Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ И ПРИНЦИПЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАННОЙ ФОРМОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

084610825

На правах рукописи

ПЕРШИНА ЕКАТЕРИНА ВЯЧЕСЛАВОВНА

ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ И ПРИНЦИПЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАННОЙ ФОРМОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 ОКТ ?ою

Москва 2010

004610825

Работа выполнена в ГОУ ВПО

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Саидова Равзат Абдулатиповна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор доктор медицинских наук, профессор

Серов Владимир Николаевич Сичинава Лали Григорьевна

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии.

Защита состоится ^-т^^^Д^^ОШ года в часов на заседании

диссертационного совета Д.208.040.03 при ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова по адресу: 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова по адресу: 117998 г. Москва Нахимовский проспект, дом 49.

Автореферат разослан «_»_2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Одной из актуальных проблем современной гинекологической эндокринологии является раннее выявление нарушений репродуктивной функции у женщин в популяции. Гиперандрогения (ГА) является одной из ведущих причин патологии репродуктивной системы, которую выявляют у 1020% женщин репродуктивного возраста. Частота ГА в структуре гинекологических заболеваний составляет 1,3-4% [Knochenhauer E.S., 1998; Redmond G. P., 1998; Azziz R., 2004]. В литературе приведено множество определений понятия «гиперандрогения», но чаще всего этим термином обозначают симптомокомплекс нарушений в сфере специфических и метаболических эффектов андрогенов в женском организме, обусловленных патологией биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенов [Двуреченская О.В., 2003]. Синдром гиперандрогении является одним из наиболее частых причин нарушения репродуктивной системы женщины - олигоменореи, ановуляции и, как следствие, развитие бесплодия [Серов В.Н. и соавт., 1995; Геворкян М.А., 2001]. Кроме того ГА проявляется совокупностью признаков поражения кожи и ее придатков (гирсутизм, акне, алопеция, себорея), характеризующихся термином «андрогензависимая дермопатия» [Чернуха Г.Е., 2004; Доброхотова Ю.Э., 2009]. Известно, что андрогены в женском организме имеют два основных источника - яичники и надпочечники [Сидельникова В.М., 2002]. Выявление источника ГА представляет значительные трудности, диагностика конкретной клинической формы гиперандрогении сложна, что обусловлено полиморфизмом изучаемой патологии, преобладанием сочетанных форм. Между тем выделение формы ГА безусловно важно для назначения адекватной, патогенетически обусловленной терапии [Сметник В.П., 2005; Манухин И.Б., 2006]. Нередко только по клиническим или лабораторным признакам ставят диагноз СПКЯ, что не всегда обосновано. На сегодняшний день СПКЯ рассматривают как полигландулярную, полиэтиологическую и полисимптомную патологию, патогенез которой может быть обусловлен

нарушениями как в центральном, так и в периферических звеньях PC [Серов В.Н., 1995; Йен С.С., 1998; Пищулин А.А., 1999]. В исследованиях многих авторов, установлено, что около 10% женщин с СПКЯ имеют и ВДКН [New M.I., 2006]. Следует признать, что постоянно растущий интерес к изучению данной патологии сдерживают определенные трудности, к числу которых относятся полиэтиологичность, гетерогенность, полиморфизм ГА, что приводит к существенным различиям диагностических подходов, трактовки результатов обследования, интерпретации клинических проявлений, особенностей течения заболевания и определения лечебной тактики. Вышеизложенное подтверждает актуальность проблемы, убеждает в необходимости совершенствования методов обследования больных с ГА, поиска оптимальных диагностических критериев, позволяющих точно выделить форму гиперандрогении, что безусловно важно для назначения эффективной, патогенетически обусловленной терапии.

Цель исследования Провести комплексную оценку состояния репродуктивной системы у больных с сочетанной формой гиперандрогении, а также разработать основные принципы патогенетически обоснованной гормональной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности функционального состояния репродуктивной системы у больных с гиперандрогенией сочетанного генеза;

2. Исследовать исходное состояние параметров гормонального и негормонального гомеостаза у пациентов с сочетанной гиперандрогенией;

3. Оценить метаболизм андрогенов и их влияние на репродуктивную систему в динамике менструального цикла;

4. Изучить состояние системы гемостаза у больных с СГА с целью профилактики тромботических осложнений при проведении гормональной терапии;

5. На основании клинических и лабораторных данных разработать и обосновать критерии выбора гормональной, патогенетической терапии и оценить ее эффективность с учетом анализа гормонального статуса.

Научная новизна работы

Впервые на основании комплексной оценки нарушений функционального состояния репродуктивной системы, разработаны клинические и лабораторные критерии диагностики сочетанной формы гиперандрогении.

Впервые исследован весь спектр метаболизма половых стероидов (Тоб., Тсв., Ан., ДГТ) и проведена оценка соотношений основных андрогенов с эстрогенами (Тоб./Е2, Е2/Тсв., ДГТ/Е2) в динамике менструального цикла, а также определена клиническая значимость данных показателей в реализации нарушений репродуктивной системы при гиперандрогении сочетанного генеза.

На основании клинических и лабораторных данных усовершенствованы и обоснованы критерии выбора дифференцированной, патогенетической терапии, учитывающей форму (НЛФ, ановуляция) и тип нарушения репродуктивной системы на фоне сочетанной гиперандрогении.

Практическая значимость

Результаты проведенных исследований позволяют дать ряд рекомендаций направленных на оптимизацию диагностических критериев СГА и уточнения роли гиперандрогенного состояния в развитии различных нарушений репродуктивной функции женщин. Разработаны основные принципы комплексного подхода терапии СГА при восстановлении репродуктивной системы, учитывающие основные показатели метаболизма андрогенов, клинические и лабораторные проявления ГА, а также форму (НЛФ, ановуляция) и тип (гиперэстрогенный и гипоэстрогенный) нарушения РС.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Гиперандрогения сочетанного генеза является клинически наиболее сложной формой ГА для диагностики и последующей гормональной терапии, так как у пациенток данной категории выявляются нарушения на всех этапах продукции и метаболизма андрогенов, что требует коррекции нарушенного стероидного равновесия как на уровне яичников, так и надпочечников.

2. Степень нарушения репродуктивной системы у больных с сочетанной формой гиперандрогении зависит от преобладания надпочечникового или яичникового компонентов. У пациентов с преобладанием яичникового компонента выявляются выраженные нарушения менструальной (опсо- и аменорея) и репродуктивной (ановуляция) функции, при доминировании надпочечникового компонента определяются значительные нарушения продукции и метаболизма андрогенов, при этом репродуктивная дисфункция проявляется недостаточностью лютеиновой фазы.

3. Патогенетическая гормональная терапия с учетом противопоказаний обусловленных тромбофилией и другими экстрагенитальными заболеваниями у больных с СГА, является высокоэффективной, способствуя уменьшению клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении, нормализации менструальной функции и стойкому восстановлению репродуктивной системы.

