Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические особенности висцеральных нарушений при хронической алкогольной интоксикации на экологически неблагоприятном фоне (экспериментальное исследование)

российский университет дружбы народов

архангельский государственный медицинский институт

Р Г Б ОД

с5 Ь Ш

На правах рукописи

УДК 616,89—008.441.13:614.7

СОЛОВЬЕВ Андрей Горгоньевич

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВИСЦЕРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ НА ЭКОЛОГИЧЕСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНОМ ФОНЕ

(экспериментальное исследование)

14.00.16 — патологическая физиология

14.00.45 — наркология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1994

Работа выполнена на кафедре патологическом физиологии Российского университета дружбы народев и в Архангельском государственном медицинском институте.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор В. Л. ФРОЛОВ, член-корр. РАЕН, доктор медицинских наук, профессор П. И. СИДОРОВ

Официальные оппоненты:

Академик РАМН Н. А. АГАДЖАНЯН

доктор медицинских наук, профессор Б. М. ФЕДОРОВ доктор медицинских наук Е. А. ЧУРКИН

Ведущее учреждение — Московская медицинская академия нм. И. М. СЕЧЕНОВА.

о О ЬОЫР-'Сс^ 1пп, Защита диссертации состоится « ' »___ _ 1994 г.

в _часов на заседании Специализированного совета Д 053.22.01

при Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского университета дружбы народов (Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6).

Автореферат разослан « __ 1994 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г. А. ДРОЗДОВА

актуальность проблемы

Растущий уровень потребления спиртных нлпнтков, значительное омоложение наркологического контингента (Портной А. А., Пятницкая II. II, 1973; Лисицын 10. ГТ-, 1980; Бра-туеь Б. С., Сидоров Г1. II., 198-1; Личко А. Е., Бптепскии B.C., 1991), неконтролируемый прием суррогатов алкоголя (Филатов А. Т., 1980; Лисицын 10. П., Сидоров П. II., 1990) все более акцентируют внимание исследователей не только па пепхо-еоцнальпых особенностях, но и па ранних соматических осложнениях заболевания.

Алкогольная анозогнозия больных и длительное терпимое отношение окружающей мпкросреды затрудняют первичную н вторичную профилактику нарастающей органоиатологпп бессимптомных «амбулаторных алкоголиков» (Л\итпп К. С , Наумспко В. Г., 1990; Levi G. etal., 1981).

Выявление н привлечение к лечению больных хроническим алкоголизмом связаны со значительными трудностями, которых пет при изучении других заболевании, так как в начальной стадии отсутствуют заметные для субъективной оценки больного расстройства здоровья. Если учесть, что состоит па учете лишь 30—40% всех хронических алкоголиков, то больные с 1 стадиен составляют при этом 3—12% (Мещеряков Л. В., 198G) хотя по данным Г. М. Энтина (1990) из общего числа больных в населении их насчитывается до 40%.

В связи с этим становятся понятными важность и сложность выборки сведении о начальных этапах алкогольной ор-ганопатологии, лежащей в основе срыва адаитациогеиеза и, в определенной степени, отражающей механизмы патоморфо-за перехода донозологпческих форм в 1 стадию заболевания (Черпобровкпна Т. В., 1992).

Трудности регистрации как физиологических отклонений, так и начальных патологических изменений внутренних органов при алкогольной интоксикации связаны и с тем, что она нередко протекает на фоне нарастающей нестабильности эко-

логической ситуации (Луценко М. Т. и соавт., 1992; Чучалин А. Г., 1992).

Рассматривая алкоголизм в структуре развития жизни человека, особую важность приобретает сейчас положение о том, что нельзя разрывать взаимодействие между биологическими, природно-климатическими, социальными и экологическими факторами (Агаджаняи Н. А., 1994). Значительный удельный рост последних, в основном профессионального происхождения, привел к тому, что в антропогенно-агрессивных условиях проживает почти пятая часть населения страны, а если говорить о городских жителях, то около 40%.

Концентрация крупных промышленных предприятий на ограниченной территории выдвинула на первый план среди производственных вредностей химические (Рехачев В. П., Ермолин А. Л., 1992). По некоторым прогнозам производство химических веществ к 2000 году возрастет в 2—3 раза (Агаджаняи Н. А., 1988), хотя уже сегодня только в Архангельской области более 300 промышленных предприятий регулярно и беспрепятственно выбрасывают в атмосферный воздух до 640 тыс. тонн вредных веществ в год (Зыкина Т. А., 1990; Пуканов С. И., 1991).

Изучение условий труда на предприятиях деревообрабатывающей, гидролизной промышлспностей в Архангельске показало, что в рабочих цехах превышение ПДК паров химических соединений колеблется в пределах от 2 до 13 и выше (Латухина С. А. и соавт., 1992), причем нередко повышение концентраций токсических веществ регистрируется и в воздухе прилегающих к заводам жилых поселков.

Возникновение очагов скопления факторов биогеохимического поражения биологических структур в более-менее замкнутых ареальных циклах привело к значительному изменению удельного веса различных путей поступления ксенобиотиков в организм, когда более половины их попадает через органы дыхания, не имеющих достаточно выраженного химического заслона (Величковскнй Б. Т., 1991; Пташекас Р. С. и соавт. 1992). Вполне вероятно, что длительное нахождение в атмосфере действия комплекса экологических вредностей приводит к изменению реактивности организма, а алкогольная интоксикация на указанном фоне может сопровождаться аддитивными, еннергическими, потенцирующими или антагонистическими эффектами, проявляться новыми, неизвестными ранее особенностями, что порой расценивается как признаки идиопатической патологии и приводит к малоэффективной так-

тике лечения (Антоненков В. Д., 1992; Вакех Е. е! аГ., "1978)'.

Обозначение проблемы начальных проявлении соматической патологии при алкогольной интоксикации с учетом'кор-регирующего влияния экологически неблагоприятных факторов- может стать основой для понимания совокупности "метаболических и оргапотропных эффектов этанола, 'приводящих к ранним функционально-морфологическим изменениям уже на предболезненном этапе злоупотребления алкоголем'.

Таким образом, актуальность темы настоящего исследования определяется следующим:

— значительной распространенностью алкоголизма и злоупотребления спиртными нагшткамн, все чаще сочетающейся с воздействием комплекса экологически неблагоприятных факторов;

— трудностями диагностики начальных проявлений соматических осложнении хронической алкогольной интоксикации;

— отсутствием целенаправленных исследований и недостаточной изученностью причинно-следственных отношений, объясняющих оргапотропные эффекты этанола и повышенный риск развития органопатологпи при наркологическом заболевании, протекающем на экологически нестабильном фоне.

Диссертация выполнена по плану Республиканской программы научных исследований «Здоровье населения Европейского Севера» (1993—1996) и ее подпрограммы «Актуальные проблемы экологической наркологии».

цель и задачи исследования

Основной целью исследования является выяснение в эксперименте особенностей патогенеза ранних этапов висцеральных нарушений при хронической алкогольной интоксикации, протекающей на экологически неблагоприятном фоне; уточнение механизмов патоморфоза на системном, органном, клеточном и субклеточном уровнях.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

— установить закономерности развития функциональных изменений сердечной мышцы в зависимости от характера (комбинации веществ, дозы, пути введения) алкогольно-токсических воздействий;

— определить в процессе изолированного и комбинированного введения этапола-ректифнката, гидролизного спирта и фурфуролыю-метапольной смеси динамику эпзимологи'ческой активности сыворотки крови и лизосомальной фракции печени,

как интегральных показателей морфофупкционалыюго состояния сердца и печенн;

— выявить особенности гематологического статуса при алкогольной интоксикации с учетом одновременного действия экологически неблагоприятных факторов;

— оценить характер морфологических изменений сердца и печенн в ходе моделирования начальных проявлений алкогольной интоксикации на экологически нестабильном фоне;

— с применением модели хронической алкогольной интоксикации в условиях антропогенно-агрессивной среды обосновать необходимость выделения нового направления научно-практических исследований — экологической наркологии.

