Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патофизиологические аспекты антиагрегантной терапии у больных ишемической бозезнью сердца

На правах рукописи

Файль Ирина Леонидовна

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2008

003450990

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Долгих Владимир Терентьевич доктор медицинских наук Морова Наталия Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Толкач Алла Борисовна

(ГУЗОО «Областная клиническая больница»)

доктор медицинских наук, профессор Викторова Инна Анатольевна (Омская государственная медицинская академия)

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита состоится «11» ноября 2008 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д208.065.04 при ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития» по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, тел. 23-13-32

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава» (644043, г. Омск, ул. Ленина, 12); официальный сайт академии www.omsk-osma.ru.

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь — ^,

диссертационного совета Е.А. Потрохова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследовання. Одной из актуальных проблем сердечно-сосудистой хирургии в настоящее время является профилактика коронарного рестеноза (Г.В. Кация, 2003). Он возникает не только после коронарного шунтирования (KLLI), но также и после ангиопластики со стентированием (Л.А. Бокерия, 2000-2008). Рецидивы стенокардии и прогрессивное ухудшение качества жизни оперированных больных происходят на фоне нарастающей со временем окклюзии шунтов и коронарных артерий (Е.А. Савченко, 2007). Количество больных с инфарктом миокарда и возвратной стенокардией в течение первого послеоперационного года достигает 53% (D. Paparella et al., 2006), поэтому поиск путей "продления жизни шунта" не утратил своей актуальности (N. Zimmermann et al., 2001). В течение первого года послеоперационного периода основную роль в механизме коронарной окклюзии играет тромбообразование. Лабораторно-диагностическим аспектом этой проблемы является определение гуморальных факторов риска окклюзионно-тромботического процесса (С. Patrono et al., 2004). Вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и профилактики тромбоза шунтов после КШ до сих пор остаются нерешенными (Г.В. Кация, 2003; N. Zimmermann et al., 2001).

Назначение антитромбоцитарных препаратов (дезагрегантов) позволяет воздействовать на начальные механизмы тромбообразования, контролируя весь последующий каскад реакций (Е.П. Панченко, А.Л. Комаров, 2006; Н.Б. Перепеч, И.Е. Михайлова, 2007). В настоящее время антитромботичес-кая терапия, включая аспирин, является одним из важнейших направлений в комплексном лечении больных с ишемической болезнью сердца (П.С. Лагута, Е.П. Панченко, 2006; Е.В. Супрун и соавт., 2005-2007). Установлено, что аспирин, принимаемый в течение года после КШ, сохраняет проходимость коронарных шунтов (О.Ф. Кардаш и соавт., 2007), снижает послеоперационную летальность, уменьшает риск развития инфаркта миокарда, инсульта, почечной недостаточности, инфаркта кишечника и при отсутствии противопоказаний должен назначаться всем больным, перенесшим КШ (Е.П. Панченко, А.Л. Комаров, 2006; N. Zimmermann et al., 2001).

В последние годы активно обсуждается проблема резис-тентности к аспирину (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001; Е.В. Супрун и соавт., 2003; C.B. Шалаев, 2003). Резистентность к аспирину рассматривается как отсутствие влияния аспирина на синтез тромбоксана А2 и высокий уровень агрегационной активности тромбоцитов по данным лабораторных тестов, либо клинически значимое сосудистое событие на фоне терапии аспирином (C.B. Шалаев, 2003; П.С. Лагута, Е.П. Панченко, 2006; G. Syrbe et al., 2001).

Таким образом, проблема неадекватной антитромбоцитарной терапии на сегодняшний день стоит достаточно остро и является одной из ключевых на пути повышения продолжительности и качества жизни больных с патологией сердечно-сосудистой системы. Кроме того, выявленная в последние годы аспир1шрезистентность ставит вопрос о необходимости определения значимости данного явления в послеоперационном ведении больных ИБС (О.Ф. Кардаш и соавт., 2007). Следует отметить, что на современном этапе

единые критерии аспиринрезистентности не выработаны, поэтому частота ее выявления сильно варьирует (от 5 до 70%) в зависимости от изучаемой патологии и используемого метода исследования (П.С. Лагута, Е.П. Панчен-ко, 2006; A.M. Шилов, С.А. Князева, 2007; О.В. Аверков, 2007). Решение вопросов диагностики и профилактики тромбоза шунтов после КШ невозможно без мониторирования эффективности антикоагулянтиой терапии по достигаемому антитромботическому эффекту, без контроля за динамикой функционального состояния тромбоцитов и выявления аспиринрезистент-ных больных (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001; В.В. Долгов, П.В. Свирин, 2005).

Цель исследования. На основе патофизиологического анализа нарушений параметров системы гемостаза у пациентов, перенесших операции коронарного шунтирования, разработать дифференцированный подход к антиагрегантной терапии с целью профилактики послеоперационных тромботических осложнений. Задачи исследования:

1. Провести патофизиологический анализ нарушений системы гемостаза у больных ИБС, страдающих стабильной стенокардией напряжения.

2. Изучить динамику параметров системы гемостаза у больных ИБС после коронарного шунтирования.

3. Оценить эффективность антиагрегантного действия аспирина у лиц после коронарного шунтирования, выявив частоту аспиринрезистентности.

4. Оценить эффективность применения комбинированной антиагрегантной терапии у аспиринрезистентных лиц.

5. Разработать дифференцированный подход к антиагрегантной терапии у лиц после коронарного шунтирования.

Научная новизна. Впервые проведена оценка частоты аспиринрезистентности по уровню индуцированной агрегации тромбоцитов с адреналином у больных ИБС до и после КШ. Разработанные критерии аспиринрезистентности позволили установить, что среди больных ИБС до КШ на фоне приема аспирина аспиринрезистентны 24,5% больных, после кш - 29%.

Показано, что аспиринрезистентные больные имеют более выраженные гемостазиологические нарушения за счет активации процесса свертывания крови, что обусловливает высокую вероятность образования тромбов в сосудистом русле. Показана неоднородность группы больных после КШ по реакции тромбоцитов на аспирин и возможность появления аспирин-резистентности после операции шунтирования коронарных сосудов.

Патогенетически обоснована необходимость агрегометрии у всех больных после КШ с целью назначения адекватной антитромбоцитарной терапии, и целесообразность добавления второго антитромботического препарата - клопидогреля, у аспиринрезистентных больных.

Практическая значимость. Патофизиологический анализ нарушений системы гемостаза после КШ позволил выделить группы пациентов с наибольшим риском развития тромботических осложнений в периопера-ционном периоде, разработать схему оценки индивидуальной чувствительности к дезагрегационному действию аспирина у пациентов с ИБС после КШ и показать эффективность использования в послеоперационном пери-

оде клопидогреля в качестве средства профилактики тромботических ос-лож-нений.

По материалам исследований подготовлены и изданы методические рекомендации «Клинико-лабораторные принципы диагностики и коррекции аспиринорезистентности у больных после-коронарного шунтирования», утвержденные Министерством здравоохранения Омской области. Положения, выносимые на защиту:

1. У больных с ИБС, страдающих стабильной стенокардией напряжения высокого функционального класса, в 24,5% случаев имеет место аспи-ринрезистентность. С возрастом частота аспиринрезистентных больных увеличивается.

2. После коронарного шунтирования в 44% случаев наблюдается недостаточный антиагрегационный ответ на аспирин, в том числе в 29% случаев отмечается аспиринрезистентность и явления гиперкоагуляции, требующие коррекции параметров системы гемостаза.

3. Добавление к аспирину клопидогреля в дозе 75 мг в послеоперационном периоде позволяет достичь необходимого уровня гипоагрегации и таким образом патогенетически обосновывает целесообразность назначения этого препарата у больных с аспиринрезистентностью. Внедрение в практику. Материалы исследования и разработанные на

их основе методические рекомендации используются в работе лечебно-профилактических учреждений г. Омска и Омской области (Омской областной клинической больнице, Омском центре репродуктивной медицины), в учебно-педагогическом процессе кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Омской государственной медицинской академии, кафедры патофизиологии Челябинской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения работы представлены на научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2008), межрегиональной научной конференции «Патофизиология современной медицине» (Ижевск, 2007), научно-практической конференции Алтайского края «Реабилитация больных после кардиохирургических операций» (Барнаул, 2003), Омском городском отделении Всероссийского научного общества терапевтов и патофизиологов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованном ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ, изданы методические рекомендации.

