбирцев А. С., 2001).

Выявили положительное влияние ЭИФТ на функциональное состояние нейтрофилов. У больных I группы к 5-6 суткам исследования наблюдали повышение стимулированного НСТ-теста до 199,6±8,1 у. е. (в контрольной - 179,3±8,1 у. е.; Р<0,05), во II группе - стимулированного НСТ-теста до 178,3±9,8 у. е. (в контрольной - 152,1±8,2 у. е.; Р<0,05) и спонтанного НСТ-теста - до 113,4±5,1 у. е. (в контрольной - 104,1±3,1 у. е.; Р<0,05), в III группе - спонтанного НСТ-теста - до 99,1±6,7 у. е. (в контрольной - 88,1±3,7 у. е.; Р<0,01).

При анализе изменений показателей специфического иммунитета выявили, что в отличие от контрольного исследования, во всех основных группах больных на фоне повышения общего количества зрелых Т-лимфоцитов увеличилось исходно низкое содержание Т-клеток-хелперов. В I группе уровень С04+вырос до 38,0±1,2%, во II группе-до 34,2± 1,3 %, в Ш группе - до 26,1±0,9 % (Р<0,05). Это сопровождалось улучшением показателей иммунорегуляторного индекса Т-лимфоцитов (Р<0,05). Под

влиянием экстракорпоральной иммунотерапии циклофероном увеличилось количество клеток-киллеров (С016+) и В-лимфоцитов (СБ 20+) (Р<0,05). При этом в Ш группе больных отмечали увеличение исходно низкой концентрации ЦИК (Р<0,05), что свидетельствовало об улучшении эффективности антигенспсцифических реакций иммунного ответа.

Полученные данные свидетельствуют о выраженном иммунокорриги-рующем эффекте ЭИФТ циклофероном, проявляющимся снижением уровня цитокинемии, улучшением состояния цитокинового баланса, увеличением противовоспалительного потенциала нейтрофилов, повышением эффективности иммунного ответа по ТЫ/ТЪ2 смешанному типу. Иммуноре-гуляторное действие этого метода экстракорпорального лечения может быть связано с индуцирующим экстракорпоральным влиянием циклофе-рона на продукцию 1И (3 с последующим запуском защитных реакций организма путем активации неспецифического и специфического иммунного ответа, а также его прямым стимулирующим воздействием на бактерицидную активность нейтрофилов (Кетлинский С. А. и соавт., 1995; Фрейдлин И. С., 2000; Симбирцев А. С., 2001; Дидковский Н. А., 2002 и ДР-)-

Коррекция иммунных дисфункций, сопровождающих течение генерализованной уроинфекции, обеспечивала эффективность противовоспалительного и дезинтоксикационного влияния проводимого лечения. В группах больных с включением в комплекс терапии ЭИФТ отмечали более раннее и выраженное улучшение показателей микроциркуляции, газообмена, снижение гиперпероксидации липидов, усиление ответных реакций антиоксидантной системы, уменьшение эндотоксемии и воспалительных нарушений в почках, в том числе и пораженного пиелонефритом органа (Р<0,05).

Адекватность иммуномодулирующих эффектов ЭИФТ циклофероном патогенетической структуре иммунных дисфункций обосновывает показания к его применению в комплексе интенсивного лечения больных генерализованной уроинфекцией.

Гемодиафильтрация (ГДФ) у больных тяжелым уросепсисом.

Проведение ГДФ при сепсисе способствует коррекции воспалительной эндотоксемии, уремической интоксикации, нарушений водно-электролитного баланса, метаболического ацидоза. Активное детоксикационное лечение ГДФ позволяет расширить водный режим, проводить парентеральное питание, назначать антибиотики в адекватной терапевтической дозе (Ва-тазин А. В. соавт., 1997; Гуревич К. Я. и соавт., 2002; Яковлева И. И., 2002; ВеИошо Я. й а1., 1995,1998,2002; Тейа С. й а1., 1998; Ьее Я. ег а1.,

1998 и др.). Однако в клинической практике применять ГДФ обычно начинают после развития анурии, при неэффективности консервативной терапии в течении2-3 суток, то есть когда возникают серьезные нарушения в почках. Но если известна неотвратимость их развития, логично применить ГДФ до критического поражения почек, до развития анурической стадии ОПН. В связи с этим ГДФ была применена 77 больным с тяжелыми органными и системными дисфункциями. В 46 наблюдениях ГДФ проводили до развития анурической стадии ОПН При определении показаний к ГДФ основывались на современных критериях начала заместительной почечной терапии у больных в критических состояниях: олигурия со скоростью выделения мочи менее 200 мл/12 час.; быстрое развитие ОПН и повышение креатинина крови более 0,400 ммоль/л; увеличение уровня азотемии у больных ХПН в 2 и более раз; гиперкалиемия >6,5 ммоль/л; тяжелый ацидоз при РН>7,1; тяжелая диснатриемия - 115>Na>160 ммоль/л; гипергидратация с отеком тканей и развитием отека легких; ПОН с несостоятельностью более двух систем без признаков ОПН. При наличии двух из перечисленных критериев ГДФ проводили по экстренным показаниям (Bellomo R., Ronco С.; 1998). У 31 больного, которые составили контрольную группу, диализное лечение начинали после развития анурической стадии ОПН.

На следующие сутки после ГДФ выявили улучшение показателей лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови. У больных с высоким уровнем лейкоцитов (п=15) наблюдали его снижение до 13,1±2,4 109 (исходно - 19,5±3,4 109; Р<0,01), в случаях исходной лейкопении (п=31) - повышение до 7,6±0,8 109 (исходно - 5,1±0,9 109; Р<0,05). Одновременно отмечали увеличение общего количества лимфоцитов до 9,1±0,7 % (исходно - 7,1±0,8 %; Р<0,01).

Анализ динамики сывороточных концентраций цитокинов показал, что через 3-4 часа после начала ГДФ при объеме замещения равном 4-7 л существенных изменений этих показателей не было. После завершения ГДФ при объеме замещения более 10 л наметилась отчетливая тенденция к снижению уровней провоспалительных медиаторов. Через 2 часа после окончания процедуры концентрация IL-ip у этих больных уменьшилась до 174,2±32,3 пг/л (исходно - 247,3±27,1 пг/л; Р<0,05), TNF-a - до 96,1± 22,1 пг/л (исходно - 142,6±32,1 пг/л; Р<0,05), IL-8 - до 446,3±61,4 пг/л (исходно - 556,3±34,1 пг/л; Р<0,05), что, вероятно, было связано с их активной элиминацией путем конвекции и адсорбции на мембране гемодиа-фильтра в процессе проведения процедуры. Существенной динамики содержания IL-IRa не выявили. На 2 сутки после ГДФ значения этих показателей сохранялись на достигнутых величинах и были существенно ниже

исходных (Р<0,05).

После окончания процедуры отмечали уменьшение расстройств микроциркуляции. Общий коныонктивальный индекс изменений снизился с 15,52±0,54 баллов до 13,61±0,42 баллов (Р<0,05) с сохранением достигнутых результатов на следующие сутки после проведения ГДФ (Р<0,05).

Проведение ГДФ способствовало улучшению кислородного бюджета организма. Через 3-4 часа после начала ГДФ снизилось ОПСС, увеличилось потребление кислорода (Р<0,05). Повышение доступности кислорода тканям было, вероятно, связано с улучшением жидкостного гомеоста-за, достигаемым путем программирования волемического режима, который определялся индивидуально для каждого больного с учетом исходного состояния водного-электролитного баланса. После завершения ГДФ отмечали увеличение исходно низких показателей насыщения и содержания кислорода в артериальной и венозной крови, улучшение транспорта и потребления кислорода (Р<0,05). Динамика этих показателей свидетельствовала о снижении кислородной задолженности в тканях. На следующие сутки после ГДФ состояние кислородного баланса организма оставалось стабильным.

После завершения ГДФ отмечали некоторое снижение суммарной пе-роксидантной активности крови (Р<0,05). Чувствительность этого проок-сидангного фактора отражала благоприятные тенденции в характере течения процессов ПОЛ (таблица 4). На 2 сутки после ГДФ уменьшалось содержание МДА в плазме и эритроцитов, повышалась активность СОД (Р<0,05)

Таблица 4

Динамика показателей ПОЛ и А ОС у больных тяжелым уросепсисом (п=12)

при проведении ГДФ.