научная новизна

Новым п представленном исследовании является комплексный междисциплинарный подход к изучению начальных проявлений хронической алкогольной интоксикации, протекающей на экологически неблагоприятном фоне. В условиях полифункциональной экспериментальной модели дан системный анализ выявляемых нарушений и обоснована актуальность выделения нового приоритетного направления научно-практических исследований — экологической наркологии.

Впервые с позиций патоморфоза рассмотрены начальные признаки измененной реактивности организма, метаболических и структурных перестроек при хроническом комбинированном алкогольно-токсическом воздействии, проведена параллельная количественная оценка органоспецифнческих ферментов сыворотки крови, а также эпзиматнчсской активности лизосомальной фракции печени. Наряду с подтверждением тенденции развития избирательной патологии внутренних органов прн «чистой» алкогольной интоксикации, впервые в эксперименте прослежены особенности полнорганных и более глубоких висцеральных поражений при комбинированных алкогольно-токсических эффектах, показано, что многосистемные поражения как на уровне органов-мишеней, так и на клеточном и субклеточном регистрах представляют собой взаимосвязанные проявления раннего срыва адаптации.

Впервые выявлены особенности динамики структурно-функциональных сдвигов при хронической алкогольной интоксикации в связи с длительным воздействием экологически нестабильных факторов. Показано, что одновременное их влияние сопровождается значительным ускорением степени прогреди-

ентностп соматических нарушений наркологического заболевания.

теоретическая .и практическая

значимость работы

Совокупность представленных результатов позволяет уточнить некоторые механизмы патогенеза хронической алкогольной нптокенкацнн в антропогенно-агрессивных условиях с развитием компенсаторно-приспособительных и патологических реакции. Расширены представления о закономерностях течения начальных этапов алкогольного заболевания с новых теоретических позиции, что является базисом дли дальнейших работ в указанном направлении, стимулом к поиску дифференцированных диагностических критериев и профилактических аспектов ранних проявлений наркологической патоло-

Полученные данные позволяют конкретизировать научно-практические усилия в наркологии и патологической физиологии но изучению алкогольной органоиатологии в условиях изменения постоянства внешней среды, в определенной мере объяснить роль метаболических сдвигов в клинической картине заболевания, определить исследовательские задачи в поиске способов коррекции нарушенного гомсостаза. Разработанная концепция экологической наркологии открывает перспективу более широкого внедрения клпппко-эксперпмепталь-ных корреляций и технологических методов профилактики эконатологнп, выработки рекомендаций по охране труда, в первую очередь, на"производствах, связанных с получением п использованием этилового спирта и этанолсодержащпх продуктов.

Представленные данные обосновывают пути поиска скры-юй органонагологнн при злоупотреблении .алкоголем в экологически неблагоприятных условиях, что можег быть использовано в качестве дополнительных критериев при разработке комплекса мер профессионального отбора, например, г. гидролизной промышленности.

Анализ результатов проведенных исследований позволил обосновать создание Научно-исследовательской лаборатории -жологичсской наркологии и токсикологии в структуре IIIIII Архангельского медицинского института. Результаты и выводы данного исследования используются I! учебном процессе на кафедрах психиатрии и наркологии, патологической физи-

ологии, судебной медицины, военной и экстремальной медицины АГД1И.

Результаты работы легли в основу информационных материалов «Отравления метиловым спиртом» (1987) для врачей наркологического и экспертного профилей и службы охраны труда предприятий химической ориентации; методических рекомендаций «Основные направления использования гидролизного этилового спирта в медицинской практике» (1993). Полученные результаты внедрены в практику в форме 4 рационализаторских предложений: «Способ определения изменения активности животных в токсикологическом эксперименте» (№ 4/80 от 9.03.88); «Способ подбора экспериментальных доз в токсикологическом исследовании» (№ 17/89 от 22.03.89); «Применение раствора Буэна при экспертизе хронической алкогольной интоксикации» (№ 15/90 от 20.11.90); «Способ ингаляционного введения токсических веществ в эксперименте» (№ 6/93 от 18.05.93).

основные положения, выносимые на защиту

1. Начальные этапы экспериментальной хронической алкогольной интоксикации сопровождаются комплексом функционально-морфологических изменении жизненно-важных органов п систем, носящих защптно-адантацноппый характер.

2. Комбинированная интоксикация этиловым спиртом, даже в относительно небольших дозах, но протекающая на ([зоне одновременного ингаляционного действия экологически неблагоприятных факторов (смеси паров метанола и фурфурола) приводит к резкому ослаблению функциональной активности миокарда и, как следствие, к снижению нотенциа тыюй работоспособности сердечной мышцы.

3. Комбинированная затравка животных этиловым спиртом па фоне деГютвпя ксснобиотнкои-ипгалянтов не вызывает, в отличие от «чистой» алкоголизации, первоначальной стимуляции запштно-прнспособительпых механизмов системы красной крови. Наоборот, гематологические показатели приближаются к таковым при более длительной интоксикации этиловым алкоголем.

4. Этимологическая картина сыворотки крови и лизосо-мальпой фракции печени при комбинированной интоксикации изучаемыми ингредиентами характеризуется выраженной фа-зовостью с отражением глубоких функционально-морфологических нарушений внутренних органов, в первую очередь,

сердца и печени, и быстрым срывом адаптационных механизмов.

5. Ранняя манифестация п большая глубина полнорганных осложнений при .хронической алкогольной интоксикации в условиях действия экологически нестабильных факторов отражает тенденцию «опережающего» (по сравнению с «-чистой» алкоголизацией) развития соматических нарушений.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано в печати -10 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация представлена в I томе на УЗО страницах машинописи и состоит из введения, литературного обзора, методической главы, четырех глав собственных исследовании, обсуждения результатов, выводов и указателя литературы, включающего о источников. Диссертации содержит {о таблиц п рисунков.

апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на: I Всесоюзной конференции «Геохимическое окружение и проблемы здоровья в зонах нового экономического освоения» (Чита, 1988); VI—VIII зональных конференциях молодых ученых-медиков (Архангельск, 1988, 1990, 1992); V Всесоюзном и VI республиканском симпозиумах «Эколого-физнологические проблемы адаптации» (Москва, 1988; 1994); Всесоюзной конференции «Проблемы мониторинга за здоровьем населения промышленных городов» (Ангарск, 1989); Всесоюзной конференции «Пути повышения эффективности деревообрабатывающих производств» (Архангельск, 1989); III Всесоюзной конференции «Применение физико-химических методов исследования в науке и технике» (Москва, 1990); Международных конференциях в рамках И, IV и V Соловецких форумов (Архангельск, 1990, 1992, 1993); Заседании комиссии международного движения «Врачи мира за предотвращение ядерной воины» (Архангельск, 1991); Всесоюзной конференции «Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири» (Красноярск, 1991); 49, 50 и 51 научных сессиях АГМИ «Актуальные проблемы адаптации и здоровья населения Севера» (Архангельск, 1991, 1992, 1993); I Международной конференции «Социально медицинские проблемы пьянства и алкоголизма в районах проживания малочисленных народов Севера, Сибири и Дальнего Востока» (Архангельск, 1992); Республиканских совещаниях врачей психиатров-наркологов (Москва,

1992, 1993); Региональной Российской Ассамблее «Здоровье человека» (Архангельск, 1993); Международном симпозиуме -Экологически обусловленные заболевания» (Ростов-на-Дону, 1993); Заседании Правления Польской лиги трезвости (Варшава, 1993); Международной конференции «Современные методы биологической терапии психических заболевании» (¿Москва, 1994); IV национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1994).