Литература и объем работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов. Библиографический указатель включает 226 источников: 86 отечественных и 140 зарубежных. Работа содержит 16 таблиц, 18 рисунков и 2 схемы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных. В исследование включено 49 мужчин (средний возраст 55,4±6,04 лет), страдающих ИБС. Все больные были госпитализированы в Омский кардиохирургический центр с целью хирургического лечения. Больные для участия в исследовании были отобраны сплошным методом после проведения коронарографии и определения показаний к операции. Все пациенты страдали стабильной стенокардией напряжения. Функциональный класс III по Канадской классификации имели 39 человек, IV - 10 человек. В исследование не включали больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, перенесших инфаркт миокарда на протяжении последних 4 месяцев. Артериальной гипертеюией страдали 45 человек, гипотензивные средства получали регулярно 39. На дооперационном этапе у всех пациентов были достигнуты целевые уровни АД. До операции все больные получали аспирин, нитраты, бета-адрено-блокаторы, ингибиторы АПФ, при недостаточном ангиналыюм и гипотензивном эффекте - кальциевые блокаторы, статины. Контрольную группу составили 26 здоровых мужчин, средний возраст - 54,7±5,8 лет, не принимавших медикаменты. Дизайн исследования представлен на схеме 1.

Применены следующие методы обследования.

Клинический, Проведена оценка жалоб, сбор анамнеза, полное клиническое обследование. Инструментальные. Электрокардиограммы регистрировали по традиционной методике в 12 отведениях с помощью электрокардиографов MINGOGRAF-420 фирмы «SIEMENS - ELEMA» (Щвеция), MEDILOG - EX-CEL фирмы «OXFORD» (Англия). Проведено эхокардиогра-фическое исследование в стандартных проекциях с помощью аппаратов Ultramark-9 HLI фирмы «ATL» (США) и EnVisor фирмы FHILIPS (Нидерланды). Определены линейные и плоскостные параметры камер сердца, толщина стенок левого желудочка, индексированные показатели, фракция выброса. Ангиографическое исследование включало проведение коронарографии и левой вентрикулографии с помощью ангиографического комплекса Philips Allura FD 20.

Лабораторные. Параметры системы гемостаза исследовали за сутки до операции, через 14 дней после операции и после отмены низкомолекулярных гепаринов. После обследования больные были разделены на 2 группы: группа аспиринчувствительных больных (A4) и аспиринрезистен-тных — (АР). Оценка достаточности антиагрегантного эффекта на действие аспирина проводилась по следующим показателям агрегации тромбоцитов: снижению адреналин-индуцированной; АДФ-индуцированной (5 мкг/мл; 1,25 мкг/мл) агрегации тромбоцитов; стабильному отсутствию второй фазы (волны) агрегации с малой дозой АДФ 1,25 мкг/мл; возможным признакам дезагрегации Отсутствие этих признаков свидетельствует о неэффективном действии аспирина.

Учитывая, что в настоящее время единых критериев диагностики ас-пиринрезистентности нет, мы воспользовались принципом определения аспиринрезистентности, рекомендованным З.С. Баркаганом. За аспирин-резистентность принималось значение адреналин-агрегации выше 33%. После операции группу аспиринчувствительных больных составили 32

Схема 1. Дизайн исследования больных ИБС до и после коронарного шунтирования

человека, а группа больных с низкой чувствительностью к аспирину состояла из 13 человек - аспиринрезистентных. Больным с аспиринрезистентно-стью после коронарного шунтирования был дополнительно назначен клопидогрель («Зилт» фирмы KRKA) в дозе 75 мг/сут. Повторное гемостази-ологическое исследование проводилось через 7-10 дней после назначения второго препарата.

Гемостазиологическое обследование пациентов включало в себя оценку следующих звеньев этой системы:

1) сосудисто-тромбоцитарного гемостаза;

2) коагуляционного гемостаза;

3) противосвертывающей системы;

4) фибринолитической системы;

5) маркеров активации системы гемостаза.

Для выявления изменений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза исследовали агрегационную активность тромбоцитов и уровень фактора Виллебранда в плазме крови (A.C. Шитикова, 2000; З.С. Баркаган, А.П. Мо-мот, 2001). Для характеристики коагуляционного звена гемостаза исследовались следующие параметры (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001; В.В.Долгов, П.В.Свирин, 2005): АЧТВ, ПТИ, активность фактора VIII, концентрация фибриногена (по Клауссу). Противосвертывающую систему оценивали по уровню естественных антикоагулянтов (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001): антитромбин-III (с применением хромогенного субстрата), скрининг нарушений в системе протеина С («Парус»-тест). Фибринолитическую активность исследовали, определяя следующие факторы: ХПа-зависимый фибринолиз, уровень плазминогена. Маркерами активации системы гемостаза служили: содержание РФМК (А.П. Момот, 2006) и уровень D-димеров.

Агрегацию тромбоцитов и уровень фактора Виллебранда исследовали на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов AJIAT 2 - «Биола», модель JIA 230-2 при помощи ФСП метода (флуктуация светопропускания) (A.C. Шитикова, 2000). Агрегация регистрировалась как традиционным турбидометрическим методом, так и методом, основанным на оценке среднего размера агрегатов в реальном времени. Регистрация и обработка результатов проводилась с помощью программного обеспечения, прилагаемого к агрегометру, и выполнялась на IBM АТ-совместимом компьютере под MS-Windows. Для изучения индуцированной агрегации тромбоцитов были взяты следующие индукторы: АДФ (5 мкг/мл и 1,25 мкг/мл), адреналин (5 мкг/мл), коллаген (20 мг/мл) и ристомицин (12 мг/мл).

Определение основных коагуляционных тестов проводили на анализаторе показателей гемостаза Sysmex SA-50 (Япония). Измерение активности антитромбина III, уровня плазминогена осуществляли на спектрофотометре JENWAY 63050 (Япония), а D-димеров - на рефлектометре NycoCard Reader II. АЧТВ и концентрацию фибриногена исследовали с использованием наборов фирмы «DADE BEHRING». Для определения ПТИ, количества VIII-фактора, уровня фактора Виллебранда, «Парус»-теста, ХИа-зависимого фибринолиза и РФМК использовали реактивы фирмы «Технология-стандарт», а для определения D-димеров - диагностические наборы фирмы Nicomed («NycoCard»). Количество тромбоцитов измеряли на гематологическом автоматическом анализаторе AD VIA 70, а содержание холестерина в плазме крови - на биохимическом автоматическом анализаторе ADVIА1200.