Внедрение результатов работы в практику Результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологического отделения городской клинической больницы № 67 северозападного округа г. Москвы и Медицинского Женского Центра г. Москвы. Материалы диссертации используются в лекционном курсе и семинарских занятиях кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского государственного медицинского университета им И.М. Сеченова.

Апробация работы

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Основные положения, обсуждение диссертации состоялось на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, протокол № 14 от 20 мая 2010г. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации

По материалам диссертации опубликован о 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 187 источников (71 отечественных и 116 зарубежных). Текст диссертации изложен на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирован 31 таблицами, 34 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Диссертационная работа выполнена на базе гинекологического отделения ГКБ № 67 и Медицинского Женского Центра г. Москвы. Нами проведено обследование и лечение 105 женщин, включая группу контроля, в возрасте от 19 до 38 лет (средний возраст 27,39±0,75 лет), из которых 70 пациенток были с проявлениями андрогензависимой дермопатии; с лабораторными признаками ГА, при этом оценивались все метаболиты андрогенов с повышенной стероидной активностью (тестостерон общий, тестостерон свободный, андростендион и дигидротестостерон); выявление сочетанной ГА, которая имеет признаки, как надпочечниковой ГА (повышение ДГЭА-С, 17-ОНР и снижение кортизола), так и яичниковой гиперандрогении (ЛГ > ЮмЕд/мл, ЛГ/ФСГ > 2, объем яичников > 9см3, опсоменорея и первичное бесплодие). При отборе больных в исследуемых группах исключали: заболевания щитовидной железы, гиперпролактинемию, болезнь Иценко-Кушинга, тяжелые экстрагенитальные заболевания, гормональноактивные андрогенпродуцирующие опухоли яичников и надпочечников, патологию системы гемостаза (генетические и приобретенные тромбофилии).

Пациентки в зависимости от формы (НЛФ и ановуляция) нарушения репродуктивной системы (РС) при гиперандрогении сочетанного генеза, были распределены на две клинические группы:

I группа - 33 пациентки в возрасте от 19 до 37 лет (средний возраст 26,67± 1,01 лет), с ановуляторной формой нарушения репродуктивной системы (менструальный цикл < 21 или > 35 дней, толщина эндометрия меньше бмм или больше 12мм, отсутствие желтого тела в яичниках, концентрация прогестерона < 15,9нмоль/л на 21-23 день менструального цикла).

II группа - 37 пациенток в возрасте от 20 до 38 лет (средний возраст 28,24±1,12лет) с недостаточностью лютеиновой фазы (менструальный цикл 2126 дней, продолжительность фазы желтого тела менее 10 дней, по УЗИ толщина эндометрия < 10мм и размеры желтого тела < 20мм, концентрация прогестерона от 16 до ЗОнмоль/л на 21-23 день менструального цикла).

Группу контроля, составили 35 условно здоровых женщин репродуктивного возраста 28,32±1,52лет с регулярным овуляторным менструальным циклом, длительностью 28-30 дней и отсутствием признаков гиперандрогении.

Общее клиническое обследование пациенток проводилось амбулаторно, которое включало: опрос (возраст, жалобы, личный и семейный анамнез), осмотр кожных покровов, осмотр и пальпацию молочных желез, влагалищное исследование, оценку антропометрических данных: индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), соотношения ОТ/ОБ, окружность грудной клетки. Степень выраженности гирсутизма оценивали по шкале Ferriman-Gallwey.

Кроме клинического обследования, выполняли специальные методы исследования: ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось всем пациентам по стандартной методике в динамическом режиме, на аппарате Sono Асе - 8000 Live компании Medison (Корея), с использованием абдоминального и вагинального датчиков частотой соответственно 3,5 МГц, 5 МГц и 7,5 МГц. На 5-7 день менструального цикла оценивались: размеры матки, объем яичников, толщина эндометрия, количество и размеры фолликулов, а также отмечали наличие патологических образований; на 21-23 день цикла определяли размеры желтого тела и М-эхо. Исследование гормонального

профиля выполняли также в динамике менструального цикла, с оценкой уровней секреции пептидных (фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ), пролактина) и стероидных половых гормонов: эстрадиола (Ег), прогестерона (Р), тестостерона общего (Тоб.) и свободного (Тсв), андростендиона (Ан), дигидротестостерона (ДГТ), 17-гидрокси-прогестерона (17-ОНР), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), кортизола (К), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ). Кроме определения количественных показателей перечисленных гормонов учитывались качественные показатели соотношения, Р/Ег, Тоб./Ез, ДГТ/Ei, Ег/Тсв., ЛГ/ФСГ. Для исключения патологии щитовидной железы определяли уровни тиреоидных гормонов крови. Исследование негормонального гомеостаза проводилось всем пациенткам с целью выявления нарушений углеводного и липидного обмена. Исследование системы гемостаза выполнялось при первичном обследовании, а так же в процессе лечения через 1-3-6 месяцев и было направлено на диагностику тромбофилического состояния. Оценивали следующие параметры: АЧТВ, степень агрегации тромбоцитов с различными стимуляторами агрегации, РКМФ, Д-димер и комплексы TAT. Исследование проводилось иммуноферментным способом на спектрофотометре Boehnringer ELISA-Photometr. Исследование инфекционного профиля больных. Пациентам при наличии воспалительных заболеваний органов малого таза для уточнения диагноза, проводились микробиологические методы исследования содержимого из заднего свода влагалища и цервикального канала шейки матки, с контролем через 3-4 недели после лечения и далее в течение 3 менструальных циклов. С целью анализа состояния эндометрия и исключения патологических процессов полости матки, у 25% больных проводилась «Пайпель» диагностика, с последующим гистологическим исследованием.

С целью коррекции нарушений менструальной и генеративной функции, а также первым этапом стимуляции овуляции при СГА проводилась терапия КОК, в их составе гестагены, обладающие фармакологически доказанным антиандрогенным эффектом: диеногест и дроспиренон - Жанин и Джес (Bayer

Shering Pharma, Германия). В качестве гормональной поддержки лютеиновой фазы менструального цикла, назначали натуральный микронизированный прогестерон - Утрожестан 100мг (Laboratoires BESINS INTERNATIONAL, Франция) в суточной дозе 200-300 мг и аналог эндогенного прогестерона дидрогестерон -Дюфастон (Solvay Pharma, Нидерланды) в режиме 10-14 дней в дозе 10-20 мг в сутки. С целью уменьшения проявлений андрогензависимой дермопатии, а также в качестве коррекции гормональных нарушений проводилась терапия дексаметазоном в дозе 0,125-0,5 мг/сут, дозировку препарата выбирали индивидуально в зависимости от степени выраженности клинических проявлений ГА. Результаты лечения оценивались через 3-6-9 месяцев лечения.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась на компьютере с использованием параметрических и непараметрических методов при помощи пакета программ Microsoft Excel, «SPSS-9,0». Оценивали средние значения показателя (М), средние квадратичные отклонения (о), ошибки средней величины (m), процентное выражение ряда данных (%). После проверки распределения данных на нормальность применяли параметрические методы (t-критерий Стьюдента). Для определения связи между параметрами проводился корреляционный анализ методом Пирсона. Достоверными различия между группами больных принимались при уровне значений р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В соответствии с поставленными задачами, нами было проведено полное клинико-лабораторное обследование больных репродуктивного возраста с нарушениями менструальной и генеративной функции, а также с проявлениями андрогензависимой дермопатии. Кроме того мы считаем, что оценивать состояние репродуктивной системы, следует только при исключении тяжелых соматических, эндокринных и инфекционных заболеваний, которые зачастую являются причиной менструальной и репродуктивной дисфункции. Согласно полученным результатам нашего исследования, наиболее частыми жалобами пациентов с СГА, были нарушения менструальной функции (НМФ). Клинические наблюдения показали, что в структуре НМФ у больных СГА

