Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Патогенетические механизмы и оптимизация лечения первичной дисменореи у девочек и девушек-подростков

На правах рукописи

МОСОЛОВ КИРИЛЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ ДИСМЕНОРЕИ У ДЕВОЧЕК И ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005 г.

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский Государственный медицинский университет МЗ РФ»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ишпахтин Юрий Иванович Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Осин Александр Яковлевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Уварова Елена Витальевна доктор медицинских наук Ларичева Инна Павловна

Ведущее учреждение:

Российский государственный медицинский университет, г. Москва

Защита состоится » 2005 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.048.01 при Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (101000, Москва, ул. Покровка, 22 А).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке МОНИИАГ

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Серова О.Ф.

Mf

/О 2rO-f

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Первичная дисменорея (ПД) является относительно частым гинекологическим заболеванием детского и подросткового возраста. В структуре общей заболеваемости оно выявляется у 12-35 % девочек и девушек-подростков в возрасте 13-18 лет (Е.А. Межевитинова, 1998; В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, A.B. Тагиева, 1999; Е.В. Уварова, И.Г. Гайнова, 2000; М.Ю Кучукова, В.И. Кулаков, 2002; Е.А. Межевитинова, 2003) . По данным зарубежной литературы частота ПД составляет 20-22 % (H.J. Combes, C.J. Heinrich, 1990; D.J. Jamieson, J.F. Steege, 1996; A.L. Nelson, 1998; A.S. Coco, 1999).

Первичная дисменорея - это циклически повторяющийся болевой синдром, который обусловлен комплексом нейровегетативных, обменных и поведенческих нарушений, сопровождающих менструальное отторжение эндометрия (В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 1995; Э. Делигеороглу, Д.И. Арвантинос, 1996; Г.Ф. Кутушева, 2000; Z. Harel, F.M. Biro, R.K. Kottenhahn et al. 1996).

В менструальной крови, при дисменорее содержание простагландина Е2 и F2a повышено. Патогенез имеет следующий вид: фосфолипазы высвобождают арахидоновую кислоту из тканевых фосфолипидов, свободная арахидоновая кислота превращается в арахидонат, который преобразуется в циклические эндопероксиды (реакция катализируется циклооксигеназами); последние быстро преобразуются в одно из трёх видов соединений - простациклин, тромбоксан Ai и простагландины Ег, F2a, D2. Метаболизм простагландинов тесно связан с содержанием в организме циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ). Соотношение данных веществ определяет степень тяжести и патогенетический вариант в каждом конкретном случае (В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, 1999; 2001; 2002; В.П. Сметник, 2002; Е.М. Вихляева, 2002).

В лечении ПД используют ингибиторы простагландинсинтетазы -нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), синтетические гормоны (гестагены, комбинированные оральные контрацептивы), седативные средства (от растительных препаратов до транквилизаторов), рефлексотерапию, гомеопатические препараты, различные физиотерапевтические средства (Г.Ф. Кутушева, 2000; Е.В. Уварова и др., 2001; Е.А. Межевитинова, 2004).

Однако лечение ПД остается длительным и недостаточно эффективным. Недостаточно еще обоснованы немедикаментозные методы лечения при данной патологии. Следовательно, актуальность настоящей проблемы заключается в комплексном подходе к изучению клинических особенностей и патогенетических механизмов развития ПД с целью разработки эффективных лечебных мероприятий у девочек и девушек-подростков. Адекватно используемый контроль патогенетически значимых биохимических процессов

определит стратегическое направление в комплексном лечении ПД в подростковом возрасте.

Цель работы: изучить состояния метаболизма патогенетически значимых биологически активных веществ (БАВ), включая циклические нуклеотиды, простагландины, фракции фосфолипидов у девочек и девушек-подростков, больных ПД, и на этой основе научно обосновать и разработать технологию коррекции метаболических нарушений с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ).

Задачи исследования:

1. Изучить особенности соматического и репродуктивного здоровья, определить характер генитальной и экстрагенитальной патологии у девочек и девушек-подростков, страдающих ПД.

2. Исследовать метаболизм циклических нуклеотидов, простагландинов, фракций фосфолипидов у обследованных пациенток и выяснить их роль в патогенезе ПД.

3. Уточнить критерии тяжести ПД на основе показателей биологически активных веществ и их величин от степени тяжести патологического процесса.

4. Определить возможности и научно обосновать принципы коррекции излучением гелий-неонового лазера нарушений биохимического гомеостаза в комплексном лечении у девочек и девушек-подростков, больных ПД.

5. Оценить влияние и терапевтический эффект коррекции излучением гелий-неонового лазера на клиническую картину ПД, степени ее тяжести и состояние метаболизма биологически активных веществ.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Впервые проведено комплексное исследование соматического и репродуктивного здоровья, выявлены особенности развития, определена структура гинекологической и экстрагенитальной заболеваемости у девочек и девушек подростков, страдающих первичной дисменореей. Впервые проведено исследование биологически активных веществ (цАМФ, цГМФ, ПГЕ2 и I и * 2а, фракций фосфолипидов) в сыворотке крови у пациенток в разгар заболевания, дана патогенетическая оценка полученным данным. Полученные сведения позволяют с новых позиций изучить патогенетическую сущность нарушений метаболизма БАВ в генезе первичной дисменореи у девочек и девушек-подростков, определить наиболее информативные и достоверные биохимические критерии. Определение в сыворотке крови содержания БАВ (цАМФ, цГМФ, ПГЕ2 и ПГТ2а, фракций фосфолипидов) у больных ПД дает возможность уточнить степени тяжести патологического процесса. Использование биохимических критериев степени тяжести первичной дисменореи позволяет улучшить диагностику, предупредить прогрессирование заболевания, осуществлять контроль эффективности проводимых лечебных мероприятий. Научно обосновано применение НИЛИ для коррекции

метаболических , нарушений, обусловливающих развитие и тяжесть

, * •«• * -

» ♦ *

патологического процесса. Доказаны корригирующие эффекты НИЛИ в комплексном лечении этой патологии. Результаты исследований позволили разработать и впервые сформулировать концепцию о роли биологически активных веществ (цАМФ, цГМФ, ПГЕ2 и ПГТ2о, фракций фосфолипидов) в патогенезе первичной дисменореи и корригирующих эффектах НИЛИ у девочек и девушек-подростков, страдающих ПД. Разработанная концепция вскрывает новые патогенетические механизмы ПД и решает вопросы эффективного использования метаболической коррекции в комплексной терапии заболевания у девочек и девушек-подростков.

Практическое значение работы. Предложен диагностический алгоритм и разработан проект протокола диагностики ПД на основе комплекса информативных критериев диагноза. Разработаны и внедрены в практическую медицину биохимические критерии патогенетических сдвигов в метаболизме циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ), простагландинов (ПГЕ2, ГПТ2а), фракций фосфолипидов в сыворотке крови в 1-ю фазу менструального цикла. В результате исследований разработаны дополнительные диагностические критерии степеней тяжести ПД. В клинической практике врач может пользоваться диагностическими шкалами степеней тяжести ПД, разработанными на основании диапазонов величин циклических нуклеотидов, простагландинов и фракций фосфолипидов. Анализ изменяющихся величин БАВ, выявляемых радиоиммунологическими методами и методом тонкослойной хроматографии, дает возможность осуществлять мониторинг течения и контроль за эффективностью проводимой терапии. Усовершенствован алгоритм лечения ПД у девочек и девушек-подростков. Предложена технология ИГНЛ-коррекции метаболических нарушений в комплексном лечении ПД. При этом показана высокая эффективность, безопасность для пациенток, доступность и простота для применения в ЛПУ различного типа, экономичность технологии.

Апробация материалов диссертации. Основные положения и фрагменты работы были доложены и обсуждены на научных конференциях, симпозиумах и конгрессах регионарного, российского и международного уровня: на регионарной конференции, посвященной 20-летнему юбилею городского клинического родильного дома г. Владивостока (2001), на заседании Приморской краевой ассоциации акушеров-гинекологов (Владивосток, 2000, 2001, 2002, 2003), на межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы реабилитации и восстановительного лечения детей и подростков на Дальнем Востоке» (Владивосток, 2003), на 1У-й и У-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины (Владивосток, 2003, 2004), на региональной конференции «Здоровье подростков: проблемы и пути их решения»

(Владивосток, 2004), на заседании проблемной комиссии «Материнство и детство» ГОУ ВПО «ВГМУ МЗ РФ» (Владивосток, 2003, 2004, 2005).

Внедрение результатов исследования в практику. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ в центральной и местной печати, оформлено и внедрено в практику 2 рационализаторских предложения, 2 методические рекомендации (Мосолов К.В. Усовершенствование диагностики первичной дисменореи у девочек и девушек-подростков. - Владивосток, 2004. - 4 е.; Мосолов К.В. Оптимизация лечения первичной дисменореи у девочек и девушек-подростков. -Владивосток, 2004. - 4 е.). Разработанные критерии диагностики и технология комплексного лечения первичной дисменореи у девочек и девушек-подростков апробированы и внедрены в практику работы врачей гинекологического отделения и женской консультации МУЗ «КРД X? 3» г. Владивостока. Полученные данные используются в учебном процессе для студентов, клинических интернов, ординаторов, слушателей ФПК и ППС на кафедрах акушерства и гинекологии и педиатрии № 1 ГОУ ВПО «ВГМУ МЗ РФ».

Основные положения, выносимые на защиту

1. При диагностике первичной дисменореи у девочек и девушек-подростков необходимо учитывать особенности соматического и репродуктивного здоровья. На этапах онтогенеза выявляется ряд факторов, негативно влияющих на развитие репродуктивной системы.

2. У девочек и девушек-подростков, больных ПД происходит нарушение метаболизма циклических нуклеотидов, простагландинов и фосфолипидов. При развитии патологического процесса повышается содержание цАМФ, цГМФ, ПГЕ2 и ГПТ2а, некоторых фосфолипидов и изменяется метаболический гомеостаз. Степень тяжести ПД коррелирует с показателями содержания в сыворотке крови цАМФ, цГМФ, ПГЕ2 и 111Г2а, фракций фосфолипидов.

3. НИЛИ-воздейстиве в комплексном лечении ПД оказывает корригирующие действие на метаболизм патогенетически значимых биологически активных веществ (циклических нуклеотидов, простагландинов, фосфолипидов). Нормализующее действие лазерного излучения приводит к более легкому течению заболевания, изменению структуры степени тяжести (преобладание 0-й и 1-й степени), значительному снижению интенсивности болевого синдрома, сокращению частоты экстрагенитальных симптомов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 208 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций для внедрения в практику и науку и списка литературы. Библиография включает 182 наименований, из них отечественных 112, и 70 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 15 рисунками, 6 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования. В течение 1999-2004 г.г. нами было обследовано 165 девочек и девушек-подростков с первичной дисменореей, находившихся под динамическим наблюдением в женской консультации МУЗ «КРД № 3» (главный врач к.м.н., доцент Грибань А.Н.). Из них 78 пациентки относились к детской возрастной группе (12-15 лет), и 87 человек относились к подростковой возрастной группе (15-18 лет). Группу сравнения составили 55 практически здоровых девочек и девушек-подростков такого же возраста.

Диагностика ПД проводилась в соответствии с разработанным нами алгоритмом, включающим следующие критерии: анамнестические, клинические, гинекологические, биохимические и фармакологические. На основе этих критериев ставился диагноз первичной дисменореи (код N94.4), компенсированной (или некомпенсированной формы), 0-й, 1-й, 2-й или 3-й степени тяжести (классификация Е. Deligeoglou et al., 1996). Верификация диагноза ПД осуществлялась путем экспертной оценки карт амбулаторного пациента, форма № 025у, при лечении в женской консультации и историй болезни, форма № ООЗу, при выписке пациенток из стационара.

