Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Остеопороз у больных бронхиальной астмой: патогенетические и генетические аспекты, профилактика и оценка эффективности лечения

На правах рукописи

БАРАНОВА Ирина Александровна ""оозо'бэз

31

ОСТЕОПОРОЗ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, ПРОФИЛАКТИКА И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

ЛЕЧЕНИЯ

14 00 43 - Пульмонология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждени, высшего профессионального образования «Российски] государственный медицинский университет Федерального агентств по здравоохранению и социальному развитию» и Федеральног государственном учреждении «Научно-исследовательский институ пульмонологии Федерального агентства по здравоохранению ] социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Чучалш Александр Григорьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Белевский АндреГ Станиславович

Доктор медицинских наук, профессор Дидковский НиколаГ Антонович

Доктор медицинских наук, профессор Шостак Надежд: Александровна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И М.Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_» _ 2007 г. в_часов н;

заседании диссертационного совета Д 208.053.01 при ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава (105077, г. Москва, 11-я Парковая, д 32)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава (105077, г Москва, 11-я Парковая, д 32)

Автореферат разослан «_.»_2007 г

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Васильева О.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

Остеопороз (ОП) занимает одно из ведущих мест среди сопутствующих заболеваний у больных бронхиальной астмой (БА) [Adams R J et al, 2006] Социальная значимость ОП определяется его последствиями - переломами, которые приводят к значительному подъему заболеваемости, инвалидности, смертности и соответственно к большим материальным затратам в области здравоохранения По данным эпидемиологических исследований в течение первого года после начала БА относительный риск переломов возрастает в 1,5 раза [Soriano J.B et al, 2005]

В настоящее время концепция патогенеза ОП у больных БА претерпела значительные изменения и предусматривает влияние основного заболевания на развитие патологических изменений костной ткани Определено, что при БА нарушенный метаболизм кальция касается всех звеньев, включая гормональный контроль, трансмембранный поток ионов кальция, выход кальция из клеток-эффекторов Продемонстрированы изменения регуляции внутриклеточной концентрации кальция в гладкомышечных клетках дыхательных путей [Bergner А , 2006], клетках периферической крови [Чучалин А.Г, 1987] У больных БА любой степени тяжести определены изменения гормональной регуляции внеклеточного кальция, которые достигали выраженных изменений у пациентов, постоянно принимающих системные глюкокортикортикоиды (СГК) [Чучалин А Г., Берова М М , 1989]

Дальнейшие исследования в рамках концепции, рассматривающей БА как хроническое воспалительное заболевание, показали, что воспалительные медиаторы и цитокины могут не только нарушать гомеостаз кальция в гладких мышцах дыхательных путей и способствовать неспецифической гиперреактивности клеток к агонистам [Amrani Y. et al, 2002, Deshpande D.A et al, 2005], но и воздействовать на процессы ремоделирования костной ткани [de Vries F. et al, 2005]

Необходимы дальнейшие исследования в области глюкокортикоид-индуцированного ОП (ГИО) Его изучение сопряжено с определенными трудностями, связанными, прежде всего,

О

/

с гетерогенностью заболеваний, послуживших причиной назначения СГК, различием режимов введения и используемых доз. До сих пор не определены факторы риска развития ГИО, отсутствуют четкие диагностические критерии Автоматический перенос рекомендаций по постменопаузальному ОП на ГИО показал свою несостоятельность Исследования в этой области заставили обновить клинические рекомендации по ГИО во многих странах (США -2001, 2004, Великобритания - 2002, Канада - 2002, Россия - 2005) и поставили новые вопросы для изучения Значимость проблемы развития ГИО отражена в новой редакции Глобальной стратегии лечения и профилактики БА [ОМА, 2006] Впервые в этом директивном документе указывается на необходимость наблюдения за больными не только принимающими СГК, но и ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) в высоких дозах

Не вызывает сомнения актуальность изучения генетической компоненты подверженности ОП у больных, принимающих глюкокортикоиды, поскольку в основе возникновения ОП лежат сложные взаимодействия генетических и средовых факторов Это позволит выделить группу высокого риска развития заболевания и определить сроки проведения диагностических и лечебных мероприятий Несмотря на достигнутые успехи в развитии молекулярно-генетических технологий исследования в области ГИО единичны

Очевидна важность дальнейшего изучения влияния медикаментозного комплексного лечения ГИО в условиях максимально приближенных к реальному пациенту Подавляющее большинство исследований по оценке эффективности и безопасности препаратов для профилактики и лечения ГИО проводится при неизменяющихся режимах терапии СГК Согласно новой редакции вМА 2006 тяжесть заболевания у пациента с БА не является постоянным признаком и может меняться через месяцы или годы Поэтому основным принципом ведения больных с ГИО должно стать достижение полного контроля над течением БА с анализом проводимой терапии и по возможности снижение дозы СГК вплоть до полной отмены на фоне лечения современными лекарственными препаратами.