Работа прошла официальную апробацию на расширенном заседании кафедры патологической физиологии Российского университета дружбы пародов (1994).

материал и методы исследований

¿Моделирование проявлении хронических интоксикации проводили на 410 конвенциональных белых крысах-самцах'с начальным весом — 160—180 г, полученных пз специитомни-ка АН РФ в Рапполово. Животные содержались на обычном режиме вивария. В течение 14 и 28 дней животные подвергались ежедневной пероральной затравке 40% этиловым спиртом-ректификатом или 40% этиловым гидролизным спиртом (производства Архангельского гидролизного завода— АГЗ) в одинаковых дозах 7,02 г/кг (1/2 ЛД5о); или ежедневной 4-х часовой ингаляции в специальной камере смссыо паров метилового спирта и фурфурола в концентрациях, соответствующих 2—3 ПДК с учетом коэффициентов сравнительной чувствительности человека и животных, что, в целом, соответствовало состоянию атмосферного воздуха в цехах АГЗ, связанных со спиртовым производством. Еще двум группам крыс внутрнжелудочно вводили гидролизный этиловый спирт в дозе 3,51 г/кг (1/4 ЛД5о) на фоне ежедневного ингаляционного влияния указанных ксенобиотиков.

Для оценки сократительной способности сердца использовали электроманометричеекин способ определения давления в полости левого желудочка (ЛЖ), в связи с имеющимися указаниями о первостепенном его значении в сократительной деятельности миокарда (Фолков Б., Нил Э., 1970; Фролов В. А. и соавт., 1985, 1990 п др.) и преимущественными функционально-морфологическими изменениями в ЛЖ при хронической алкогольной интоксикации (Пауков В. С., Угрюмов А. И., 1985; Митип К. С., Наумепко В. "Г., 1990 и др.). После произведения торакотомип и кашолпровапия ЛЖ па ленте «Mingograf-82-Sicmens-Elema» (Швеция) регистрировались

систолическое давление в реальных условиях (ВДр) "и максимальное пиковое '(ВДм) в условиях изомстрии, достигаемой пятпсекундной окклюзией восходящего отдела аорты. Рассчитывали показатели прироста давления и по специальной формуле (Фролов В. Л. п соавт., 1981) коэффициент работоспособности миокарда с учетом его потенциальных возможностей. - у

Фазовый анализ сердечного цикла осуществлялся по методике В. Л. Карпмапа (1965) в модификации Т. Л. Казанской (1972): определялась длительность фаз асинхронного сокращения (ФАС), изометрического напряжения (ФПН), изгнания (ФИ), изометрического расслабления (ФИР), механической диастолы (Л\Д) и всего цикла (Т). Регистрация внутриклеточных потенциалов проводилась при помощи «плавающих» мпкроэлектродов па изолированном сердце крыс по методике Б. Гоффмана п П. Крейпфилда (1962).

Количество эритроцитов, гематокрптную величину (Ht) и средний объем эритроцитов (СОбЭ) определяли на гемато-аналпзаторе «Picoscale» (Венгрия).

Общее содержание гемоглобина (Нв) исследовали геми-глобшщиапидным методом (Тодоров И., 1961) фотометрически с использованием стандартных наборов «Реахим». Количество ретикулоцптов, суточный эритрогтэз (СЭ) и среднюю продолжительность жизни эритроцитов (СП/КЭ) определяли по методу Е. Н. Мосягнной (1962). Цветной показатель (ЦП), среднее насыщение эритроцита гемоглобином (СНЭГ), среднее содержание и концентрацию гемоглобина в отдельно взятом эритроците (ССГЭ и СКГЭ) рассчитывали по методике II. А. Кассирского и Г. А. Алексеева (1970). рН крови и парциальное давление кислорода в крови измеряли на микроанализаторе А\К-2.

Активность оргапоспецнфпческпх ферментов сыворотки крови — гаммаглутамплтрансферазы (ГГТ), аеиартат —• и алапинампнотрансфераз (ACT и АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и креатинфосфокнназы (КФК) определяли спектрофо-тометрпчсскимц кинетическими методами па анализаторе ЕР-9 со стандартными тестнаборамп реактивов фирмы «Lansys-tems» (Финляндия). Разделение нзоферментов КФК осуществляли иммуноипгпбирующп.м методом (Л\сгсег D., 197-1) па анализаторе фирмы «Boehringer» (Германия).

Активность фермента лнзосомалыюй фракции печепп-N-ацетпл-В-О-га лактозам пни дазы определяли фотокалоримет-оическн на спектрофотометре DL-8 В фирмы «Весктап» (США).

Исследовали общую (ОА), неседиментированную (НСА), доступную (ДА) и связанную с лизосомами активность (СА). Исходя из изученных активностей лизосомального фермента рассчитывали латентность (разница между ОА и ДА относительно ОА в %); седиментацию (ОА относительно ОА и НСА в %), коэффициент лабилизации лизосомных мембран — КЛЛМ (доля ДА относительно ОА в %) и коэффициент проницаемости лизосомных мембран — КПЛМ (доля НСА относительно ОА в %).

Гистологическое исследование сердца и печени лабораторных животных проводили, используя технику окраски гема-матоксилин — эозином-суданом-3, азур-эозином, по Ван-Гизо-ну и реактивом Шиффа- Микрофотосъемку осуществляли на микроскопе М11-2Е (Германия).

Все числовые данные подвергались статистической обработке на микро-ЭВМ ЕЬ-5805 фирмы «БИагр-ЕТес^отсз» и персональном компьютере 1ВМ РС/АТ с использованием критериев Стыодента. За достоверную принималась разность средних при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ полученных данных позволил следующим образом представить характер функционально-морфологических изменений в организме животных в ответ на систематическое воздействие токсических факторов и их комбинации.

Функциональное состояние миокарда лабораторных животных при различных видах интоксикаций.

Результаты исследования представлены в таблице 1 и 2.

Изолированное воздействие этиловых спиртов (ректификованного и гидролизного) приводит к сходным, но незначительным но сравнению с контролем изменениям ряда физиологических параметров сердца на протяжении всего периода наблюдения. Алкогольная интоксикация существенно не влияет па уровень сократимости и показатели потенциальной работоспособности миокарда и не вызывает выраженной диско-ордпнацни фаз сердечного цикла. Учитывая данные Ф. 3. Ме-ерсона (1973); Е. И. Чазова и соавт. (1976) В. С. Паукова (1982) и др. о том, что молекулярной основой развития патологии сердца является нарушение биоэнергетических процессов, это можно объяснить как определенную форму ком-

пенсаторной реакции миокарда на начальных этапах хронической алкоголизации, реализуемую через повышенное энергообеспечение сердца. Косвенным подтверждением сказанному может служить выявленная морфологическая неоднородность сердечной мышцы подопытных животных с признаками адаптационной кардиомегалпи.

Особенностью интоксикации этанолом является и большая продолжительность МД сердечного сокращения, с регистрируемым ее достоверным удлинением (на 25,5%, pZ0,05) через две недели от начала алкоголизации. Выявленный эффект имеет большое значение, так как именно во время диастолы в миокарде происходит регенерация разрушенных в период систолы ультраструктур сердечной мышцы (Фролов В. А. и coa вт., 1981).

Очевидно, ключевую роль в описанных компенсаторно-приспособительных механизмах играет повышение утилизации этанола, которое, в первую очередь, связывают с" активизацией всех этаиолокисляющих систем (Усатенко М. С. и соант., 1991). В свою очередь, калорическая ценность такого метаболита этилового спирта, как ацетата обеспечивает высокую выработку энергии через энзиматическое окисление в цикле Кребса, используемую в акте сокращения (Meier Р., 1985).