преобладает олиго и/или опсоменорея, при этом часто с периода менархе. Для пациенток группы I характерна опсоменорея в 60,6% (20) наблюдений, вплоть до развития аменореи в 9,1% (3). Полученные данные не противоречат результатам других исследователей, рассматривающих НМФ по типу опсоменореи и аменореи как основное проявление СПКЯ [Azziz R., 2004; Ehrmann D.A., 2005]. При этом следует отметить, что у больных I группы в 12,1% наблюдений в анамнезе черепно-мозговая травма (сотрясение головного мозга), которая могла послужить пусковым механизмом развития нарушений центральной регуляции PC. Как известно клиническая картина неклассической формы ВДКН очень похожа на СПКЯ. Для пациенток II группы характерны не столь выраженные НМФ, причем практически у всех пациенток сохранялась овуляция, лабораторное и УЗИ подтверждение которой представлено нами ниже. Менструальная дисфункция проявлялась дисменореей у 29,7% (11) и опсоменореей у 27,0% (10) пациенток с НЛФ. Исходя из полученных данных, степень проявления НМФ зависит от стадии процесса формирования поликистозных яичников. Анализируя полученные результаты, допустимо считать, что оценка МФ позволяет провести предварительную диагностику источника ГА, особенно если учитывать тот факт, что НФ ВДКН часто «маскируется» под СПКЯ (см. рис.1).

олигоменорея опсоменорея аменорея днсменорея менометроррагии

ШСГА I группа ПСГА II группа □ группа контроля

Рис.1 Характер нарушений менструальной функции у больных с СГА. В многочисленных исследованиях установлено, что ГА приводит к серьезным дефектам функционального состояния РС женщины, при этом на

долю нарушений МФ приходится 50-70% наблюдений, 60-74% эндокринного бесплодия и 21-32% невынашивания беременности, связанных с нарушением секреции мужских половых гормонов [Сидельникова В.М., 2002]. Проведенный нами анализ репродуктивной функции показал, что большинство пациенток из групп с СГА предъявляли жалобы на бесплодие (72,7% и 51,3%), при этом преимущественно первичное 63,6% в группе I и 35,1% в группе II. У пациенток с НЛФ выявлена высокая частота случаев репродуктивных потерь 32,4%, которая обусловлена невынашиванием беременности (НБ) в сроке до 12 недель в 24,3%, протекающих по типу неразвивающейся беременности. Как известно, привычное НБ при НЛФ, связано с низкой функциональной активностью желтого тела (менее 10 дней), при этом хорионический гонадотропин важнейшей задачей которого, является предотвращение регрессии и стимулирование работы желтого тела, оказывает влияние только с 12-14 дня после оплодотворения [Сидельникова В.М., 2002; Саидова P.A., 2005]. Анализ акушерского анамнеза у исследуемых пациенток с СГА у 2,7% больных выявил такие осложнения течения беременности как: гестозы, ПОНРП, ФПН, массивные послеродовые кровотечения.

32,4%

35,1%

■ Бесплодие I (первичное)

□ Бесплодие II (вторичное)

□ Репродуктивные потери

Рис.2 Нарушения репродуктивной Рис.3 Нарушения репродуктивной системы у больных с СГА группа I. системы у больных с СГА группа II.

Кроме нарушений менструальной и генеративной функции для пациенток с СГА характерны выраженные кожные проявления ГА. Результаты нашего исследования показали отсутствие достоверных отличий в группах СГА как в

63,6%

■ Бесплодие I (первичное)

□ Бесплодие II (вторичное)

□ Репродуктивные потери

9,1%;

степени выраженности гирсутизма, так и в тяжести акне однако более выраженные кожные проявления свойственны пациенткам II группы, у которой гирсутное число составило 11,43±0,65баллов по сравнению с 10,86±0,51 баллами в I группе, при этом акне отмечено в 43% и 29% наблюдений по группам соответственно, что доказывает двойственное происхождение ГА.

В связи с тем, что ГА нередко сопровождается поликистозными изменениями в яичниках особую актуальность в диагностике данной патологии приобретает ультразвуковое исследование. Согласно Стрижакову А.Н. и Давыдову А.И. (1988), ультразвуковая диагностика ПКЯ основывается на обнаружении увеличенных в размерах яичников (от 45 до 60мм) и множества мелких фолликулярных кист диаметром, не превышающим 7мм (см. рис.4).

группа контроля

1 ■

т

объем яичников 5-7 д.ц. размер фолликулов 11-15 д.ц. толщина эндометрия 21-23 д.ц.

■ группа I □ группа II

Рис.4 Результаты ультразвукового исследования пациенток с СГА в динамике менструального цикла до лечения.

По результатам проведенного УЗИ органов малого таза на 5-7 день цикла достоверных отличий в средних размерах матки и толщине эндометрия не обнаружено, напротив, средний показатель объема яичников у пациенток группы I составил 14,23±1,16см3, что значительно превышает показатели II группы - 8,57±0,98см3 и группы контроля - 7,14±0,81см3, (р<0,01). Более того увеличение объема яичников > 9см3 составило в группе I 69,2% (23) и 34,7% (12) в группе II. Фолликулярный аппарат на 5-7 д.м.ц. был представлен фолликулами диаметром 7,28±0,21мм в группе II и 8,37±0,32мм (р<0,05) в группе I, которые в равной степени секретируют эстрогены и андрогены, поддерживая

нормоэстрогенное ановуляторное состояние. По результатам УЗИ на 21-23 день в группе 1 М-эхо составило 6,32±0,37мм и 10,74±0,32мм (р<0,05) у пациенток с НЛФ. Величина желтого тела в группе II 17,53±0,57мм, (р<0,05), что соответствует состоянию НЛФ, при этом в I группе, желтое тело вовсе отсутствовало.