Цель работы

Выявить закономерности развития остеопороза у больных бронхиальной астмой, изучить эффективность различных методов вторичной профилактики и лечения

Задачи исследования

1 Провести сравнительный анализ частоты низких показателей минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и остеопоротических переломов у больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения, принимающих различную терапию

2. Выделить основные факторы риска остеопороза у больных бронхиальной астмой и определить их значимость

3 Выявить ассоциацию Taq\ полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR), Spl полиморфизма гена а 1-цепи коллагена I {COLIAI), Alul полиморфизма гена рецептора кальцитонина (CTR) со значениями минеральной плотности костной ткани и риском развития переломов у больных, постоянно принимающих системные глюкокортикоиды.

4 Определить оптимальный по чувствительности и специфичности уровень минеральной плотности костной ткани, прогнозирующий развитие переломов при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе

5 Ретроспективно оценить уровень проведения диагностических мероприятий и использования лекарственных препаратов для профилактики и лечения остеопороза у тяжелых больных бронхиальной астмой, длительно принимающих системные глюкокортикоиды

6. Оценить эффективность и безопасность современных лекарственных средств при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе

Научная новизна

Впервые

• установлено, что развитие остеопороза тесно связано с тяжестью БА и уровнем контроля над ее течением Выявлены значительные отклонения от рекомендованной GINA 2002 и 2006 тактики ведения больных БА, нарушение ступенчатого подхода к

проводимой терапии, что в первую очередь касается пациентов, постоянно принимающих СГК,

• определено значение МПКТ, являющееся пороговой величиной для развития переломов при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе, оценена его чувствительность и специфичность,

• установлено, что в развитии остеопороза у больных БА, длительно принимающих СГК, существенная роль принадлежит генетической предрасположенности Определена диагностическая значимость полиморфизма генов VDR, COL 1 Al, CTR как генетических маркеров в развитии глюкокортикоид-индуцированного остеопороза при БА;

• выявлены серьезные ошибки диагностики и использования лекарственных препаратов для профилактики и лечения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза у больных БА, длительно принимающих СГК,

• разработана комплексная программа лечения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, включающая снижение дозы СГК и назначение современных лекарственных средств, таких как альфакальцидол, алендронат, кальцитонин лосося, продемонстрировавших свою клиническую эффективность и безопасность у больных БА.

Практическая значимость

Исследование расширяет возможности раннего, досимптоматического выявления пациентов группы высокого риска развития остеопороза и связанных с ним переломов, что способствует снижению заболеваемости, сокращению инвалидизации и смертности больных

Выявлены факторы риска остеопороза, среди которых наибольшее значение имеют: тяжесть БА, отсутствие должного контроля над ее течением и прием системных глюкокортикоидов, что предусматривает проведение своевременной профилактики развития остеопороза и определяет необходимость эффективного контролирования БА

Представленные в работе диагностические критерии глюкокортикоид-индуцированного остеопороза у больных БА и разработанные новые методы диагностики с применением

молекулярно-генетического анализа, способствуют раннему выявлению заболевания и рациональному проведению лечебно-профилактических мероприятий

Разработана система современных лечебных мероприятий при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе у больных БА, основанная на результатах собственных исследований и систематизации результатов исследований высокой степени доказательности

Положения, выносимые на защиту:

1 Основными факторами риска развития ОП у больных БА являются тяжелое неконтролируемое течение заболевания и прием глюкокортикоидов

2 У больных БА, постоянно и длительно принимающих СГК, пороговый уровень МПКТ для развития переломов значительно выше, чем используемый для диагностики в настоящее время

3 МПКТ и частота развития остеопоротических переломов у больных БА, постоянно принимающих СГК, ассоциированы с аллельными полиморфизмами генов рецептора витамина Б и кальцитонина.

4 Увеличение МПКТ при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе достигается комплексом мер, включающих снижение дозы СГК вплоть до полной отмены и назначением антиостеопоротических препаратов (альфакальцидол, алендронат, кальцитонина лосося), клиническая эффективность и безопасность которых у больных БА была доказана в процессе исследования

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе аллергологического и

пульмонологического отделений 57 ГКБ (г Москва), клиники ГУ Института ревматологии РАМН, городской поликлиники № 91, при чтении лекций и проведении семинарских занятий на элективном курсе «Актуальные проблемы пульмонологии» для студентов 6 курса педиатрического и лечебного факультетов дневного и вечернего отделений ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в лекционном курсе

постдипломного обучения на кафедре пульмонологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 34 печатные работы в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 16 статей в периодических рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, главы в монографиях «Бронхиальная астма», «Руководство по остеопорозу», «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение Клинические рекомендации».