Статистические. Статистическую обработку полученного материала осуществляли с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 (В. Боровиков, 2001) и «Excel Windows ХР», согласно современным требованиям к проведению анализа медицинских данных (С. Гланц, 1998; О.Ю. Реброва, 2001). Для проверки статистических гипотез использовали параметрические и непараметрические критерии в зависимости от характера распределения признака, дисперсии вариационного ряда и количества вариант. Различия между независимыми выборками определяли с помощью t-критерия Стьюдента, двухвыборочного критерия Колмогорова-Смирнова, между зависимыми выборками - t-критерия Стьюдента и W-критерия Вилкоксона для парных сравнении. Для категориальных переменных применяли критерий у}, точный критерий Фишера и критерий Z для оценки ошибки разности долей. Степень стохастической связи между двумя переменными устанавливали с помощью корреляции Спирмена (г). Нулевая гипотеза отвергалась, а альтернативная принималась при а-ошибке = 0,05 и /7-ошибке = 0,25. При этом мощность исследования была на уровне 0,70,9 (О.Ю. Реброва, 2001; С. Гланц, 1998). Для оценки вероятности события применен подход Байеса.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинический раздел работы. Для решения поставленных целей и задач обследовано 49 мужчин (средний возраст 55,4±6,04 лет), страдающих ИБС. До операции все исследуемые получали аспирин по 125-150 мг в сутки. Препарат отменяли за сутки до операции. 48 больным проведена операция КШ венозными и артериальными кондуитами в условиях искусственного кровообращения под эндотрахеальным наркозом с применением кардиопле-гии. Один пациент не был прооперирован в связи с развитием симптомов респираторно-вирусной инфекции. Были шунтированы следующие артерии: передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии, ее диагональная ветвь I и II, огибающая артерия, ветвь тупого края огибающей артерии, правая коронарная артерия, задняя межжелудочковая ветвь правой коронарной артерии. Одна артерия шунтирована у 2 больных, две - у 17, три - у 16, четыре - у 8, пять - у 4, шесть — у 1. В качестве кондуитов использованы внутренняя грудная артерия, лучевая артерия, большая подкожная вена. Длительность искусственного кровообращения составляла от 76 до 206 минут, в среднем 137,6±8,3 мин. Продолжительность окклюзии аорты колебалась от 42 до 140 минут, в среднем 87,9±6,0 мин. В послеоперационном периоде умерло 3 больных. Причиной смерти стали - интраоперационный инфаркт миокарда - в 1 случае, острая сердечная недостаточность (без инфаркта миокарда) - 1, двусторонняя пневмония на фоне сердечной недостаточности- у 1. Все больные с первых суток после операции получали аспирин по 125 мг/сутки, в течение 5-7 суток после операции - фраксипарин в дозе 0,3-0,6 мл 2 раза вдень.

Факторы риска развития ИБС в обеих группах были распределены равномерно. Ожирение или избыточную массу тела (индекс массы миокарда) имели 30 из 37 аспиринчувствительных и 8 из 12 аспиринрезистентных лиц. Значения общего холестерина составили в группе аспиринчувствитель-

ных 6,20±0,93 ммоль/л, в группе аспиринрезистентных -5,6±1,6 ммоль/л (различия не достоверны). Не выявлено также различий в концентрации триглицеридов в плазме крови. В группе аспиринчувствительных этот показатель составил 1,98±0,29 ммоль/л, в группе аспиринрезистентных -1,90±0,57. Сахарным диабетом 2 типа страдало 5 пациентов, из них 4 отвечали на прием аспирина обычной реакцией гипоагрегации (8,8 % от числа группы), 1 был аспиринрезистентным (8,3% от числа группы). Артериальной гипертензией страдал 33 пациент из 37 в группе аспиринчувствительных больных (89,2%) и все (п=12) аспиринрезистентные пациенты. По этому показателю статистически значимых различий не было (р=0,31, точный критерий Фишера для малых выборок, ошибка разницы долей 0,64). Произведена оценка индекса массы миокарда как параметра, отражающего тяжесть артериальной гипертензии. Гипертрофию левого желудочка (индекс массы миокарда 125 г/м2 и более) имели 25 пациентов в группе аспирин-чувствительных и 6 пациентов - в группе аспиринрезистентных (р>0,1).

Изучение особенностей течения заболевания показало, что среди пациентов с аспиринрезистентностью течение ИБС отличалась несколько большей тяжестью. В группе аспиринчувствительных стенокардию ФК III имели 34 пациента, IV — 3. В группе аспиринрезистентных из 12 пациентов 5 имели стенокардию ФК III и 7 - ФК IV (стандартная ошибка разности долей 0,1219, /?<0,001). Таким образом, в группе аспиринрезистентных пациентов было статистически значимо больше пациентов с четвертым классом стенокардии.

Не выявлено влияния числа пораженных артерий на феномен аспи-ринрезистентности. В группе аспиринчувствительных лиц потребовалось шунтировать в среднем 3,60±0,43 коронарных артерий, в группе аспиринрезистентных - 2,90±0,82 (р>0,05, критерий Колмогорова-Смирнова). У большинства пациентов были множественные стенозы в нескольких артериях. В группе аспиринрезистентных лиц при одинаковом числе стенозов было значительно больше окклюзированных артерий (28,2% против 12,86%, ошибка разности долей 0,06, р<0,05). Особенности поражения коронарного русла при аспиринрезистентности позволяют предполагать участие гиперагрегации с развитием тромботических осложнений в условиях недостаточной антиагрегантной терапии. Повышения частоты аспирин-резистентности в зависимости от числа пораженных артерий не выявлено. Среди пациентов, перенесших 4-сосудистое коронарное вмешательство, частота аспиринрезистентности не превышала ее встречаемости в группе оперированных пациентов в целом и составила 17,4%. С другой стороны среди пациентов, у которых устойчивость к аспирину появилась после операции - таких было семеро - трем было проведено четырехсосудистое вмешательство. Возможно, на развитие аспиринрезистентности после операции, если ранее ее не было, может влиять объем и продолжительность операции.

Если исходить из предположения, что аспиринрезистентность повышает риск развития тромботических окюпозий, можно ожидать увеличения числа инфарктов миокарда в анамнезе аспиринрезистентных лиц по сравнению с аспиринчувствительными. Удалось выяснить, что на доопера-ционном этапе инфаркт миокарда перенесли 36 пациентов. Среди них 11 пациентов имели аспиринрезистентность. Лиц, не болевших инфарктом

миокарда, было 13. Среди них аспиринрезистентность была выявлена у 1 пациента. Для ответа на вопрос - повышает ли аспиринрезистентность вероятность развития инфаркта миокарда - использован метод Байеса. Оказалось, что вероятность заболевания инфарктом при наличии аспиринре-зистентности составляет 0,0066, что превышает популяционный риск в 3,9 раза.

Налтие аспиринрезнстентности является фоном для развития окклюзии коронарных артерий за счет склонности к тромбообразованию в местах стенозов при недостаточной антиагрегантной терапии и повышает вероятность заболевания инфарктом миокарда.

Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных ИБС до операции КШ показало наличие высокой спонтанной агрегации тромбоцитов (на 24% выше контроля), что является наиболее информативным маркером активации тромбоцитарного звена гемостаза (табл. 1). При анализе антиагрегантного влияния аспирина на функциональную активность тромбоцитов установлено, что у больных до операции КШ статистически достоверным было снижение агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином и АДФ во всех разведениях. Корреляционный анализ выявил положительную умеренную связь между спонтанной агрегацией тромбоцитов и агрегацией, индуцированной адреналином (г = 0,37; р<0,05), что свидетельствует о тесной взаимосвязи антиагрегантного действия аспирина и активности тромбоцитов.

Исследование коагуляционного звена гемостаза у больных ИБС до КШ выявило достоверное повышение концентрации фибриногена по сравнению со здоровыми, у 26% пациентов его уровень находился вне пределов нормативного диапазона (табл. 1).

Выявлено достоверное повышение в плазме крови у больных ИБС концентрации РФМК по сравнению контролем. Уровень РФМК, как показатель тромбинемии, существенно превышал нормативные значения, что свидетельствовало об ускоренном внутрисосудистом свертывании крови на фоне угнетения ее фибринолитической активности, что было выявлено у 47% больных. Уровень Ь-димеров в плазме крови у больных ИБС в 2,8 раза (р<0,01) превышал контрольные значения. Вне пределов нормативного диапазона уровень ГЗ-димеров в плазме находился у 12% пациентов, что свидетельствует о разрушении фибрина плазмином и отражает продолжительный фибринолитический процесс.

Таким образом, гемостазиологические исследования, проведенные до операции, выявили значительную активацию плазменного звена гемостаза, что дало основание констатировать факт преобладания у больных ИБС коагуляционного потенциала над механизмами противосвертывания

Одной из задач исследования было выявление лиц с аспиринрезистен-тностью. Исследование функциональной активности тромбоцитов до КШ позволило установить, что доля лиц с аспиринрезистентностью составила 24,5%. В группе аспиринрезистентных больных индуцированная агрегация тромбоцитов с АДФ, адреналином и коллагеном оказалась достоверно выше, чем у аспиринчувствительных (рис. 1, 2). У больных этой группы среднее значение агрегации с адреналином укладывалось в нормативные значения -51,0% (норма 50-70%), что свидетельствовало об отсутствии антиагрегантного действия аспирина на тромбоциты.