В диагностике CFA важная роль принадлежит гормональным исследованиям, при этом оценку гормонального статуса необходимо проводить в динамике менструального цикла. Повышение секреции ЛГ и увеличение соотношения ЛГ/ФСГ может рассматриваться как маркер СПКЯ. Гиперсекреция ЛГ нарушает фолликулогенез в яичниках, стимулирует клетки внутренней теки фолликулов, вызывает их гиперплазию и повышенный синтез андрогенов, преимущественно тестостерона [Иен С.С.К., 1998; Сметник В.П., 2005; Манухин И.Б., 2006]. Результаты нашего исследования показали, что для группы I характерны более высокие показатели ЛГ - 9,12±0,76мЕд/мл и соотношения ЛГ/ФСГ - 1,61±0,13 по сравнению с группой II (ЛГ - 5,64±0,86мЕд/мл; индекс ЛГ/ФСГ - 0,87±0,11) и группой контроля (ЛГ - 3,66±0,27мЕд/мл, р<0,01; ЛГ/ФСГ - 0,61 ±0,06, р<0,05). При этом следует отметить, что показатели группы II, также достоверно высоки по отношению к значениям группы контроля, что доказывает присутствие яичникового компонента в обеих группах СГА (рис.5).

Рис.5 Показатели пептидных гормонов и их соотношений у пациенток с СГА на 5-7 день менструального цикла до лечения. Кроме того была обнаружена сильная прямая корреляционную связь значения ЛГ с величиной объема яичников и уровнем андростендиона. Таким

Ш группа I

□ группа II

□ группа контроля

ФСГ

лг

ЛГ/ФСГ

образом, мы считаем, что увеличение показателя ЛГ/ФСГ является основной причиной ановуляциии, т.к. исследуемая группа пациенток имела нормальную массу тела (ИМТ-21,64±0,45) и была исключена инсулинорезистентность.

Диагностика СГА по настоящее время провоцирует множество дискуссий. Диагностический алгоритм может включать: измерение базальной или стимулированной секреции 17-ОНР и ДГЭА-С, который традиционно использовался как маркер избытка надпочечниковых андрогенов [Wild R.A., 1983; Azziz R., 1998]. Результаты нашего исследования показали достоверное повышение ДГЭА-С и 170НР в обеих исследуемых группах, однако более высокий уровень ДГЭА-С характерен для больных с НЛФ 7,19±0,87мкмоль/л, по сравнению с группой I - 6,82±1,13мкмоль/л и группой контроля 3,34±0,42 мкмоль/л (р<0,05). Уровень 17-ОНР достоверно повышен в группах СГА, но статистически более высокое значение определено в группе II - 5,76±0,24 нмоль/л, (р<0,05) в сравнении с группой 1 4,37±0,35нмоль/л и контролем 2,94±0,39нмоль/л, (р<0,05). Кроме того нами было отмечено, что в группе II показатель 17-ОНР 10,98±1,46нмоль/л имеет тенденцию к росту в динамике менструального цикла, в отличие от группы I 5,84±1,16 нмоль/л, где значение 17-ОНР практически не изменяется. Согласно полученным результатам, в группе II с НЛФ, подъем уровня 17-ОНР на 21-23 день цикла, происходит вследствие повышения концентрации прогестерона, который активно секретируется желтым телом, становясь в итоге, звеном метаболизма цепочки андрогенов.

Наиболее значимыми гормональными показателями, которые необходимы для адекватной диагностики СГА являются: Тоб., Тсв., Ан., ДГТ. По мнению ряда авторов для диагностики ГА наиболее важны тестостерон и ДГТ, поскольку биологическая активность остальных стероидов намного меньше [Доброхотова Ю.Э., 2009; Кузнецова И.В., 2007]. В нашем исследовании уровень тестостерона общего (Тоб.) в I группе СГА имел более высокое значение по сравнению с группой II 2,97±0,26нмоль/л и составил 3,75±0,31 нмоль/л (р<0,05), что свидетельствует о преобладании яичникового компонента в большей степени,

нежели надпочечникового. Согласно Carmina Е, (2006) и соавт., определение Тсв. является более чувствительным методом, чем определение Тоб., в диагностике ГА. Показатель Тсв., также достоверно выше в группе I СГА 6,03±1,12пг/мл (р<0,01) по сравнению с группой II 3,21±0,18 пг/мл (р<0,05). Андростендион (Ан) наиболее интенсивно синтезируется в организме женщины преимущественно текальными клетками яичников в присутствии ЛГ и сетчатой зоной коры надпочечников. Хотя он обладает умеренными андрогенными свойствами, он занимает далеко не последнее место в патогенезе ГА. В нашем исследовании более высокий показатель андростендиона определен в группе I 16,04±1,38нмоль/л (р<0,01), что свидетельствует о выраженном нарушении стероидогенеза в яичниках, которые являются основными источниками Ан. В группе II Ан. также достоверно повышен 10,67±0,53нмоль/л по отношению к показателям контрольной группы 5,86±0,64нмоль/л (р<0,01), что очевидно, так как дефицит 3(3-HSD приводит к нарушению синтеза гормонов, как в надпочечниках, так и в яичниках [Гончаров Н.П., 2002].

Е2 пмоль/л

Рис.6 Показатели стероидных гормонов и их соотношения в группах СГА на 5-7 день менструального цикла до лечения. Наиболее важный метаболит тестостерона - дигидротестотерон (ДГТ), представляет собой активную 5а-восстановленную форму гормона в периферических тканях, который определяет клинику кожных признаков ГА. Уровень ДГТ значительно повышен у пациенток СГА (418,29±30,59пг/мл и

448,17±11,49пг/мл), по сравнению с данными группы контроля 182,52±40,63 пг/мл, (р<0,01) но отличие между группами не достоверно, что доказывает присутствие надпочечникового компонента в обеих группах в большей или меньшей степени (см. рис. 6).

Для клинических проявлений ГА большое значение имеет не только уровень андрогенов, но также их соотношение с эстрадиолом (Е2). Следует отметить, что уровень Е2 у пациенток с СГА не отличался между исследуемыми группами 169,21 ±9,бЗпмоль/л в группе I и 157,77±16,12пмоль/л в группе II и был достоверно низким в сравнении с группой контроля - 228,43±9,18пмоль/л, р<0,05. Учитывая этот факт, очевидно, что уровень соотношения Тоб./Е2 в группе 1 СГА - 23,75±1,46 будет практически равен таковому группы II СГА Тоб./Е2 - 21,49±3,4, при этом данные значения достоверно превышают показатель группы контроля - 6,74±0,38 (р<0,05). Различные авторы установили, что активность 5а-редуктазы подавляется эстрогенами, на чем отчасти основан их антиандрогенный эффект [Могап С., 2001; Доброхотова Ю.Э., 2007]. Это подтверждается результатами нашего исследования, в котором индекс ДГТ/Е2 достоверно повышен в обеих группах СГА по отношению к значению группы контроля - 2,73±0,92, при этом максимальное значение ДГТ/Е2 определено в группе II - 10,51±1,02 (р<0,01). Кроме того, у пациенток с НЛФ в большей степени выражены дерматологические проявления ГА, что доказывает преимущественно периферическое действие ДГТ. Отношение Е2/Тсв. в группах СГА практически одинаковы и статистически значимо снижены по сравнению с группой контроля - 39,57±2,08 в пг/мл. Несмотря на различия между группами СГА, все они имеют достоверное повышение Тоб./Е2, ДГТ/Е2 и достоверное понижение Е2/Тсв. по отношению к группе контроля.