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на- Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999, 2005), Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2000, 2001, 2002, 2004), Европейском конгрессе эндокринологов (Севилья, 1998), Конгрессах Европейского респираторного общества (Мадрид, 1999, Берлин 2001, Мюнхен 2006), III Российском симпозиуме по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2000), 1-ой объединенной конференции по остеопорозу (Мадрид, 2001), Российских конгрессах по остеопорозу (Москва, 2003, Ярославль, 2005), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы остеопороза в клинической практике» (Москва, 2000), Международном конгрессе по глюкокортикоид-индуцированному остеопорозу (Монтова, 2001), Международной научно-практической конференции «Остеопороз Эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение» (Евпатория, 2006), Европейском конгрессе по остеопорозу (Прага, 2006), Всемирном конгрессе по остеопорозу (Торонто, 2006)

Первичная экспертиза работы проведена на совместном заседании кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и Ученого совета ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава 2 февраля 2007 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и

методы исследования», 4 глав «Результаты исследования и их обсуждение», заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения Работа иллюстрирована 35 таблицами и 29 рисунками Библиография включает 384 публикации, в том числе 14 отечественных и 370 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы пациенты с БА, направленные на консультацию в ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава или аллергологический кабинет Восточного административного округа г Москвы Организация исследования представлена на рис 1

НБТ - 158

ИГК -188

Случа

Метод

^-контроль

исследования■

анкета эование

СГК -188

Ретроспективное 1 когортное

Метод исследования -анкетирование

124

136

142

Одномоментное поперечное Методы исследования анкетирование, ВХА, рентгенография, биохимическое исследований

100

Открытое рандомизированное проспективное исследование параллельных групп в течение 12 мес.

Методы исследования анкетирование, БХА, рентгенография, биохимический анализ крови

72

Одномоментное поперечное

Методы исследования анкетирование, ОХА,

рентгенография, исследование полиморфизма генов, кальций-нагрузочный тест

Рис 1 Организация исследования. Объяснения в тексте

829 пациентов заполнили оригинальную анкету Информация включала данные о заболевании, проводимой терапии и ее осложнениях, вредных привычках, гинекологическом статусе, уровне физической активности, перенесенных переломах и уровне травмы, случаях ОП и переломов у родственников, использовании лекарственных препаратов для профилактики и лечения ОП Высчитывалась кумулятивная доза СГК и ИГК (г), индекс массы тела (ИМТ), изменение роста в см по сравнению с молодым возрастом. Оценка болевого синдрома проводилась по 4-х бальной шкале (от О до 4)

Подсчет суточного потребления кальция с молочными продуктами проводился по формуле, кальций из молочных продуктов + 350 мг (из других продуктов питания) Суммировалось потребление за неделю, затем делением на семь рассчитывалась средняя величина за сутки

689 пациентов соответствовали критериям включения и исключения. Для создания групп, сравнимых по возрастному и половому составу, были исключены 155 человек Остальные пациенты (средний возраст 48,2±14,9 лет, 166 мужчин/368 женщин) были разделены на группы в соответствии с проводимым лечением: не получающие базисную терапию (НБТ) (п=158), принимающие ИГК (п=188), принимающие постоянно и длительно (> 3 месяцев) СГК(п=188) Характеристика групп представлена в табл 1

Таблица 1

Характеристика групп обследованных больных_

Показатель НБТ ИГК СГК

Возраст (лет) 46,0 ± 17,5 49,3 ± 14,5 48,8 ± 14,6

Пол (%, мужчины/женщины) 39,1/60,9 32,3/67,7 27,2/78,8

ИМТ (кг/м^) 26,5±5,8 28,1±6,3 27,3±6,2

Длительность ИГК (лет) 6,0/4,5 5,0/6,0

Суточная доза ИГК (мкг) 1000/1200 1800/1000

Длительность СГК (лет) 7,0/10,0

Суточная доза СГК (мг) 10/5

Примечание В зависимости от вида распределения в таблице представлены среднее + стандартное отклонение или медиана /интерквартильный размах, суточная доза СГК указана в эквиваленте к преднизолону, суточная доза ИГК — в эквиваленте к бекламетазону дипропионату

Критерии включения в исследование

• Больные обоего пола в возрасте от 18 до 80 лет

• Пациенты с диагнозом БА среднетяжелого и тяжелого персистирующего течения заболевания (в соответствии с критериями GINA 2002).