Оценка степени выраженности болевого синдрома производилась с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS, visual analogic scale) до и в процессе лечения (Р. Н. Джейминсон, 1998).

Ультразвуковое исследование матки и яичников проводилось у девочек и девушек-подростков основной и контрольной групп во время менструации путём трансабдоминального сканирования в кабинете функциональной диагностики кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «ВГМУ МЗ РФ», аппаратом «ALOCA-2000».

Биохимические исследования БАВ сыворотки крови выполнены в лаборатории биохимической фармакологии Тихоокеанского океанологического института им. Ильичева ДВО РАН (зав. лабораторией д.х.н. Кушнерова Н.Ф.) Количественное определение циклических нуклеотидов и простагландинов выполнено радиоиммунологическим методом конкурентного связывания с помощью наборов фирмы Amersham (Великобритания) после их экстракции и разделения Радиоактивность проб измеряли на жидкостно-сцинтилляционном счётчике «Mark-2» (A.L. Steiner, R.E. Wehmann, Ch. W. Parker, D.M. Kipins, 1972).

Экстракция фосфолипидов из сыворотки крови проводилась по методу Фолча с соавт., который наряду с быстротой выполнения обеспечивает максимальный выход липидов, не изменяя их структуру при разрушении липопротеиновых и гликопротеиновых связей. Разделение фосфолипидных фракций выполнялось методом двумерной микротонкослойной хроматографии на отечественном селикагеле марки «КСК», по методу В.И. Светашева и В.Е. Васьковского (V.l. Svetashev, V.E. Vaskovsky, 1972).

Обработка полученных данных осуществлялась на персональном компьютере Intel Pentium (R) 4 CPU 2,00 MHz в операционной среде Microsoft Windows ХР Professional, с помощью пакета анализа приложения Microsoft Excel 2000 и пакета прикладных программ Statistic 6.0. Нами были использованы стандартные методы вариационной статистики с использованием t-критерия для множественных сравнений. Различия между группами сравнения считались статистически достоверными при р < 0,05 (вероятность ошибочного суждения менее 5 %).

Результаты исследования и их обсуждение. В результате комплексной оценки состояние здоровья девочек и девочек-подростков устанавливали фуппу здоровья и рассчитывали средний показатель здоровья (СПЗ), предложенный А.Я. Осиным (2000). Среди пациенток основной группы 1-я группа здоровья не определялась. И-я группа здоровья была установлена у 44 (26,7 ± 3,4 %) пациенток, Ш-я группа здоровья определялась у 121 (73,3 ±3,4 %) обследованной. У обследованных контрольной группы 1-я группа здоровья определялась у 4 (7,2 ± 3,5), И-я группа установлена у 51 (92,8 ± 3,5 %) девушки, Ш-я группа здоровья у девочек и девочек-подростков контрольной группы не определялась. Величина СПЗ в контрольной и основной группах оставила 1,93 ± 0,09 усл. ед и 2,70 ± 0,04 усл. ед. соответственно. Эти показатели указывают в среднем на более низкий уровень здоровья в основной группе по сравнению с контрольной (Р < 0,001).

Причём у девочек и девочек-подростков основной группы Н-я группа здоровья определялась достоверно реже (Р < 0,02), чем у пациенток контрольной группы. Результаты комплексной оценка состояния здоровья убедительно доказывают более низкий его уровень в основной группе за счёт хронической патологии дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной, эндокринной и нервной системы по сравнению с контрольной группой.

При оценке физического развития была отмечена тенденция к более высоким показателям у 1/3 (34,2 ± 3,7 %) пациенток. Оценивая половое развитие у девочек и девушек-подростков, больных первичной дисменореей, было установлено, что развитие вторичных половых признаков определяется в основном на 3-й стадии (у 69,1-90,3 %) и значительно реже на 2-й (у 9,1-20,0 %) или на 1-й (у 0,6-12,7 %) стадии.

Показатели полового развития девочек и девушек-подростков основной группы достоверно не отличались от показателей обследованных контрольной группы. В основной группе чаще было установлено нормальное развитие (у 63,6 %) обследованных, реже отмечалось отставание (у 6,7 %) или опережение (у 29,7 %) полового развития у обследованных пациенток.

При проведении специального гинекологического и ультразвукового обследования у пациенток основной группы не было выявлено каких-либо отклонений в развитии или патологических изменений со стороны наружных и внутренних половых органов выявлено не было. Были лишь отмечены

физиологические морфологические изменения, свидетельствующие о сексуальной активности, бывших беременностях и родах.

Проведенная проба с ингибиторами простагландинсинтетазы была положительной у 149 (90,3 %) девочек и девушек-подростков основной группы. У остальных 16 (9,7 %) проба оценивалась как отрицательная, что объясняется резистентностью этих пациенток к ингибиторам простагландинсинтетазы.

Таким образом, гинекологический статус девочек и девушек-подростков характеризовался рядом особенностей. Акушерско-гинекологический анамнез характеризовался ранними началом половой жизни (более чем у 1/3), развитием беременности, двумя и более медицинскими абортами (у 1/4). Всего лишь 7,3 % обследованных пользовалось методами контрацепции. Показатели полового развития в группах сравнения (основной и контрольной) достоверно не отличались. При проведении специально гинекологического и ультразвукового исследования органов малого таза в группах сравнения достоверных различий выявлено не было. В результате анализа результатов тестов функциональной диагностики гормонального гомеостаза отмечена повышенная эстрогенная насыщенность организма у девочек и девушек-подростков основной группы. Также следует отметить у них не сильно выраженное гипергонадотропное состояние.

Мы определяли уровни цАМФ и цГМФ в сыворотке крови у девочек и девушек-подростков с первичной дисменореей для выяснения их роли в патогенезе этого заболевания и возможного использования их определения в диагностике и эффективности лечения. В результате проведенных исследований были установлены определенные особенности обмена циклических нуклеотидов. Содержание цАМФ и цГМФ в сыворотке крови у больных ПД достоверно превышает их уровень у здоровых сверстниц, как в I-ю, так и во Н-ю фазы менструального цикла. Количество циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) находится в прямой зависимости от степени тяжести ПД. При этом их содержание достоверно увеличивается с нарастанием тяжести патологического процесса. На основании полученных данных с использованием доверительных интервалов разработаны диагностические критерии степеней тяжести заболевания, которые повышают точность диагностического поиска до 95 % (таблица 1).

Определение ПГЕ2 и ПГТ2о проводилось радиоиммунологическим методом после разделения их на колонках с кремневой кислотой. В результате проведенных исследований были установлены определенные особенности метаболизма простагландинов Е2 и F2o. Содержание ПГЕ2 и ПГТ2а в сыворотке крови у больных ПД превышает их уровень у здоровых сверстниц, как в 1-ю, так и во Н-ю фазы менструального цикла. Концентрация ПГЕ2, П1Т2а и их соотношение у пациенток достоверно повышалось в 1-ю фазу менструального цикла, по сравнению с этими же показателями во Н-ю фазу. Количество ПГЕ2 и

ПГТ2а находится в прямой зависимости от степени тяжести ПД. При этом их содержание достоверно увеличивается с нарастанием тяжести патологического процесса. На основании полученных данных с использованием доверительных интервалов разработаны диагностические критерии степеней тяжести заболевания, которые повышают точность диагностического поиска до 95 % (таблица 2).

Таблица 1.

Содержание цАМФ и цГМФ в сыворотке крови в зависимости от степени тяжести первичной дисменореи у пациенток основной группы (Х±тх)

Показатели Основная группа (п = 165) Достоверность различий

0-я степень (п=24) 1-я степень (п=36) Н-я степень (п=73) Ш-я степень (п=32) Ро-Р. Р.-Р2 РгРз

цАМФ, нмоль/л 13,45±1,3 19,46±1,8 23,67±1,2 27,83±1,7 <0,01 <0,05 <0,05

цГМФ, нмоль/л 4,86±0,5 6,87±0,4 7,54±0,08 9,97±1,0 <0,02 <0,05 <0,05

цАМФ/цГМФ 2,76±0,3 2,83±0,09 3,14±0,03 2,81 ±0,3 >0,5 <0,02 >0,2

Таблица 2.

Содержание ПГ Е2 и ГП"Т2а в сыворотке крови в зависимости от степени тяжести первичной дисменореи у пациенток основной группы (Х±тх)

Показатели Основная группа (п = 165) Достоверность различий

0-я степень (п=24) 1-я степень (п=36) Н-я степень (п=73) Ш-я степень (п=32) Ро-Р. Р.-Р2 Р2-Р3

ПГ Е2 нмоль/л 106,4±2,2 121,3±2,4 143,7±5,4 164,9±4,1 <0,001 <0,01 <0,01

ПГ Р2а нмоль/л 98,1±2,8 113,6±3,4 122,8±1,2 132,4±3,8 <0,001 <0,02 <0,02

ПГ Е,/ ПГР2о 1,08±0,05 1,06±0,06 1,17±0,08 1,24±0,4 >0,5 <0,001 >0,5

В сыворотке крови пациенток основной и контрольной групп определены следующие фосфолипиды (ФЛ): фосфатидилхолин (ФХ), лизофосфатидилхолин (ЛФХ), сфингомиелин (СМ), фосфатидилэтаноламин (ФЭ), фосфатидилинозитол (ФИ), фосфатидилсерин (ФС), дифосфатидилглицерин (ДФГ).

В результате проведенных исследований были установлены особенности фосфолипидного спектра сыворотки крови, характерные для ПД. Они заключались в разнонаправленном характере содержания фракций фосфолипидов. Содержание ФХ, СМ, ФИ, ФС в сыворотке крови у больных ПД достоверно превышает их уровень у здоровых сверстниц в 1-ю фазу МЦ, а во 11-го фазу достоверно снижается по сравнению с такими же показателями у обследованных контрольной группы. Концентрация ФЭ, ЛФХ достоверно снижалась в сыворотке крови у больных ПД по сравнению с этими показателями у здоровых, в 1-ю и во Н-ю фазы МЦ. Содержание фосфолипидов находится в прямой зависимости от степени тяжести ПД. При этом содержание ФХ, СМ, ФИ, ФС достоверно увеличивается с нарастанием тяжести патологического процесса, а содержание ФЭ, ЛФХ достоверно снижается в зависимости от тяжести ПД. На основании полученных данных с использованием доверительных интервалов разработаны диагностические критерии степеней тяжести заболевания, которые повышают точность диагностического поиска до 95 % (таблица 3).

Следовательно, степень тяжести ПД у пациенток прочно коррелирует с изменениями уровня простагландинов (ПГЕ2 и ГПТ2а) и фосфолипидных фракций (ФХ, СМ, ФС) и несколько в меньшей степени с нарастанием содержания циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) в сыворотке крови. Это подтверждает значительную роль этих БАВ в патогенезе заболевания и указывает на взаимосвязь использования их в качестве дополнительных критериев тяжести патологического процесса.

На основании проведенных исследований были сформированы группы для проведения комплексного лечения. Девочки и девушки-подростки больные первичной дисменореей (ПД) (165 человек) были разделены на две группы в зависимости от метода лечения. В основную группу больных вошло 87 человек, больных ПД. Контрольная группа больных, лечение которых проводилось по общепринятой методике, включала 78 девочек и девушек-подростков. Группы сравнения были адекватно сформированы по возрасту, состоянию здоровья, степеням тяжести ПД. Основная группа больных получала комплексную терапию с применением коррекции излучением гелий-неонового лазера (ИГНЛ) по предложенной нами технологии, на фоне приема витаминов, седативных, анальгезирующих средств, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и оральных контрацептивов (ОК). Контрольная группа пациенток получала комплексное лечение без использования ИГНЛ-коррекции.