При детальном изучении состояния РС на фоне СГА проведено исследование гормонального статуса на 21-23 день менструального цикла и выявлено, что преобладающим типом нарушения репродуктивной функции в группе I является нормоэстрогенная ановуляция, диагностированная у 75,7%

(25) больных с СГА. В группе II преобладал гипопрогестероновый тип НЛФ, который определен у 72,9% (27) пациенток (см. рис. 7-8).

75,7%

9,1%

15,2%

□ гиперэстрогенная ановуляция

□ гнпоэстрогенная ановуляция ■ нормоэстрогенная ановуляция

72,9%

□ гиперэстрогенная НЛФ

□ гипоэстрогенная НЛФ

■ гипопрогестероновая НЛФ

Рис.7 Состояние репродуктивной Рис.8 Состояние репродуктивной системы в группе I СГА системы в группе II СГА

Оценка уровней основных андрогенов при динамическом мониторинге, показала отсутствие статистически значимых изменений в обеих группах СГА на протяжении менструального цикла. Традиционно принято считать, что уровень андрогенов не меняется в течение всего менструального цикла и при ГА остается стабильно высоким [Йен С.С.К., 1998; Геворкян М.А., 2001]. Однако результаты нашего исследования показали повышение уровня андростендиона у пациенток с НЛФ, где его значение увеличилось в динамике менструального цикла и составило 12,73±0,84нмоль/л (р<0,05). Согласно наблюдениям Гончарова Н.П. (2002) данное обстоятельно указывает на частичный дефицит фермента 21-гидроксилазы в коре надпочечников, что приводит к повышению 170Н-прегенолона и 17-ОНР, которые являются предшественниками андростендиона, ДГЭА и наиболее активного тестостерона. Показатель Е2 в группе I оставался достоверно низким в динамике менструального и составил 275,19±26,64пмоль/л, (р<0,01), что закономерно, т.к. для пациенток данной группы характерно ановуляторное состояние, которое подтверждается низким уровнем прогестерона - 2,32±0,41нмоль/л (р<0,01), высоким коэффициентом ЛГ/ФСГ - 2,99±0,32 (р<0,05) и отсутствием желтого тела по данным УЗИ, усугубляющие гиперандрогению. В группе II определено значительное увеличение показателя Е2, который составил 559,28±37,84пмоль/л (р<0,01), что

свидетельствует об овуляторном цикле, при этом достоверно низкий уровень прогестерона 31,79±2,27нмоль/л (р<0,01) в сочетании с низкой функциональной активностью желтого тела (<3<18мм), подтверждает гипопрогестероновый тип НЛФ. Кроме того выраженное повышение уровня Е2 в группе II, сочеталось с уменьшением показателей соотношений Тоб./Е2 (5,49±0,57), ДГТ/Е2 (3,12±0,26) и выраженным подъемом индекса Е2/Тсв. - 74,35±15,73, р<0,01. (см. рис. 9).

ДГТ/Е2

Рис.9 Показатели соотношений стероидных гормонов на 21-23 день цикла в группах с СГА до лечения.

При оценке показателей системы гемостаза обследованных больных достоверных отличий не выявлено, как до лечения и так в процессе терапии, полученные значения соответствовали показателям группы контроля. Однако у 7% больных с СГА был выявлен положительный личный и семейный тромботический анамнез, что послужило основанием для назначения противо-тромботической терапии. При выявлении воспалительных заболеваний органов малого таза пациентки получали антибактериальное и противовоспалительное лечение. При оценке результатов гистологического исследования, гиперпластических и пролиферативных процессов в эндометрии не обнаружено.

Лечение больных с нарушениями менструальной и репродуктивной функции на фоне СГА является непростой задачей. Так как, ведущим нарушением РС на фоне СГА является состояние относительной и абсолютной гипопрогестеронемии, основными принципами гормональной коррекции, у данных пациенток, является назначение патогенетически обоснованной терапии прогестагенами и комбинированными оральными контрацептивами. Кроме того

перед назначением лечения необходимо оценивать показатели системы гемостаза, с целью профилактики ятрогенных осложнений гормональной терапии. Клинические наблюдения показывают, что на фоне терапии в группе I значительно снизилась частота НМФ, при этом наиболее тяжелая форма дисфункции - аменорея после лечения отсутствовала у всех пациенток (до лечения составляла 9,1%). Проявления опсоменореи уменьшились до 12,4%. Кроме того, в группе I происходило восстановление овуляторных циклов, при этом 60,6% перешли в стадию НЛФ, а 21,2% имели функциональноактивные овуляторные циклы и только у 18,2% (6) больных определена нормоэстрогенная ановуляция. Результаты исследования в группе II на фоне терапии, показали достоверное снижение проявлений дисменореи до 5,3% и опсоменореи у 7,2% больных. Эффективность терапии в данной группе составила 83,8%, при этом функциональноактивные овуляторные менструальные циклы наблюдались у 83,8% (31) пациенток и только у 16,2% сохранились овуляторные циклы с НЛФ. Следует отметить, что индивидуально подобранная схема терапии приводит к нормализации менструальной функции в среднем на 2-3 месяце лечения.

Характеристика показателей фертильности пациенток после лечения в группе I СГА проявлялась наступлением беременности у 66,7% пациенток, при этом средняя продолжительность терапии составила 7,62±0,64 месяца. В группе II на фоне проведенной терапии беременность наступила у 68,4% (13) пациенток. Средняя продолжительность лечения составила 5,04±0,32 месяца. Кроме того на фоне терапии в течение 1-3 месяцев происходило достоверное уменьшение акне и гирсутизма в обеих группах СГА.

В исследованиях Гуса А.И. и коллег (2002), было обнаружено при ультразвуковом исследовании, что на фоне приема КОК значительно уменьшается количество и размеры фолликулов, соответственно, уменьшаются размеры яичников и степень выраженности гиперпластических процессов в строме. По результатам нашего исследования, в группе I происходило достоверное уменьшение средней величины объема яичников до 9,78±1,34см3

(р<0,05), при этом увеличение объема яичников > 9ем' сохранилось у 24,3% пациентов. Результаты исследования на 21-23 день цикла в группе I СГА показали достоверное увеличение М-эхо до 11,86±0,54мм (р<0,05) и величины желтого тела до 18,36±0,72мм (р<0,05), при этом в данной группе до лечения желтое тело отсутствовало. Кроме того следует отметить, что в группе II, объем яичников, размеры желтого тела и М-эхо после лечения, практически соответствовали УЗИ данным здоровых женщин репродуктивного возраста.