• Длительность заболевания не менее 3 лет

• В исследовании полиморфизма генов верхняя граница возраста пациентов обоего пола, постоянно и длительно (>3 мес) принимающих СГК, была ограничена 50 годами. В исследование включались женщины только фертильного возраста (с сохраненным менструальным циклом)

• Согласие больного на проведение обследования

Критерии исключения из исследования

• Пациенты с патологией органов дыхания, отличной от БА.

• Наличие заболеваний или состояний, вызывающих развитие вторичного ОП, отличного от ГИО

• Беременность, лактация, т к пациентам проводились рентгенологические методы исследования.

• Отсутствие согласия между врачом и пациентом

• В одномоментные исследования и открытое рандомизированное проспективное исследование параллельных групп в течение 12 мес не были включены пациенты, принимающие препараты для профилактики и лечения ОП

На основании данных анкетирования проведено исследование случай-контроль Информация, полученная от пациентов, принимающих СГК, легла в основу ретроспективного когортного исследования

На проведение одномоментного исследования с использованием метода двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) согласились 402 человека Исследование МПКТ поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости проводилось на денситометре QDR 4500W фирмы «Hologic» с использованием референтной базы NHANES III в ГУ Институт ревматологии РАМН (н с. Демин HB) МПКТ выражалась в г/см2, Ти Z-критериях Пациентам проводились также спирометрия, биохимическое исследование крови (определение общего белка, креатинина, кальция общего и/или ионизированного, щелочной

фосфатазы, аспарагинтрансферазы, аланинтрансферазы),

рентгенологическое обследование грудного и поясничного отделов позвоночника с последующей морфометрией позвонков (зав рентгенологическим отделением 57 ГКБ Овсянников А А ).

У 72 пациентов (20 мужчин/52 женщин в возрасте 40,7±8,3 лет) из группы больных, принимающих СГК методом анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) изучены Т->С полиморфизм (Taql полиморфизм) в экзоне 9 гена VDR, G—>Т полиморфизм (Spl полиморфизм) в регуляторной области гена С oll AI (1 интрон) в сайте узнавания фактора транскрипции Spl и Т—>С полиморфизм {Alul полиморфизм) в позиции 1377 гена CTR Исследование проводилось в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врождённых заболеваний человека ГУ НИИ акушерства и гинекологии им Д О Отта РАМН, г Санкт-Петербург (н с Москаленко MB) У этих же больных изучалась динамика ионизированного кальция в нагрузочном кальциевом тесте с 10% раствором кальция хлорида (0,1 мг/кг веса) с помощью прибора Rapidlab 348 (Bayer)

Проведено открытое рандомизированное проспективное исследование параллельных групп в течение 12 месяцев 100 пациентов (ср возраст 43,5±10,5 лет), принимающих СГК (10/5 мг/сут длительностью 8/9 лет), были рандомизированы для лечения препаратами кальция и витамина D (п=40), альфакальцидолом (0,50,75 мкг/сут + кальций) (п=20), кальцитонином (200 МЕ/сут + кальций + витамин D) (п=20) по схеме 3 мес ежедневного приема - 1 мес перерыв, алендронатом (70 мг/нед + кальций+ витамин D) (п=20) Случайные выборки получены с помощью генератора случайных чисел программы SPSS Исследуемые группы оказались идентичны по основным показателям.

В процессе исследования пациентам по возможности были снижены дозы СГК вплоть до полной отмены Суммарная суточная доза элементарного кальция из продуктов питания и лекарственных препаратов составила 1500 мг, суточная доза витамина D из лекарственных препаратов - 400 ME Рекомендовалось увеличение физической нагрузки (как минимум ежедневные прогулки в течение 20 мин) Клиническое обследование включало измерение роста и веса, оценку общего состояния, а также оценку болевого синдрома по бальной шкале, регистрацию нежелательных явлений Показатели

кальций-фосфорного обмена оценивали по уровню общего кальция и неорганического фосфора, общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови Всем пациентам проводилась денситометрия до и после окончания лечения, рентгенография позвоночника с морфометрической оценкой

Проведен мета-анализ опубликованных данных рандомизированных клинических исследований с помощью программы Review Manager 4,2 Кокрановской электронной библиотеки

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакетов прикладных программ Statistica 6,0 (StatSoft Inc (США), SPSS 13,0 (SPSS Inc , Chicago, IL, США) Данные анализировались на соответствие распределения значений изучаемого признака закону нормального распределения В зависимости от вида распределения мерами центральной тенденции и рассеяния служили среднее значение (М)+среднее квадратическое (стандартное) отклонение (SD) или медиана (Ме)/интерквартильный размах Для оценки различий категориальных переменных в подгруппах использовался %2 или точный метод Фишера