Таблица 1

Показатели внутрижелудочкового давления левого желудочка сердца крыс при различных видах токсического воздействия, А\±т, мм рт. ст-_

Срок интоксикации, дни Вид интоксикации ВДр ВДм Прирост вд '1

Контроль 95,5 233,3

±,11,0 ±12,1 137,8 .—

14 Этанол 81,2 226,4

ректификат ± 1,3 ± 14,4 145,2 91,2

Этанол 81,6 227,8

гидролизный ± 6,0 ± 9,7 146,0 95,3

Метанол 79,0 216,5

-(-фурфурол ±10,4 ±13,2 137,5 86,1

Этанол

4- метанол . 74,2 194,6*

-1-фурфурол й? 4,7 ±13,9 120,4 69,6

11

=г

та

., к О ? в д §§

Вид интоксикации

ВДр

ВДм

Прирост ВД

Этанол ' 84,6 223,2

ректификат ± 6,4 ± 9,9 138,6 91,5

Эг аиол 80,4 2;24,2

г идролизиый ± 5,0 ± 6,4 142,8 92,6

Метанол 77,4 206,8

-[-фурфурол ± 4,7 ± 9,0 129,4 78,6

Этанол

ц- метанол 71,6* 188,0м

4- фурфурол ±2,1 ±12,2 116,4 61,9

Здесь и далее во всех таблицах отмечены показатели, достоверно от- . личающисся от контроля:

*— при р<0,05; **— при р<0,01; ***—прп р<0.001.

Обращает на себя внимание качественное сходство результатов, отражающих функциональное состояние миокарда под воздействием интоксикации этиловым спиртом и смесью паров метилового спирта и фурфурола. Так, в первом случае величина изменения показателей ФИР и МД еще не велика. Во втором же—она постепенно нарастает, хотя достоверность различий по сравнению с контролем выявляется только для увеличения ФИР (на 31,8% от контроля р<0,01) а также укорочения Л\Д при интоксикации в течение 28 дней (на 23,2% р<0,05). Динамика выявленных изменений показывает, что в обоих случаях их можно рассматривать в качестве типовых реакций альтерированного миокарда.

Комбинированное воздействие гидролизного этанола на фоне ингаляции паров метанола и фурфурола в течение двух, а тем более четырех ндель, вызывает прогрессирующее увеличение продолжительности ФИН (соответственно, на 22,0% и 23,1%, р<0,001) и ФИР (на 43,7%, р<0,001 и 35,7%, р<0,001) и достоверное укорочение периода МД (па 26,4%, р<0,01—через месяц от начала затравки). Дискоординация фазовой структуры сердечного цикла, отражающая нарушение интенсивности процессов окислительного фосфорнлирова-ппя сочетается с достоверным падением ВДм (на 16,6%, р<0,05 и 19,4%, р<0,01) и, как следствие, нарастанием энер-

гетического дефицита, свидетельствующих о значительной перегрузке функционально неполноценного миокарда.

Ультраструктурной основой выявленных функциональных изменений сердца при комбинированной интоксикации, вероятно, служит нарушение электролитного обмена в клетках миокарда с изменением мощности кальциевого насоса. Об этом свидетельствует высокодостоверное снижение длительности потенциала действия при исследовании внутриклеточных потенциалов кардномиоцитов, отражающее уменьшение скорое -1н связывания и поглощения ионов Са^ митохондриями и саркоплазматическнм ретикулумом, что, в свою очередь, приводит к изначальному угнетению образования энергии и является важным фактором разобщения процессов возбуждения и сокращения и падения сократительной способности миофиб-рил.т.

Таким образом, проведенные исследования показывают, что на начальных этапах изолированной интоксикации этиловым спиртом функциональная активность миокарда характеризуется широким спектром адаптационно-приспособительных механизмов с обеспечением высокого уровня эпергообра-зовапня и поддержания работы сердца в течение всей про-

Таблица 2

Длительность фаз сердечного цикла крыс при различных видах интоксикаций, М±т.

Фазы сердечного цикла

ФАС

ФИН ФИ мд

©

14-днепная

Контроль 46,0 34,6

= 3,4 ±2,8

Э гапо.1 47,2 30,1

гем пфикат ±4,! ±1,8

01 г ол 17,6 37,0

IПДрОЛИЗНЫП ±4,9 ± 1,5

Летанол 48,8 41.0

-1- фурфурол ±3,2 ±2*4

Этанол 48,6 42 2:

-}- метанол ±3,2 ±1,7

+ фурфурол

итоксикация

64,6 36,8 49,0 235,4

±3,0 ±3,2 ±4,1 ±17,4

62,6 46,8* 62,0* 255,2

± 1,9 ±3,2 ±4,7 ±10 9

63,8 48,8* 60,8 258,0

±5,4 ±4,7 ±9,4 ±26,2

65,2 50,6*! * 56,4 262,4

±3,4 ±3,6 ±8,2 ±19,3

66,0 52,6*: ** 53,4 262,4

±6,0 ±3,9 ±3,2 ±22,9

Фазы сердечного цикла

ФАС ФИН ФИ £Ь мд т

е

28-дневная интоксикация

Контроль 39,0 26,8 48,4 25,8 49,2 189,6

± 1,7 ±1,1 ±2,6 ±1,1 ±3,2 ± 8,4

Э|анол 37,2 28,2 50,4 29,0* 39,0 183,2

ректификат ±1,5 ±0,8 ±4,3 ± 0,9 ±4,3 ±4 1,4

ЭIанол 36,0 27,8 50,6 29,6* 39,4 182,8

гидролизный ±2,6 ±1,9 ±4,5 ±,1,3 ±4,0 ±13,7

.Метанол 4:1,8 32,4 54,6 34,0 : 37,8* 200,6

4- фурфурол ±2,8 ±3,2 ±3,8 ±2,6 ±3,9 ± 10,7

Эганол 39,2 33,0* * 53,4 35,0* < :* 36,2* * 196,6

4 метанол ±'1.3 ±1,7 ±3,0 ±1,5 ±2,4 ± 0,7

4 фурфурол

должптелыюстн эксперимента. При комбинированном воздействии этанола на фоне ингаляционного влияния экологически неблагоприятных факторов быстро нарастают ослабление сократительной способности миокарда, деформация фазовой структуры сердечного цикла и составляющих комплекса трас-мембранных потенциалов кардномноцнтов, Возникающая перегрузка миокарда, связанная с мпогофакторпымн нарушениями обменных процессов, в первую очередь, является отражением энергетического кризиса сердца.

Морфологические изменения миокарда.

Изолированная алкогольная интоксикация (как ректификатом, так н гидролизным эталоном) характеризуется налившем микро-участков мелко-капельной жировой и мелкими очагами вакуольной дистрофии, больше выраженными при 4-х недельной продолжительности эксперимента. К этому сроку постепенно нарастает неоднородность состояния отдельных кардиомиоцптов п неравномерность поперечной исчерченпо-стч мышечных волокон. Отмечается чередование как обычных и атрофпрованпных, так и несколько гипертрофированных участков, что может указывать па определенный уровень компенсаторной рспаративиой регенерации миокарда (Сарки-«к:. Д. С. и соавт., 1983; Реггаиэ П., 1983).

При ингаляционном воздействии смеси паров метанола и фурфурола отмечается слабо выраженные дистрофические (в основном, в виде зернистой дистрофии) изменения; проявления

мозаичностн отдельных клеток и фрагментация мышечных волокон наблюдаются в меньшей степени.

При комбинированной затравке животных дистрофические и атрофические изменения миокарда регистрируются уже через 14 дней эксперимента, а через 28—отмечается тенденция перехода на отдельных участках в гомогенизацию (некроз) клеток. При этом застойные явления в сердечной- мышце носят системный характер и к концу месяца ярко выражены; нередко встречаются геморрагии и почти повсеместно — пс-рнваскулярный отек. Указанные изменения, несомненно, ухудшают состояние кардиомноцитов в связи с нарушением доставки к ним субстратов метболнзма и кислорода, а подтверждением развития состояния хронической гипоксии при одновременном воздействии смеси изучаемых ксенобиотиков можно рассматривать появление очагового периваскулярного фиброза.