Показатели Значения показателей на этапах исследования (М±т)

До ГДФ Через 3-4 часа после начала ГДФ Через 2 часа после ГДФ Через 24 часа после ГДФ

МДА пл., нмоль/мг НЬ 16,32±0,47 15,99±0,37 15,98±0,39 14,84*0,43»#

МДА эр., кмоль/мг НЬ 7,24±0,27 7,33±0Д2 7,29*0,21 6,71±0,20*#

СПА, ед./мл 10,22±0,20 11,07*0,19 9,58*0,24* 9,2(Ш),21*

КА эр, едУмг НЬ 38,46±1,21 37,11±1,01 37,62±2,05 37,45*1,52

КА пл., «моль Н^СУ мл/мин 5,01±0,30 5,22*0,29 5,36*0,30 5,51*0,32

СОДедУмгНЬ 1,33±0,19 1,30±0,16 1,39*0,17 1,85*0,11»

ЦП, мкМ 1,бЗ±0,15 1,6040,14 1,72*0,16 1,92*0,11*

Примечание: * - Р<0,01-0,05 в сравнении с исходом; # - Р<0,01-0,05 в сравнении с предыдущими показателями.

При проведении ГДФ через 3-4 часа после начала (при объеме замещения 4-7 л) существенной динамики показателей эндотоксемии не было. После завершения процедуры (при объеме замещения более 10 л) уровни ЛИИ, ПСММ, р2МГ крови снижались (Р<0,05). Значительно более низкими по сравнению с исходными значениями были концентрации мочевины и креа-тинина крови (Р<0,05). На следующие сутки значения этих показателей также были значительно ниже, чем их исходные величины (Р<0,05).

Полученные результаты согласуются с данными литературы о положительном влиянии ГДФ на течение воспалительного процесса у больных тяжелым сепсисом.

Следует отметить, что из 46 больных, ГДФ которым начинали до развития анурической стадии ОПН, в 25 случаях (54,4%) после проведения одной процедуры отмечали восстановление объема суточного диуреза, стойкий регресс эндотоксемии и уремической интоксикации. В 15 случаях (32,6 %) ГДФ применяли повторно. Только у 6 больных (13,0%) наблюдали развитие ОПН, требующей проведения программы диализной терапии.

Из 31 больного, которым лечение ГДФ начинали на фоне развившейся анурической стадии ОПН, у 26 человек (83,9%) проводили длительное диализное лечение. При этом количество процедур у каждого больного достигало 5-12 сеансов.

В группе больных с ранним применением ГДФ умерли 3 из 46 человек (6,5%). В контрольной группе летальный исход заболевания был у 10 из 31 больного (32,3 %).

Таким образом, раннее применение ГДФ позволяет предупреждать прогрессирование ОПН и ПОН, сократить количество проводимых дорогостоящих процедур диализной терапии, снизить летальность. Это обосновывает необходимость раннего применения ГДФ у больных тяжелым уросеп-сисом независимо от стадии развития ОПН с учетом современных критериев начала заместительной почечной терапии при критических состояниях.

Необходимо отметить, что в процессе проведения ГДФ отчетливое снижение показателей активности воспаления и эндотоксемии выявлено при объеме замещения не менее 10 л, что необходимо учитывать при определении режимов проведения ГДФ у данной категории больных.

Эффективность перфторана в коррекции эндотоксикоза. Впервые проведено комплексное исследование эффективности ПФ в лечении больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями. Выявили существенное влияние ПФ на течение иммунобиологических реакций организма.

Во всех группах больных с включением в комплекс терапии инфузий

ПФ на 3 сутки наблюдали более значительное, чем в контрольной группе, уменьшение 1Ь-8 и 1Ь-1Ка, а к 5-6 суткам - всего спектра изучаемых ци-токинов (Р<0,05). В отличие от контрольного исследования у больных Ш группы с наиболее тяжелым течением заболевания и выраженностью иммунных нарушений, отмечали положительную динамику состояния цито-кинового баланса. Исходно высокий индекс соотношения антагонистических медиаторов у этих больных к 5-6 суткам исследования снизился до 15,58±1,21 ед. (Р<0,05), что отражало положительную динамику характера течения иммунных реакций организма.

Выявили стимулирующее влияние ПФ на бактерицидную активность нейтрофилов. Под влиянием ПФ у больных I группы регистрировали повышение значений стимулированного НСТ-теста до 199,6±8,1 у. е. (в контрольной - 179,3±8,1 у. е.; Р<0,05). Во II и III группах - как спонтанного, так и стимулированного НСТ-тестов: во II группе - до 118,9±4,7 у. е. и 101,1±6,0 у. е. (в контрольной - 104,1±3,1 у. е. и 88,1±3,7 у. е.; Р<0,05); в III группе - до 188,1±9,8 у. е. и 121,4±9,1 у. е. (в контрольной - 152,1± 8,2 у. е. и 95,5±6,1 у. е.; Р<0,05).

Установили положительное влияние ПФ на состояние клеточного звена иммунитета. В группах больных с применением ПФ наблюдали более отчетливую тенденцию (в сравнении с контрольной группой) к нормализации общего количества Т-лимфоцитов, клеток с хелперной активностью, иммунорегуляторного индекса Т-лимфоцитов (Р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о позитивном влиянии ПФ на эффективность неспецифического и клеточного иммунного ответа. Характер выявленных изменений позволяет предположить, что иммунотроп-ные эффекты ПФ могут быть связаны с его стимулирующим воздействием на функциональную активность нейтрофилов, что согласуется с данными ряда других авторов (Голубев А. М. и соавт., 1997; Шехтман Д. Г. и соавт., 1999; Кузнецова Н. И., 2001 и др.).

На следующие сутки после введения ПФ отмечали улучшение микроциркуляции, газообмена, состояния оксидантно-антиоксидантного баланса. В отличие от контрольной группы, на 2 сутки исследования после введения препарата у всех больных наблюдали увеличение в поле зрения функционирующих капилляров, повышение кровотока в микрососудах, уменьшение количества артериоло-венулярных анастомозов и бессосудистых зон, частоты выявления периваскулярного отека и геморрагий. В I группе суммарный индекс нарушений снизился до 8,34±0,65 баллов, во II группе - до 11,11±0,45 баллов, в III группе - до 14,24±0,67 баллов (Р<0,05). Последующая динамика показателей биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы свидетельствовала о более интенсивном их

уменьшении в основных группах исследования (Р<0,05).

Под влиянием ПФ более отчетливо, чем в контрольной группе, улучшалось состояние кислородного баланса организма. У больных I группы на 2 сутки после его инфузии выявили увеличение Са02 до 136,1±1,4 мл/л (исходно - 32,7±1,9 мл/л; Р<0,05), Cv02 - до 104,7±0,9 мл/л (исходно -98,8±1,2 мл/л; Р<0,05). При этом уровень его потребления снизился до 169,9±4,6 % (исходно - 181,0±5,0 %; Р<0,05), что свидетельствовало об улучшении тканевого метаболизма. В контрольной группе аналогичные изменения регистрировали позже, к 3 суткам исследования (Р<0,05).

ВоПиШ группах на 2 сутки после введения ПФ увеличилось парциальное давление 02 в артериальной крови (во П группе - до 83,2±3,1 мм рт ст, III группе - 81,1±1,3 мм рт ст; Р<0,05), насыщение 02 артериальной крови (во II группе - до 95,1±0,7 %; III группе - 86,0±1,6 %; Р<0,05), содержание кислорода в артериальной и венозной крови (во II группе - до 129,9±1,6 мл/л и 93,9±1,1 мл/л, Ш группе - до 113,1±0,7 мл/л и 88,0± 0,7 мл/л; Р<0,05). Одновременно отмечали повышение исходно низких показателей транспорта и потребления кислорода (во II группе - до 546,9± 33,3 мл/мин. м2 и 151,6±2,9 мл/мин м2, III группе - до 395,0±14,0 мл/ мин м2 и 87,9±1,8 мл/мин. м2; Р<0,05).