Таблица 1

Изменения гемостазиологических показателей больных ИБС до и после коронарного шунтирования на фоне лечения аспирином (М±3)

Показатель До КШ (п=49) 14 сут после КШ (п=45) Контроль (п=26)

Количество тромбоцитов, Ю'/л 226,1±82,9 222,0± 161,7 230,8±50,25

Спонтанная агрегация (R шах), отн ед 1,25±0,27* 1,36±0,33* 1,01±0,05

Индуцированная ЛДФ5 „(,/мл агрегация (LTmax), % 46,1±15,02*» 46,4± 11,68** 60,5±5,80

Индуцированная АДФ-^мп/ип агрегация (LTmax), % 18,7±13,53** 19,4=ЫЗ,2** 32,5±4,75

Индуцированная адреналином5 мкгА(л агрегация (LTmax), % 25,0± 16,52** 24,7± 14,39** 61,8±5,80

Индуцированная коллагеном2о ««-л» агрегация (LTmax), % 68,3±18,97 57,2±25,21*А 69,0±4,65

Индуцированная ристомицином 12 Mir/Ml. агрегация (LTmax), % 70,7*20,67 74,1±16,69 69,5±6,10

АЧТВ, сек 31,5±3,53 30,2±3,89 31,3±2,20

Протромбиновый индекс, % 92,4±7,41 89,4±7,99 92,6±5,30

Фактор VIII, % 95,2±29,17 1И,5±32,21* л 92,3±13,30

Фактор Виллебранда, % 91,0±23,3 9 107,9±21,98**л 86,2± 16,40

Фибриноген, г/л 2,97±0,82* 4,46±1,25*л 2,33±0,35

Антитромбин III, % 104,4±12,17 Ю3,9±8,65 104,6±6,80

«Парусжгест, но 1,01±0,14 0,90±0,13*л 1,02±0,10

Xlla-фибринолиз, мин 13,3±12,92* 35,2±26,73** лл 7,6±1,45

Плазминоген, % 108,6±12,38 107,0±11,88 108,Ш,85

РФМК, мг/100мл 3,9±2,56* 10,946,73**^ 1,3±0,88

D-димеры, нг/мл 0,31 ±0,22* 1,49±1,23** ** 0,11 ±0,05

Примечание. * - р<0,05; ** - р<0,01 - статистически значимые различия в сравнении с контролем; л - р<0,05; - р<0,01 - статистически значимые различия показателей до и после КШ (I-критерий Стьюдента и 1¥-критерий Вилкоксоиа для зависимых выборок).

Н аспиринрезистентные

□ аспнркичувсгвительные

Нконтроль группы

Рис. 1. Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов в группах ас-пиринчувствителъных и аспиринрезистентных больных до коронарного шунтирования, % по отношению к контролю. Различия по сравнению с контролем статистически значимые прир<0,05 (I-критерий Стьюдента, критерий Колмогорова-Смирнова для независимых выборок).

200

в? 100

р <0,01 р <0,01

Рис. 2. Показатели агрегации тромбоцитов с различными индукторами в группах аспиринчувствительных и аспиршрезистентных больных до коронарного шунтирования, % по отношению к контролю.* ~ р<0,05; ** - р<0,01 - статистически значимые различия с контролем; # - р<0,05; ## - р<0,01 - между параметрами аспиршрезистентных и аспирин-чувствительных больных ((-критерий Стъюдента, критерий Колмогорова-Смирнова для независимых выборок).

Сопоставляя показатели коагуляционного звена гемостаза групп резистентных и чувствительных к аспирину, мы установили, что в группе аспи-ринрезистентных были достоверно более выражены нарушения в антикоа-гулянтной системе протеина С, значительное превышение уровня РФМК и Б-димеров в плазме, что свидетельствовало о повышенном образовании фибрина в сосудистом русле.

Изучение параметров системы гемостаза в разных возрастных группах у больных ИБС до КШ позволило выявить статистически значимые различия этих параметров. В частности, наибольшие отличия наблюдались в возрастной группе старше 60 лет: повышенный уровень фактора Виллебранда, фибриногена, РФМК; удлинение времени ХПа-зависимого фибринолиза (табл. 2).

Таблица 2

Различия сгмостазиологических показателей больных ишемической болезнью сердца до коронарного шунтирования в разных возрастных группах на фоне лечения аспирином (М± 5)

Показатель Группы

I (<50 лет) (п=10) II (50-60 лет) (п =28) III (>60лет)(п=11)

АЧТВ, сек 33,5±3,36 30,1±2,90» 33,8±3,42"

пти, % 92,8±2,58 93,4±5,70 92,8±3,21

Фактор VIII, % 85,2±23,28 100,6±27,90 91,4±32,40

Фактор Виллебранда, % 83,6±19,56 87,5±21,25 105,4±23,67*А

Фибриноген, г/л 2,64±0,54 2,80±0,50 3,75±1,95'А

Антитромбин III, % 105,6± 13,41 103,8±11,45 104,7±11,97

«Парус»-тест, но 1,01±0,06 1,02±0,15 0,99±0,15

ХНа-фибринолиз, мин 13,5±8,7 9,7±5,60 22,4±7,15'

Плазминоген, % 106,1± 11,94 111,4±9,0 104,0±15,58

РФМК, мгПООмл 4,3±3,49 2,7±1,40 6,7±2,13*

D-димеры, нг/мл 0,14±0,10 0,38t0,32 0,26±0,20

Примечание. * — статистически значимые различия между группой 1 и 2 при р<0,05; л - между группой 1 и 3 при р<0,05; # - между группой 2 и 3 при р<0,05 (критерий Колмогорова-Смирнова для независимых выборок)

При исследовании сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у этой возрастной группы наблюдались более высокие значения спонтанной агрегации тромбоцитов (рис.3)

Рис. 3. Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов в разных возрастных группах больных ИБС до коронарного шунтирования, % по отношению к контролю. *-р<0,05; ** -р<0,01 - статистически значимые различия в сравнении с контролем; Л - р<0,05 - между группой 1 и 3; " - р<0,05 - между группой 2 и 3 (t-критерий Стьюдента, критерий Колмогорова-Смирнова для независимых выборок).

При анализе показателей коагуляционного звена гемостаза оказалось, что с возрастом увеличивается содержание фибриногена, повышается функциональная активность тромбоцитов, выявляется умеренная корреляция между содержанием фибриногена и возрастом (г = 0,30; р<0,05), спонтанной агрегацией и возрастом (г = 0,30; р<0,05). Следовательно, больные старшего возраста находятся в более опасной ситуации как во время, так и после операции КШ в плане тромботических осложнений.

Параметры сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных после КШ представлены в таблице 1. Видно, что после КШ увеличивалась спонтанная агрегация тромбоцитов, возрастал процент больных с гиперагрегацией тромбоцитов на малые дозы АДФ. После операции КШ отмечено увеличение уровня фактора Виллебранда на 16,9%, что свидетельствовало об активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и повреждении эндотелия сосудов, так как уровень фактора Виллебранда является маркером повреждения эндотелия (А.П. Момот, 2006). У больных после КШ наблюдалась гиперактивация внутреннего механизма плазменной коагуляции, что проявлялось достоверным повышением уровня VIII-фактора (на 16,3%) и тенденцией к укорочению АЧТВ. В послеоперационном периоде выявлено значительное нарастание содержания фибриногена (на 50%), угнетение фибринолитической активности, увеличение в 2,8 раза концентрации РФМК, достоверное снижение показателей скрининг-теста нарушений в системе протеина С, значительное увеличение содержания D-димеров. Совокупность этих механизмов, очевидно, носит компенсаторный характер в ответ на кровопотерю и развитие системного воспалительного ответа. Вместе с тем, выраженность отмеченных изменений не исключает формирования тромботических осложнений (З.С. Баркаган, 2004; P.O. Bonetti et. al., 2003).