Таким образом, проведенные исследования указывают на повышенную чувствительность миокарда и быстрое нарастание алкоголышдуцироваиных альтератнвных изменений в нем в условиях действия экологически неблагоприятных факторов, что усугубляет диссоциацию энергетического баланса и морфологически обусловливает подавление сократительной функции сердца.

Особенности гематологического статуса крыс в зависимости от характера интоксикации.

Результаты исследования представлены в таблицах 3,4.

Вследствие известной быстрой резорбции изучаемых ксе-побннотиков не подлежит сомнению и вовлечение в индуцируемый ими патологический процесс системы крови.

При изолированной этанольнон и ингаляционной мета-польно-фурфурольной затравках через 14 и 28 дней количество эритроцитов и обшее содержание гемоглобина находятся в пределах физиологической нормы. По-видимому, и в системе гемо- и эритропоэза также имеет место та стереотипность физиологических реакций, которая стирает нозологические грани, и обусловлена неспецнфическимп ответами организма на захват наиболее оптимальной «адаптационной пиши» гомеостаза (Барапенко В. А., и соавт., 1988; Мелесо-ва Л. М„ 1991).

Иная картина наблюдается в группе крыс при комбинированной затравке гидролизным эталоном, метанолом и фурфуролом. При тех же сроках экспериментов, что и в опытах

с применением чистого этанола, отмечается достоверное снижение количества эритроцитов (на 14,0%, р<0,05 и 14,5%, р<0,01) и содержания гемоглобина' (на 11,9% и 21,4%, р<0,001). В клинических же исследованиях выраженная ане-мизацпя со снижением числа указанных показателен в периферической крови ассоциируется лишь с запущенными случаями алкогольного заболевания (Мельников 10. Л., Ольхо-иик В. П., 1990; Ласов Н., Amsdeii Т., 1971)- Следовательно, экспериментальное моделирование, во-первых, позволяет воспроизвести этот эффект алкоголизации на гематологическую картину и, во-вторых, подчеркивает и раскрывает более сложные механизмы нарушения гемоиоэза при комбинированной интоксикации по сравнению с эффектами чистого этанола.

Известно, что величины ЦП и СНЭГ зависят не только от концентрации в крови гемоглобина и эритроцитов, но и от размеров последних. Поэтому достоверное увеличение СОбЭ в крови крыс при комбинированной затравке .тишь «маскировало» татальное надеине СНЭГ и СКГЭ. Это указывает на изменение скорости синтеза пигмента в эритропдных клетках и иллюстрирует напряженность внутриклеточного метаболизма (Дегтева Г. П., 1987). Кроме того, уменьшение величины СКГЭ п крови животных, подвергавшихся комбинированной обработке токсическими агентами, свидетельствует о затруднении трансмембранного обмена кислорода в тканях, что ведет к снмптотам тканевой гипоксии (Молодцов М. Ю. п соавт., 1992) на фоне достоверного падения парциального давления кислорода па 56,4% (р<0,001). В то же время известно, что подавление и срыв механизмов срочной адаптации и компенсации, главным образом, для тканей миокарда и головного мозга происходит при снижении парциального давления кислорода 1! крови уже па 40-50% (Лукьянова Л. Д., 1988).

Таблица 3

Показатели красной крови крыс при различных видах интоксикаций в течение 14 дней, А\±т

Виды интоксикаций СЭ, XI о7 1 Рети-куло-циты, 1 /0 Гема-¡то-крит Гемоглобин, г/л Эритроциты, хю12 ЦП СОбЭ, мкм® ССГЭ, ИГ скгэ. пг/мкч3 спэг с Е, и о

Кот роль 262,48 ±22,38 1,82 0,46 ±0,09 ±0,01 139,16 ±2,88 6,61 ±0,09 0.63 ±0.01 69,42 ±1,78 21.05 ±0,30 0.30 ± 0,004 0,80 ±0,01 25,52 ±2,03

Этанол ректификат 306,03 ±23,18 2,07* ±0,08 d 0,54* -0,03 155,74* ±6,61 6,70* ±0,09 «,70 = 0,02 79,90* -3,75 23,24* ±0,79 * 0,29 ±0,01 0,77 ±0,03 22,20 = 1,41

Гидролизный этанол 318,09* ±9,67 2,11 * 0,58*: ±0,07 ±0,02 : 147,12 ±4,29 6,62 ±0,14 0.67 4 ±0,01 87,18** ±4,83 22,21 !: ±0,48 0,26* * = 0,01 0,68** ±0,03 20,85 :0,61

Метанол + ФУРФУРОЛ 314,51 ±16,49 2,12* 0,45 ±0,11 ±0,02 137,32 ±3,9!) 6,50 ±0,11 0,63 ±0,01 69,50 ±1>1 21,13 ±0,47 0,30 ±0,003 0,80 г 0,008 20,92 1,21

Гидролизный этанол 329,02* ±22,48 2,22 ±0,09 г! 0,49 -0,03 122,66 ±9,96 5,54* ±0,30 0,66 ±0,03 87.71* = 2,04 s 22,09 = 0,96 0,25* * = 0,006 : 0,66** ±0,02 * 17.15* 1,86

+метанол + фурфурол

Таблица 4

Показатели красной крови крыс при различных видах

интоксикаций в течение 28 дней, М±т _

Виды Ш1ТОК.СИ- кашш СЭ, XI107 Ретн- | Гема- К\'.№- то. цнты,1 крит Гемоглобин, г/л Эритроциты, Х'Ю,! ЦП СОбЭ, мкм3 ССГЭ, кг скгэ, пг/икм3 1 СНЭГ ^ £ и г?

Контроль 265,55 ±6,64 + 1,84 0,53 0,07 ±0,02 145,14 ±5,21 6,53 ±0,11 0,67 ±0,02 75,69 ±1,52 22,22 ±0,59 0,29 ±0,006 0,78 24,27 ±0,02 ±0,67

Э га пол ректификат 320,79 ±38,23 ± 2,09* 0,53 0,13 ±0,04 141,20 ±7,25 6,57 ±0.13 0,64 ±0,02 81,19 ±7,57 21,47 ±0,82 0,27 ±0,03 0,72 19,27*** ±0,08 ±1,20

Гидролизный этанол 367,95*" ±17,41 ± 2,24** 0,54 0Д)9 ±0,02 142,10 ±6,85 6,54 ±0,10 0,65 ±0,03 82.51 ±2,72 21,71 ± 0,9 0.26 ±0,003 0,69** 17 93*** ±0,008 ±0,92

Метанол + фурфурол 369,27"* ±10,68 ± 2,15**0,51 0,08 ±0,01 135,67 ±6,91 6,66 ±0,11 0,61 ±0,02 76,30 ±1,92 20,49 ±0,77 0,27 ±0,01 0,71 18,12*** ±0,03 ±0,77

Гидролизный этанол 214,77** ±18,26 ± 2,03 0,49 0,13 ±0,009 114,00** ±7,36 * 5,56** ±0,35 0,62 ±0,03 89.45* ±6^59 20,57 ±0,86 0,23** ±0,02 0,62*** ±0,04

-Ьметанол

+ фурфурол

Таким образом, выраженная гипоксия, наблюдаемая при обработке крыс этанолом на экологически неблагоприятном фоне в течение четырех недель способствует усугублению патогенеза полисистемных нарушений п ускорению процессов дезадаптации.