В отличие от контрольной группы, во II и III группах к 5-6 суткам наблюдали нормализацию газового состава крови, более отчетливую динамику улучшения системного транспорта кислорода в его объемном компоненте. Во II группе уровень Т02 увеличился до 519,5±9,2 мл/мин. м2 (в контрольной — 465,4±9,6 мл/ мин. м2; Р<0,05), Д02 - до 143,6±1,6 мл/ мин. м2 (в контрольной - 131,9± 12,1 мл/мин. м2; Р<0,05). В III группе Т02 повысился до 475,6±18,4 мл/ мин. м2 (в контрольной - 412,2±34,1 мл/мин. м2; Р<0,05), Д02 - до 133,9±1,6 мл/мин. м2 (в контрольной - 111,9±11,0 мл/мин. м ; Р<0,05). При этом у больных II группы выявили снижение уровня тканевой экстракции 02 до 25,3±1,0 % (исходно - 30,7±1,5 %; Р<0,05).

Применение ПФ оказывало благоприятное влияние на течение окислительно-восстановительных реакций в организме. Под влиянием ПФ на 2 сутки после его введения регистрировали уменьшение активности факторов ПОЛ в плазме крови - МДА и СПА (Р<0,05), процессов гипер-пероксидации липидов в мембранах клеток - снизился уровень МДА эритроцитов, повысилось содержание СОД (Р<0,05). Более выраженную динамику улучшения оксидантно-антиоксидантного баланса у этих больных отмечали к 3 и 5-6 суткам исследования (Р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют не только об антигипоксичес-кой эффективности ПФ при его применении у больных генерализованной

уроинфекцией, но и полифункциональных свойствах этого препарата (Воробьев С. И. и соавт., 1996; Мороз В. В. и соавт., 1999; Иваницкий Г. Р., 2001 и др.).

Суммирование антагипоксических, антиоксидантных, иммуномоду-лирующих эффектов ПФ обеспечивало его дезинтоксикационное влияние на течение гнойно-воспалительного процесса.

На следующие сутки после его применения во всех группах больных наблюдали уменьшение концентрации р2МГ в крови и моче. В I группе эти показатели снизились до 9,35±0,34 мг/л и 1550,2±40,1 мкг/л, во II группе - до 10,91±0,71 мг/л и 1818,6±55,7 мкг/л, в Ш группе соответственно -до 12,00^0,39 мг/л и 2198,8±98,1 мкг/л (Р<0,05). Одновременно отмечали повышение фильтрации патологических метаболитов почками. При отсутствии изменений уровня ПСММ крови содержание их в моче было выше исходных значений (Р<0,05). При дальнейшем исследовании этих показателей во всех основных группах к 5-6 суткам прослеживали более выраженное уменьшение ЛИИ, содержания ПСММ крови и мочи, синтеза р2МГ (Р<0,05).

Таким образом, включение в комплекс интенсивного лечения ПФ способствовало улучшению условий циркуляции, купированию дизоксии, снижению активности ПОЛ, восстановлению прооксидантно-антиокси-дантного баланса, улучшению состояния иммунного статуса, функционального состояния почек, в том числе и пораженной пиелонефритом. Полифункциональные свойства ПФ обеспечивали дезинтоксикационное влияние ПФ, высокую эффективность коррекции эндотоксикоза.

Полученные нами результаты и данные литературы позволяют заключить, что ПФ является новым перспективным методом патогенетической терапии не только больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями, но и иной этиологии.

Влияние перфторана на течение реперфузионных повреждений почек Результаты исследования показали, что у больных, которым в предоперационном периоде применяли инфузию ПФ, на 2 сутки после дренирования мочевыводящих путей не выявили ухудшения показателей лейкоцитов, 1Ь-8, функциональной активности нейтрофилов, ЦИК (таблица 5). Более того, к 3 суткам исследования отмечали положительную динамику этих показателей (Р<0,05).

На следующие сутки после операции во всех группах исследования регистрировали улучшение микроциркуляции. Однако в основных группах больных эти изменения были более выражены (Р<0,05). К 3 суткам послеоперационного периода у больных с применением ПФ показатели биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы сохраняли стабиль-

ные значенияния, тогда как у больных контрольной группы состояние микроциркуляции ухудшалось (Р<0,05).

Таблица 5

Динамика содержания лейкоцитов, сывороточных цитокинов и показателей функциональной активности нейтрофилов после инфузии ПФ в основной (»0 и контрольной группах (п£.

Показатели Группы больных Значения показателей на этапах исследования (М*т)

До операции 2 сутки 3 сутки

Лейкоциты, 1 Ю'/л I пг=11 п2=12 15,9*3,4 16,4*4,0 13,1±2Д& 24,3*2,7» 9,4*3,1» 12,3*2,5

Ип,=11 Пз'13 9,4*2,2 9,6*2,1 9,1*2,4& 14,6*2,2* 8,2*2,3& 14,6*2Д»

ШП|=11 п2=13 6Д±2,1 6,3*1,9 б,5±и& 3,3*0,7» 6,3*2,1& 4,1*0,8

1Ь-8, пг/л I в,=10 42=11 686,3*33,1 690,4±30,1 622,1*22,1& 755,2*31,4» 560,4*29,1*#& 760,7*27,1»

II Пг=11 п2=11 702,6*37,1 709,2*35,5 680,6*29,3& 824,1*34,7» 620,1*31,3«#& 816,8*33,2»

ШП|=10 02=11 713,2*33,9 722,4*30,1 710,5*34,1 788,4*31,1» 660,7*32,1& 796,4*35,1»

НСТ-тест нейтр. спонт., У е. 1п,=11 п2=11 130,2*5,1 132,9*2,9 129,8*5,5 122,4*3,1» 138,1±3,1»#& 125,9*2,4»

11п,=И п2~12 92,1*2,4 90,9+2,6 90,2*3,2 84,1*3,1» 96,1*1,3»#& 85,9*2,9

ш 111=11 112=11 74,9*2,2 75,6*2,4 75,3*2,1& 70,2*1,4» 80,1*1,9»#& 71,1*1,7»

НСТ-тест нейтр. стимул., у. е. 1п,= 12 п2=11 148,1*4,1 150,9*3,4 144,6*5,1 142,4*2,5» 167,1±5Д*& 144,7*2,4»

П(п,=11) (112=12) 126,1*3,1 125,1*2,1 128,1*2,1& 118,6*2,4» 133,1+2,0*#& 120,3*2,3»

III П|-11 п2=11 91,2*2,3 92,3+2,1 94,1*2,2& 87,1*2,3» 98,1*2,0»& 87,4*2,2«

ЦИК,у. е I П|=12 П2=11 91,1*4,1 90,2+6,1 92,1*4,1& 104,1+3,3» 95,6*5,1 юи+3,1»

Пп,=11 П2=12 133,9*5,5 135,7*9,9 136,5*6,1& 156,4*6,1» 133,8+4,14 155,4*8,6»

1Ппг=И п2=11 75,1*6,1 74,5*9,2 77,8*5,24 94,2*5,1» 79,2*6,1& 92,3*7,7»

Примечание- * - Р<0,01-0,05 в сравнении с исходом; # - Р<0,01-0,05 в сравнении со 2 сутками; & - Р<0,01 -0,05 в сравнении с контрольной группой

В группах больных с применением ПФ ко 2 суткам послеоперационного периода улучшение оксигенации артериальной крови сопровождалось положительной динамикой показателей потребления, экстракции кислорода, насыщения и содержания кислорода в венозной крови

(Р<0,05), в то время как характер изменений этих показателей у больных контрольной группы свидетельствовал об увеличении кислородной задолженности в тканях, дальнейшем развитии гипоксии (Р<0,05).

В послеоперационном периоде у больных основной группы наблюдали снижение интенсивности ПОЛ - уменьшение МДА плазмы, СПА, повышение СОД, КА, более высокую активность (по сравнению с контрольной группой) ЦП (Р<0,05).

Под влиянием ПФ на 2 сутки после операции отмечали уменьшение концентрации ß2MT крови (Р<0,05), а на 3 сутки - ЛИИ, ПСММ крови (Р<0,05). Одновременно выявили снижение продукции ß2MT (Р<0,05), что свидетельствовало об улучшении функционального состояния почек.