Проведенный нами корреляционный анализ выявил наличие достоверной положительной связи между уровнем фибриногена и РФМК (г = 0,73; р<0,001), а также ХПа-зависимым фибринолизом (г = 0,70; /?<0,001) и фактором Вигшебранда (г = 0,32; р<0,05). Это свидетельствует об активации коагуляционного звена гемостаза и повышенном тромбообразовании при высокой концентрации фибриногена в послеоперационном периоде.

Таким образом, у больных ИБС через 14 суток после КШ сохраняются выраженные изменения в системе гемостаза несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию. У больных в раннем послеоперационном периоде имеется реальная опасность развития дисбаланса в системе гемостаза с активацией как сосудисто-тромбоцитарного, так и коагуляционного звена и формированием тромботических осложнений, что диктует необходимость тщательного мониторинга параметров системы гемостаза.

В настоящем исследовании мы попытались оценить достаточность назначаемой антиагрегантной терапии у больных после КШ. Нам удалось показать, что на ранних сроках послеоперационного периода (14 дней) у 29% больных наблюдается аспиринрезистентность (до операции их было 24,5%). В 44% случаев после КШ наблюдается недостаточный антиагрега-ционный ответ на аспирин. Таким образом, после операции КШ происходит снижение чувствительности тромбоцитов к аспирину.

При сравнении группы аспиринрезистентных больных до КШ и после него было выявлено, что 6 пациентов вошли в обе эти группы; 50% больных группы аспиринрезистентных до КШ имели постоянную аспиринрезистентность, а 50% - временную (транзиторную). В послеоперационном периоде 54% больных имели временную аспиринрезистентность. Изменение этих показателей могло быть связанно с развитием послеоперационной тромбо-цитопатии (О.Ф. Кардаш и соавт., 2007), а аспиринрезистентность могла носить временный характер. Таким образом, не исключено, что в отдаленном послеоперационном периоде, когда явления тромбоцитопатии компенсируются, возможно, процент лиц со слабым антиагрегационным ответом и аспиринрезистентных может возрастать.

В группе аспиринрезистентных 46% больных были в возрасте старше 60 лет, а 50% пациентов этой возрастной группы имели постоянную аспиринрезистентность. В самой группе этого возраста до КШ аспиринрезистентных выявлена у 36%, после - у 56%. Таким образом, у больных ИБС старшего возраста тромбоциты более устойчивы к антиагрегантному действию аспирина, а механизмы развития аспиринрезистентности различаются. Наши исследования показали, что с возрастом нарастает количество лиц с аспиринрезистентностью.

Сопоставляя показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза групп резистентных и чувствительных к аспирину после КШ, мы установили, что в группе аспиринрезистентных лиц выше спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов (рис. 4, 5). В группе аспиринрезистентных показатели индуцированной агрегации тромбоцитов со всеми индукторами (кроме ристомицина) статистически достоверно превышали показатели группы аспиринчувствительных больных. Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов были выше в группе аспиринрезистентных, чем в группе аспиринчувствительных в среднем на 6,3% и превышали нормативное

значение (1,35 отн.ед.), с адреналином - на 22,4%, с АДФ5мкг/мл- на 10,4%, с АДФ, 25 мкг/мл - на 11 %, с ристомицином - на 8,1 % и с коллагеном - на 18,6%.

Рис. 4. Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов в группах аспиринчувствительных, аспиринрезистентных больных после коронарного шунтирования, % по отношению к контролю. ** — статистически значимые различия в сравнении с контролем при р<0,01 ((-критерий Стъюдента, критерий Колмогорова-Смирнова для независимых выборок).

В аепнринреэнетентные

150

В аспирин чувствительные

□ контра! ь

О4

100 50 0

#

гЬ ##

А

пЬ

I

АДФ йнааУмл АДФ 145м|сг/мл «дрснялин коллагеи рясгомнцяя

Рис. 5. Показатели агрегации тромбоцитов с различными индукторами в группах аспиринчувствительных, аспиринрезистентных больных после коронарного шунтирования, % по отношению к контролю. * -р<0,05; ** -р<0,01— статистически значимые различия в сравнении с контролем; #- -р<0,05; ##-р<0,01 —между группамиАР-2 иАЧ-2 (I-критерий Стьюдента, критерий Колмогорова-Смирнова для независимых выборок).

Так как отбор в группу аспиринрезистентных мы проводили по адреналин-агрегации (более «жесткому» критерию), то пациенты с такими показателями как наличие второй волны агрегации АДФ, 25мкг,мл в эту группу не вошли. Среди больных группы аспиринчувствительных было 7 (22%) больных, у которых сохранялась вторая волна агрегации с АДФ, . Если отбор проводить по критерию наличия вторая фазы агрегации с аДф""25 /мл, то группа аспиринрезистентных пополнилась бы этими пациентами. Учитывая этот критерий, в 44% случаев после КШ наблюдается недостаточный антиагрегационный ответ на аспирин. Проведенный корреляционный анализ показал, что антиагрегантное действие аспирина в группе аспиринчувствительных пациентов выявляет умеренные связи адреналин-агрегации тромбоцитов со спонтанной (г = 0,39; р<0,05) и ристомицин-агрегацией (г = 0,32; /?<0,05). Это свидетельствует об эффективном антитромботическом действии аспирина на функциональную активность тромбоцитов и позволяет

судить о степени снижения их активности по адреналин-агрегации (З.С. Бар-каган, 1999).

При анализе показателей коагуляционного звена гемостаза установлено (табл. 3), что группа аспирннрезистентных больных имеет статистически значимое превышение уровня УШ-фактора (на 22%, р<0,01). Наиболее значительное угнетение антикоагулянтной и фибринолитической систем в послеоперационном периоде произошло у аспирннрезистентных. Уровень Б-димеров в плазме у больных этой группы был выше на 27% (р<0,05), чем у группы аспиринчувствительных. При проведении корреляционного анализа в обеих группах выявлена зависимость между фибриногеном и РФМК: у аспирннрезистентных больных она была средней силы (г = 0,59; /><0,05), а у аспиринчувствительных - сильная (г=0,80; р<0,05). В группе аспирннрезистентных больных выявилась сильная положительная корреляция между спонтанной агрегацией тромбоцитов и уровнем плазминогена (г = 0,91; /?<0,001), а у аспиринчувствительных она была умеренной и отрицательной (г = -0,34; р<0,05). Связь между уровнем фибриногена и ХНа-зависимым фибринолизом у аспиринрезистентных оказалась сильной (г = 0,84; р<0,001), а у аспиринчувствительных - умеренной (г = 0,49; р<0,001). У аспиринчувствительных больных выявлялась умеренная отрицательная связь между спонтанной агрегацией и фибриногеном, а у аспиринрезистентных она не прослеживалась, но выявлялась умеренная отрицательная связь между спонтанной агрегацией и АТ-Ш ( г= -0,37;/?<0,05). Проведенный корреляционный анализ подтвердил тесную взаимосвязь степени антитромботической защиты, уровня тромбинемии, состояния сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

Таблица 3

Параметры коагуляционного гемостаза у аспиринчувствительных (АЧ-2) и аспиринрезистентных (АР-2) больных после коронарного шунтирования на фоне лечения аспирином (М±5)

Показатель Группы

АР-2 (п=13) АЧ-2 (п=Э2) Контроль (п=26)

АЧТВ, сек 29,3±2,88» 30,5±4,32 31,3±2,20

Протромбиновый индекс, % 88,1±7,08 89,9±8,22 92,6±5,30

Фактор VIII, % 126,9±25,53**АА 104,9±31,62 92,3*13,30

Фактор Виллебранда, % 109,0±19,11** 107,5±23,76** 86,2*16,40

Фибриноген, г/л 4,6±1,14" 4,4±1,32** 2,3*0,35

Антитромбин-III, % 102,6±6,96 104,1±1,59 104,6±6,80

«Парус»-тест, но 0,87±0,15* 0,91±0,12* 1,02*0,10

ХПа-фибринолиз, мин 39,6±25,23** 33,4±26,4" 7,6*1,45

Плазминоген, % Ю3,8±12,21 108,3±11,64 108,1 ±8,85

РФМК, мг/100 мл 11,4*6,45** 10,7±6,96** 1,3±1,20

D-днмеры, нг/мл 1,71±],22**" 1,24±1,20" 0,11 ¿0,05

Примечание. * - р<0,05; ** - р<0,01 - статистически значимые различия в сравнении с контролем; Л-р<0,05; м-р<0,01 -между группами АР-2 и АЧ-2 (¡-критерий Стьюдента и критерий Колмогорова-Смирнова для независимых выборок).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии лечебного действия аспирина у больных ИБС с низкой чувствитель-

ностью к препарату, что может отрицательно влиять на дальнейшее течение заболевания после хирургической реваскуляризации миокарда и спо-собство-вать увеличению кардиальных осложнений в позднем послеоперационном периоде. Учитывая разнонаправленный и нестойкий эффект аспирина, антиагрегантная терапия базисным препаратом у больных ИБС после КШ должна быть контролируемой и индивидуальной.