В зависимости от степени тяжести ПД было разработано два варианта лазерной коррекции. Сущность первого варианта ИГНЛ-коррекции заключалась в воздействии ИГНЛ дистанционно-расфокусированным способом на слизистую оболочку носа при ППМ 5,0 мВт/см3 в течение 1-2 минут и ППЭ 0,3-0,6 Дж/см2 курсом 5-7 процедур, проводимых ежедневно. Первый вариант использовался при лечении девочек и девушек-подростков с нулевой и первой

Таблица 3.

Содержание основных фосфолипидных фракций в сыворотке крови в зависимости от степени тяжести первичной дисменореи у больных основной группы (Х±тх)

Показатели Основная группа (п = 165) Достоверность различий

0-я степень (п=24) 1-я степень (п=36) Н-я степень (п=73) Ш-я степень (п=32) Ро-Р| Р1-Р2 Р2-Р3

1 2 3 4 5 6 7 8

Фосфатидилхолин (ФХ), мкмоль/л 2,326±0,024 2,597±0,017 2,788±0,021 2,941±0,033 < 0,001 < 0,001 < 0,001

Фосфатидилэтаноламин (ФЭ), мкмоль/л 0,342±0,014 0,331 ±0,024 0,315±0,017 0,289±0,016 >0,5 >0,5 >0,2

Сфингсмиелин (СМ), мкмоль/л 0,974±0,053 1,252±0,041 1,348±0,028 1,451 ±0,023 < 0,001 >0,1 <0,01

Фосфатидилинозитол (ФИ), мкмоль/л 0,684±0,012 0,727±0,023 0,769±0,014 0,793±0,031 <0,05 >0,1 >0,2

Лизофосфатидилхолин (ЛФХ), мкмоль/л 0,622±0,021 0,578±0,016 0,546±0,018 0,524±0,022 >0,05 >0,1 >0,2

Фосфатидилсерин (ФС), мкмоль/л 0,414±0,028 0,492±0,027 0,519±0,018 0,569±0,042 <0,05 >0,5 >0,2

Дифосфатидилглицерин (ДФГ), мкмоль/л 0,556±0,014 0,548±0,019 0,532±0,016 0,559±0,023 >0,5 >0,5 >0,5

степенью тяжести ПД. При втором варианте с помощью ИГНЛ воздействовали эндоназапьно при тех же параметрах, а также путем воздействия на 4-6 сегментов паравертебральных точек (на уровне ТЫ0-ТЫ2, Ь1, Б1-84) контактно-сфокусированным способом при ППМ 10,0-25,0 мВт/см2 в течение 30 секунд на одну точку и суммарной ППЭ 0,3-0,7 Дж/см2. Лазеропроцедуры проводили в течение 5-8 минут, курсом 7-10 процедур, проводимых ежедневно. Второй вариант применялся у пациенток со 2-й и 3-й степенью тяжести ПД (с сильно и чрезмерно выраженным болевым синдромом).

Для оценки эффективности ИГНЛ-коррекции в комплексном лечении был проведен сравнительный анализ по основным клиническим проявлениям заболевания среди пациенток основной и контрольной группы, и По выявленным различиям судили о действии ИГНЛ на течение патологического процесса. Отмечено положительное влияние ИГНЛ-коррекции на характер течения заболевания. Также установлено положительное влияние ИГНЛ-коррекции, проводимой в комплексном лечении больных с ПД, на метаболизм циклических нуклеотидов. Действие ИГНЛ обеспечивает достоверное снижение уровня цАМФ, цГМФ и их соотношения в сыворотке крови. Причем эти показатели приближались к пределам нормы (рисунок 1). По результатам проведенной терапии установлено нормализующее влияние ИГНЛ-коррекции на метаболизм простагландинов. Применение ИГНЛ обеспечивает достоверное снижение уровня ПГЕ2, ПГТ2а. и их соотношения в сыворотке крови. Причем эти показатели приближались к пределам нормы. Отсюда следует, что ИГНЛ-воздействие оказывает нормализующее влияние на показатели метаболизма простагландинов, играющих важную роль в патогенезе ПД (рисунок 2).

Также установлено положительное влияние ИГНЛ-коррекции, проводимой в комплексном лечении больных с ПД на содержание в сыворотке крови фосфолипидных фракций. Применение ИГНЛ обеспечивает достоверное снижение в сыворотке крови уровней ФХ, СМ, ФИ, ФС, повышение содержания ЛФХ и отсутствие достоверных изменений концентраций ФЭ и ДФГ. Причем эти показатели приближались к пределам нормы. Отсюда следует, что ИГНЛ-воздействие оказывает нормализующее влияние на содержание фосфолипидных фракций, которые играют значимую роль в патогенезе ПД (рисунок 3).

ИГНЛ-коррекция в комплексном лечении ПД оказывает положительное влияние на динамику тяжести патологического процесса. Под влиянием комплексного лечения с применением ИГНЛ число больных с 0-й и 1-й степенью тяжести ПД возросло на 10,4-20,7 %, а количество пациенток со П-й и 111-й степенью тяжести ПД снизилось на 12,7-18,4 %. При этом интегрированная величина ССТ уменьшилась на 49,1 %. В контроле происходили менее заметные положительные сдвиги без достоверных различий по степеням тяжести, но достоверные изменения были отмечены в снижении ССТ на 24,7 %. Полученные данные убедительно доказывают благоприятное

нмоль/л

цАМФ цГМФ цАМФ/цГМФ

Е3 до лечения ■ после лечения

Контрольная группа больных

цАМФ

цГМФ

цАМФ/цГМФ

О до лечения ■ после лечения

Рисунок 1. Концентрация циклических нуклеотидов и их соотношение на фоне комплексной терапии ПД у девочек и девушек-подростков

нмоль/л

160 140 120 100 80 60 40 20 0

ПГЕ2 ПГР2а ПГЕго/ ПГР2а 0 до лечения ■ после лечения

Контрольная группа больных

нмоль/л

160 140 120 100 80 60 40 20 0

ПГЕг ПГР2а ПГЕго/ ПГР2а И до лечения ■ после лечения

Рисунок 2. Концентрация простагландинов и их соотношение на комплексной терапии ПД у девочек и девушек-подростков

ФХ ФЭ СМ ФИ ЛФХ ФС ДФГ

Фракции фосфолипидов □ до лечения

■ после лечения

мкмоль/л Контрольная группа больных

Фракции фосфолипидов Е2 до лечения

■ после лечения

Рисунок 3. Концентрация фракций фосфолипидов на фоне комплексной терапии ПД у девочек и девушек-подростков

воздействие ИГНЛ на тяжесть патологического процесса у больных ПД девочек и девушек-подростков.

Выполненные нами исследования позволили разработать и впервые сформулировать концепцию о роли биологически активных веществ (цАМФ, цГМФ, ПГЕ2 и ПГТ2а, фракций фосфолипидов) в патогенезе ПД и корригирующих эффектах НИЛИ у девочек и девушек-подростков, страдающих ПД (рисунок 4). Сущность концепции заключается в следующем. В патогенезе ПД у девочек и девушек-подростков определенную роль играют развивающиеся нарушения метаболизма БАВ на клеточном и субклеточном уровне. Структурно-функциональные изменения клеток, находящие отражение в биохимическом составе сыворотки крови, прежде всего, характеризуются сдвигами в системах циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ), простагландинов (ПГЕ2 и ПГТ2а) и фракций фосфолипидов (фосфатидилхолина, сфингомиелина, фосфатидилинозитола,

фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина, лизофосфатидилхолина). Рост содержания циклических нуклеотидов приводит к цАМФ/цГМФ-дисбалансу, нарастание концентрации простагландинов - к гиперпростагландинемии, а разнонаправленные изменения фракций фосфолипидов (увеличение ФХ, СМ, ФИ, ФС и снижение ФЭ, ЛФХ) - к дисфосфолипидемии. Исследуемые биохимические показатели зависят от тяжести патологического процесса, выражающуюся 0-й, 1-й, Н-й, III-й степенью. На основе корреляционного анализа показана преимущественно прямая сильная и средней силы связь содержания простагландинов, циклических нуклеотидов, некоторых фосфолипидов (ФХ, СМ, ФИ, ФС, ФЭ, ЛФХ) и степени тяжести ПД. Отсюда следует, что более глубокие метаболические сдвиги лежат в основе тяжести патологического процесса и обусловливают длительное его протекание. Наряду с общепринятой комплексной терапией ПД, патогенетически обоснована метаболическая коррекция, проводимая в ее составе. Применение НИЛИ путём воздействия на эндоназальую и паравертебральную рефлексогенные зоны позволяют реализовать ряд терапевтических его эффектов. Анальгезирующее действие НИЛИ подтверждается результатами использования VAS. Фотомодулирующий эффект НИЛИ выражается в устранении дисбалансов циклических нуклеотидов и простагландинов. Мембраностабилизирующее и фотомодифицирующее действие НИЛИ осуществляется на уровне клеточных мембран с последующей полной или частичной нормализацией фракций фосфолипидов.

ВЫВОДЫ

1. У девочек и девушек-подростков, страдающих ПД, имеются особенности соматического здоровья. Соматический статус у них отличается отягощенным анамнезом и высоким уровнем заболеваемости, в том числе и инфекционной. Экстрагенитальная патология выявлена более чем у 1/2

В патогенезе ПД и корригирующих эффектах НИЛИ у девочек и девушек-подростков, страдающих ПД

пациенток. Структура ее представлена заболеваниями ЛОР-органов (41,8 %), нарушениями зрения (28,9 %), неврозами (33,3 %), заболеваниями полости рта и зубов (51,0 %). Более чем у половины обследованных определяется от 2 до 5 нозологических форм хронических заболеваний. Ускоренные темпы физического развития установлены у 1/3 пациенток. У большинства пациенток определяется Ш-я группа здоровья (73,3 %), реже регистрируются 1-я и 11-я группы здоровья (26,7 %). Средний показатель здоровья снижен в 1,4 раза.

2. Состояние репродуктивного здоровья у девочек и девушек-подростков, больных ПД, характеризуется неблагоприятным акушерско-гинекологическим анамнезом: ранним (до 15 лет) началом половой жизни (у 1/4), развитием беременности и ранними абортами (у 1/6), низкой распространенностью контрацепции (у 1/10), перенесенными острыми воспалительными заболеваниями гениталий (у 1/10), опережением полового развития (у 1/3) пациенток. У 3/4 больных ПД обнаружено нарушение гормонального гомеостаза в виде доклинической гиперэстрогении.

3. Метаболизм циклических нуклеотидов изменяется при ПД у девочек и девушек-подростков. Динамика течения патологического процесса характеризуется повышением содержания цАМФ, цГМФ в сыворотке крови в 1,4-1,7 раза, и соотношения цАМФ/ цГМФ в 1,2 раза в начале 1-ой фазы менструального цикла. Их концентрация находится в прямой зависимости от степени тяжести заболевания. Во Н-ю фазу цикла уровень цАМФ достоверно возрастает в 1,3 раза, а уровень цГМФ и соотношение цАМФ/цГМФ достоверно не изменяется.

4. В развитии ПД центральную патогенетическую роль играет гиперпростагландинемия. Уровень ПГЕ2 и 111 На в сыворотке крови у больных ПД девочек и девушек-подростков в 1-ю фазу менструального цикла увеличивается в 2,3-2,4 раза по сравнению с нормой, а во 11-ю фазу возрастает в 1,6-1,8 раза. Содержание ПГЕ2 и ПГТ2а имеет прямую корреляционную связь со степенью тяжести ПД.