У больных с применением ПФ на 2 и 3 сутки послеоперационного периода наблюдали регресс воспалительных нарушений функций пораженной гнойно-воспалительным процессом почки. Это проявлялось повышением содержания ПСММ и снижением ß2MT в моче пиелонефритичес-кого органа (Р<0,05).

Таким образом, инфузия ПФ до дренирования мочевыводящих путей предупреждает реперфузионное повреждение почек. Это связано с цито-протекторными, реологическими, антигипоксическими, антиоксидаптны-ми, сорбционными, иммуномодулирующими свойствами ПФ.

Дифференцированное применение новых технологий при коррекции эндотоксикоза. Проведен анализ результатов лечения 794 больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями, из которых 557 больных лечились с применением в комплексе терапии методов экстракорпоральной фармакотерапии (ЭФТА, ЭИФТ циклофсроном), гемодиа-фильтрации (ГДФ) и перфторана, 225 больных - составили контрольную группу.

Применение дополнительных методов интенсивного лечения осуществляли исходя из механизмов их воздействия и степени тяжести состояния больных.

Установили эффективность базисного лечения у больных I группы (76 человек) с клинико-лабораторными признаками генерализованного воспаления и тяжестью состояния по шкале APACHE-II 8-16 баллов. Вместе с тем, в 21,1% наблюдении (16 человек) отмечали пролонгированное течение эндотоксикоза, в 25,0% случаев (19 человек) - переход заболевания в более тяжелые стадии патологического процесса. Это были люди пожилого и старческого возраста, с тяжелыми соматическими заболеваниями, а также больные с гнойно-деструктивными поражениями по-

чек. Дополнение в комплексе лечения методов экстракорпоральной дезин-токсикационной терапии, в частности, ЭФТА и ЭИФТ циклофероном, позволило улучшить результаты лечения этих больных. Снизилась частота перехода заболевания в более тяжелые стадии до 10,4 % (в контрольной группе - 25,0 %; Р<0,05), сократились сроки проведения интенсивного лечения до 5,1 ±0,6 суток (в контрольной группе - 7,7±0,8 суток; Р<0,05).

Тяжесть течения воспалительного процесса у больных П и 1П групп с уросепсисом (тяжесть состояния более 16 баллов) определяла необходимость комплексного включения в интенсивное лечение методов экстракорпоральной дезинтоксикационной и детоксикационной терапии.

У больных тяжелым сепсисом, формированием органных и системных нарушений, методом выбора детоксикационного лечения являлась ГДФ. Причем, показанием к началу проведения заместительной почечной терапии должны являться: олигурия со скоростью выделения мочи менее 200 мл/12 час.; быстрое развитие ОПН и повышение креатинина крови более 0,400 ммоль/л, увеличение уровня азотемии у больных ХПН в 2 и более раза, гиперкалиемия >6,5 ммоль/л; тяжелый ацидоз при РН>7,1, тяжелая диснатриемия - 115>№<160 ммоль/л, гипергидратация с отеком тканей и развитием отека легких, ПОН с несостоятельностью более двух систем без признаков ОПН. При таком подходе замещение витальных функций начинали в наиболее ранние сроки развития органных нарушений. Это позволило предупредить дальнейшее развитие ОПН и ПОН в 87,0% наблюдениях (у 40 из 46 больных), уменьшить число больных с применением длительного диализного лечения на 70,9% (в контрольной группе - 83,9%, в основной - 13,0%), снизить летальность при тяжелом уросепсисе на 25,8 % (в контрольной группе - 32,3%, в основной - 6,5%).

Следует отметить, что в группе больных с ранним применением в комплексе лечения ГДФ в среднем на одного больного приходилось 1,9 сеансов диализного лечения (87 процедур 46 больным), в контрольной группе - 5,7 сеансов (178 процедур 31 больному). Это подчеркивает рациональность раннего лечения ГДФ больных тяжелым уросепсисом не только с позиций гуманности, но и в экономическом аспекте. Такая тактика интенсивного лечения позволяет уменьшить количество проводимых дорогостоящих процедур диализной терапии, что способствует существенному снижению стоимости лечения.

Полученные данные об эффективности применения ПФ у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями, выявившие его антигипоксические, антиоксидантные, иммуномодулирующие, дезинток-сикационные свойства, обосновывают показания к его применению при гнойно-деструктивных поражениях почек, сепсисе, ПОН, ХПН, в периопе-

рационном периоде при проведении оперативных вмешательств на мо-чевыводящих путях. Проведение инфузий ПФ у больных обструктивным пиелонефритом в предоперационном периоде при дренировании мочевы-водящих путей (47 больных) предупреждало развитие реперфузионного повреждения почек, прогрессирование пиелонефрита и генерализованного воспаления. У больных контрольной группы в 39,9% наблюдений (у 118 из 296 больных) течение послеоперационного периода сопровождалось прогрессированием генерализованной уроинфекции.

Дифференцированное применение в комплексе интенсивного лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана способствовало улучшению результатов лечения и исходов заболевания. Уменьшились сроки проведения интенсивного лечения на 6,7койко-дней, частота перехода заболевания в более тяжелые стадии - на 22,1 %, увеличилось количество органосохраняющих операций при остром пиелонефрите на 7,7%, уменьшилось количество повторных операций у этих больных (нефрэктомий) на 6,1%, снизилась общая летальность больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями - на 7,6 %, а при ПОН-25,8%.

ВЫВОДЫ.

1. Развитие эндоюксикоза с тяжестью состояния по шкале APACHE-II от 8 до 32 баллов выявили у 34,7 % больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями. Из них в 65,2 % наблюдений диагностировали сепсис, в том числе в 11 % - с формированием ПОН и тяжестью органных дисфункций по шкале SOFA от 4 до 18 баллов.

2. Гнойно-воспалительные урологические заболевания сопровождаются повышением сывороточных концентраций провоспалительных (IL-lß, TNF-a, IL-8) и противовоспалительного (IL-lRa) цитокинов со смещением цитокинового баланса в сторону противовоспалительных медиаторов, увеличением индекса соотношения антагонистических цитокинов (IL-lRa/TNF-a) более чем в 2 раза, развитием вторичной неспецифической и специфической иммунодепрессии.

3. Взаимосвязь между уровнем IL-lß и IL-lRa (п=37; г=+0,55; Р<0,05), TNF-a и IL-lRa (п=34; г=+0,41; Р<0,05), тяжестью течения заболевания (APACHE-II) и увеличением индекса соотношения IL-lRa/TNF-a (п=57, г=+0,84; Р<0,05) свидетельствует о важной роли избыточного ингибиро-вания воспаления в формировании вторичной иммунодепрессии.

4. Гнойно-воспалительные урологические заболевания соттровожда-

ются сосудистыми, внутрисосудистыми и периваскулярными изменениями в терминальном отделе сосудистого русла с суммарным индексом расстройств микроциркуляции более 9,86±0,97 баллов; нарушением всех механизмов транспорта кислорода с развитием гипоксии по смешанному типу; системной активацией процессов гипероксидации липидов, нарушением оксидантно-антиоксидантного баланса; повышением активности клеточного и плазменного малонового диальдегида, суммарной пероксидант-ной активности крови при одновременном снижении продукции каталазы плазмы и эритроцитов, супероксидисмутазы.

5. В процессе развития эндотоксикоза и функциональной недостаточности почек снижаются ПСММ в моче при повышении их концентрации в крови в сочетании с увеличением синтеза рэМГ, повышением ЛИИ.

6. Дренирование мочевых путей у больных острым обструктивным пиелонефритом приводит к развитию реперфузионного повреждения почек. Ухудшается микроциркуляция, увеличивается кислородная задолженность в тканях, усиливается гиперпероксидация липидов, активность системного воспаления, прогрессируют воспалительные нарушения в почках, нарастает эндотоксемия.

7. Экстракорпоральное применение антибиотиков способствует более эффективному (по сравнению с контрольной группой) противоинфекцион-ному влиянию антибактериального лечения, регрессу воспалительного процесса и интоксикации.