По результатам нашего исследования после лечения, пациентки в обеих группах СГА имели достаточно хорошие результаты нормализации гормонального статуса. Учитывая патогенез развития ГА, немаловажно отметить нормализацию уровня ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ в группах СГА, которые коррелировали с уменьшением концентрации тестостерона и объема яичников, вследствие подавления ЛГ - зависимого синтеза андрогенов в яичниках. Кроме того, на фоне проведенной коррекции СГА, происходило достоверное снижение надпочечниковых андрогенов. В группе I 17-ОНР имел тенденцию к росту на 21-23 день цикла, что объясняется появлением желтого тела и значительным подъемом уровня прогестерона (30,48±4,81нмоль/л). Характеристика гормонального статуса в динамике менструального цикла после лечения у больных СГА, проявлялась снижением основных андрогенов (Тоб., Тсв., Ан., ДГТ) и значительным увеличением показателя эстрадиола (рис.10).

Рис. 10 Показатели стероидных гормонов в обеих группах СГА до и после лечения на 21-23 день цикла.

В группе I уровень Е2 на 21-23 д.м.ц. увеличился и составил 547,24±55,38пмоль/л, что свидетельствует о нормализации центрального звена регуляции РС и восстановлении овуляторных менструальных циклов. У больных с НЛФ уровень Е2 превысил значения группы контроля и составил 630,33±53,54 нмоль/л, при этом показатель прогестерона 44,73±4,28нмоль/л (р<0,05) соответствовал значениям, характерным функциональноактивным овуляторным циклам и был аналогичен уровню группы контроля 47,05±2,08нмоль/л.

В заключение следует отметить, что проведение гормональной коррекции диагностированных нарушений репродуктивной функции в обеих группах СГА, с учетом показателей метаболизма андрогенов и изменений в системе гемостаза, позволяют достичь нормализации значений гормонального профиля, менструальной функции, а также стойкого восстановления функционального состояния репродуктивной системы.

ВЫВОДЫ

1. У женщин репродуктивного возраста, СГА является одной из ведущих патогенетических причин развития репродуктивной дисфункции. Состояние ановуляции, выявленное у 47,1% обследованных больных, обуславливает повышение уровня основных андрогенов, а недостаточность лютеиновой фазы (52,9%), является следствием негативного влияния гиперандрогении.

2. Последствия влияния сочетанной гиперандрогении на состояние репродуктивной системы оценивались после исключения тяжелых соматических и эндокринных (сахарный диабет, нарушение жирового обмена, гиперпролактинемия) заболеваний, а также опухолевых образований яичников и надпочечников, которые обнаружены у 5% обследуемых пациенток.

3. Для больных с ановуляцией при СГА характерны выраженные нарушения менструальной функции в виде опсоменореи в 60,6% и аменореи у 9,1% больных и нарушения состояния репродуктивной системы, которые проявлялись бесплодием в 72,7%, преимущественно первичным 63,6%, обусловленным нормоэстрогенной ановуляцией в 75,7% наблюдений.

4. У пациентов с НЛФ на фоне СГА выявлены незначительные нарушения менструальной функции с дисменореей в 29,7% наблюдений и выраженные нарушения репродуктивной системы, которые характеризовались бесплодием в 51,3% и невынашиванием беременности в сроке до 12 недель у каждой четвертой пациентки, протекающей по типу неразвивающейся беременности.

5. Положительный семейный и личный тромботический анамнез, а также осложненное течение беременности (гестозы, ПОНРП, СПП, тромбозы, массивные акушерские кровотечения), служили основанием для проведения прицельного исследования показателей системы гемостаза. Выявленные у 7% больных антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия и генетическая тромбофилия, явились противопоказанием для назначения гормональной терапии.

6. У больных с НЛФ гиперандрогенное состояние оказывает угнетающее влияние на процессы роста фолликулов, что обуславливает низкие уровни эстрадиола, сдвиг овуляции и последующую функциональную недостаточность желтого тела. Нормализация показателей метаболизма андрогенов у 81,8% больных с ановуляторной формой нарушения репродуктивной системы происходила при условии появления овуляторных менструальных циклов.

7. Проведение индивидуальной, патогенетической терапии с учетом состояния репродуктивной функции и системы гемостаза больных с СГА, позволяет добиться восстановления овуляторных циклов в 82,8% и наступления беременности у 67,5% больных на фоне нормализации показателей метаболизма андрогенов практически до уровня здоровых женщин в популяции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При анализе нарушений репродуктивной системы больных с СГА необходимо учитывать в качестве диагностических критериев клинические данные в сочетании с результатами ультразвукового исследования и гормонального профиля в динамике менструального цикла, что позволяет выявить не только повышение показателей андрогенов, но и оценить состояние репродуктивной функции.

2. У пациентов с СГА выявляются признаки как яичниковой гиперандрогении (увеличение объема яичников > 9см3, ЛГ/ФСГ>2, первичное бесплодие), так и надпочечниковой ГА (повышение ДГЭА-С, 17-ОНР и снижение кортизола). Для данной категории больных характерны изменения на всех этапах продукции и метаболизма андрогенов: повышение Тоб., Тсв., Ан., ДГТ и повышение соотношения Тоб./Е2, ДГТ/Е2.

3. Для больных с ановуляторной формой репродуктивной дисфункции на фоне СГА характерны: выраженные нарушения менструальной (опсоменорея, с эпизодами задержки менструации до 2 месяцев и аменорея) и репродуктивной (бесплодие) функции, увеличение объема яичников > 9 см3, коэффициента ЛГ/ФСГ > 2 и показателей основных андрогенов (Тоб., Тсв., Ан, ДГТ).

4. Для больных с НЛФ при СГА характерно укорочение менструального цикла до 23-26 дней и невынашивание беременности, обусловленное отсроченной овуляцией, снижением функциональной активности желтого тела и изменением гормональных параметров (снижением уровня эстрадиола на 5-7 день цикла и прогестерона на 21-23 день менструального цикла - 31,79нмоль/л), а также выраженным состоянием гиперандрогении.

5. Выявление генетической тромбофилии, признаков внутрисосудистого свертывания крови (повышение агрегации тромбоцитов, Д-димера, РКМФ), а также проявлений системного воспалительного ответа (увеличение С-реактивного белка), являются противопоказанием к применению препаратов половых стероидов.

6. При лечении больных с СГА после исключения патологии системы гемостаза с целью стимуляции овуляции не рекомендуется применение КОК производных 19-норстероидов, усугубляющих гиперандрогенное состояние. Длительность терапии определяется индивидуально показателями изменений состояния репродуктивных органов (уменьшение объема яичников), а также уровнем ЛГ и Е2, с учетом основных фракций андрогенов: Тоб., Тсв., Ан., ДГТ.

7. Больным с СГА при выявлении НЛФ показано проведение терапии натуральными прогестагенами во вторую фазу менструального цикла по

общепринятым схемам лечения НЛФ. Для коррекции гиперандрогенного состояния выбор препарата и длительность курса лечения решается индивидуально для каждой пациентки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Саидова P.A., Арутюнян Э.М., Першина Е.В., Мамардашвили Р.Т., Исламова Ш.Н. Основные принципы лечения больных с различными формами гиперандрогении. // Журнал акушерства и женских болезней, 2009. - ТЛ 8 - № 1. -С. 84-91.