Была проведена коррекция антитромбоцитарной терапии у аспирин-резистентных лиц путем добавления клопидогреля в дозе 75 мг/сутки. Кло-пидогрель снижал параметры спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, особенно при использовании в качестве индуктора АДФ. При этом следует особо отметить значимость достигнутой под влиянием клопидогреля стабилизации уровня спонтанной агрегации тромбоцитов (уменьшилась на 12%, приблизившись к нормальным значениям -1,26±0,09 при норме до 1,35 отн. ед.) у больных с аспиринрезистентностью. Под влиянием клопидогреля у данной категории больных отмечалось статистически значимое снижение агрегации тромбоцитов при воздействии АДФ / (на 27,5%, р<0,01), АДФ125мкг/ыл(на 18% (р<0,01); значительно нарушалась реакция высвобождения тромбоцитов, в частности, у 46% больных отсутствовала вторая волна агрегации с АДФ5 мкг/мл, а у 92% больных с АДФ125 мкг/мл. Выявлено снижение агрегации тромбоцитов и с такими индукторами как адреналин (на 7,5%р<0,05), ристомицин (на 7,7%,р<0,05) и коллаген (на 4,9%,р<0,05), происходило уменьшение уровня фактора Виллебранда на 9% (р<0,05).

Результаты исследования показали позитивные изменения в коагуля-ционном звене гемостаза после назначения клопидогреля: возросли параметры АЧТВ (р<0,05), на 34,7% (р<0,01) снизился уровень УШ-фактора, на 9% (р<0,05) - уровень фактора Виллебранда, на 17% (/?<0,01) - фибриногена (табл. 4).

На 38% (р<0,01) укорачивалось время растворения сгустка при ХПа-зависимом фибринолизе, что свидетельствует о повышении фибринолити-ческого потенциала крови. Назначение клопидогреля снижало уровень тромбинемии. Содержание РФМК в плазме крови уменьшилось на 31%, а О-димеров - на 43% (р<0,01). Подобные изменения коагуляционного звена гемостаза под влиянием клопидогреля свидетельствуют о снижении проко-агулянтной активности и тромбогенности крови.

При проведении корреляционного анализа мы наблюдали изменения во взаимосвязях параметров гемостаза у аспиринрезистентных больных после лечения клопидогрелем. Так корреляционная связь спонтанной агрегации с индуцированной АДФ5 мкг/мл аспиринрезистентных больных с положительной (г = 0,35; /КО,05) сменилась на отрицательную несущественную (г = -0,107; р>0,05). После терапии клопидогрелем возникали умеренные положительные связи спонтанной агрегации с ХПа-фибринолизом (г = 0,44; р<0,05), фактором VIII (г = 0,48; /?<0,05) и фибриногеном (г = 0,36;р<0,05) и средней силы положительная связь с плазминогеном (г = 0,59; р<0,05). Выявленные корреляционные связи подтвердили тесную взаимосвязь состояния сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза при лечении клопидогрелем.

Исследование влияния клопидогреля на гемостазиологические показатели выявило достоверно положительные изменения, свидетельствовавшие о позитивном влиянии клопидогреля на снижение агрегациониой

Таблица 4

Параметры системы гемостаза у аспиринрезистентных больных после коронарного шунтирования на фоне приема аспирина (группа АР-2) и сочетания аспирина с клопидогрелем (группа AP-K) (M±ö)

• Группы

Показатель АР-2 (п=13) АР-K (п—13) Контроль(п=26)

Спонтанная а1ре1ация (Яшах), отн сд 1,43±0,33" 1,26±0,27**л 1,01 ±0,05

Индуцированная АДФ5мхг/мя а1регация (ЬТшах), % 53,8±8,8* 26,3±12,72** АЛ 60,5±5,8

Индуцированная АДФ,.« т/т агрегация (ЬТшах),'% 27,2±10,14 9,1±5,73** ЛЛ 32,5±4,75

Адреналин-индуцированная агрегация 5м„,м„ (ЬТшах), % 40,6±-12,42** 33,1±13,8«л 61,8±5,80

Коллаген-индуциро ванная агрегация20 „„.„„ (Ышах), % 70,5±9,57 65,6±15,45А 69,0±4,95

Рнстомицин-индуциро ванная агрегация ,2 „кг/мл (ЬТтах), % 79,8±9,58*» 72,!±14,91л 69,5±6,10

АЧТВ, сек 29,3±2,88* 31,2±2,88л 31,3±2,20

Протромбиновый индекс, % 88,1±7,08 88,4±5,61* 92,6±5,30

Фактор VIII, % 126,9±25,53** 92,2±14,10лл 92,3±13,30

Фактор Виллебранда, % 109,0±31,85* 100,0±20,70*А 86,2±16,4

Фибриноген, г/л 4,59±1Д4*» 3,8*1,29*^ 2,33±0,35

Антитромбин III, % 102,6-t6,96 103,7±8,04 104,6±6,80

«Парус»-тест, но 0,87±0,15* 0,94±0,09* 1,02±0,10

ХНа-фибринолиз, мин 39,б±25,23" 24,5±Н,76*,ЛЛ 7,6±1,45

Плазмино! ен, % 103,8±12,21 106,3±7,8 108,)±8,85

РФМК, мг/ 100мл 11,4±6,45" 7,946,54**^ 1,3±1,22

ТУ-димсры, нг/мл 1,71±1,29" 0,97±0,90лл 0,11±0,05

Примечание. * - р<0,05; ** - р<0,01- статистически значимые различия в сравнении с контролем; л-р<0,05; ^-р<0,01 -между группами АР-2 и АР-К (критерий Колмогорова-Смирнова для независимых выборок)

активности тромбоцитов и нормализацию коагуляционного звена гемостаза. Нами отмечено, что добавление клопидогреля к аспирину позволяет ус-тра-нить эффект аспиринрезистентности.

Таким образом, как показали наши исследования, решение вопросов диагностики и профилактики тромбоза шунтов после КИЛ невозможно без мониторирования антикоагулянтной терапии по достигаемому антитром-ботическому эффекту, контроля за функциональным состоянием тромбоцитов и выявления больных с аспиринрезистентностью. Повышенная функциональная активность тромбоцитов и недостаточная эффективность аспирина (аспиринрезистентность) диктуют необходимость дифференцированного подхода к подбору антитромбоцитарного средства и необходимости усиления гемостазнормализирующей терапии путем назначения двух антиагрегантов у ряда больных в этой группе. Включение в терапию второго антитромботического препарата - клопидогреля - приводит к значительному улучшению результатов комплексного лечения больных, резистентных к действию аспирина.

Результаты проведенных исследований позволили нам разработать лечебно-диагностический алгоритм антиагрегантной терапии после КШ (схема 2).