8. Экстракорпоральная иммунотерапия циклофероном адекватно корригирует иммунные дисфункции при генерализованной уроинфекции. Улучшается состояние цитокинового баланса, увеличивается бактерицидная активность нейтрофилов, повышается эффективность иммунного ответа по ТЫ/ТЪ2 смешанному типу.

9. Применение в комплексе интенсивного лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями инфузий перфторана оказывает положительное влияние на состояние микроциркуляции, газообмена, ПОЛ, иммунного статуса, способствует регрессу эндотоксикоза, воспалительных нарушений почек, упреждает развитие послеоперационных реперфузионных осложнений у больных острым обструктивным пиелонефритом при устранении окклюзии мочевыводящих путей.

10. Раннее применение (до развития анурической стадии ОПН) ГДФ позволило предупредить развитие необратимых полиорганных поражений у 87,0 % больных тяжелым уросепсисом (в контрольной группе - 16,1%), уменьшить количество диализных процедур у одного больного до 1-2 сеансов (в контрольной группе - 5-12 сеансов), снизить летальность по сравнению с контрольной группой на 25,8% (Р<0,05).

11. Дифференцированное включение в комплекс интенсивного лечения новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфтора-на позволило уменьшить длительность проведения интенсивного лечения на 6,7 койко-дней, частоту перехода заболевания в более тяжелые стадии -на 22,1 %, увеличить количество органосохраняющих операций при остром пиелонефрите - на 7,7%, уменьшить количество повторных операций в связи с прогрессированием гнойно-воспалительного процесса (нефрэк-томий) - на 6,1 %, снизить общую летальность больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями на 7,6 %, а при ПОН - на 25,8%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При развитии эндотоксикоза у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями с тяжестью состояния по шкале APACHE-II более 16 баллов рекомендуется проведение иммунологического обследования.

2. Исследование содержания ПСММ и ßjMT в крови и мочи позволяют выявить нарушения функций почек на ранних стадиях развития воспалительного процесса.

3. При развитии эндотоксикоза с тяжестью состояния по шкале АРАСНЕ-П 8-16 баллов достаточно проведение комплекса стандартной базисной терапии, кроме больных с исходной иммунной недостаточностью и гнойно-деструктивными поражениями почек. В этих случаях рекомендовано применение методов экстракорпоральной дезинтоксикацион-ной терапии - экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками и экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном.

4. ЭФТА необходимо проводить методом гипотонического лизиса путем инкубации аутоэритроцитов больного с антибиотиком, используемым в его максимальной разовой дозе. ЭИТФ циклофероном - посредством инкубации лимфолейкомассы больного, полученной в процессе лейкоцита-фереза, 500 мкг/мл циклоферона в течении 120 минут при температуре 37°С с последующим отмыванием и реинфузией клеточной массы.

5. При развитии уросепсиса и тяжести состояния более 16 баллов показано сочетанное применением методов экстракорпоральной дезинтокси-кационной и детоксикационной терапии (плазмаферез или ГДФ).

6. Показаниями к проведению ГДФ при развитии тяжелого уросепсиса являются: олигурия со скоростью выделения мочи менее 200 мл/12 час.; быстрое развитие ОПН и повышение крсатинина крови более 0,400 ммоль/л, увеличение уровня азотемии у больных ХПН в 2 и более раз, ги-перкалиемия >6,5 ммоль/л; тяжелый ацидоз при РН>7,1, тяжелая диснат-

риемия - 115>Ыа>160 ммоль/л, гипергидратация с отеком тканей и развитием отека легких, ПОН с несостоятельностью более двух систем без признаков ОПН.

7. Перфторан показан больным уросепсисом, ПОН, гнойно-деструктивными поражениями почек, при развитии функциональной недостаточности единственной почки, генерализованного воспаления на фоне ХПН, в периоперационном периоде у больных острым пиелонефритом при ор-ганосохраняющих оперативных вмешательствах и реконструктивно-плас-тических операций на верхних мочевыводящих путях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Применение гравитационного плазмафереза и гемодиализа при острой почечной недостаточности различной этиологии (Каминский М. Ю., Горбанев А. Ю.) //В кн.: Новые медицинские и технические аспекты экстракорпоральных методов и перитонеального гемодиализа. М., - 1991. -С. 12-13.

2. Диабетическая нефропатия и пиелонефрит (Коган М. И., Кравцова Т. Я.) //XII международный конгресс нефрологов. - Израиль, 1993. -С. 429.

3. Применение плазмасепараторов крови в терапии критических состояний (Каминский М. Ю., Зыков В. А.) //В кн: По пути реформ и преобразований. - Ростов-на-Дону., 1997.-С. 185-186.

4. Применение экстракорпоральных методов детоксикации при ОПН различной этиологии (Каминский М. Ю., Деревянкина И. В., Усале-ва Н. Н.) //В кн: По пути реформ и преобразований. - Ростов-на-Дону., 1997. С. 75-76.

5. Влияние гемофильтрации и гемодиафильтрации на состояние метаболического гомеостаза у больных полиорганной недостаточностью (Каминский М. Ю., Моционис Н. Э., Климова Л. В., Горбанев А. Ю.) //Международный симпозиум «Современные аспекты заместительной почечной терапии».-М., 1998.-С. 130-131.

6. Гемаферез и квантовая гемотерапия у больных с синдромом полиорганной недостаточности (Каминский М. Ю., Зыков В. А.) //В кн: Экстремальная медицина. - Луганск, 1999.

7. Пероральная энтеросорбция как компонент дезинтоксикационной терапии при заболевании почек у детей. (Беляевский А. Д., Куртасов А. А., Чардаров К. Н.) /Лмль, знеболювання ! ¡нтенсивна тератя». - 1999. -№ 4. - 65-66.

8. Гемофильтрация и гемодиафильтрация при уросепсисе (Усалева

Н. Н., Каминский М. Ю.) //Пленум правления Российского общества Урологов. -Москва, 2000. - С. 100.

9. Длительная эпидуральная анестезия как компонент интенсивной терапии при острой почечной недостаточности (Беляевский А. Д., Зыков

B. А., Каминский М. Ю., Куртасов А. А. и др.) //3 научная сессия Ростовского Государственного медицинского университета. - Ростов-на-Дону, 2000.-С. 270-271.

10. Гемофильтрация и гемодиафильтрация у больных с ПОН (Каминский М. Ю., Зыков В. А., Хохлов Е. С., Усалева Н. Н.) //38 Европейский конгресс нефрологов, диализа и трансплантации. - М., 2001. - С. 287.

11. Экстракорпоральные методы лечения в терапии критических состояний (Каминский М. Ю., Зыков В. А., Усалева Н. Н., Скобло М. Л.) //1 съезд анестезиологов-реаниматологов Юга России. - Ростов-на-Дону, 2001.-С. 253-254.

12. Влияние инфузии перфторуглеродной эмульсии перфторан на микрогемоциркуляцию и функциональное состояние почек у больных гнойно-деструктивными формами пиелонефрита (Коган М. И., Миронова И. А.) //Дальневосточный медицинский журнал. - 2002. - № 2. - С. 1011.

13. Применение перфторана с целью коррекции гипоксических состояний у больных с тяжелой формой гнойной инфекции (Женило В. М., Куртасов А. А., Внуков В. В.) //Вестн. интен. тер. - 2002. -№ 5. - С. 98-99.

14. Применение перфторуглеродной эмульсии перфторана в процессе проведения гемодиафильтрации у больных ПОН (Каминский М. Ю., Зыков В. А.) //Первый объединенный международный конгресс: «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гема-фереза.-М., 2002.-С. 107-108.

15. Принципы применения экстракорпоральных методов лечения у больных осложненными инфекциями верхних мочевыводящих путей (Коган М. И.) //Дальневосточный медицинский журнал. - 2002. -№ 2. - С. 911.

16. Экстракорпоральные методы терапии при консервативном лечении деструктивных поражениях почек (Зыков В. А., Скориков И. И., Гуж-винский М. В.) //Дальневосточный медицинский журнал. - 2002. - № 2. -

C. 12.

17. Применение газотранспортной среды - перфторан в процессе проведения гемодиафильтрации (ГДФ) у больных уросепсисом //Нефрол. и диализ. - 2003. - Т. 5, № 1. - С. 87-89.