5. Нарушение обмена фосфолипидов имеет определенное значение в патогенезе ПД. Их изменения имеют разнонаправленный характер в динамике заболевания. В 1-ю фазу менструального цикла содержание фосфатидилхолина (ФХ), сфингомиелина (СМ), фосфатидилинозитола (ФИ), фосфатидилсерина (ФС) достоверно возрастает в 1,2-1,8 раза. Уровень фосфатидилэтаноламина (ФЭ), лизофосфатидилхолина (ЛФХ) снижается в 1,2 раза. Концентрация дифосфатидилглицерина (ДФГ) достоверно не изменяется. Концентрация фосфолипидов в сыворотке крови находится в прямой зависимости от степени тяжести ПД. Содержание фосфолипидных фракций во Н-ю фазу менструального цикла достоверно не изменяется.

6. Излучение гелий-неонового лазера (ИГНЛ) оказывает корригирующие действие на состояние метаболизма циклических нуклеотидов, простагландинов и фосфолипидных фракций. Под действием ИГНЛ

происходит полная или частичная коррекция концентраций патогенетически значимых БАВ (циклических нуклеотидов, простагландинов, фосфолипидов). Мембраностабилизирующий, фотомодулирующий и фотомодифицирующий эффект лазера приводят к позитивным изменениям активности ферментных систем и стуктурно-функциональных свойств клеточных мембран.

7. Применение ИГНЛ-технологии в комплексном лечении ПД оказывает благоприятное действие на клиническую картину и на тяжесть патологического процесса у больных ПД девочек и девушек-подростков. Медико-социальная эффективность разработанной терапии заключается в снижении числового индекса боли в 3,3 раза, числа больных с обильными менструациями в 1,6 раза; частоты встречаемости раздражительности, анорексии, тошноты, сухости во рту, метеоризма в 2,5-6,3 раза. После проведения курса комплексного лечения с применением ИГНЛ-воздействия число больных ПД с 0-й и 1-й степенью тяжести возрастает на 10,4-20,7 %, а количество пациенток со Н-й и Ш-й степенью тяжести снижается на 12,7-18,4 %. Средняя степень тяжести (ССТ) ПД у больных после применения ИГНЛ-технологии достоверно снижается на 49,1 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика патогенетически обусловленных метаболических сдвигов у больных ПД осуществляется на основании комплекса биохимических исследований, включающих определение циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ), простагландинов (ПГЕ2,111 í 2а), фракций фосфолипидов в сыворотке крови в 1-ю фазу менструального цикла. При этом степень вероятности безошибочного прогноза (диагностики) составляет 95,0 %.

2. Степени тяжести ПД (0-я, 1-я, Н-я, Ш-я) устанавливаются на основании разработанных критериев метаболических расстройств. Этим критериям соответствуют диапазоны величин исследуемых БАВ в сыворотке крови. Для этого полученные данные в каждом индивидуальном случае исследования сопоставляют с соответствующим диапазоном величин биохимического показателя крови.

3. В комплексном лечении необходимо рекомендовать два варианта лазерной коррекции в зависимости от степени тяжести ПД. Первый вариант предлагается использовать при лечении девочек и девушек-подростков с нулевой и первой степенью тяжести ПД. Второй вариант показан пациенткам со 2-й и 3-й степенью тяжести ПД.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мосолов К.В., Ишпахтин Ю.И., Осин А.Я. Ранняя реабилитация девушек-подростков в комплексном лечении первичной дисменореи // Проблемы реабилитации и восстановительного лечения детей и подростков на Дальнем Востоке: Тезисы межрегиональной научно-практической конференции

(г. Владивосток, 27-28 ноября 2003 г.). - Тихоокеан. мед. журнал. - 2003. - № 3 (13).-С. 94-95.

2. Мосолов К.В, Нарушкевич Ю.Н., Ким Е.Ю., Ромашко Е.Ю. Профилактика болевого синдрома излучением низкоинтенсивного лазера у девушек-подростков, рожденных в тазовом предлежании при первичной дисменореи // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: Тезисы докладов У-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (г. Владивосток, 22 апреля 2004 г.). - Владивосток: ГОУ ВПО «ВГМУ МЗ РФ», 2004. -С. 113-114.

3. Мосолов К.В., Ковалева А.А., Полищук Е.В., Кротова И.Ю. Особенности метаболизма простагландннов у девочек и девушек-подростков при первичной дисменореи // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: Тезисы докладов У-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (г. Владивосток, 22 апреля 2004 г.). -Владивосток: ГОУ ВПО «ВГМУ МЗ РФ», 2004. - С. 114-115.

4. Мосолов К.В., Ишпахтин Ю.И., Осин А .Я Обмен циклических нуклеотидов у девочек и девушек-подростков при первичной дисменорее // Подростковая медицина. Актуальные проблемы: Материалы научных исследований региональной конференции «Здоровье подростков: проблемы и пути их решения (г. Владивосток, 24-25 мая 2004 г.) / Под ред. В.Н. Лучаниновой, Е.В. Крукович. - Владивосток: Медицина ДВ, 2004. - С. 176-177.

5. Мосолов К.В., Ишпахтин Ю.И., Осин А.Я. Особенности местного иммунитета у девочек и девушек-подростков Приморского края при первичной дисменорее // Подростковая медицина. Актуальные проблемы: Материалы научных исследований региональной конференции «Здоровье подростков: проблемы и пути их решения (г. Владивосток, 24-25 мая 2004 г.) / Под ред. В.Н. Лучаниновой, Е.В. Крукович. - Владивосток: Медицина ДВ, 2004. - С. 178-179.

6. Мосолов К.В., Кушнерова Н.Ф., Осин А.Я., Ишпахтин Ю.И. Определение простагландннов Е2 и ¥2а в сыворотке крови и патогенетическое их значение при первичной дисменореи у девочек и девушек-подростков // Современные наукоемкие технологии. Высокие технологии: Материалы научного конгресса (г. Париж, Франция, 5-8 ноября 2004 г.). - 2004. - № 4. - С. 48.

7. Мосолов К.В., Кушнерова Н.Ф., Осин А.Я., Ишпахтин Ю.И. Оценка фосфолипидного спектра в сыворотке крови у больных первичной дисменореей девочек и девушек-подростков // Современные наукоемкие технологии. Высокие технологии: Материалы научного конгресса (г. Париж, Франция, 5-8 ноября 2004 г.). - 2004. - № 4. - С. 48.

8. Мосолов К.В., Кушнерова Н.Ф., Осин АЛ., Ишпахтин Ю.И. Роль обмена циклических нуклеотидов в патогенезе первичной дисменореи у

девочек и девушек-подростков // Современные наукоемкие технологии. Высокие технологии: Материалы научного конгресса {г. Париж, Франция, 5-8 ноября 2004 г.). - 2004. - № 4. - С. 48-49.

9. Мосолов К.В., Осин А.Я., Ишпахтин Ю.И. Гинекологический статус девочек и девушек-подростков, больных первичной дисменореей // Успехи современного естествознания. Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии: Материалы научной (заочной электронной) конференции (г. Москва, 20-25 сентября, 2004 г.). - 2004. - № 10. - С. 44-45.

10. Мосолов К.В., Осин А.Я., Ишпахтин Ю.И. Клиническая характеристика девочек и девушек-подростков с первичной дисменореей // Успехи современного естествознания. Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии: Материалы научной (заочной электронной) конференции (г. Москва, 20-25 сентября, 2004 г.). - 2004. - № 10. - С. 45-46.

11. Мосолов К.В., Осин А .Я., Ишпахтин Ю.И. Особенности роста и развития девочек и девушек-подростков с первичной дисменореей // Успехи современного естествознания. Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии: Материалы научной (заочной электронной) конференции (г. Москва, 20-25 сентября, 2004 г.). - 2004. - № 10. - С. 46-47.

12. Мосолов К.В. Проект медицинского протокола диагностики и лечения первичной дисменореи у девочек и девушек-подростков // Естествознание и гуманизм: Сборник научных работ. - 2004. - Т. 1, № 1. - С.23.

13. Мосолов К.В. Исследование фосфолипидного спектра сыворотки крови в оценки тяжести дисменореи у девочек и девушек-подростков // Естествознание и гуманизм: Сборник научных работ. - 2004. - Т. 1, № 1. -С.23-24.

14. Мосолов К.В. Особенности и взаимосвязи репродуктивного и соматического здоровья девочек и девушек-подростков с первичной дисменореей // Естествознание и гуманизм: Сборник научных работ. - 2004. -Т. 1,№3.-С.73-74.

СПИСОК РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИХ ПРЕДЛОЖЕНИЙ

1. Способ лечения первичной дисменореи. - Удостоверение на

рацпредложение № 2602 от 10.01.2005 г. - Патентный отдел ГОУ ВПО

«ВГМУ МЗ РФ» (соавт. Ишпахтин Ю.И., Осин А.Я.).

2. Способ диагностики степени тяжести первичной дисменореи. -

Удостоверение на рацпредложение № 2601 от 10.01.2005 г. - Патентный

отдел ГОУ ВПО «ВГМУ МЗ РФ» (соавт. Ишпахтин Ю.И., Осин А.Я.).

ПЕРЕЧЕНЬ УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БАВ - биологически активные вещества

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ДФГ - дифосфатидилглицерин

ИГНЛ - излучение гелий-неонового лазера

ЛИ - лазерное излучение

ЛТ - лазерная терапия

ЛФХ - лизофосфатидилхолин

МЦ - менструальный цикл

НИЛИ - низкоинтенсивное лазерное излучение

НИЛТ - низкоинтенсивная лазерная терапия

ПД - первичная дисменорея

ПГЕ2 - простагландин Е2

i 11 >2а- простагландин F2o

СМ - сфингомиелин

СПЗ - средний показатель здоровья

ССТ - средняя степень тяжести

ФИ - фосфатидилинозитол

ФЛ - фосфолипиды

ФС - фосфатидилсерин

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭ - фосфатидилэтаноламин

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

Мосолов Кирилл Владимирович

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ ДИСМЕНОРЕИ У ДЕВОЧЕК И ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ

АВТОРЕФЕРАТ

Подписано к печати 4.06.2005 г. Усл. п. л. 1.2 Уч. Изд.л. 0,9 Формат 60X84/23. Тираж 100 экз. Заказ 378

Отпечатано в типографии Владивостокского государственного университета экономики и сервиса, Владивосток, ул. Гоголя 41

113683

РНБ Русский фонд

2006-4 10301

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Первичная дисменорея (ПД) является относительно частым гинекологическим заболеванием детского и подросткового возраста. В структуре общей заболеваемости оно выявляется у 12-35 % девочек и девушек-подростков в возрасте 13-18 лет (Е.М. Говорухина, 1988; Л.П. Бакулева, Т.И. Кузьмина, 1988; В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 1995; Е.А. Межевитинова, 1998; В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, А.В. Тагиева, 1999; Е.В. Уварова, И.Г. Гайнова, 2000; М.Ю Кучукова, В.И. Кулаков, 2002; Е.А. Межевитинова, 2003) . По данным зарубежной литературы частота ПД составляет 20-22 % (H.J. Combes, C.J. Heinrich, 1990; D.J. Jamieson, J.F. Steege, 1996; A.L. Nelson, 1998; A.S. Coco, 1999). Американский врач M.Y. Danwood (1990) привел данные социального эпидемиологического исследования в США, подтвердившие, что в результате нетрудоспособности работающих и учащихся подростков с дисменореей теряется 600 млн. часов, то есть 2 млрд. долларов ежегодно.