Агрегатограмма ИБС

кш

Аспирине 1-х суток Гепарин с 1-х суток

Агрегатограмма после отмены гепаринов

Продолжать прием аспирина

Отмена гепаринов через

7-10 суток Продолжение приема аспирина 125мг/суг

Аспиринрезистентны е

Добавить клопидогрель

75мг\сут аспирин+клопидогрель

Аспиринрезистенгные до операции

До КШ аспирин-чувствительные

Постоянный прием аспирин+клопидогрель

Отмена клопидогреля

через 2 месяца Прием одного аспирина

Асгиринчувствительные

Агрегатограмма через 14 дней после отмены клопидогреля

Аспиринрезистентные

Прием аспирина

Прием двух ангиагрегангов

Контроль агрегатограммы через 3 месяца

Схема 2. Лечебно-диагностический алгоритм антиагрегантной терапии после коронарного шунтирования

выводы

1. У больных ИБС до коронарного шунтирования нарушения коагуляци-онного звена гемостаза проявляются в виде гиперфибриногенемии, угнетения фибринолиза, тромбинемии и повышения концентрации Б-димеров; в 24,5% случаев выявляется аспиринрезистентность.

2. После коронарного шунтирования в послеоперационном периоде повышается активность тромбоцитов, существенно усиливаются процессы гиперкоагуляции на фоне угнетения фибринолиза и снижения уровня антикоагулянтов в системе протеина С. В 44% случаев наблюдается недостаточный антиагрегационный ответ на аспирин, что определяет высокий риск послеоперационных тромбозов.

3. В послеоперационном периоде частота аспиринрезистентных лиц составила 29%. Для больных после коронарного шунтирования характерна неоднородность реакции тромбоцитов на аспирин, возможно появление аспиринрезистентности после операции. У аспиринрезистентных больных отмечается усиление индуцированной агрегации тромбоцитов, повышение содержания УШ-фактора и Б-димеров.

4. Больные ишемической болезнью сердца старших возрастных групп более устойчивы к действию аспирина, у них выявляется повышенное содержание фибриногена и повышенная функциональная активность тромбоцитов.

5. Аспиринрезистентность предрасполагает к развитию окклюзирующе-го поражения коронарных артерий и повышает вероятность заболевания инфарктом миокарда в 3,9 раза.

6. Включение в терапию второго антитромбоцитарного препарата - кло-пидогреля - снижает функциональную активность тромбоцитов, обеспечивая достаточный антиагрегационный эффект и улучшает показатели коагуляционного гемостаза, что определяет показание к его назначению у больных с аспиринрезистентностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перед операцией коронарного шунтирования необходимо проводить исследование системы гемостаза для выявления группы пациентов с наибольшим риском развития тромботических осложнений в периопе-рационном периоде.

2. Целесообразно более длительное (на протяжении двух недель) назначение антикоагулянтов в послеоперационном периоде и тщательный мониторинг параметров гемостазиограммы после их отмены.

3. Необходимо исследовать спонтанную и индуцированную агрегацию (АДФ, адреналин) тромбоцитов у всех пациентов в послеоперационном периоде с целью контроля адекватной антитромбоцитарной терапии.

4. Антиагрегантный эффект аспирина следует считать достигнутым при снижении параметров агрегации с адреналином до пределов 2/3-1/3 от нижних показателей контроля (нормы), а за аспиринрезистентность принимать значение адреналин-агрегации выше 33%.

5. При недостаточном антиагрегационном эффекте аспирина необходимо назначение комбинации аспирина с клопидогрелем.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ

1. Файль И.Л. Изменения тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов после коронарного шунтирования / ИЛ. Файль, В.Т. Долгих, H.A. Моро-ва и др.// Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2008. - № 1. - С.38-45.

2. Файль И.Л. Изменения коагуляционного звена гемостаза у пациентов после коронарного шунтирования / И.Л. Файль, В.Т. Долгих, H.A. Моро-ва и др.// Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 8 . - С.41-42.

3. Файль И.Л. Роль агрегометрии в оценке адекватности антитромбоци-тарной терапии у больных ИБС после коронарного шунтирования / И.Л. Файль, H.A. Морова, Н.В. Киреева // Современные диагностические технологии на службе здравоохранения. - Омск, 2008. - С. 263-264.

4. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ишемичес-кой болезнью сердца после коронарного шунтирования / И.Л. Файль, H.A. Морова, Н.В. Киреева, Д.Е.Смирнов // Патофизиология - современной медицине: Материалы межрегиональной научной конференции. -Ижевск,2007.-С. 32-35.

5. Патофизиологический анализ адекватности антитромбоцитарной терапии у больных ИБС после коронарного шунтирования / И.Л. Файль // Актуальные проблемы патофизиологии: Материалы XIV межгородской конференции молодых ученых, 15-16 апреля, 2008 г. - Санкт-Петербург, 2008. -С.103-105.

6. Файль ИЛ, Долгих В.Т., Морова H.A. Клинико-лабораторные принципы диагностики и коррекции аспиринорезистентности у больных после коронар-ного шунтирования: Методические рекомендации. — Омск: Изд-во ОмГМА, 2008. - 24 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

- артериальное давление

- аденозиндифосфат

- коронарное шунтирование

- цетилсалициловая кислота

- аспиринрезистентные

- антитромбин III

- аспиринчувствительные

- активированное частичное тромбопластиновое время

- Высшая аттестационная комиссия

- ишемическая болезнь сердца

- коронарное шунтирование

- Министерство Здравоохранения

- относительные единицы

- протромбиновый индекс

- Российская Федерация

- растворимые фибрин-мономерные комплексы

- флуктуация светопропускания

- электрокардиография

- максимальный процент светопропускания

- максимальный средний размер агрегатов

- ХПа-зависимый фибринолиз

АД

АДФ

АКШ

АСК

АР

АТ-П1

A4

АЧТВ

ВАК

ИБС

КШ

МЗ

Отн.ед

ПТИ

РФ

РФМК

ФСП

ЭКГ

LTmax

Rmax

ХПа-ф

На правах рукописи

Файль Ирана Леонидовна

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2008

Подписано в печать 08.10.2008 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. -1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98 E-mail: ipc@omsk-osma.ru

Актуальность исследования

Одной из актуальных проблем сердечно-сосудистой хирургии в настоящее время является профилактика коронарного рестеноза [6,16]. Он возникает не только после коронарного шунтирования, но также и после ангиопластики со стентированием [31,60]. Рецидивы стенокардии и прогрессивное ухудшение качества жизни оперированных больных происходят на фоне нарастающей со временем окклюзии шунтов и коронарных артерий [31,60,72,82]. Количество больных с инфарктом миокарда и возвратной стенокардией в течение первого послеоперационного года достигает 53% [6,89,95], поэтому поиск путей "продления жизни шунта" не утратил своей актуальности [95]. В течение первого года послеоперационного периода основную роль в механизме коронарной окклюзии играет тромбообразование. Лабораторно-диагностическим аспектом этой проблемы является определение гуморальных факторов риска окклюзионно-тромботического процесса [185,212]. Вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и профилактики тромбоза шунтов после коронарного шунтирования до сих пор остаются нерешенными [177,193,214].

Активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечнососудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной. Назначение антитромбоцитарных препаратов (дезагрегантов) позволяет воздействовать на начальные механизмы тромбообразования, контролируя весь последующий каскад реакций [63,66]. В настоящее время антитромботическая терапия является одним из важнейших направлений в комплексном лечении больных с ИБС [59,174]. Антитромботической терапии принадлежит ведущая роль в коррекции и профилактике клинических проявлений атеротромбоза. Наиболее доступным и широко распространенным антитромботическим препаратом, использующимся для первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний, является аспирин [49,144]. Установлено, что прием аспирина в течение года после коронарного шунтирования сохраняет проходимость коронарных шунтов [62]. Аспирин снижает послеоперационную летальность, уменьшает риск развития инфаркта миокарда, инсульта, почечной недостаточности, инфаркта кишечника и при отсутствии противопоказаний, должен назначаться всем больным, перенесшим коронарное шунтирование [63,95].