При сравнении средних значений или медиан в двух независимых группах применялся t-критерий Стьюдента или критерии Манна-Уитни, в трех независимых группах - ANO VA или ANOVA по Краскелу-Уоллису Сравнение двух зависимых групп проводилось по t-критерию Стьюдента для зависимых выборок

Взаимосвязь двух признаков между собой оценивалась с помощью корреляционного анализа по Пирсону, Спирмену, простой регрессии Одновременное влияние нескольких признаков на МПКТ оценивалось с помощью многофакторного линейного регрессионного анализа Взаимосвязь признаков с переломами рассматривалась методом бинарной многофакторной логистической регрессии С помощью многофакторного анализа делалась поправка на основные вмешивающиеся факторы риска ОП и вычислялись скорректированные показатели Мерой риска являлось отношение шансов (ОШ, 95% доверительный интервал (95%ДИ)), вычисляемое с помощью таблиц сопряженности или логистической регрессии Качество линейной регрессионной модели оценено с помощью R2. Мерой определенности модели, полученной с помощью

логистического регрессионного анализа, являлся R2 по Наделькеркесу

Пороговое значение МПКТ для переломов, его чувствительность и специфичность определяли с помощью характеристической кривой (ROC curve) Точкой разделения являлась величина, имевшая одинаковую чувствительность и специфичность

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка данных анкетирования Пациенты, не получающие базисную терапию Б А (1 группа), принимающие ИГК (2 группа), постоянно и длительно получающие лечение СГК (3 группа) были сравнимы по возрасту, полу, ИМТ, курению, проценту женщин в постменопаузе, уровню потребления кальция с продуктами питания, наследственности по ОП (р>0,05) Независимо от проводимой терапии, показатели, характеризующие физическую активность на момент опроса пациентов, были низкими и значительно отличались от уровня в молодом возрасте (р<0,001)

При оценке данных анкетирования обращало на себя внимание несоответствие проводимой терапии требованиям международных рекомендаций (GINA, 2006) В первой группе базисная терапия (БТ) отсутствовала, несмотря на то, что длительность заболевания составила 13 лет Назначение ИГК во второй группе запаздывало на 7 лет. Наиболее тяжелыми были больные, длительно принимающие СГК В этой группе статистически значимо возрастала доля лиц, имеющих аспириновую форму БА (23,8%, р<0,005) Тем не менее, единичное число пациентов (4,7%) принимало бета-2-агонисты пролонгированного действия, 19,1% опрошенных не использовали ИГК, у остальных больных длительность приема ИГК была меньше, чем СГК. Сопоставив данные о длительности течения заболевания (около 16 лет) с продолжительностью приема СГК (7 лет) и ИГК (5 лет), оказалось, что терапия, контролирующая течение БА, была начата несвоевременно, не были исчерпаны все ее возможности до перевода пациентов на длительный прием СГК Текущая терапия не позволяла больным снизить СГК до минимально возможных доз, не говоря уже об их полной отмене Назначение СГК при отсутствии или недостаточности других средств контроля не защищало пациентов от развития обострений заболеваний: более 70% больных

указало на проведение 2 и более коротких курсов СГК в год по поводу обострения БА

Результаты исследования показали, что большинство (66,5%) больных использовали фторированные СГК (триамцинолон, бетаметазон), в том числе в виде парентеральных депо-форм (1,3%) Особенностью этих препаратов является более медленный метаболизм и при ежедневном применении они вызывают больше нежелательных эффектов, чем преднизолон и метилпреднизолон (Boumpas D.T, 1993). Преимущественное использование фторированных СГК объясняло высокую частоту в оцененной нами выборке пациентов не только ОП, но и повышенной проницаемости капилляров, а также миопатии, являющейся дополнительным фактором риска переломов (Walsh L J, 2001) (табл 2)

Таблица 2

Риск (ОШ, 95% ДИ) развития нежелательных явлений у больных, постоянно принимающих СГК, по отношению к другим группам

Показатель В сравнении с группой НБТ Р В сравнении с принимающими ИГК Р

Сахарный диабет 2,2 (0,9 -5,1) NS1 1,4(0,7,2,9) NS

Повышенная

проницаемость

капилляров 5,9 (3,7 -9,6) <0,001 2,6(1,7,3,9) <0,001

Мышечная слабость 6,1 (3,8 -9,8) <0,001 4,8 (3,1; 7,6) <0,001

Зубы в плохом

состоянии или

отсутствуют 7,4 (4,6 - 12,0) <0,001 4,8 (3,1,7,6) <0,001

Катаракта 2,7 (1,1 -6,4) 0,01 2,2(1,1,5,2) 0,02

Артериальная

гипертензия 1,1 (0,7 -1,7) NS 0,9 (0,6, 1,3) NS

Заболевания ЖКТ2 3,4 (2,1 -5,4) <0,001 2,4(1,6,3,8) <0,001

Боли в костях 1,8 (0,9 -2,5) NS 1,4 (0,9, 2,2) NS

Снижение роста 2,7(1,6 -4,7) <0,001 1,9(1,2, 3,1) <0,001

Переломы в возрасте

старше 50 лет 3,9(1,4-11,2) 0,002 3,8 (1,5-9,7) <0,001

— * — I- 2 " —' --

Примечание N8 - р>0,05, - воспалительные и язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки.