Исследователями принято различать дисменорею первичную и вторичную. При этом считают, что ПД является уделом молодого возраста (период полового созревания), тогда как вторичная дисменорея чаще встречается после 30 лет, так как именно вторичная дисменорея является следствием органических патологических процессов и заболеваний внутренних женских половых органов (Е.В. Уварова, 1996; В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, 2000; Е. Koff, J. Rierdan, 1995; М. R. Launfer, D.P. Goldstein, 1998; L.Sirakov, L. Damjanov, M. Trankova et al., 2000).

Первичная дисменорея — это циклически повторяющийся болевой синдром, который обусловлен комплексом нейровегетативных, обменных и поведенческих нарушений, сопровождающих менструальное отторжение эндометрия. Этот нозологический термин согласно Международной классификации болезней Х-го пересмотра (МКБ-Х) заменяет принятое прежде определение альгоменореи (болезненные месячные) на дисменорею. Дисменорея у девушек приводит не только к потере трудоспособности, но и к изменению психосоматического статуса (В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 1995; Э. Делигеороглу, Д.И. Арвантинос, 1996; Г.Ф. Кутушева, 2000; Z. Harel, F.M. Biro, R.K. Kottenhahn et al. 1996).

Этиология первичной дисменореи до конца не ясна. Существует несколько теорий ее развития. В разное время происхождение дисменореи объясняли разными факторами, как физиологическими, так и психологическими. Предпосылками для первичной дисменореи являются гипо-или гиперэстрогения, недостаточность лютеиновой фазы. Кроме того, к ним относятся недостаточный уровень эндогенных опиатов (эндорфины, энкефалины), функциональная несостоятельность тканевых протеолитических ферментов эндометрия и нарушение фрагментации отпадающей слизистой матки, гипертонус перешейка, гиперантефлексия матки, избыточное количество простагландинов. При длительном раздражении рецепторных образований центральная нервная система, как и весь организм, приспосабливается к этому раздражителю. Это может негативно сказываться на организме в целом. (Э. Делигеороглу, Д.И Арвантинос, 1996; Ю.А. Гуркин, 1998; 2000; В.Ф. Коколина, 1998; 2001; Е.В. Уварова, И.Г. Гайнова, 2003; 2004).

До последнего времени основная роль в патогенезе дисменореи отводилась циклооксигеназным продуктам метаболизма арахидоновой кислоты. Из них наибольшая роль отводится простагландинам (ПГ) F2a, Е2 тромбоксану Аг, гиперпродукция которых способствует развитию спастических сокращений миометрия, ишемии и боли (М.Ю. Кучукова, В.И. Кулаков, 2002; A.S. Соссо, 1999; Z. Harel, S. Riggs, R. Vaz; 2004). Схваткообразные боли объясняются спастическими сокращениями матки, вызывающими ишемию миометрия. Основная причина таких сокращений связана с нарушением синтеза (а возможно и деградации) простагландинов (В.Н. Прилепская, Т.А. Лобова, Л 997; M.R. Launfer, D.P. Goldstein, 1998; L. Breech, M.I. Lauser, 1999; J.I. Abu, J.C. Konje, 2000). В менструальной крови, при дисменорее содержание простагландина Е2 и F2a значительно повышено. Метаболическая цепочка патогенеза имеет следующий вид: фосфолипазы высвобождают арахидоновую кислоту из тканевых фосфолипидов, свободная арахидоновая кислота превращается в арахидонат, который на следующей ступени преобразуется в циклические эндопероксиды (реакция катализируется циклооксигеназами); последние быстро преобразуются в одно из трёх видов соединений -простациклин, тромбоксан А2 и простагландины Е2, F2a, D2. Метаболизм нростагландинов тесно связан с содержанием в организме циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ). Соотношение данных веществ определяет степень тяжести и патогенетический вариант в каждом конкретном случае (В.Н. Прнлепская, ЕА. Межевитинова, 1999; 2001; 2002; В.П. Сметник, 2002; Е.М. Вихляева, 2002).

В лечении ПД используют ингибиторы синтеза простагландинов — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), синтетические гормоны (гестагены, комбинированные оральные контрацептивы), седативные средства (от растительных препаратов до транквилизаторов), рефлексотерапию, гомеопатические препараты, различные физиотерапевтические средства (Г.Ф. Кутушева, 2000; Е.В. Уварова, Н.М. Ткаченко, И.Г. Гайнова, Т.А. Кудрякова, 2001; ЕЛ. Межевитинова, 2004).

Однако лечение ПД остается длительным и недостаточно эффективным. Недостаточно еще обоснованы немедикаментозные методы лечение, в частности низкоинтенсивное лазерное излучение (НИЛИ) при данной патологии.

Отсюда следует, что актуальность настоящей проблемы заключается в комплексном подходе к изучению клинических особенностей и патогенетических механизмов развития ПД с целью разработки эффективных лечебных мероприятий у девочек и девушек-подростков. Адекватно используемый контроль патогенетически значимых биохимических процессов определит стратегическое направление в комплексном лечении ПД в подростковом возрасте.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить состояния метаболизма патогенетически значимых биологически активных веществ (БАВ), включая, циклические нуклеотиды, простагландины, фракции фосфолипидов у девочек и девушек-подростков, больных ПД, и на этой основе научно обосновать и разработать технологию коррекции метаболических нарушений с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить особенности соматического и репродуктивного здоровья, определить характер генитальной и экстрагенитальной патологии у девочек и девушек-подростков, страдающих ПД.

2. Исследовать метаболизм циклических нуклеотидов, простагландинов, фракций фосфолипидов у обследованных пациенток и выяснить их роль в патогенезе ПД.

3. Уточнить критерии тяжести ПД на основе показателей биологически активных веществ и их величин от степени тяжести патологического процесса.

4. Определить возможности и научно обосновать принципы коррекции излучением гелий-неонового лазера нарушений биохимического гомеостаза в комплексном лечении у девочек и девушек-подростков, больных ПД.

5. Оценить влияние и терапевтический эффект коррекции излучением гелий-неонового лазера на клиническую картину ПД, степени ее тяжести и состояние метаболизма биологически активных веществ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Впервые проведено комплексное исследование соматического и репродуктивного здоровья, выявлены особенности развития, определена структура гинекологической и экстрагенитальной заболеваемости у девочек и девушек подростков, страдающих первичной дисменореей. Впервые проведено исследование биологически активных веществ (цАМФ, цГМФ, ПГЕ2 и nTF2a, фракций фосфолипидов) в сыворотке крови у пациенток в разгар заболевания, дана патогенетическая оценка полученным данным. Полученные сведения позволяют с новых позиций изучить патогенетическую сущность нарушений метаболизма БАВ в генезе первичной дисменореи у девочек и девушек-подростков, определить наиболее информативные и достоверные биохимические критерии. Определение в сыворотке крови содержания БАВ (цАМФ, цГМФ, ПГЕ2 и ПГР2а, фракций фосфолипидов) у больных ПД дает возможность уточнить степени тяжести патологического процесса. Использование биохимических критериев степени тяжести первичной дисменореи позволяет улучшить диагностику, предупредить прогрессирование заболевания, осуществлять контроль эффективности проводимых лечебных мероприятий. Научно обосновано применение НИЛИ для коррекции метаболических нарушений, обусловливающих развитие и тяжесть патологического процесса. Доказаны корригирующие эффекты НИЛИ в комплексном лечении этой патологии. Результаты исследований позволили разработать и впервые сформулировать концепцию о роли биологически активных веществ (цАМФ, цГМФ, ПГЕ2 и nrF2a, фракций фосфолипидов) в патогенезе первичной дисменореи. Разработанная концепция вскрывает новые патогенетические механизмы ПД и решает вопросы эффективного использования метаболической коррекции в комплексной терапии заболевания у девочек и девушек-подростков. В этом состоит как теоретическая, так и практическая значимость настоящего исследования.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Предложен диагностический алгоритм и разработан проект протокола диагностики ПД на основе комплекса информативных критериев диагноза. Разработаны и внедрены в практическую медицину биохимические критерии патогенетических сдвигов в метаболизме циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ), простагландинов (ПГЕ2, nrF2a), фракций фосфолипидов в сыворотке крови в 1-ю фазу менструального цикла. В результате исследований разработаны дополнительные диагностические критерии степеней тяжести ПД. В клинической практике врач может пользоваться диагностическими шкалами степеней тяжести ПД, разработанными на основании диапазонов величин циклических нуклеотидов, простагландинов и фракций фосфолипидов. Анализ изменяющихся величин БАВ, выявляемых радиоиммунологическими методами и методом тонкослойной хроматографии, дает возможность осуществлять мониторинг течения и контроль за эффективностью проводимой терапии. Усовершенствован алгоритм лечения ПД у девочек и девушек-подростков. Предложена технология ИГНЛ-коррекции метаболических нарушений в комплексном лечении ПД. При этом показана высокая эффективность, безопасность для пациенток, доступность и простота для применения в ЛПУ различного типа, экономичность технологии.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения и фрагменты работы были доложены и обсуждены на научных конференциях, симпозиумах и конгрессах регионарного, российского и международного уровня: на регионарной конференции, посвященной 20-летнему юбилею городского клинического родильного дома г. Владивостока (2001), на заседании Приморской краевой ассоциации акушеров-гинекологов (Владивосток, 2000, 2001, 2002, 2003), на межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы реабилитации и восстановительного лечения детей и подростков на Дальнем Востоке» (Владивосток, 2003), на IV-й и V-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины (Владивосток, 2003, 2004), на региональной конференции «Здоровье подростков: проблемы и пути их решения» (Владивосток, 2004), на межкафедральной конференции кафедр акушерства и гинекологии и педиатрии № 1 ГОУ ВПО «ВГМУ МЗ РФ» (Владивосток, 2004), на заседании проблемной комиссии «Материнство и детство» ГОУ ВПО «ВГМУ МЗ РФ» (Владивосток, 2003, 2004, 2005).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ в центральной и местной печати, оформлено и внедрено в практику 2 рационализаторских предложения, 2 методические рекомендации (Мосолов К.В. Усовершенствование диагностики первичной дисменореи у девочек и девушек-подростков. - Владивосток, 2004. - 4 е.; Мосолов К.В. Оптимизация лечения первичной дисменореи у девочек и девушек-подростков. — Владивосток, 2004. — 4 е.). Разработанные критерии диагностики и технология комплексного лечения первичной дисменореи у девочек и девушек-подростков апробированы и внедрены в практику работы врачей гинекологического отделения и женской консультации МУЗ «КРД № 3» г. Владивостока. Полученные данные используются в учебном процессе для студентов, клинических интернов, ординаторов, слушателей ФПК и ППС на кафедрах акушерства и гинекологии и педиатрии № 1 ГОУ ВПО «ВГМУ МЗ РФ».

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций для внедрения в практику и науку и списка литературы. Библиография включает 182 наименования, из них 112 отечественных и 70 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 15 рисунками, 6 клиническими примерами.

ВЫВОДЫ

1. У девочек и девушек-подростков, страдающих ПД, имеются особенности соматического здоровья. Соматический статус у них отличается отягощенным анамнезом и высоким уровнем заболеваемости, в том числе и инфекционной. Экстрагенитальная патология выявлена более чем у 1/2 пациенток. Структура ее представлена заболеваниями JIOP-органов (41,8 %), нарушениями зрения (28,9 %), неврозами (33,3 %), заболеваниями полости рта и зубов (51,0 %). Более чем у половины обследованных определяется от 2 до 5 нозологических форм хронических заболеваний. Ускоренные темпы физического развития установлены у 1/3 пациенток. У большинства пациенток определяется Ш-я группа здоровья (73,3 %), реже регистрируются 1-я и Н-я группы здоровья (26,7 %). Средний показатель здоровья снижен в 1,4 раза.