Хотя в литературе преобладают сведения о прямой зависимости степени изменения размеров эритроцитов от ежедневной дозы и продолжительности злоупотреблении алкоголем (Сычева В. Д., 1975; Альпидовский В. К., 1983 и др.), эти факторы нельзя считать единственными причинами развития мак-роннтоза. Несмотря на двухкратное снижение дозы этанола (по сравнению с дозой в опытах с чистой алкогольной интоксикацией) степень увеличения СОбЭ была достоверно выше у крыс при комбинированной затравке животных. Так как ингаляционное метаполыю-фурфуро.тыюе воздействие не вызывает повышения этого показателя, то появление выраженного феномена макроцитоза при интоксикации этанолом на ((тоне действия экологически неблагоприятных факторов, по всей видимости, является следствием более чем аддитивного действия изучаемых ингредиентов, быстро приводящего к патологическим гуморальным сдвигам.

Анализ динамики двух взаимообусловленных пронессов-зритропоэза и эритродиереза- целостно дополняют картину функционального реагирования системы красной крови. ()|-поснтелыюе снижение числа ретпкулоцитов в крови крыс при комбинированном воздействии гидролизного этанола, мпн-пола и фурфурола по сравнению с контрольными и крысами других экспериментальных групп, как п отмечаемые здесь к 28 дню эксперимента достоверное падение СЭ р<0,01) еще раз подчеркинаег, что защитно-компенсатоные механизмы в данном случае являются явно цедос-г'точпымп для поддержания физиологического гомеостаза.

Сказанное подтверждается и изучением невода С11/().. Если тостовсрпое сокращение СПЖЭ при -'Погон этано' (на 19,7%, р<0,001) п фурфуролыю-меганолыюи (на - ^ ^ -р<0,001) интоксикациях отмечаете тольк«. -ит;;»^ ( Ь

дели от начала затравки, то ир-< комоишч' я

32,8%, р<0,91) — уже через 2 недели. Максима ль:ое р ах Я

денис показателей СПЖЭ через 4 недели комб широки Ш

интоксикации (от 13,4(3 до 28,79 сут.), свиДСТСЛЬС7/,1пошг Я

ко о крайнем напряжении и динамическом ' ' а

эрптрокнпетпчсского равновесии, но п косвснг10 I1 „ растанне морфологических изменении клеток красно!

Г

(Соколов В. В., Габулгалимова P. А-, 1.986). Применив известную концепцию Е. И. Степановой (1986) о связи функцио-налыю-динамичсскнх биологических систем с их организованностью и адаптивностью, можно оценить наблюдаемый нами феномен как неблагоприятный прогностический признак, так как система с постоянно растущим диапазоном константности постепенно, по неминуемо «расхолаживается» и обусловливает «расхолаживание» других, функционально зависимых от нее систем.

Интересно отметить, что в клинике повышенное разрушение эритроцитов отмечается чаше всего у больных хроническим алкоголизмом II и переходной II-III стадии (Cooper R., КппваП П., 1974).

Таким образом, если изолированное воздействие этанола (ректификата и гидролизного) и фурфурольно-метанолыюй смеси приводит к первоначальной песпецнфнческой стимуляции гематологических компенсаторно-приспособительных механизмов с последующей — через месяц тенденцией к их незначительному ослаблению, то этанольная интоксикация, даже в относительно небольших дозах, но протекающая па фоне одновременного длительного влияния экологически нестабильных факторов, вызывает существенную их разбалапси-ровку с нарастанием анемнзации, и, в конечном итоге, запускает механизм срыва адаптации.

Сопоставление полученных нами результатов с ранее опубликованными экспериментальными и клиническими наблюдениями при хроническом алкоголизме позволяют высказать предположение, чю картин гематологических нарушении даже П|,... непродолжительном алии ольпом воздействии протекающем па экологически пеб.кп опрпяiном фоне, имеет тен-теицию приближения к таковой при более длительной «чис-юн» этано.;,>,Нон интоксикации.

Изменение активности ферментов сыворотки крови "изосомллмюг. фракции печени животных в условиях алког'»лып.токсического воздействия. *

В°св'Л1'ТаТЬ1 ,u'LVK''l"M'J111151 представлены в таблице 5. icrnrrnm'" С "ЗМснс'и,|;П|" функционального состояния сердца, 'Deтетт СМЫм" "«ми элсктрофпзпологнческнми методами, интерес дополнительное исследование бнохнми-

^""исулы-лппщ Пи „пому р;м.ч.му ЯП. ним СИ лоции т. В. Чцшибров-

ческнх маркеров морфофункциопалыюй целостности сердечной мышцы, в частности, активности КФК.

В первые две недели интоксикации влияние на общую активность КФК всех изучаемых агентов может быть описано как угнетающее, что объясняется функциональным ответом фермента па действие токсических агентов как разобщителей дыхания. ^

Вероятно, высокодостоверное падение активности КФК в первые две недели при комбинированной интоксикации крыс па 8-4,3% от контроля (р<0,001) отражает наибольшую чувствительность энзнматического маркера к энергическому голоду сердца. Последующее же увеличение сывороточной активности ферменту может быть объяснено выходом его в кровь вследствие нарастающих дегенеративных нарушений в миокарде.

При определении изоферментного спектра КФК мышечная фракция фермента — КФК ММ остается «интактиой», что можно объяснить относительно небольшими сроками интоксикации. Отмеченное нами появление гнперфермептемпи КФК ВВ, служащее показателем токсического поражения ткани мтга, 1а-же при незначительной выборке выявляет кчгнчщию большей выраженности нарушений у крыс в случае комбинированной затравки ядами, отражающее выраженное нарушение проницаемости мембран клеток тематоэпцефалического барьера.

Изменения сердечной фракции--КФК МВ в общем пуле активности фермента наиболее выражены при различных видах интоксикаций. Вместе с тем, сравнительный анализ активности КФК п других органоспецифических ферментов показал, что при изолированном воздействии этанола имеет место преимущественная избирательность поражения сердца или других органов, в частности печени.

Комбинированная же затравка этанолом на фоне ингаляционной смеси ксенобиотиков характеризуется полисистемными, по.'шорганнымн нарушениями.

Таблица 5

Показатели активности ферментов сыворотки крови крыс при различных видах интосикаций, М±т

Активность ферментов с ывороткп крови, Е/л

интоксикации ГГТ дет АЛТ ЩФ КФК

Контроль 9,7 2163 66 3 134,8 17*38,7

= 2,0 ± 14^8 ±5,6 ± 3,9 ± 618,8

Интоксикация в течение 14 дней.

Э га иол-ректификат 10,8 2 ¡8,6 53,5 129,5 1155,2

± 1,8 ± 14,0 ± 4,6 ± 10,6 ± 201,4

Гидролизный этанол 13,7 192,5 49,5 129,0 475,8*

± 0,8 ±11,7 ± 9,3 ± 10,8 ±120,03

Дкчаиол 14,0 213,4 54,0 113,0 417,4*

-1 фурфурол ± 1,5 ± 16,7 ± 7,3 ± 14,1 ± 70,4

Гидроли шый ч га пол

-f метанол 1-1.1 212,8 37,8*** 102,0*** 272,4**

Н- (¡)урфурол ± 1,4 ± 13,9 ± 4,0 ± 4,3 ± 27,0

Интоксикация в течение 28 дней

Э га иол-ректификат 14,7 230,0 57,2 170,8*** 975,0

± 2,6 ± 1.1,8 ± 9,8 ± 10,5 ± 242,9

Гидроли tnui'i этанол 14,3 256,5 73,1 150,5 2090,0

± 1,2 ± 18,8 ± 16,4 ± 6,8 ± 795,2

ФурфуроЛ 12,9 312,8*** 62,1 141,3 2 564,2

!- метанол ± 1,1 ± 17,0 ± 8,6 ± 10,1 ± 883,3

Гидролизный этанол

+ метанол 14,8 292,7*** 53,8 115,8** 1556,8

+ фурфурол ± 0,4 ± 24,1 ± 8,1 ± 5,4 ± 266,1

Колебательный характер сывороточной активности амппо-трансфераз ACT и АЛТ подтверждает их интоксикационную природу в отличие от гиперфермсптемии при соматических заболеваниях. Однако, амплитуда энзнматических колебаний г. разных группах крыс заметно отличается, о чем свидетельствуют значения соотношения активности АСТ/АЛТ — коэффициента де Рнтиса (таблица 6).