Частота болевого синдрома не различалась между группами, однако индекс боли был выше у пациентов, получающих терапию СГК Боли в покое и прерывающие сон встречались у 30,3% по сравнению с 7,4% и 12,7% первой и второй группами, соответственно (р<0,001)

Пациенты, не принимающие базисную терапию БА или получающие ИГК, не различались по частоте переломов Основным фактором риска развития переломов являлся возраст пациентов все переломы были зарегистрированы у больных старше 50 лет и чаще развивались у женщин, чем у мужчин (р<0,05) Пациенты, принимающие СГК, имели переломы в любом возрасте Их частота в возрасте до 50 лет (у женщин в пременопаузе) составила 26,1%, а в более старшей возрастной группе ОШ по сравнению с пациентами первых двух групп составило 3,9 (95% ДИ 1,4-11,2, р=0,002) и 3,8 (95% ДИ 1,5-9,7, р=0,002), соответственно Отсутствовало различие в частоте переломов у мужчин и женщин (р=0,28)

Прием СГК существенно не повлиял на частоту переломов запястья, голени Однако, значимо возрастал риск переломов позвонков (0111=8,5, 95% ДИ 1,1-82,5, р=0,001), ребер (0111=6,2, 95% ДИ 1,1- 44,4, р<0,001), повторных переломов (0111=34,0, 95% ДИ 4,979,1, р<0,001)

Полученные результаты согласуются с данными других исследований, свидетельствующих о том, что ОП является одним из наиболее частых и серьезных осложнений терапии СГК (Brown J Р, Josse R G., 2002, Royal College Physicians of London, 2002). Однако данные ретроспективного исследования выявили серьезные ошибки в тактике ведения пациентов, постоянно и длительно принимающих СГК Исследование МПКТ было проведено лишь 16,2% больным, в том числе 10,5% - центрального скелета методом DXA 5,7% больным была назначена ультрасонометрия периферических участков скелета - метод, результаты которого не могут служить инструментом для количественной диагностики ОП и основанием для назначения лечения (Клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу) Диагностические мероприятия были назначены через 5 лет (межквартильный размах 311) после начала приема СГК

Препараты для профилактики и лечения ГИО получали 16,8% пациентов (3,7% - мужчины, 13,1% - женщины) 1,0% больных

принимали препараты кальция, 4,2% - кальция и витамина D, 3,7% -кальция и альфакальцидола, 3,7% - кальцитонин лосося в сочетании с кальцием и витамином D, 2,6% - кальцитонин лосося с альф акал ьци до лОм и кальцием, 1% - алендроиат с кальцием и витамином D, 0,5% - комбинацию этидроната, кальция и альфакальцидола.

Наиболее грубые нарушения тактики ведения ГИО были выявлены у лиц 65 лет и старше, а также у пациентов, перенесших остеопоротические переломы. Этим категориям больных лечение ГИО должно назначаться вне зависимости от результатов денситометрии. Тем не менее, в возрастной группе 65 лет и старше лишь 11,1% больных принимали препараты для лечения ОП. Из пациентов, перенесших переломы, антиостеопоротические препараты получали всего 27,1%, в том числе 8,4% принимали монотерапию кальцием или сочетание кальция и витамина D, что является недостаточным для таких больных (Клинические рекомендации Российской ассоциации по остеонорозу).

Сравнительный анализ частоты низких значений МП KT и переломов и оценка их факторов риска. Низкая МГ1КТ является наиболее значимым фактором риска остеопороза (Brown J.P., Josse R.G., 2002). В одномоментном исследовании МПКТ были выявлены статистически значимые различия между пациентами всех трех изучаемых групп (рис. 2).

Рис. 2. Частота низких значений МПКТ (<-150 по критерию 2, отмечена темным цветом) у больных, не принимающих БТ (А), получающих терапию ИГК (Б) и СГК (В).