18. Применение лечебного лейкоцитафереза у больных уросепсисом (Каминский М. Ю., Андреева И. И.)//В кн.: Критические технологии в

реаниматологии. - М., 2003. - С. 92-93.

19. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия (ЭИФТ) циклоферо-ном как вариант патогенетической иммуноориентированной терапии уросепсиса. //Вест, интенс. тер. - 2003. - № 5. - С. 67.

20. Реперфузионное повреждение почек и его коррекция у больных осложненной инфекцией почек //Урология (принята в печать в 2004).

21. Перфторан в коррекции эндотоксикоза при гнойно-воспалитель-тельных урологических заболеваниях (Мороз В. В., Андреева И. И.) //Анест. и реаним. (принята в печать в 2004).

22. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия циклофероном в коррекции эндотоксикоза при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях (Мороз В. В.) //Вестн. интенс. тер. (принята в печать в 2004).

23. Экстракорпоральная фармакотерапия антибиотиками в коррекции эндотоксикозов (Мороз В. В., Каминский М. Ю.) //XI Всероссийский конгресс «Человек и лекарство» (принята в печать в 2004).

Отпечатано. ООО «КМ-реклама», 344010, г.Росгов-на-Дону, ул.Горького 189\82, тел. 64-51-35 Лицензия ПД№ 10-65210 Объем 1,8 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 175

РНБ Русский фонд

2006-4 19361

Актуальность проблемы. Гнойно-воспалительные урологические заболевания представляют серьезную проблему современной медицины. Так, в США инфекции мочевыводящих путей являются причиной госпитализации 1 миллиона больных в год [268]. Высокая распространенность данной патологии наблюдается и в России. По данным НИИ урологии, в 2000 году этот показатель составил 1 245,3 на 100 тысяч населения, что уступает лишь респираторной инфекции [88]. В структуре госпитальных инфекций на долю гнойно-воспалительных урологических заболеваний приходится около 40% [186]. Их группа крайне разнородна. Наиболее часто встречается острый пиелонефрит. Гнойно-деструктивные поражения являются одной из причин потери почки. Количество нефрэктомий у этих больных достигает 50% [143]. Развитие воспалительного процесса после проведения хирургических вмешательств на мочевыводящих путях составляет 40-45 % от общего числа послеоперационных осложнений в урологической практике, при этом у 10-12% больных встречается острый пиелонефрит [112, 129]. Несмотря на широкое внедрение эффективных антибактериальных препаратов, высокотехнологичных хирургических методов и программ интенсивного лечения, остается высокой частота развития сепсиса и полиорганной недостаточности [87]. По данным разных авторов, летальность при уросепсисе достигает 30-50%, а при полиорганной недостаточности (ГОН) - 80-90% [52,146, 181].

Развитие гнойно-воспалительного процесса сопровождается выраженным катаболизмом, клеточной деструкцией, повреждением сосудистого эндотелия, запуском неконтролируемого каскада изменений в системах коагуляции и фибринолиза, нарушением реологии, микроциркуляции, метаболизма, гипоксией, интенсификацией процессов перекисного окисления липидов, нарушением оксидантно-антиоксидантного баланса, выработкой целого ряда биологически активных веществ, способствующих дисрегуляции иммунных реакций, формированию вторичной иммунной недостаточности, системных и органных повреждений [10, 22, 39, 45, 84, 199,215, 263].

Это определяет актуальность дальнейшего изучения механизмов развития гнойно-воспалительного процесса, а также поиска новых путей повышения эффективности этиотропной и патогенетической терапии, направленной на обеспечение активной дезинтоксикации, адекватной тканевой перфузии и оксигенации, клеточного метаболизма, иммунорегуляции.

Доказана роль послеоперационного реперфузионного поражения тканей в развитии патологических процессов, в том числе, и при острой ишемии почек [15, 112, 115, 178, 189, 206, 242]. Вместе с тем, влияние механизмов реперфузии на течение пиелонефрита и генерализованного воспаления не изучено, а литературные данные об их участии в патогенезе гнойно-воспалительного поражения почек единичны [158].

Антибактериальная терапия является одним из основных компонентов лечения бактериальной инфекции. Однако в клинической практике нередко наблюдается недостаточная эффективность антибактериального лечения. Это связано с развитием инфильтративных форм воспаления без четких признаков сформировавшихся очагов гнойной деструкции тканей; недоступностью, в ряде случаев, хирургической санации очагов гнойного воспаления; тяжелым эндотоксикозом, при котором нарушение функций органов и систем приводит к извращению фармакодинамики лекарственных препаратов; быстрой биотрансформацией бактериальной флоры; высокой резистентностью к антибиотикам биопленок микроорганизмов, образующихся на дренажных мочевых катетерах и камнях. Это определяет необходимость оптимизации антибактериальной терапии, одним из персs пективных направлений которой является экстракорпоральная фармакотерапия антибиотиками. Метод направленного транспорта антибиотиков на клетках аутокрови (ЭФТА) способствует созданию в охваченных воспалительным процессом зонах высокой концентрации вводимого препарата, позволяя при этом максимально уменьшить нежелательные реакции организма на медикаментозное воздействие, снизить терапевтическую дозу препарата и кратность введения [30].

Известно, что развитие гнойно-воспалительных урологических заболеваний сочетается с нарушением иммунного статуса организма [21, 98, 144]. Иммунные дисфункции вносят существенный вклад в патогенез генерализованного воспаления, во многом обеспечивают его возникновение и последующее развитие [62, 74, 167, 252]. В последние годы представлены экспериментальные и клинические доказательства доминирования иммуносупрессорных тенденций в формировании и определении структуры вторичной иммунной недостаточности у больных гнойно-септическими хирургическими заболеваниями [120, 121, 168, 208, 209, 217, 259]. Это явилось теоретическим обоснованием к включению в комплекс лечения этих больных новых технологий цитокин-ориентированной иммунотерапии [16, 72, 75, 79, 139, 231, 238]. С указанных позиций представляет интерес метод экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ) с применением препаратов, активирующих клетки-продуценты цитокинов, обладающих иммуностимулирующими свойствами. Проведение ЭИФТ предоставляет возможность использования лекарственных веществ в концентрациях, намного превышающих терапевтические. Клетки во время обработки препаратом in vitro находятся вне контроля факторов, образующихся в организме больного и препятствующих их активации in vivo. Индуцированные in vitro клетки действуют строго целенаправленно и обеспечивают доставку медиаторов к физиологически предназначенным клеткам-акцепторам [41, 93].

Локализация первичного очага бактериальной инфекции (мочевыво-дящие пути) способствует раннему вовлечению в патологический процесс почек, а острая почечная недостаточность (ОПН) является доминирующей в структуре полиорганной недостаточности (ПОН). Высокой эффективностью в этих случаях обладает метод гемодиафильтрации (ГДФ), при котором сочетание диффузного и конвекционного способов массообмена жидкости обеспечивает наиболее эффективную коррекцию сложной воспалительной эндотоксемии, уремических нарушений, водно-солевого и кислотно-щелочного состояния, улучшение тканевого метаболизма, создание условий для проведения объемной инфузионной терапии, антибактериального лечения, парентерального питания [113, 184, 201, 204, 212]. Вместе с тем, исследования по применению ГДФ у больных уросепсисом малочисленны, а показания к проведению ограничены развитием анури-ческой стадии ОПН.

В настоящее время представляет интерес использование при лечении критических состояний нового полифункционального препарата с газотранспортной функцией на основе перфторуглеродов - перфторана (ПФ). Препарат обладает крайне важными для коррекции эндотоксикоза свойствами. ПФ улучшает реологию, гемодинамику, уменьшает отек эндотелия сосудов, повышает эластичность эритроцитов, оптимизирует диффузию газов, обеспечивает транспорт кислорода от эритроцитов к тканям, нормализует тканевой метаболизм. Способность ПФ к модификации структуры клеточных мембран, а также его сорбционные свойства при высокой активной поверхности эмульсии, равной 600 м2 на 100 мл, определяют его цитопротекторное действие, повышение устойчивости клеток к действию осмотических, механических и химических повреждающих агентов [25, 35, 56, 58, 103, 136]. Имеются также данные о дозозависимом иммунотропном влиянии ПФ [23, 27, 33, 34, 83, 151, 174], противоишемических эффектах препарата при трансплантации донорских органов, в том числе и почек [117, 177, 180]. Это послужило основанием для исследования эффективности ПФ в лечении больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями.