2. Состояние репродуктивного здоровья у девочек и девушек-подростков, больных ПД, характеризуется неблагоприятным акушерско-гинекологическим анамнезом: ранним (до 15 лет) началом половой жизни (у 1/4), развитием беременности и ранними абортами (у 1/6), низкой распространенностью контрацепции (у 1/10), перенесенными острыми воспалительными заболеваниями гениталий (у 1/10), опережением полового развития (у 1/3) пациенток. У 3/4 больных ПД обнаружено нарушение гормонального гомеостаза в виде доклинической гиперэстрогении.

3. Метаболизм циклических нуклеотидов изменяется при ПД у девочек и девушек-подростков. Динамика течения патологического процесса характеризуется повышением содержания цАМФ, цГМФ в сыворотке крови в 1,4-1,7 раза, и соотношения цАМФ/ цГМФ в 1,2 раза в начале 1-ой фазы менструального цикла. Их концентрация находится в прямой зависимости от степени тяжести заболевания. Во П-ю фазу цикла уровень цАМФ достоверно возрастает в 1,3 раза, а уровень цГМФ и соотношение цАМФ/цГМФ достоверно не изменяется.

4. В развитии ПД центральную патогенетическую роль играет гиперпростагландинемия. Уровень ПГЕ2 и ПГТ2а в сыворотке крови у больных

ПД девочек и девушек-подростков в 1-ю фазу менструального цикла увеличивается в 2,3-2,4 раза по сравнению с нормой, а во П-ю фазу возрастает в 1,6-1,8 раза. Содержание ПГЕ2 и ПГБ2а имеет прямую корреляционную связь со степенью тяжести ПД.

5. Нарушение обмена фосфолипидов имеет определенное значение в патогенезе ПД. Их изменения имеют разнонаправленный характер в динамике заболевания. В 1-ю фазу менструального цикла содержание фосфатидилхолина (ФХ), сфингомиелина (СМ), фосфатидилинозитола (ФИ), фосфатидилсерина (ФС) достоверно возрастает в 1,2-1,8 раза. Уровень фосфатидилэтаноламина (ФЭ), лизофосфатидилхолина (ЛФХ) снижается в 1,2 раза. Концентрация дифосфатидилглицерина (ДФГ) достоверно не изменяется. Концентрация фосфолипидов в сыворотке крови находится в прямой зависимости от степени тяжести ПД. Содержание фосфолипидных фракций во П-ю фазу менструального цикла достоверно не изменяется.

6. Излучение гелий-неонового лазера (ИГНЛ) оказывает корригирующие действие на состояние метаболизма циклических нуклеотидов, простагландинов и фосфолипидных фракций. Под действием ИГНЛ происходит полная или частичная коррекция концентраций патогенетически значимых БАВ (циклических нуклеотидов, простагландинов, фосфолипидов). Мембраностабилизирующий, фотомодулирующий и фотомодифицирующий эффект лазера приводят к позитивным изменениям активности ферментных систем и стуктурно-функциональных свойств клеточных мембран.

7. Применение ИГНЛ-технологии в комплексном лечении ПД оказывает благоприятное действие на клиническую картину и на тяжесть патологического процесса у больных ПД девочек и девушек-подростков. Медико-социальная эффективность разработанной терапии заключается в снижении числового индекса боли в 3,3 раза, числа больных с обильными менструациями в 1,6 раза; частоты встречаемости раздражительности, анорексии, тошноты, сухости во рту, метеоризма в 2,5-6,3 раза. После проведения курса комплексного лечения с применением ИГНЛ-воздействия число больных ПД с 0-й и 1-й степенью тяжести возрастает на 10,4-20,7 %, а количество пациенток со П-й и Ш-й степенью тяжести снижается на 12,7-18,4 %. Средняя степень тяжести (ССТ) ПД у больных после применения ИГНЛ-технологии достоверно снижается на 49,1 %.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ И НАУКУ

1. Диагностика патогенетически обусловленных метаболических сдвигов у больных ПД осуществляется на основании комплекса биохимических исследований, включающих определение циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ), простагландинов (ПГЕ2, nrF2a), фракций фосфолипидов в сыворотке крови в 1-ю фазу менструального цикла При этом степень вероятности безошибочного прогноза (диагностики) составляет 95,0 %.

2. Степени тяжести ПД (0-я, 1-я, Н-я, Ш-я) устанавливаются на основании разработанных критериев метаболических расстройств. Этим критериям соответствуют диапазоны величин исследуемых БАВ в сыворотке крови. Для этого полученные данные в каждом индивидуальном случае исследования сопоставляют с соответствующим диапазоном величин биохимического показателя крови.

3. В комплексном лечении необходимо рекомендовать два варианта лазерной коррекции в зависимости от степени тяжести ПД. Сущность первого варианта ИГНЛ-коррекции заключается в воздействии ИГНЛ дистанционно-расфокусированным способом на слизистую оболочку носа при ППМ 5,0 мВт/см2 в течение 1-2 минут и ППЭ 0,3-0,6 Дж/см2 курсом 5-7 процедур, проводимых ежедневно. Первый вариант предлагается использовать при лечении девочек и девушек-подростков с нулевой и первой степенью тяжести ПД (с отсутствием и умерено выраженным болевым синдромом).

Второй вариант предусматривает с помощью ИГНЛ-воздействие дистанционно-расфокусированным способом эндоназально при ППМ 5,0 мВт/см2 в течение 1-2 минут на 1 объект при суммарной ППЭ 0,3-0,6 Дж/см2 и путем воз воздействия на 4-6 сегментов паравертебральных точек (на уровне Thl0-Th 12, LI, S1-S4) контактно-сфокусированным способом при ППМ 10,025,0 мВт/см2 в течение 30 секунд на одну точку и суммарной ППЭ 0,3-0,7 Дж/см2. Лазеропроцедуры проводят в течение 5-8 минут, курсом 7-10 процедур, проводимых ежедневно. Второй вариант показан пациенткам со 2-й и 3-й степенью тяжести ПД (с сильно и чрезмерно выраженным болевым синдромом).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В мировой научной литературе последнее время возрос интерес к изучению первичной дисменореи (ПД), что связано с ростом заболеваемости этой нозологией в пубертатном возрасте. Отмечено влияние большого числа социально-экономических, экологических, медицинских и ряда других факторов на развитие патологического процесса (И.В. Кобозева, 1988; И.Л Лузина, Л.П. Бакулева, 1988; H.J. Combes, С. Heinrich, 1990; В. Apgar, 1997; Ю.А. Гуркин, 1998; Ch. Suldan, F. Paris, M. Feki et al., 1999; M. Sikarov, L.Damajanov, M. Tzankova, 2000).

Первичная дисменорея возникает в период возрастной морфофункциональной перестройки репродуктивной системы, во время становления менструальной функции у девочек и считается самостоятельной нозологической формой (N 94.4 по МКБ-Х), поскольку не связана с каким-либо органическим заболеванием половых органов (специфические гинекологические воспалительные заболевания, эндометриоз, опухоли яичников и матки и др.). ПД возникает в результате воздействия на развивающийся организм ребенка и подростка многочисленных этиологических факторов. К их числу можно отнести осложнения перинатального периода, острые и хронические инфекционные заболевания детского и подросткового возраста, хроническую соматическую патологию, нарушение обмена веществ, психогении и др. (Е.М. Вихляева, Е.А. Богданова, Н.И. Кондриков, 1994; M.R. Launfer, D.P. Goldstein, 1998; Е.А. Межевитинова, 1999; М.Ю. Кучукова, В.И. Кулаков, 2002; Е.Г. Уварова , 2004).

Ключевые механизмы развития ПД в пубертате подавляющее число отечественных и зарубежных авторов считают нарушение гормонального гомеостаза в репродуктивной системе, обусловленные возрастной незрелостью гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС) и высокой ее чувствительностью к неблагоприятным воздействиям (В.Ф. Коколина, 1998; И.С. Долженко; 2000, Ю.А. Гуркин Ю.А, 2000).

В генезе ПД также имеют значение структурные гисто-физиологические изменения матки, обусловленные возрастной незрелостью и несостоятельностью нервно-рецепторного аппарата, нарушениями сосудистой стенки,, кровоснабжения эндометрия, контрактильной активности миометрия, замедлением процессов репарации (В.Ф. Коколина, 1998, 2001; Т.Ф. Кутушева, 2001).

Несмотря на определенные успехи в изучении патогенеза ПД многие звенья его остаются до конца не решенными. До сих пор нет четкой определенности о состоянии метаболизма циклических нуклеотидов, простагландинов и фосфолипидов у девочек и девушек-подростков с ПД. Лишь в немногочисленных исследованиях имеются указания на роль метаболитов арахидоновой кислоты в генезе ПД (М.А. Lumsden., R.W. Kelly, D.T. Baird, 1983; B.B. Абрамченко, И.Т. Богдашкин, 1988; G. Crealsas, Е. Deligoroglou, A. Zachari. et al., 1990; Р.Г Бороян, 1997; Е.А. Межевитинова, 2001).

Лечение больных ПД проводится комплексно, патогенетически обоснованно и индивидуально. Двухэтапная терапия заболевания осуществляется, в основном, за счет медикаментозных средств (ингибиторы простагландинсинтетазы, гестагены, анальгетики, витамины, седативные препараты). Низкоинтенсивное лазерное излучение (НИЛИ), уже нашедшее клиническое применение в акушерстве и гинекологии, еще не использовалось для лечения ПД.

Отсюда следует, что актуальность настоящей проблемы заключается в комплексном подходе в изучении закономерностей развития и течения ПД у детей и подростков, вскрытию природы дефектов в метаболизме патогенетически значимых биологически активных веществ. Адекватные методы контроля биохимических процессов на этапах развития и течения ПД могут определить стратегическое направление лечения и профилактики, восстановления и сохранения репродуктивного здоровья у девочек и девушек-подростков в пубертатном возрасте.

Учитывая вышеизложенное, цель настоящей работы состояла в изучении состояния метаболизма патогенетически значимых биологически активных веществ (БЛВ), включая, циклические нуклеотиды, простагландины, фракции фосфолипидов у девочек и девушек-подростков, больных ПД, и на этой основе научно обосновать и разработать технологию коррекции метаболических нарушений с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ). ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности соматического и репродуктивного здоровья, определить характер генитальной и экстрагенитальной патологии у девочек и девушек-подростков, страдающих ПД.

2. Исследовать метаболизм циклических нуклеотидов, простагландинов, фракций фосфолипидов у обследованных пациенток и выяснить их роль в патогенезе ПД.

3. Уточнить критерии тяжести ПД на основе показателей БАВ и их величин от степени тяжести патологического процесса.

4. Определить возможности и научно обосновать принципы ИГНЛ-коррекции нарушений биохимического гомеостаза в комплексном лечении у девочек и девушек-подростков, больных ПД.

5. Оценить влияние и терапевтический эффект ИГНЛ-коррекции на клиническую картину ПД, степени ее тяжести и состояние метаболизма БАВ.

Для достижения поставленной цели и решения задач настоящего исследования нами было обследовано 165 больных девочек и девушек-подростков в возрасте 12-18 лет. Они составили основную группу. Из них в возрасте 12-15 лет было 103 (46,9 %) девочки, в возрасте 15-18 лет находилось 117 (53,1 %) девушек-подростков. Длительность заболевания составляла от 0,5 до 4 лет (в среднем 2,12 года). В зависимости от степени тяжести заболевания основная группа была разделена нами на 4 подгруппы: в 1-ю подгруппу вошли больные с 0-й степенью тяжести — 24 человека (14,5 %), 2-ю подгруппу составили больные с 1-й степенью тяжести - 36 человек (21,8 %), в 3-ей подгруппе было 73 человека (44,3 %) со П-й степенью тяжести и 4-я подгруппа была образована из пациенток с Ш-й степенью тяжести ПД в количестве 32 человек (19,4 %). В контрольную группу было включено 55 практически здоровых девочек и девушек-подростков 1-й и П-й группы здоровья в возрасте 12-18 лет. В возрасте 12-15 лет было 25 (45,5 %) и 15-18 лет было 30 (54,5 %) человек.