2. Саидова P.A., Тропынина Е.В., Арутюнян Э.М., Першина Е.В., Гусейнова З.С., Заволовская М.Ю. Основные принципы профилактики синдрома потери плода у больных с эндокринными формами невынашивания беременности. // Сборник научных трудов, посвященный 50-летию городской клинической больницы № 67 департамента здравоохранения г. Москвы. М - 2009. - С. 73-76.

3. Саидова P.A., Арутюнян Э.М., Першина Е.В., Исламова Ш.Н., Гусейнова З.С. Особенности дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении у женщин репродуктивного периода. // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». Тезисы докладов. Москва, 29 сентября - 2 октября, 2009. - С. 395.

4. Саидова P.A., Першина Е.В. Современные принципы восстановления репродуктивной системы у больных с сочетанной формой гиперандрогении. // Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. Тезисы докладов. Москва, 18-21 января, 2010.-С.211.

5. Першина Е.В. Сочетанная форма гиперандрогении: новый взгляд на старую проблему. II Медицинские науки, 2010. - №4. - С. 10-25

6. Першина Е.В. Особенности репродуктивной функции у больных с сочетанной формой гиперандрогении. // Аспирант и соискатель, 2010. - №3. -С. 62 - 73.

7. Першина Е.В. Восстановление репродуктивной функции у больных с сочетанной формой гиперандрогении. // Ж. Врач, -2010. - №7. - С. 46 - 50.

Заказ № 179-а/09/10 Подписано в печать 27.09.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru

Одной из актуальных проблем современной гинекологической эндокринологии является раннее выявление нарушений репродуктивной функции у женщин. Наиболее частой причиной патологии репродуктивной системы является синдром гиперандрогении, который выявляют у 10-20% женщин репродуктивного возраста. Частота ГА состояний в структуре всех гинекологических заболеваний состоявляет 1,3-4% [Azziz R., 2004; Carmina Е., 2006]. В литературе приведено множество определений понятия «гиперандрогения», но чаще всего этим термином обозначают симптомокомплекс нарушений в сфере специфических и метаболических эффектов андрогенов в женском организме, обусловленных патологией биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенов [Двуреченская О.В., 2003]. Синдром гиперандрогении является одним из наиболее частых причин нарушения репродуктивной функции женщины — олигоменореи, ановуляции и, как следствие, бесплодия [Геворкян М.А., 2001]. Кроме того, гиперандрогения проявляется совокупностью признаков поражения кожи и ее придатков (гирсутизм, акне, алопеция, себорея), характеризующихся термином «андрогензависимая дермопатия» [Чернуха Г.Е., 2004; Доброхотова Ю.Э., 2009]. Известно, что андрогены в женском организме имеют два основных источника — яичники и надпочечники [Сидельникова В.М., 2002]. Выявление источника гиперандрогении представляет значительные трудности, диагностика конкретной клинической формы гиперандрогении сложна, что обусловлено многофункциональностью и способностью к саморегуляции эндокринной системы, полиморфизмом изучаемой патологии, преобладанием сочетанных форм. Между тем выделение формы гиперандрогении безусловно важно для назначения адекватной, патогенетически обусловленной терапии [Сметник В.П., 2005; Манухин И.Б., 2006]. Нередко только по клиническим или лабораторным признакам ставят диагноз СПКЯ, что не всегда обосновано. Так, в исследованиях многих авторов, установлено, что около 10% женщин с СПКЯ имеют и ВДКН. СПКЯ — понятие, объединяющее гетерогенную популяцию пациенток с повышенным уровнем ЛГ, высоким уровнем андрогенов, наличием ультразвуковых признаков ПКЯ, так и при отсутствии этих нарушений. Клинические проявления неклассической формы ВДКН и СПКЯ похожи, что нередко вызывает затруднения при постановке диагноза Гиперсекреция ЛГ и наличие поликистозных яичников на УЗИ рассматриваются как признаки СПКЯ. К сожалению, пациенты с неклассической формой ВДКН могут иметь один или оба этих признака [Moran С., 2003]. Согласно С.С. К. Йену диагностическим параметром СПКЯ является повышенное отношение ЛГ к ФСГ, что объясняется нарушениями образования нейротрансмиттеров в гипоталамической области с последующим уменьшением влияния эндогенного дофамина и (3-эндорфина на ингибирующую систему ГТ-РГ [Йен С.С. К., 1998]. Очевидно, что сложность и многофакторность патогенеза гиперандрогении объясняет трудности, возникающие при восстановлении менструальной и репродуктивной функции у данной категории больных. Следует признать, что на сегодняшний день предлагается множество схем и методик лечения бесплодия, хронической ановуляции и проявлений гиперандрогении, однако единых алгоритмов обследования и лечения данного контингента больных до настоящего времени не существует. Между тем, следует отметить, что постоянно растущий интерес к изучению данной патологии сдерживают определенные трудности, к числу которых относятся полиэтиологичность, гетерогенность, полиморфизм ГА, что приводит к существенным различиям диагностических подходов, трактовки результатов обследования, интерпретации клинических проявлений, особенностей течения заболевания и определения лечебной тактики.

Цель исследования — провести комплексную оценку состояния репродуктивной системы у больных с сочетанной формой гиперандрогении и разработать принципы гормональной, патогенетически обоснованной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности функционального состояния репродуктивной системы у больных с гиперандрогенией сочетанного генеза;

2. Исследовать исходное состояние параметров гормонального и негормонального гомеостаза у пациентов с сочетанной гиперандрогенией;

3. Оценить метаболизм андрогенов и их влияние на репродуктивную систему в динамике менструального цикла;

4. Изучить состояние системы гемостаза у больных с СГА с целью профилактики тромботических осложнений при проведении- гормональной терапии;

5. На основании клинических и лабораторных данных разработать и обосновать критерии выбора гормональной, патогенетической терапии и оценить ее эффективность с учетом анализа гормонального статуса.

Научная новизна работы

Впервые на основании комплексной оценки нарушений функционального состояния репродуктивной системы, разработаны клинические и лабораторные критерии диагностики сочетанной формы гиперандрогении;

Впервые исследован весь спектр метаболизма половых стероидов (Тоб., Тсв., Ан., ДГТ) и проведена- оценка соотношений основных андрогенов с эстрогенами (Тоб./Е2, Е2/Тсв., ДГТ/Е2) в динамике менструального цикла, а также определена клиническая значимость данных показателей в реализации нарушений репродуктивной системы на фоне гиперандрогении сочетанного генеза;

На основании клинических и лабораторных данных усовершенствованы и обоснованы критерии выбора дифференцированной, патогенетически обоснованной" терапии, учитывающей форму (НЛФ, ановуляция) и тип (гиперэстрогенный и гипоэстрогенный) нарушения репродуктивной системы на фоне сочетанной гиперандрогении.