По сравнению с пациентами, не получающими базисную терапию БА, относительный риск (ОР) низких (<-] 50 по Ъ-критерию) значений МПКТ в многофакторном логистическом

регрессионном анализе увеличивался при приеме ИГК в 1,43 (95°/ ДИ 1,01-2,02, р=0,03), а в случае терапии СГК в 2,36 (95% ДИ 1,55 3,58, р<0,001)

У больных, не принимающих базисной терапии Б А, МГЖ1 зависела от влияния возраста пациента (р=0,03), ИМТ (р<0,005) потребления кальция с продуктами питания (р<0,05) I многофакторном линейном регрессионном анализе значимыл показателем для МПКТ шейки бедра являлся также ОФВ| (р=0,03) На рис 3 представлена корреляция МПКТ (2-критерий) с ОФВ (г=0,42, р=0,03) Это согласуется с данными других исследований показавших, что с возрастанием степени обструкции увеличиваете! частота низких значений МПКТ (Ьекатшазат Б, 2002; Бт Б Б 2003)

-3 0 -2 5 20 15 10 -05 00 05 10 15 20 25 Ыеск2 | 'о, 95% сопМепса |

Рис. 3 Корреляционная зависимость между ОФВ1 и МПКТ шейки бедра ^-критерий)

Значимыми факторами риска переломов у больных, № принимающих БТ БА, являлись МПКТ (р<0,001), возраст пациент, старше 50 лет (ОШ в сравнении с более молодыми больным] составило 5,87 (95% ДИ 1,41-24,47, р=0,02)), женский пол (ОШ=3,2: (95%) ДИ 1,66-16,44, р=0,04)), низкий (<20 кг/м2) ИМТ (по сравнении с больными, имеющими ИМТ > 25 кг/м2 0111=2,45 (95% ДИ 1,19-5,07 р=0,02), длительность менопаузы (5 и более лет увеличивало шансь развития переломов в 11,83 раза (95% ДИ 1,43-78,06, р=0,02)) потребление кальция с продуктами питания (р=0,04) I

многофакторном логистическом регрессионном анализе единственным предиктором переломов являлся возраст пациентов (р=0,01) и МПКТ (р<0,01) (Я2= 0,22).

Несмотря на более высокую частоту низких значений МПКТ у больных, принимающих ИГК, она не была связана с суточной и кумулятивной дозой, длительностью применения ИГК Предикторами МПКТ в этой группе явились возраст (р=0,002), пол пациента (р=0,04), частота обострений (р=0,008) (Я2=0,23) Два и более обострений повышали шанс низких (<-1 Б Б по г-критерию) значений МПКТ в 3,7 раза (ОШ 95% ДИ 1,89-10,03, р=0,01) по сравнению с пациентами, не имевшими обострений в течение года

Для более полного анализа кумулятивная доза была разделена на квартили, различающиеся между собой по суточной дозе и длительности приема ИГК (табл 3) 1 и 2 квартили кумулятивной дозы отражали увеличение дозы ИГК практически в два раза при одинаковой длительности приема Наоборот, 2 и 3 - увеличение длительности приема при одинаковой суточной дозе. 4 квартиль соответствовал максимальной суточной дозе и длительности приема

Таблица 3

Квартили кумулятивной дозы ИГК _

Квартили дозы 1 2 3 4

Суточная доза 450 1000 1100 2000

(мкг) (200-800) (300-2000) (1000-2000) (400-3000)

Длительность 1,0 1,0 3,0 8,0

приема (лет) (1,0-4,0) (1,0-5,0) (2,0-8,0) (5,0-18,0)

Кумулятивная

доза (г) 0,07-0,29 0,37-0,73 1,10-2,92 >4,09

Примечание для суточной дозы и длительности приема ИГК указаны медиана, в скобках минимальные и максимальные значения, для кумулятивной дозы - минимальные и максимальные значения в каждом квартиле

Скорректированные показатели МПКТ статистически значимо не различались между квартилями кумулятивной дозы (для поясничного отдела позвоночника р=0,21, шейки бедра р=0,54) Однако имелась тенденция к снижению МПКТ поясничного отдела позвоночника в высоком квартиле кумулятивной дозы Разница

средних между 1 и 4 квартилями составила 0,44 ББ (95% ДИ -0,050,93, р=0,07) (рис 4)

о -—1

И 42-

н

^ т-

с ■««2

12 3 4

Квартили кумулятивной дозы

Рис 4. МПКТ поясничного отдела позвоночника (Е-критерий) в различных квартилях кумулятивной дозы ИГК

Значимыми показателями в многофакторном регрессионном анализе, определяющими риск развития переломов у пациентов, принимающих ИГК, был возраст (р=0,001) и ИМТ (р<0,01) (Я2=0,27) Взаимосвязи переломов с суточной и кумулятивной дозами, длительностью приема ИГК не выявлено (р>0,05).