Изучение влияния новых технологий интенсивного лечения на течение генерализованного воспаления у данной категории больных позволит определить их роль и место в комплексе терапии больных тяжелыми гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями, улучшить результаты лечения и исход заболеваний.

Цель исследования. Повышение эффективности лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями путем патогенетического обоснования применения в комплексе корригирующей терапии экстракорпоральных методов и эмульсий перфторуглеродов.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание провоспалительных (IL-1J3, TNF-a, IL-8) и противовоспалительного (IL-IRa) цитокинов, состояние их баланса и иммунного статуса при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях.

2. Исследовать микроциркуляцию, газообмен, состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями.

3. Изучить изменения лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), пептидов средней молекулярной массы (ПСММ) и р2-микроглобулина ((32МГ) крови и мочи в процессе развития эндотоксикоза.

4. Определить влияние дренирования мочевыводящих путей на течение пиелонефрита у больных обструктивной уропатией.

5. Оценить дезинтоксикационные эффекты экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками и экстракорпоральной иммунофармакотера-пии циклофероном при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях.

6. Определить эффективность перфторана в лечении больных генерализованной уроинфекцией.

7. Обосновать показания к раннему применению гемодиафильтрации при тяжелом уросепсисе.

8. Предложить рациональные принципы коррекции эндотоксикоза с дифференцированным включением в комплекс интенсивного лечения новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана.

Научная новизна.

Впервые у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями проведено комплексное исследование сывороточного содержания различных цитокинов, состояния их баланса и иммунного статуса. Выявлено, что развитие генерализованной уроинфекции сопровождается значительным повышением как провоспалительных (IL-ip, TNF-a, L-8), так и противовоспалительного (IL-IRa) цитокинов со смещением их баланса в сторону противовоспалительных медиаторов, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, формированием вторичной Т-клеточной недостаточности с преимущественным дефицитом Т-лимфоцитов с хел-перными свойствами, нарушением процессов антигенспецифического иммунного ответа. Установлена взаимосвязь активности генерализованного воспаления с доминированием противовоспалительных реакций и развитием вторичной иммунодепрессии.

Впервые у данной категории больных проведено комплексное исследование микроциркуляции, газообмена, перекисного окисления липидов. Доказана важная роль их нарушений в развитии генерализованной уроин-фекции.

Установлено, что содержание пептидов средней молекулярной массы и р2-микроглобулина в крови и моче могут свидетельствовать о нарушениях функций почек на ранних стадиях развития воспалительного процесса.

Доказано, что дренирование мочевыводящих путей при обструктив-ном пиелонефрите приводит к развитию реперфузионного синдрома, который способствует прогрессированию пиелонефрита и генерализованного воспаления.

Впервые у данной категории больных применен метод экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками. Выявлена более высокая эффективность экстракорпорального введения антибиотиков на аутоэритроци-тах больного в коррекции эндотоксикоза по сравнению с традиционным способом проведения антибактериальной терапии.

Впервые разработан и внедрен в клиническую практику метод экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном. Доказана адекватность его корригирующих эффектов патогенетической структуре иммунных дисфункций: стабилизация цитокинового баланса, улучшение бактерицидной активности нейтрофилов периферической крови с увеличением их противовоспалительного потенциала, повышение эффективности иммунного ответа по ТЫ/ТЫ смешанному типу.

Впервые изучено влияние инфузий перфторана на течение гнойно-воспалительного процесса у урологических больных. Выявлена высокая эффективность препарата в коррекции эндотоксикоза, воспалительных нарушений в почках, предупреждении развития послеоперационных репер-фузионных осложнений.

Обоснована целосообразность раннего применения гемодиафильтра-ции (до развития анурической стадии ОПН) при тяжелом уросепсисе.

На основании полученных данных о механизмах развития эндотоксикоза и эффектах корригирующей терапии на течение воспалительного процесса, предложены новые принципы интенсивного лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями с дифференцированным включением новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана.

Практическая значимость.

Получены новые данные о патогенезе эндотоксикоза при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях. Доказан существенный вклад иммунных дисфункций в развитии генерализованной уроинфекции. Показано, что течение гнойно-воспалительного процесса сопровождается значительным увеличением сывороточного содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, при этом нарушение цитокинового баланса связано с формированием вторичной иммунодепрессии. Обоснована необходимость включения в комплекс интенсивного лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями иммунотерапии.

Доказано, что расстройства микроциркуляции, газообмена, нарушения оксидантно-антиоксидантного баланса играют важную роль в развитии эндотоксикоза при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях.

Показано, что комплексная оценка пептидов средней молекулярной массы и (32-микроглобулина крови и мочи объективно отражает функциональное состояние почек при развитии гнойно-воспалительного процесса.

Установлено, что у больных обструктивным пиелонефритом после органосохраняющих оперативных вмешательств развивается реперфузи-онное повреждение почек, способствующее прогрессированию пиелонефрита и генерализованного воспаления.

Обоснованы и введены новые методы интенсивного лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями - экстракорпоральная фармакотерапия антибиотиками, экстракорпоральная иммунофар-макотерапия циклофероном, инфузии перфторана.

Доказано преимущество экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками по сравнению с традиционным способом применения антибактериальных препаратов. Проведение экстракорпоральной иммунотерапии циклофероном оказывает выраженное иммунокорригирующее и дезинток-сикационное влияние.

Обосновано применение перфторана в коррекции эндотоксикоза, предупреждении реперфузионных осложнений у больных обструктивным пиелонефритом после дренирования мочевыводящих путей и целесообразность раннего применения ГДФ у больных тяжелым уросепсисом.

Предложено рациональное интенсивное лечение больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями с дифференцированным применением новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана. Реализация их в клинической практике позволила снизить частоту перехода заболевания в более тяжелые стадии на 22,1%, расширить возможности проведения органосохраняющих оперативных вмешательств при остром пиелонефрите на 7,7%, уменьшить количество повторных операций (нефрэктомий) у этих больных на 6,1%, снизить общую летальность у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями на 7,6%, при ПОН - на 25,8%.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Течение гнойно-воспалительных урологических заболеваний в 34,7 % случаев сопровождается эндотоксикозом, из них у 65,2 % больных развивается уросепсис, у 11,0 % — с формированием ПОН.

2. Генерализация воспалительного ответа сопровождается повышением продукции как провоспалительных (IL-ip, TNF-a, IL-8), так и противовоспалительного (IL-IRa) медиаторов воспаления, нарушением их баланса в сторону преобладания противовоспалительных цитокинов. Взаимосвязь между уровнем IL-1Р и IL-IRa, TNF-a и IL-IRa, тяжестью течения заболевания и увеличением индекса соотношения IL-lRa/TNF-a доказывает участие избыточного ингибирования воспаления в формировании вторичной иммунодепрессии.

3. Развитие эндотоксикоза у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями связано с сосудистыми, внутрисосудистыми и периваскулярными изменениями периферической циркуляции, нарушением газообмена с развитием гипоксии по смешанному типу, системной активацией гиперпероксидации липидов крови при одновременном снижении продукции каталазы плазмы и эритроцитов, супероксидисмутазы.

4. Пептиды средней молекулярной массы, р2-микроглобулин крови и мочи позволяют выявить нарушения функций почек на ранних стадиях развития воспалительного процесса.

5. Дренирование мочевыводящих путей у больных обструктивным пиелонефритом приводит к развитию реперфузионного повреждения почек, прогрессированию пиелонефрита.

6. Экстракорпоральное применение антибиотиков повышает противо-инфекционную эффективность антибактериального лечения.

7. Экстракорпоральная иммунотерапия циклофероном обеспечивает адекватную коррекцию иммунных дисфункций у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями.

8. Инфузии ПФ оказывают положительное влияние на состояние микроциркуляции, газообмена, ПОЛ, иммунного статуса, способствуют регрессу эндотоксикоза, воспалительных нарушений функций почек, предупреждают развитие послеоперационных реперфузионных осложнений при проведении органосохраняющих операций.