С целью диагностики ПД и верификации диагноза у девочек и девушек-подростков основной группы были использованы общеклинические методы исследования пациенток. В объем исследований включали комплекс клинических, инструментальных и лабораторных методов. Клинические методы исследования включали, прежде всего, изучение анамнеза жизни (генеалогического, биологического, социального, аллергологического, эпидемиологического), анамнеза заболевания и акушерско-гинекологического анамнеза. Далее, после изучения жалоб пациенток переходили к обследованию по органам и системам по общепринятым в клинической практике методикам. Особое внимание уделялось клиническому исследованию репродуктивной системы девочек и девушек-подростков. Уровень физического развития определяли по четырем показателям: масса тела (МТ), длина тела (ДТ), окружность головы (ОГ) и окружность груди (ОГр). Уровень полового развития определяли по развитию вторичных половых признаков: развитие молочных желез (Ма), оволосение лобка (Р), развитие волос в аксиальной области (Ах) и становление менструальной функции (Me). Оценка степени выраженности болевого синдрома производилась с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS, visual analogic scale) до начала лечения (Р.Н. Джейминсон, 1998). Ультразвуковое исследование матки и яичников проводилось у девочек и девушек-подростков основной и контрольной групп во время менструации путём трансабдоминального сканирования. Для ориентировочной оценки гормонального статуса проводили тесты функциональной диагностики, которые включали измерение базальной температуры, определение симптомов «папоротника» и «зрачка» и оценка показателей вязкости слизи (симптом натяжения слизи) (Е.М. Вихляева, 2000). Гормональный гомеостаз изучался по уровню содержания гонадотропных и гонадальных гормонов в сыворотке крови, как в первую и вторую фазы менструального цикла, методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных реактивов (В.Б. Камышников, 2002). Микробиологический анализ секрета цервикального канала и влагалища включал бактериоскопическое и бактериологическое исследования по общепринятой методике.

Для изучения роли циклических нуклеотидов в патогенезе ПД и возможного их использования в диагностике и контроле эффективности лечения нами было выполнено определение содержания цАМФ и цГМФ в сыворотке крови радиоиммунологическим методом конкурентного связывания (A.L. Steiner, 1972). С той же целью исследовали простагландины ПГЕ2 и П1Т2а радиоиммунологическим методом после экстракции и разделения их на колонках с кремневой кислотой (R. Yalow R., 1977.). Также было выполнено исследование фракций фосфолипидов сыворотки после разделения их методом тонкослойной хроматографии на тонком слое силикагеля (V. Е. Vaskovsky, Е.Х. Kestetsky, 1975) у девочек и девушек-подростков основной группы больных ПД (165 человек) и контрольной группы (55 человек) практически здоровых их сверстниц с нормальным течением менструального цикла. В сыворотке крови определены следующие фосфолипиды (ФЛ): фосфатидилхолин (ФХ), лизофосфатидилхолин (ЛФХ), сфингомиелин (СМ), фосфатидилэтаноламин (ФЭ), фосфатидилинозитол (ФИ), фосфатидилсерин (ФС), дифосфатидилглицерин (ДФГ).

Диагноз ПД устанавливался на основе комплекса современных критериев, разработанных в результате клинических, инструментальных и лабораторных исследований в соответствии с позицией 94.4 МКБ Х-го пересмотра.

В результате изучения соматического и репродуктивного здоровья девочек и девушек-подростков с ПД выявлен ряд особенностей на различных этапах онтогенеза. Полученные данные свидетельствуют о наличии клинических особенностей состояния здоровья девочек и девушек-подростков, страдающих ПД. В анамнезе выявляется ряд неблагоприятных медико-социальных факторов, влияющих на формирование состояние здоровья. Около 1/3 обследованных имели отягощенный генеалогический анамнез. На рост и развитие пациенток в перинатальном периоде оказывал влияние ряд неблагоприятных факторов: осложнённое течение беременности у матерей (гестоз, угроза преждевременных родов, Rh-изоиммунизация и др.), нарушения состояния плода и новорожденного. В раннем неонатальном периоде около 1/2 (46,6 %) обследованных находились на искусственном и смешанном вскармливании. В течение позднего неонаталыюго периода имело место указание на частые острые заболевания органов дыхания, поражения ЦНС, локализованные гнойно-воспалительные заболевания. В период грудного возраста у 1/2 детей отмечались «фоновые» заболевания (рахит, железодефицитная анемия, дистрофия, аномалии конституции), отклонения в физическом и нервно-психическом развитии. В результате анализа данных биологического анамнеза обследованных более чем у трети наблюдались частые острые заболевания органов дыхания. В школьном возрасте у 73,3 % девочек и девочек-подростков формировалась хроническая соматическая патология, что послужило основание отнести их к III-й группе здоровья. Половина пациенток имела вредные привычки. В семьях 1/3 девушек были отмечены неблагоприятные жилищно-бытовые условия и низкое материальное обеспечение, 1/4 пациенток составила группу социально неблагополучных. Более половины (58,8 %) девочек и девочек-подростков имели аллергические заболевания в различные возрастные периоды. Четверть пациенток находилась в постоянном контакте с больными хроническими инфекциями. Акушерско-гинекологический анамнез характеризовался ранними началом половой жизни (более чем у 1/3), развитием беременности в юном возрасте, 2-3-мя и более медицинскими абортами (у 1/4). Всего лишь 7,3 % обследованных пользовалось методами контрацепции.

При оценке физического развития была отмечена тенденция к более высоким показателям у 1/3 пациенток. Оценивая половое развитие у девочек и девушек-подростков, больных ПД, было установлено, что развитие вторичных половых признаков определяется в основном на 3-й стадии и значительно реже на 2-й или на 1-й стадии. Таким образом, показатели физического и полового развития у определенного числа обследованных, больных ПД были более высокими, что, по-видимому, связано с ускоренным физическим развитием и ускоренным половым созреванием у этой части пациенток.

В результате проведения специального гинекологического исследования с последующей ультразвуковой визуализацией внутренних половых органов каких-либо морфофункциональных особенностей (аномалий) строения и патологических процессов у изучаемых групп девочек и девушек-подростков не было обнаружено. Этот факт позволяет дифференцировать изучаемую патологию от вторичной дисменореи.

После проведения тестов функциональной диагностики установлено, что у 3/4 пациенток имела место повышенная эстрогенная насыщенность организма. У 1/4 пациенток был отмечен ряд пограничных функциональных расстройств внутренних органов. Следовательно, гиперэстрогения, которая является следствием незрелости гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, вероятно, играет немаловажную роль в генезе ПД.

В структуре заболеваний большую часть занимала соматическая (более чем у 1/2), часто встречались болезни JIOP-органов (около 1/2) и реже выявлялись заболевания органов зрения и нарушения осанки (у 1/4). Из числа соматических заболеваний у девочек и девочек-подростков встречались хронические бронхолёгочные, аллергические, гастроэнтерологические заболевания, патология мочевыделительной системы, вегетососудистые дистопии, анемии, ожирение I-II-й степени. Различные формы неврозов были диагностированы у 1/3 пациенток. Показатели встречаемости заболеваний полости рта и зубов составляли 51,0 %, нарушений осанки — 23,6 %, органов зрения - 28,3 %. У подавляющего числа обследованных определялось от 2 до 5 нозологических форм заболеваний. В результате комплексной оценки состояния здоровья установлена П-я и преимущественно III-я группа здоровья в соотношении 1:2,7 и определён низкий средний показатель здоровья. То есть, сопутствующая соматическая патология оказывает влияние на общую реактивность организма и является одним из главных этиологических факторов в развитии ПД.

В результате проведенных исследований были установлены определенные особенности обмена циклических нуклеотидов. Содержание цАМФ и цГМФ в сыворотке крови у больных ПД девочек и девушек-подростков достоверно превышает их уровень у здоровых сверстниц, как в 1-ю, так и во П-ю фазы менструального цикла. Концентрация цАМФ, цГМФ и их соотношение у пациенток достоверно не изменялись в зависимости от фазы менструального цикла. Количество циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) находится в прямой зависимости от степени тяжести ПД. При этом их содержание достоверно увеличивается с нарастанием тяжести патологического процесса, а соотношение циклических нуклеотидов существенно не изменяется. Учитывая, что у подавляющего большинства девочек и девушек-подростков, больных ПД выявлена гиперэстрогения, можно предположить закономерное повышение уровня в сыворотке крови вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), и на основании этого судить о степени тяжести изучаемой патологии.

Были установлены определенные особенности метаболизма простагландинов Е2 и F2a. Содержание ПГЕ2 и nrF2a в сыворотке крови у больных ПД девочек и девушек-подростков достоверно превышает их уровень у здоровых сверстниц, как в 1-ю, так и во П-ю фазы менструального цикла. Концентрация ПГЕ2, nrF2a и их соотношение у пациенток достоверно повышалось в 1-ю фазу менструального цикла, по сравнению с этими же показателями во П-ю фазу. Количество ПГЕ2 и nrF2a находится в прямой зависимости от степени тяжести ПД. При этом их содержание достоверно увеличивается с нарастанием тяжести патологического процесса, а соотношение простагландинов достоверно отличалось только при сравнении этого показателя при 1-й и И-й степени тяжести. В других случаях этот показатель существенно не изменялся. Наши исследования почти полностью совпадают с данными, приведенными в литературе по этому вопросу, и подтверждают тот факт, что гиперпростагландинемия является основой патогенеза ПД (Е.В. Уварова, И.Г. Гайнова; 2001, Е.А. Межевитинова, 2004).

При анализе результатов исследований фосфолипидного спектра сыворотки крови были установлены следующие закономерности, характерные для ПД. Они заключались в разнонаправленном характере содержания фракций фосфолипидов. Содержание фосфатидилхолина (ФХ), сфингомиелина (СМ), фосфатидилинозитола (ФИ), фосфатидилсерина (ФС) в сыворотке крови у больных ПД девочек и девушек-подростков достоверно превышает их уровень у здоровых сверстниц в 1-ю фазу МЦ, а во П-ю фазу достоверно снижается по сравнению с такими же показателями у обследованных контрольной группы. Концентрация фосфатидилэтаноламина (ФЭ), лизофосфатидилхолина (ЛФХ) достоверно снижалась в сыворотке крови у больных ПД девочек и девушек-подростков по сравнению с этими показателями у здоровых сверстниц, как в I-ю, так и во И-ю фазы менструального цикла. Содержание фосфолипидов находится в прямой зависимости от степени тяжести ПД. При этом содержание ФХ, СМ, ФИ, ФС достоверно увеличивается с нарастанием тяжести патологического процесса, а содержание ФЭ, ЛФХ достоверно снижается в зависимости от тяжести ПД. При исследовании уровня дифосфатидилглицерина (ДФГ) в зависимости от тяжести патологического процесса достоверных изменений не выявлено. Принимая во внимание утверждение, что повышение уровня фосфолипидов в сыворотке крови является показателем альтерации, можно предположить, что нарушение микроциркуляции в миометрии при ПД приводит к деструкции клеточных элементов матки.