Таблица 6

Соотношение активности ферментов АСТ/АЛТ в сыворотке крови крыс при различных видах интоксикаций

Вид интоксикации

Соотношение активности ЛСТ/АЛТ

при интоксикации в течение 14 дней

при интоксикации в течение 28 дней

Контроль 3,26 3,26

Этанол-ректификат 4,08 4,03

Гидролизный этанол 3,88 3,51

.Нетанол + фурфурол 3,95 5,01 Гидролизный эта пол + мета пол

+ ФУРФУРОЛ 5,60 5,44

Известно, что в патогенезе любой болезни резкие колебания показателей означают своеобразный «всплеск» заинтересованных систем (Лукьянова Л. Д., 1988).

Учитывая максимальные значения коэффициентов де Рнтиса при комбиниованной интоксикации, а также особенности локализации аминотрансфераз в цитозольной и структурированной фракциях гепатоцнтов, можно предположить, что в данном случае имеет место более глубокое поражение печени с наличием признаков острого воспаления. Действительно, морфологические проявления острого гепатита па фоне выраженных деструктивных изменений отмечены именно в печени животных, подвергавшихся комбинированной затравке изучаемыми токсическими агентами.

В гиперферментемии ACT определяющую роль играют и легкие, что подтверждается параллельным высокодостоверньгм увеличением активности фермента при ингаляционном воздействии смеси паров метанола и фурфурола и комбинированной интоксикации этанолом па фоне действия ингалянтов.

Наконец, в связи с тем, что в последнем случае высокодостоверная гипоферментемия ACT сопровождается максимальным снижением активности сывороточной АЛТ (на 20— 42%), одним из источников поступления в кровь ACT, по всей

видимости, может служить и альтерированное сердце. (Freen D, Statland В., 1977).

Быстрое появление полиоргаиных нарушении при комбинированной затравке животных по сравнению с чистой алкогольной интоксикацией отражает п поведение ГГТ и 1ЦФ. Стойкое максимальное увеличение активности ГГТ, доходящее до 152,6% от контроля (pZ0,05), вероятно, связано с «наслаиванием эффектов» не только более глубокого деструктивного изменения печени, но п поступлением фермента из других тканевых источников, в частности, из ночек (Liener С., 1983; Braun J. et al., 1987) и вследствие описанного нами ранее повышенного разрушения эритроцитов.

Усугубляющее значение комбинации изучаемых ингредиентов па рассматриваемые патогенетические механизмы орга-нотропного действия этанола подтверждается и заметным ин-гпбпровапием активности ЩФ на 24,2% (pZO.OOl) уже через 14 дней от начала эксперимента. Маотюдаемое же в последующем относительное «'восстановление» активности фермента отражает добавление к ннгпбиронанию другого механизма, связанного с хо.тсстатнческнм поражением печени и поступлением в кровяное русло ферментов, локализованных в мембранах желчных протоков (Plaa С., Рricstlv В., 1976; Olsson R. et al., 1981).

Резюмируя изложенное, можно сказать, что исследование ферментативной активности сыворотки крови отражает тенденцию избирательности поражения внутренних органов (главным образом, сердца и печени) при изолированной алкогольной интоксикации и полиснстемного характера вовлечения их в патологический процесс при действии этанола на фоне экологически неблагоприятной среды. Комбинированная затравка лабораторных животных, несмотря па значительное снижение удельной дозы этилового спирта, характеризуется большей токсичностью по отношению к изучаемым системам и либо усугубляет, либо извращает действие составляющих эту смесь компонентов. Последнее проявляется в наиболее количественно выраженном изменении активности сердечных и печеночных ферментов п подтверждает результаты электрофизиологических и морфологических исследовании соответствующих органов.

Изменение показателей ферментативной активности лизо-сомальной фракции печени. При двухнедельной затравке этанолом-ректификатом и гидролизным спиртом наряду со сниженном активности ферментативного аппарата лизосом, про-

являлись типичные свойства этилового алкоголя, характеризующие его как преимущественно стабилизатора лизосомаль-пых мембран. Упетичснис продолжительности экспериментов до 4 недель сопровождалось уменьшением тенденции иигп-бировапия МСА, ДА, OA, СА и ослаблением механизмов их фиксации на мембранах лизосом с ростом КЛЛМ и небольшим подъемом КПЛМ. Последние изменения характеризовали определенную стимуляцию адаптационных резервов гепа-тоцитов па действие этанола.

Ингаляционная затравка смесыо паров метанола и фурфурола в незначительной степени измени та активность лпзосо-мальпых ферментов со слабовыраженпым влиянием ннгаля-нтов на целостность самих мембран лизосом.

Комбинированное воздействие гидролизного этанола, метано, ia и фурфурола уже при небольшом сроке наблюдения приводило к заметному подав,тению ферментативной активности органел.т, сменяющемуся максимальным ее угнетением (с сохранением до !,/,'} п менее от контрольных показателен) через месяц от начала затравки. Быггро нарастающие патологические изменения в утоп группе животных, несомненно, вели к ослаблению интенсивности биохимических процессов в печени, а именно, расщеп тения структур погибающих орга-иелл п возможности использования продуктов расщеп icnini для поддержки наиболее ответственных в этой критической ситуации жизненных отправтений клетки (Маяпская И. П. и соавг., ¡981). Указанный феномен приводит и к снижению барьерной функции печени, что па фоне хронической атаки токсических агентов усугубляет и общее нестабильное состояние организма. Наконец, подавление активности лизосомаль-ных гид] отаз геиатоиитов, в большей степени выраженное при комбинированной затравке животных, тормозит процессы лп-иолиза, что нарушает высвобождение дополнительных количеств энергетически богатых веществ (СЖК и других) из резерва печени п поступление их через кровь к миокарду (Фролов В. А., 1979).

Таким образом, в отличие от изо тированной алкогольной интоксикации, комбинированное воздействие этанола на фоне влияния смеси паров метанола и фурфурола характершз\етсн быстрым развитием «саморазушительпых процессов» па уровне субклеточных структур с резким угнетением активности ферментов и глубоким нарушением регуляции выхода энзимов в цитозол. Это позволяет расценивать комплекс «гидролизный этанол-мстанод-фурфурол» в качестве одного из силь-

ных мембранных ядов, обладающих выраженной лизосомаль-пой тронностыо, с возможным обозначением этого комплекса термином лпзоеомембранотокснн.

Обобщая вышеизложенное, можно придти к выводу, что выявленные нами изменения в организме лаборатоных животных при комбинированной интоксикации гидролизным этанолом на фоне ингаляционного влияния смеси паров метанола и фурфорола на органносистемном, клеточном и субклеточном уровнях лежат в основе патогенетических механизмов, обусловливающих раннее становление, злокачественность п значительную нрогредиентность хронической алкогольной интоксикации, развивающейся в условиях антропогенно-агрессивной среды, комплексное изучение, коррекция и профилактика которых могут явиться задачами нового направления научно-практических исследований — ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ НАРКОЛОГИИ.

ВЫВОДЫ:

1. Характер и выраженность функционально-морфологических 'изменений внутренних органов и систем лабораторных животных зависят не только от химических свойств токсических агентов, но и их комбинации, способа введения <и длительности интоксикации.

2. Функционально-структурные изменения миокарда на начальных этапах хронической интоксикации этанолом характеризуются развитием совокупности адаптационно-приспособительных механизмов, обусловленных высоким энергообеспечением сократительного акта.