9. Раннее проведение ГДФ у больных тяжелым уросепсисом (до развития анурической стадии ОПН) обеспечивает более быстрое восстановление функций почек, предупреждает развитие необратимых полиорганных повреждений.

10. Дифференцированное включение в комплекс интенсивного лечения новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана позволяет улучшить результаты лечения и исход гнойно-воспалительных урологических заболеваний.

Внедрение в клиническую практику. Методы экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками, экстракорпоральной иммунофармакоте-рапии циклофероном, гемодиафильтрация и инфузии перфторана введены в клиническую практику лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями в Ростовском Областном Центре гравитационной хирургии крови, сорбционной терапии и острого гемодиализа, отделениях реанимации, урологии МЛПУ ГБ скорой медицинской помощи 2, Ростовского городского клинико-диагностического Центра «Здоровье». Результаты исследования используются в лекционных материалах и практических занятиях кафедры урологии ФПК Ростовского государственного медицинского университета, ГУНИИ ОР РАМН.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на XII Международном конгрессе нефрологов, Израиль, 1993; Пленуме Правления Российского Общества Урологов, г. Киров, 2000; научных конференциях Ростовского государственного медицинского университета 1997, 2000; Первом объединенном международном конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гема-фереза», Москва, 2002; II съезде анестезиологов-реаниматологов Юга России, Анапа, 2003; заседаниях Ростовской областной Федерации анестезиологов и реаниматологов 1996, 2003; Ассоциации урологов Дона 1997, 2003; ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, 2003, XI Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство», 2004.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав с изложением и обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 189 отечественных и 89 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами и 24 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. Развитие эндотоксикоза с тяжестью состояния по шкале АРАСНЕ-II от 8 до 32 баллов выявили у 34,7 % больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями. Из них в 65,2 % наблюдений диагностировали сепсис, в том числе в 11 % - с формированием ПОН и тяжестью органных дисфункций по шкале SOFA от 4 до 18 баллов.

2. Гнойно-воспалительные урологические заболевания сопровождаются повышением сывороточных концентраций провоспалительных (IL-ip, TNF-a, IL-8) и противовоспалительного (IL-IRa) цитокинов со смещением цитокинового баланса в сторону противовоспалительных медиаторов, увеличением индекса соотношения антагонистических цитокинов (IL-lRa/TNF-a) более чем в 2 раза, развитием вторичной неспецифической и специфической иммунодепрессии.

3. Взаимосвязь между уровнем IL-ip и IL-IRa (п=37; г=+0,55; Р<0,05), TNF-a и IL-IRa (п=34; г=+0,41; Р<0,05), тяжестью течения заболевания (APACHE-II) и увеличением индекса соотношения IL-lRa/TNF-a (п=57, г=+0,84; Р<0,05) свидетельствует о важной роли избыточного ингибиро-вания воспаления в формировании вторичной иммунодепрессии.

4. Гнойно-воспалительные урологические заболевания сопровождаются сосудистыми, внутрисосудистыми и периваскулярными изменениями в терминальном отделе сосудистого русла с суммарным индексом расстройств микроциркуляции более 9,86±0,97 баллов; нарушением всех механизмов транспорта кислорода с развитием гипоксии по смешанному типу; системной активацией процессов гипероксидации липидов, нарушением оксидантно-антиоксидантного баланса; повышением активности клеточного и плазменного малонового диальдегида, суммарной пероксидантной активности крови при одновременном снижении продукции каталазы плазмы и эритроцитов, супероксидисмутазы.

5. В процессе развития эндотоксикоза и функциональной недостаточности почек снижаются ПСММ в моче при повышении их концентрации в крови в сочетании с увеличением синтеза (ЗгМГ, повышением ЛИИ.

6. Дренирование мочевых путей у больных острым обструктивным пиелонефритом приводит к развитию реперфузионного повреждения почек. Ухудшается микроциркуляция, увеличивается кислородная задолженность в тканях, усиливается гиперпероксидация липидов, активность системного воспаления, прогрессируют воспалительные нарушения в почках, нарастает эндотоксемия.

7. Экстракорпоральное применение антибиотиков способствует более эффективному (по сравнению с контрольной группой) противоинфекцион-ному влиянию антибактериального лечения, регрессу воспалительного процесса и интоксикации.

8. Экстракорпоральная иммунотерапия циклофероном адекватно корригирует иммунные дисфункции при генерализованной уроинфекции. Улучшается состояние цитокинового баланса, увеличивается бактерицидная активность нейтрофилов, повышается эффективность иммунного ответа по Thl/Th2 смешанному типу.

9. Применение в комплексе интенсивного лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями инфузий перфторана оказывает положительное влияние на состояние микроциркуляции, газообмена, ПОЛ, иммунного статуса, способствует регрессу эндотоксикоза, воспалительных нарушений почек, предупреждает развитие послеоперационных реперфузионных осложнений у больных острым обструктивным пиелонефритом после устранения окклюзии мочевыводящих путей.

10. Раннее применение (до развития анурической стадии ОПН) ГДФ позволило предупредить развитие необратимых полиорганных поражений у 87,0 % больных тяжелым уросепсисом (в контрольной группе - 16,1%), уменьшить количество диализных процедур у одного больного до 1-2 сеансов (в контрольной группе - 5-12 сеансов), снизить летальность по сравнению с контрольной группой на 25,8% (Р<0,05).

11. Дифференцированное включение в комплекс интенсивного лечения новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана позволило уменьшить длительность проведения интенсивного лечения на 6,7 койко-дней, частоту перехода заболевания в более тяжелые стадии - на 22,1 %, увеличить количество органосохраняющих операций при остром пиелонефрите - на 7,7%, уменьшить количество повторных операций в связи с прогрессированием гнойно-воспалительного процесса (нефрэк-томий) - на 6,1 %, снизить общую летальность больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями на 7,6 %, а при ПОН — на 25,8%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При развитии эндотоксикоза у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями с тяжестью состояния по шкале APACHE-II более 16 баллов рекомендуется проведение иммунологического обследования.

2. Исследование содержания ПСММ и р2МГ в крови и мочи позволяют выявить нарушения функций почек на ранних стадиях развития воспалительного процесса.

3. При развитии эндотоксикоза с тяжестью состояния по шкале АРАСНЕ-И 8-16 баллов достаточно проведение комплекса стандартной базисной терапии, кроме больных с исходной иммунной недостаточностью и гнойно-деструктивными поражениями почек. В этих случаях рекомендовано применение методов экстракорпоральной дезинтоксикацион-ной терапии — экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками и экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном.

4. ЭФТА необходимо проводить методом гипотонического лизиса путем инкубации аутоэритроцитов больного с антибиотиком, используемым в его максимальной разовой дозе. ЭИТФ циклофероном - посредством инкубации лимфолейкомассы больного, полученной в процессе лейкоцита-фереза, 500 мкг/мл циклоферона в течении 120 минут при температуре 37°С с последующим отмыванием и реинфузией клеточной массы.

5. При развитии уросепсиса и тяжести состояния более 16 баллов показано сочетанное применением методов экстракорпоральной дезинтокси-кационной и детоксикационной терапии (плазмаферез или ГДФ).

6. Показаниями к проведению ГДФ при развитии тяжелого уросепсиса являются: олигурия со скоростью выделения мочи менее 200 мл/12 час.; быстрое развитие ОПН и повышение креатинина крови более 0,400 ммоль/л, увеличение уровня азотемии у больных ХПН в 2 и более раз, ги-перкалиемия >6,5 ммоль/л; тяжелый ацидоз при РН>7,1, тяжелая диснат-риемия - 115>Na>160 ммоль/л, гипергидратация с отеком тканей и развитием отека легких, ПОН с несостоятельностью более двух систем без признаков ОПН.

7. Перфторан показан больным уросепсисом, ПОН, гнойно-деструктивными поражениями почек, при развитии функциональной недостаточности единственной почки, генерализованного воспаления на фоне ХПН, в периоперационном периоде у больных острым пиелонефритом при орга-носохраняющих оперативных вмешательствах и реконструктивно-пласти-ческих операциях на верхних мочевыводящих путях.