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к аспирину [10,20,49,59,63,83]. «Резистентность к аспирину» рассматривается как отсутствие влияния аспирина на синтез тромбоксана и высокий уровень агрегационной активности тромбоцитов по данным лабораторных тестов (агрегатометрии, проточной цитометрии и т.д.), либо клинически значимое сосудистое событие на фоне терапии аспирином [5,40,49,83,207].

Таким образом, проблема неадекватной антитромбоцитарной терапии на сегодняшний день стоит достаточно остро и является одной из ключевых проблем на пути повышения продолжительности и качества жизни больных с патологией сердечно-сосудистой системы. Кроме того, выявленная в последние годы аспиринрезистентность, частота которой после коронарного шунтирования значительно возрастает, ставит вопрос о необходимости определения значимости данного явления в послеоперационном ведении больных с ИБС [62]. Следует отметить, что на современном этапе единые критерии «аспиринрезистентности» не выработаны, поэтому частота ее выявления сильно варьирует в зависимости от изучаемой патологии и используемого метода и составляет от 5 до 70% случаев [1,49,85,219]. Решение вопросов диагностики и мер профилактики тромбоза шунтов после коронарного шунтирования невозможно без мониторирования антикоагулянтной терапии по достигаемому антитромботическому эффекту, без контроля за динамикой функций тромбоцитов и без выявления аспиринрезистентных больных

10,28]. На сегодняшний день существует много нерешенных вопросов, касающихся аспиринрезистентности больных. Таким образом, проблема > неадекватной антитромбоцитарной терапии стоит достаточно остро и является одной из ключевых проблем на пути профилактики рестеноза коронарных артерий.

Цель исследования. На основе патофизиологического анализа нарушений параметров системы гемостаза у пациентов, перенесших операции коронарного шунтирования, разработать дифференцированный подход к антиагрегантной терапии с целью профилактики послеоперационных тромботических осложнений.

Задачи исследования:

1. Провести патофизиологический анализ нарушений системы гемостаза у больных ИБС, страдающих стабильной стенокардией напряжения.

2. Изучить динамику параметров системы гемостаза у больных ИБС после коронарного шунтирования.

3. Оценить эффективность антиагрегантного действия аспирина у лиц после коронарного шунтирования, выявив частоту аспиринрезистентности.

4. Оценить эффективность применения комбинированной антиагрегантной терапии у аспиринрезистентных лиц.

5. Разработать дифференцированный подход к антиагрегантной терапии у лиц после коронарного шунтирования.

Научная новизна. Впервые проведена оценка частоты аспиринрезистентности по уровню индуцированной агрегации тромбоцитов с адреналином у больных ИБС до и после коронарного шунтирования. Разработанные критерии аспиринрезистентности позволили установить, что среди больных ИБС до коронарного шунтирования на фоне приема аспирина аспиринрезистентны 24,5% больных, после - 29%.

Показано, что аспиринрезистентные больные имеют более выраженные гемостазиологические нарушения за счет активации процесса свертывания крови, что обусловливает высокую вероятность образования тромбов в сосудистом русле. Показана неоднородность группы больных после коронарного шунтирования по реакции тромбоцитов на аспирин и возможность появления аспиринрезистентности после операции шунтирования коронарных сосудов.

Патогенетически обоснована необходимость агрегометрии у всех больных после коронарного шунтирования с целью назначения адекватной антитромбоцитарной терапии, и целесообразность добавления второго антитромботического препарата — клопидогреля, у аспиринрезистентных больных.

Практическая значимость. Патофизиологический анализ нарушений системы гемостаза после коронарного шунтирования позволил выделить группы пациентов с наибольшим риском развития тромботических осложнений в периоперационном периоде, разработать схему оценки индивидуальной чувствительности к дезагрегационному действию аспирина у пациентов с ИБС после КШ и показать эффективность использования в послеоперационном периоде клопидогреля в качестве средства профилактики тромботических осложнений.

По материалам исследований подготовлены и изданы методические рекомендации «Клинико-лабораторные принципы диагностики и коррекции аспиринорезистентности у больных после коронарного шунтирования», утвержденные Министерством здравоохранения Омской области.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных с ИБС, страдающих стабильной стенокардией напряжения высокого функционального класса, в 24,5% случаев имеет место аспиринрезистентность. С возрастом частота аспиринрезистентных больных увеличивается.

2. После коронарного шунтирования в 44% случаев наблюдается недостаточный антиагрегационный ответ на аспирин, в том числе в 29% случаев отмечается аспиринрезистентность и явления гиперкоагуляции, требующие коррекции параметров системы гемостаза.

3. Добавление к аспирину клопидогреля в дозе 75 мг в послеоперационном периоде позволяет достичь необходимого уровня гипоагрегации и таким образом патогенетически обосновывает целесообразность назначения этого препарата у больных с аспиринрезистентностью.

Внедрение в практику. Материалы исследования и разработанные на их основе методические рекомендации используются в работе лечебно-профилактических учреждений г. Омска и Омской области (Омской областной клинической больнице, Омском центре репродуктивной медицины), в учебно-педагогическом процессе кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Омской государственной медицинской академии, кафедры патофизиологии Челябинской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения работы представлены на научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2008), межрегиональной научной конференции «Патофизиология современной медицине» (Ижевск, 2007), научно-практической конференции Алтайского края «Реабилитация больных после кардиохирургических операций» (Барнаул, 2008), Омском городском отделении Всероссийского научного общества терапевтов и патофизиологов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованном ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ, изданы методические рекомендации.

Литература и объем работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов. Библиографический указатель включает 226 источников: 86 отечественных и 140 зарубежных. Работа содержит 16 таблиц, 18 рисунков и 2 схемы.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС до коронарного шунтирования нарушения коагуляционного звена гемостаза проявляются в виде гиперфибриногенемии, угнетения фибринолиза, тромбинемии и повышения концентрации D-димеров; в 24,5% случаев выявляется аспиринрезистентность.

2. После коронарного шунтирования, в послеоперационном периоде повышается активность тромбоцитов, существенно усиливаются процессы гиперкоагуляции на фоне угнетения фибринолиза и снижения уровня антикоагулянтов в системе протеина С. В 44% случаев наблюдается недостаточный антиагрегационный ответ на аспирин, что определяет высокий риск послеоперационных тромбозов.

3. В послеоперационном периоде частота аспиринрезистентных лиц составила 29%. Для больных после коронарного шунтирования характерна неоднородность реакции тромбоцитов на аспирин, возможно появление аспиринрезистентности после операции. У аспиринрезистентных больных отмечается усиление индуцированной агрегации тромбоцитов, повышение содержания VIII-фактора и D-димеров.

4. Больные ишемической болезнью сердца старших возрастных групп более устойчивы к действию аспирина, у них выявляется повышенное содержание фибриногена и повышенная функциональная активность тромбоцитов.

5. Аспиринрезистентность предрасполагает к развитию окклюзирующего поражения коронарных артерий и повышает вероятность заболевания инфарктом миокарда в 3,9 раза.

6. Включение в терапию второго антитромбоцитарного препарата -клопидогреля - снижает функциональную активность тромбоцитов, обеспечивая достаточный антиагрегационный эффект и улучшает показатели коагуляционного гемостаза, что определяет показание к его назначению у больных с аспиринрезистентностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перед операцией коронарного шунтирования необходимо проводить исследование системы гемостаза для выявления группы пациентов с наибольшим риском развития тромботических осложнений в периоперационном периоде.

2. Целесообразно более длительное (на протяжении двух недель) назначение антикоагулянтов в послеоперационном периоде и тщательный мониторинг параметров гемостазиограммы после их отмены.

3. Необходимо исследовать спонтанную и индуцированную агрегацию (АДФ, адреналин) тромбоцитов у всех пациентов в послеоперационном периоде с целью контроля адекватной антитромбоцитарной терапии.

4. Антиагрегантный эффект аспирина следует считать достигнутым при снижении параметров агрегации с адреналином до пределов 2/3-1/3 от нижних показателей контроля (нормы); за аспиринрезистентность принимать значение адреналин-агрегации выше 33%.

5. При недостаточном антиагрегационном эффекте аспирина необходимо назначение комбинации аспирина с клопидогрелем.