Практическая значимость

Результаты проведенных исследований позволяют дать ряд практических рекомендаций направленных на оптимизацию диагностических критериев СГА и уточнения роли гиперандрогенного состояния в развитии различных нарушений репродуктивной системы женщин. Определены основные принципы комплексной, патогенетически обоснованной терапии СГА в зависимости от выраженности клинических и лабораторных проявлений ГА, а также формы (НЛФ, ановуляция) и типа (гиперэстрогенный и гипоэстрогенный) нарушения репродуктивной системы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Гиперандрогения сочетанного генеза является клинически наиболее сложной формой ГА для диагностики и последующей гормональной терапии, так как у пациенток данной категории выявляются нарушения на всех этапах продукции и метаболизма андрогенов, что требует коррекции нарушенного стероидного равновесия как на уровне яичников, так и надпочечников.

2. Степень нарушения репродуктивной системы у больных с сочетанной формой гиперандрогении зависит от преобладания надпочечникового или яичникового компонентов. У пациентов с преобладанием яичникового компонента выявляются выраженные нарушения менструальной (опсо- и аменорея) и репродуктивной (ановуляция) функции, при доминировании надпочечникового компонента определяются значительные нарушения продукции и метаболизма андрогенов, при этом репродуктивная дисфункция проявляется недостаточностью лютеиновой фазы.

3. Патогенетическая гормональная терапия с учетом противопоказаний обусловленных тромбофилией и другими экстрагенитальными заболеваниями у больных с СГА, является высокоэффективной, способствуя уменьшению клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении, нормализации менструальной функции и стойкому восстановлению репродуктивной системы.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологического отделения городской клинической больницы № 67 северо-западного округа г. Москвы и Медицинского Женского Центра г. Москвы. Материалы диссертации используются в лекционном курсе и семинарских занятиях кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова.

Апробация работы

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова. Основные положения диссертации обсуждались на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, протокол № 14 от 20 мая 2010 г. Диссертация рекомендована к защите.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 187 источников (71 отечественных и 116 зарубежных). Текст диссертации изложен на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирован 31 таблицами, 34 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. У женщин репродуктивного возраста, СГА является одной из ведущих патогенетических причин развития репродуктивной дисфункции. Состояние ановуляции, выявленное у 47,1% обследованных больных, обуславливает повышение уровня основных андрогенов, а недостаточность лютеиновой фазы (52,9%), является следствием негативного влияния гиперандрогении.

2. Последствия влияния сочетанной гиперандрогении на состояние репродуктивной системы оценивались после исключения тяжелых соматических и эндокринных (сахарный диабет, нарушение жирового обмена, гиперпролактинемия) заболеваний, а также опухолевых образований яичников и надпочечников, которые обнаружены у 5% обследуемых пациенток.

3. Для больных с ановуляцией при СГА характерны выраженные нарушения менструальной функции в виде опсоменореи в 60,6% и аменореи у 9,1% больных и нарушения состояния репродуктивной системы, которые проявлялись бесплодием в 72,7%, преимущественно первичным 63,6%, обусловленным нормоэстрогенной ановуляцией в 75,7% наблюдений.

4. У пациентов с НЛФ на фоне СГА выявлены незначительные нарушения менструальной функции с дисменореей в 29,7% наблюдений и выраженные нарушения репродуктивной системы, которые характеризовались бесплодием в 51,3% и невынашиванием беременности в сроке до 12 недель у каждой четвертой пациентки, протекающей по типу неразвивающейся беременности.

5. Положительный семейный и личный тромботический анамнез, а также осложненное течение беременности (гестозы, ПОНРП, СПИ, тромбозы, массивные акушерские кровотечения), служили основанием для проведения прицельного исследования показателей системы гемостаза. Выявленные у 7% больных антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия и генетическая тромбофилия, явились противопоказанием для назначения гормональной терапии.

6. У больных с НЛФ гиперандрогенное состояние оказывает угнетающее влияние на процессы роста фолликулов, что обуславливает низкие уровни эстрадиола, сдвиг овуляции и последующую функциональную недостаточность желтого тела. Нормализация показателей метаболизма андрогенов у 81,8% больных с ановуляторной формой нарушения репродуктивной системы происходила при условии появления овуляторных менструальных циклов.

7. Проведение индивидуальной, патогенетической терапии с учетом состояния репродуктивной функции и системы гемостаза больных с СГА, позволяет добиться восстановления овуляторных циклов в 82,8% и наступления беременности у 67,5% больных на фоне нормализации показателей метаболизма андрогенов практически до уровня здоровых женщин в популяции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При анализе нарушений репродуктивной системы больных с СГА необходимо учитывать в качестве диагностических критериев клинические данные в сочетании с результатами ультразвукового исследования и гормонального профиля в динамике менструального цикла, что позволяет выявить не только повышение показателей андрогенов, но и оценить состояние репродуктивной функции.

2. У пациентов с СГА выявляются признаки как яичниковой гиперандрогении (увеличение объема яичников > 9см3, ЛГ/ФСГ>2, первичное бесплодие), так и надпочечниковой ГА (повышение ДГЭА-С, 17-ОНР и снижение кортизола). Для данной категории больных характерны изменения на всех этапах продукции и метаболизма андрогенов: повышение Тоб., Тсв., Ан., ДГТ и повышение соотношения Тоб./Е2, ДГТ/Е2.

3. Для больных с ановуляторной формой репродуктивной дисфункции на фоне СГА характерны: выраженные нарушения менструальной (опсоменорея, с эпизодами задержки менструации до 2 месяцев и аменорея) и репродуктивной (бесплодие) функции, увеличение объема яичников > 9 см3, коэффициента ЛГ/ФСГ > 2 и показателей основных андрогенов (Тоб., Тсв., Ан, ДГТ).

4. Для больных с НЛФ при СГА характерно укорочение менструального цикла до 23-26 дней и невынашивание беременности, обусловленное отсроченной овуляцией, снижением функциональной активности желтого тела и изменением гормональных параметров (снижением уровня эстрадиола на 5-7 день цикла и прогестерона на 21-23 день менструального цикла-31,79нмоль/л), а также выраженным состоянием гиперандрогении.

5. Выявление генетической тромбофилии, признаков внутрисосудистого свертывания крови (повышение агрегации тромбоцитов, Д-димера, РКМФ), а также проявлений системного воспалительного ответа (увеличение С-реактивного белка), являются противопоказанием к применению препаратов половых стероидов.

6. При лечении больных с СГА после исключения патологии системы гемостаза с целью стимуляции овуляции не рекомендуется применение КОК производных 19-норстероидов, усугубляющих гиперандрогенное состояние. Длительность терапии определяется индивидуально показателями изменений состояния репродуктивных органов (уменьшение объема яичников), а также уровнем ЛГ и Е2, с учетом основных фракций андрогенов: Тоб., Тсв., Ан., ДГТ.

7. Больным с СГА при выявлении НЛФ показано проведение терапии натуральными прогестагенами во вторую фазу менструального цикла по общепринятым схемам лечения НЛФ. Для коррекции гиперандрогенного состояния выбор препарата и длительность курса лечения решается индивидуально для каждой пациентки.