3. Комбинированное воздействие этилового спирта па фоне вчпяния экологически неблагоприятных факторов (смеси паров метанола и фурфурола) приводит к резкому нарушению сократительной функции миокарда, деформации фазовой структуры сердечного цикла н комплекса трансмембранных потенциалов кардиомноцнтсв, развитию дистрофических и некротических нарушений. Выявленные кардиотоксическне эф фекты подтверждают концепцию о типовых патологических реакциях поражения сердца через снижение энергетического потенциала, что ведет к разобщению процссов возбуждения и сокращения п -уменьшению работоспособности сердечной мыш цы.

4. Хроническая алкогольная интоксикация, как и ингаляционное воздействие экологически неблагоприятных факто-

ров — метанола и фурфурола первоначально приводят к выраженной стимуляции иеспецнфических защитных механизмов системы красной крови с последующим их ослаблением по мере продолжительности токсического воздействия. В то же время затравка крыс этанолом в условиях влияния факторов экологически нестабильной окружающей среды вызывает изначальную десинхроппзацию взаимосвязанных гематологических процессов и нарастающую анемизацию организма; при этом гематологические изменения приближаются к таковым при более длительной «чистой» интоксикации этанолом.

5. Хроническая алкогольная интоксикация характеризуется фазовостщо изменении активности оргапоспецпфических ферментов сыворотки крови. Первая фаза отражает раскрытие адаптационно-приспособительных механизмов, вторая — умеренное нарастание функционально-деструктивных изменений. При комбинированной затравке животных этанолом на фоне ингаляции паров ксенобиотиков первоначально прослеживается картина слабо выраженных защитно-компенсаторных изменений, но в последующем имеет место энзпматнческое отражение глубоких нарушении жизненно важных органов и систем.

6. Изучение соматических нарушений и биохимических сдвигоз при экспериментальной хронической алкоголизации подтверждает известные клинические закономерности орглно-повреждающего (в первую очередь, на сердце и печень) действия изолированно вводимого этилового спирта. В то же время, алкогольная интоксикация на фоне длительного влияния экологически неблагоприятных факторов характеризуется полпоргаипыми п более глубокими осложнениями. Их манифестация на уровне функционирования сердечно-сосудистой системы, гематологической и ферментной систем, на клеточном н субклеточном регистрах отражает тенденцию «опережающего.'» по сравнению с «чистой» алкоголизацией развития соматических нарушений.

7. Иепотьзуемая экспериментальная модель хронического воздействия экологически неблагоприятных факторов позволяет исследовать токсические избирательные и •комбинированные эффекты и некоторые аспекты патогенеза алкогольной болезни у человека в условиях антропогенно-агрессивной среды. Результаты работы предопределяют необходимость и являются экспериментальным обоснованием выделения нового направления научно-практических исследований — ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ НАРКОЛОГИИ.

список

НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ 110 ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 40 работ. Ниже приведен список публикации, в которых отражены основные результаты исследовании (в скобках указаны соавторы).

1. Отравления метиловым спиртом (информационные материалы).— Архангельск, 1987. — 8 с. (П. II. Сидероз, 3. И. Тарасюш'а, _А. Л. Ермолин, Д. Б. Болотин, 10. П. Юрченко).

2. Динамика смертности рабочих гидролизного предприятия в Архангельске, //Тез. докл. I Всесоюз. конф. «Геохимическое окружение и проблемы здоровья в зонах нового экономического освоения».— Чита, 1988. — С. 434 — 135 (А. Л. Ермолин, Г1. II. Сидоров, 3. П. Тараскпна).

3. Экологическая наркология — новое направление исследования (на примере анализа гидролизного спиртового производства). //Тез. докл. Всесоюз. науч.-техн. конф молодых ученых и спец. «Пути повышения эффективности деревообрабатывающих производств». —- Архангельск, 198',). — С. 171 —172 (П. II. Сидоров, 3. II. Тараскпна).

4. Экологическая наркология — как система комплексных науио-прак-тческих исследовании //Организация психиатрической и наркологпчес-скои помощи в РСФСР. — Москва, 1991. — С. 83—84 (П. И. Сидоров).

5. Вляппе этанола на функциональное состояние миокарда при мета-нолышх интоксикациях. //Тез. докл. конф. «Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири». — Красноярск, 1991. — С. 113—114.

6 Острые отравления метанолом. //Суд.-мед экспертпза—1992.—№ 3.— С. 25—38 (В. В. Томилнн, П. И. Сидоров).

7. О соматонаркологпчеекоп заболеваемости работников Архангельско-1о гидролизного завода. //Актуальные проблемы адаптации и здоровья населения Севера. — Архашельек, 1992. — С. 54 — 55 (С. А. Лату-хина).

8. Некоторые особенности алкоголизма у рабочих гидролизного завода. //Проблемы медпко-сониалыюп реабилитации больных в психиатрии и наркологии. — Москва, 1992. — С. 96—98 (П. II. Сидоров, И. Ф. Щербаков, II. С. Пшсков).

9. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы на начальных этапах хронической алкогольной интоксикации. //Вопросы медико-соннальнои реабилитации больных алкотлшмом и наркоманией. — Моск-га, 1893. — С. 97—99 (С. А. Латухппа).

И). IV Соловецкий обществспно-по.титпсскпн форум «Человек и общество: психическое здоровье и экология культуры». //Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В .М. Бехтерева. — 1993. — Л» 1.. С. 141—145.

11. Динамика гемаюдог'ическнх показателен при алкогольной интоксикации в зависимости от экологической ситуации //Бюлл. эксп. бпол. п мс-дппины. — 1993. — № 8. — С. 195—197 (Г. П. Дегтева, Г1. II. Сидоров, Ю. Р. Телдер, II. II. Копошок, Л. Е. Громова).

12. Молершьзация способа ингаляционной затравки лабораторных животных. //Морской мед. жури —1993—№ 1,—С. 39—40. (Ю. Г.. Бара-чевскии, К. Ю. Подсобляев).

13. Морфогенез алкогольной интоксикации на экологически иеблаго-

приятном фоне. //Экологически обусловленные заболевания.— Роетов-на-Допу, 1993. — С. 45—47 (В. Я. Леонтьев, Л. Е. Громова).

14. Сравнительные особенности красной крови человека и животных при хронической алкогольной интоксикации. //Ред. ж «Экспсрим. и кли-нич. фармакология»,— Москва, 1993—Деп. в ВИНИТИ 23.12.93—№ 34 78-б.—8 с. (Г. И. Дегтева, П. И. Сидоров, Ю. Р. Теддер, II, И. Кононгок).

15. Основные направления развития экологической наркологии, // Экология человека. —1994,—№ 1,—С. 46—50 (П. И. Сидоров).

10. Анализ гематологических показателен при ингаляционном спирт-пом воздействии. //Физиология человека.—1991,—Л1> 1.— С. 176—178 (Т. И. Дегтева, П. II. Сидоров, 10. Р. Теддер, П. Ф. Щербаков).

17. Патология легких при алкоголизации на экологически неблагоприятном фоне. //Пульмонология.—■ 1994, приложение, № 1149 (В. Я. Леонтьев) .

18. Гематологическая характеристика лиц группы риска и больных хроническим алкоголизмом. //Гематология и трансфузиологпя.— 1994 — As 6. (Г. Н. Дегтева, П. И Сидоров, 10. Р. Теддер, И. Ф. Щербаков).

19. Функциональная активность сердца и картина красной крови цри алкогольной интоксикации на экологически неблагоприятном фоне. // Физиология человека,—1994.— № 1 (Г. Н. Дегтева, П. И. Сндсроп, Ю. Р. Теддер, В. А. Могилевскин, А. Е. Савастенко).