При всем многообразии лекарственных препаратов, применяемых для лечения ПД, их подавляющее большинство имеет существенный недостаток, проявляющийся побочными эффектами. Так как лечение ПД проводится курсами и, как правило, в течение нескольких лет, то эти эффекты будут нарастать и суммироваться, оказывая негативное влияние на формирующийся организм. Зная о широком применении излучения гелий-неонового лазера (ИГНЛ) в акушерстве, гинекологии и педиатрии для лечения и профилактики большого числа патологических состояний, мы решили применить лазерную терапию (ЛТ) в комплексном лечении ПД.

Теоретической основой для использования ИГНЛ в лечении послужили его мембраностабилизирующий эффект. Под воздействием лазерного излучения возникает физико-химическая перестройка белковых полимеров, в частности, изменение активности ферментов и структурно-функциональных свойств клеточных мембран, повышается редокс-потенциал митохондрий и др. Один из главных результатов всех этих эффектов - повышение концентрации Са2+ внутри клеток. Увеличение концентрации ионов кальция под воздействием лазерного облучения в суспензии лимфоцитов приводит к активации клеток и их пролиферации (Ю.А. Владимиров, 1994, 1999). Воздействие НИЛИ на гемоглобин обеспечивает его перевод в более выгодное конформационное состояние для транспорта кислорода, а также повышает образование АТФ и энергообразование в клетках (С.В. Москвин, Г.А. Азизов, 2004).

Улучшение микроциркуляции и утилизации кислорода при использовании НИЛИ также тесно связано с его положительным влиянием на обмен веществ: возрастает окисление энергетических материалов — глюкозы, иирувата, лактата. В плазме крови повышается активность комплемента, лизоцима, естественных и иммунных антител, бактерицидная и антиоксидантная активность, нормализуется протеолитическая активность, снижается содержание продуктов перекисного окисления липидов, изменяются прокоагулянтные, антикоагулянтные и фибринолитические свойства альбуминов (Н.Ф. Гамалея, 1989; Н.Н. Кипшидзе, 1993; Г.М. Капустина, С.М. Москвин, Титов М.Н., 1996; С.В. Москвин, 2003).

Перечисленные изменения являются основными механизмами таких лечебных факторов НИЛИ, как: повышение неспецифической резистентности организма, улучшение реологических свойств крови и микроциркуляции, регуляция гемостатического потенциала крови, сосудорасширяющее действие, противовоспалительное действие, анальгезирующее действие, увеличивается артериовенозная разница по кислороду (что является признаком нормализации тканевого метаболизма), нормализация протеолитической активности крови, повышение антиоксидантной активности крови, нормализация процессов перекисного окисления липидов в мембранах клеток, стимуляция внутриклеточных систем репарации ДНК, нормализация обменных процессов (белкового, липидного, углеводного, внутриклеточного энергетического баланса). Универсальность действия лазерного излучения обусловлена влиянием на клеточный уровень регулирования и поддержания гомеостаза, а при возникающих нарушениях этих механизмов, являющихся истинной причиной многих заболеваний, корректирует стратегию адаптации уже на всех уровнях (С.И. Михалевич, К.И. Малевич и др., 1994; Т.В. Ковалева и др., 2001; С.В. Москвин, 2003).

Предложенный нами способ лечебных мероприятий для коррекции метаболизма БАВ при ПД с помощью излучения гелий-неонового лазера является эффективным. В зависимости от характера заболевания разработано два варианта лазерной коррекции. Сущность первого варианта ИГНЛ-коррекции заключается в воздействии ИГНЛ дистанционно-расфокусированным способом на слизистую оболочку носа. Первый вариант показан девочкам и девушкам-подросткам с отсутствием и умеренно выраженным болевым синдромом (0-я и 1-я степень тяжести ПД). Эндоназальную рефлексогенную зону облучают с целью воздействия на гипоталамо-гипофизарную систему, регулирующую гормональный статус и состояние гомеостаза всего организма. При этом происходит фотомодификация функций гипофиза. Регуляция секреции гормонов аденогипофиза осуществляется с помощью неропептидов гипоталамуса. Реализация эффектов гонадотропинов осуществляется через систему «аденилатциклаза-цАМФ». Основное действие они оказывают на образование и секрецию половых гормонов, на функции яичников (Ю.И. Ишпахтин, А.Я. Осин, А.Н. Грибань, 2003).

При втором варианте с помощью ИГНЛ воздействуют эндоназально дистанционно-расфокусированным способом, и путем воздействия на 4-6 сегментов паравертебральных точек (на уровне Th 10-Th 12, LI, S1-S4) контактно-сфокусированным способом. Второй вариант показан девочкам и девушкам-подросткам с сильно и чрезмерно выраженным болевым синдромом (2-я и 3-я степень тяжести ПД). Паравертебральная рефлексогенная зона используется в качестве структурно-функциональной основы для проведения сегоментарно-рефлекторной терапии. В результате НИЛИ-воздействия на кожу определенного метамера тела происходят структурно-функциональные изменения в органах, принадлежащих к тому же метамеру, что и облучаема поверхность кожи. Действие НИЛИ реализуется на основе сегментарного вегетативного рефлекса и нейродинамического взаимодействия между периферическими сегментами центральной и вегетативной нервной системы (А.И. Ицкович, Н.Т. Пономаренко, А .Я. Осин, 1999).

Следует отметить положительное влияние ИГНЛ-коррекции на характер течения заболевания. Под влиянием ИГНЛ в комплексном лечении числовой индекс боли снизился в 3,3 раза, число пациенток с продолжительностью менструального кровотечения до 3-х дней уменьшилось в 2,7 раза, количество больных с длительностью менструального кровотечения от 3 до 5 дней возросло в 1,3 раза, а показатель встречаемости менструального кровотечения свыше 5 дней стал меньше в 1,6 раза. Отмечено также влияние ИГНЛ-коррекции на уровень кровопотери во время менструации. Процент пациенток с судными менструациями возрос в 1,6 раза, число больных с умеренными менструациями снизилось в 1,2 раза. После комплексного лечения с применением ИГНЛ-коррекции частота встречаемости раздражительности снизилась в 2,5 раза, число больных с анорексией стало меньше в 2,6 раза, процент жалоб на тошноту уменьшился в 3,8 раза, количество случаев метеоризма снизилось в 6,3 раза, частота таких симптомов как сухость во рту, головокружение, головная боль, общая резкая слабость, нагрубание молочных желез, учащенное мочеиспускание также имела тенденцию к снижению в 2,99,0 раз.

Обнаружено положительное влияние ИГНЛ-коррекции, проводимой в комплексном лечении больных с ПД, на метаболизм циклических нуклеотидов. Действие ИГНЛ обеспечивает достоверное снижение уровня цАМФ, цГМФ и их соотношения в сыворотке крови. Причем эти показатели приближались к пределам нормы. Отсюда следует, что ИГНЛ-воздейстие оказывает нормализующее влияние на показатели метаболизма циклических нуклеотидов, играющих важную роль в патогенезе ПД.

В результате проведенных исследований установлено положительное влияние ИГНЛ-коррекции, проводимой в комплексном лечении больных с ПД, на метаболизм простагландинов. Применение ИГНЛ обеспечивает достоверное снижение уровня ПГЕ2, nrF2a. и их соотношения в сыворотке крови. Причем эти показатели приближались к пределам нормы. ИГНЛ-воздейстие оказывает нормализующее влияние на показатели метаболизма простагландинов, играющих важную роль в патогенезе ПД.

Анализируя результаты проведенных исследований обнаружено нормализующее действие ИГНЛ-коррекции, проводимой в комплексном лечении больных с ПД, на содержание в сыворотке крови фосфолипидных фракций. Применение ИГНЛ обеспечивает достоверное снижение в сыворотке крови уровней ФХ, СМ, ФИ, ФС, повышение содержания ЛФХ и отсутствие достоверных изменений концентраций ФЭ и ДФГ. Причем эти показатели приближались к пределам нормы. Отсюда следует, что ИГНЛ-воздейстие оказывает нормализующее влияние на содержание фосфолипидных фракций, которые играют значимую роль в патогенезе ПД.

Таким образом, ИГНЛ-коррекция в комплексном лечении ПД оказывает положительное влияние на динамику тяжести патологического процесса. Под влиянием комплексного лечения с применением ИГНЛ число больных с 0-й и Г й степенью тяжести ПД возросло на 10,4-20,7 %, а количество пациенток со П-й и Ш-й степенью тяжести ПД снизилось на 12,7-18,4 %. При этом интегрированная величина средней степени тяжести (ССТ) уменьшилась на 49,1 %. В контроле происходили менее заметные положительные сдвиги без достоверных различий по степеням тяжести, но достоверные изменения были отмечены в снижении ССТ на 24,7 %. Полученные данные убедительно доказывают благоприятное воздействие ИГНЛ на тяжесть патологического процесса у больных ПД девочек и девушек-подростков.

Выполненные нами исследования позволили разработать и впервые сформулировать концепцию о роли биологически активных веществ (цАМФ, цГМФ, ПГЕ2 и ПГР2а, фракций фосфолипидов) в патогенезе ПД и корригирующих эффектах НИЛИ у девочек и девушек-подростков, страдающих ПД (рисунок 6.1.). Сущность концепции заключается в следующем. В патогенезе ПД у девочек и девушек-подростков определенную роль играют развивающиеся нарушения метаболизма БАВ на клеточном и субклеточном уровне. Структурно-функциональные изменения клеток, находящие отражение в биохимическом составе сыворотки крови, прежде всего, характеризуются сдвигами в системах циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ), простагландинов (ПГЕ2 и nrF2a) и фракций фосфолипидов (фосфатидилхолина, сфингомиелина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина, лизофосфатидилхолина). Рост содержания циклических нуклеотидов приводит к цАМФ/цГМФ-дисбалансу, нарастание концентрации простагландинов - к гиперпростагландинемии, а разнонаправленные изменения фракций фосфолипидов (увеличение ФХ, СМ, ФИ, ФС и снижение ФЭ, ЛФХ) - к дисфосфолипидемии. Исследуемые биохимические показатели зависят от тяжести патологического процесса, выражающуюся 0-й, 1-й, П-й, III-й степенью. На основе корреляционного анализа показана преимущественно прямая сильная и средней силы связь содержания простагландинов, циклических нуклеотидов, некоторых фосфолипидов (ФХ, СМ, ФИ, ФС, ФЭ, ЛФХ) и степени тяжести ПД. Отсюда следует, что более глубокие метаболические сдвиги лежат в основе тяжести патологического процесса и обусловливают длительное его протекание. Наряду

Рисунок 6.1. СХЕМА КОНЦЕПЦИИ О РОЛИ БАВ (цАМФ, цГМФ, ПГЕ2 и ПГ¥2а, ФРАКЦИИ ФОСФОЛИПИДОВ) В ПАТОЕГЕНЗЕ ПД И КОРРИГИРУЮЩИХ ЭФФЕКТАХ НИЛИ У ДЕВОЧЕК И ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ,

СТАДАЮЩИХПД с общепринятой комплексной терапией ПД, патогенетически обоснована метаболическая коррекция, проводимая в ее составе. Применение НИЛИ путём воздействия на эндоназальую и паравертебральную рефлексогенные зоны позволяют реализовать ряд терапевтических его эффектов. Анальгезирующее действие НИЛИ подтверждается результатами использования VAS. Фотомодулирующий эффект НИЛИ выражается в устранении дисбалансов циклических нуклеотидов и простагландинов. Мембраностабилизирующее и фотомодифицирующее действие НИЛИ осуществляется на уровне клеточных мембран с последующей полной или частичной нормализацией фракций фосфолипидов.

Следовательно, разработанная концепция вскрывает новые патогенетические механизмы ПД и решает вопросы эффективного использования метаболической коррекции в комплексной терапии заболевания у девочек и девушек-подростков. В этом состоит как теоретическая, так и практическая значимость настоящего исследования.

183