Напротив, у больных, принимающих СГК, проводимая терапия являлась основным фактором, определяющим МПКТ и риск переломов. Другие признаки (пол, возраст, возраст начала и длительность заболевания, уровень физической активности, потребление кальция с продуктами питания, количество лет после наступления менопаузы у женщин и др) были исключены из модели многофакторного регрессионного анализа

По классификации ВОЗ только 18,6% пациентов имели нормальные показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости У остальных пациентов зарегистрировано снижение показателей, соответствующее по классификации ВОЗ остеопении (45,0%) и ОП (36,4%). У 71% пациентов определено снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника и у 50% - в шейке бедра.

Основными прогностическими признаками для МПКТ поясничного отдела позвоночника являлись кумулятивная доза СГК (р=0,001) (Я2=:0,16), для МПКТ шейки бедра - кумулятивная доза СГК (р<0,001) и ИМТ (р=0,002) (Я2=0,28)

У 40 из 142 пациентов (28,2%), получающих терапию СГК, диагностированы переломы. Возраст самого молодого пациента, имевшего переломы, составил 21 год Наименьшая суточная доза равнялась 1Л таблетки, а минимальная длительность приема СГК - 1 год Мужчины и женщины не различались по частоте переломов (х2=1,11,<1М,р=0,29)

При однофакторном регрессионном анализе значимыми для развития переломов показателями стали длительность приема (р=0,001) и связанная с ней кумулятивная доза СГК (р<0,001), уровень физической активности (р=0,02), потребление кальция с продуктами питания (р=0,04) При длительности терапии СГК более 7 лет риск развития переломов значимо увеличивался по сравнению с трехлетним периодом лечения (при продолжительности 7-11 лет 0111=5,0, 95% ДИ 1,3-19,7, р=0,02, более 12 лет ОШ=7,7, 95% ДИ 2,0-30,1,р=0,03)

Переломы регистрировались при любой суточной дозе СГК Взаимосвязи между этими показателями не выявлено (р=0,06), отсутствовало значимое увеличения риска переломов при сравнении пациентов, получающих СГК в суточной дозе < 5 мг, с больными, принимающими большие дозы (5-<10, 10-<15, 15-<20, 20 и более мг/сут)

В многофакторном логистическом регрессионном анализе единственным предиктором переломов являлась кумулятивная доза СГК (р=0,001, Я2=0,11) При введении в анализ дополнительного показателя - МПКТ - он наравне с кумулятивной дозой определял наличие переломов Окончательными вариантами в модели стали кумулятивная доза СГК (р<0,005) и МПКТ (р=0,01) Итоговая модель не более чем на 33% описывала возможность развития низких значений МПКТ и переломов в оцененной выборке, что заставило пересмотреть вклад основных факторов риска и искать новые диагностические маркеры ОП у больных БА, длительно принимающих СГК

Скорректированная по другим признакам МПКТ прогрессивно снижалась (рис.5) в каждом квартиле кумулятивной дозы СГК (табл

4)

Таблица 4

Квартили кумулятивной дозы СГК

Показатель 1 2 3 4

Кумулятивная доза до 10,48 10,49- 21,90- >47,45 и

СГК (г) 21,89 47,44 более

Суточная доза СГК 2,0 5,0 8,0 16,5

(мг) (1,25-4,0) (4,0-7,0) (6,0-12,0) (10,0-20,5)

Длительность 5,0 7,5 10,0 15,0

приема СГК (лет) (5,0-10,0) (5,0-10,0) (5,0-10,0) (10,0-25,0)

Примечание Для суточной дозы и длительности приема СГК представлена медиана, в скобках указаны минимальные и максимальные значения Для кумулятивной дозы указаны минимальные и максимальные значения в каждом квартиле

12 3 4

Группы кумулятивной дозы

2 3 4

Группы кумулятивной дозы

Рис.5 Кумулятивная доза СГК (квартили) и полностью скорректированные значения МПКТ (среднее ± ББ) поясничного отдела позвоночника (А) и шейки бедра (Б)

В поясничном отделе позвоночника достоверность различий МПКТ между квартилями кумулятивной дозы составила р].2 < 0,001, Рг-з =0,01, рз_4 = 0,01. В шейке бедра значения МПКТ 2,3,4 квартилей дозы отличались от МПКТ 1-го квартиля кумулятивной дозы (р1.2 = 0,02, р1_з=0,001, рм <0,001), но не между собой (р2.3, Рз-4 N8).

Аналогичные результаты были получены для области большого вертела и проксимального отдела бедра в целом.

Эффект терапии СГК на риск переломов был выше, чем ожидаемый от снижения МПКТ В отличие от почти линейного снижения МПКТ частота переломов увеличивалась экспоненциально она практически не различалась (р>0,05) в первых квартилях дозы СГК, но резко возрастала в наибольшем (рис 6)

о ^-1-1-1-

12 3 4

Подгруппы кумулятивной дозы Рис 6 Риск переломов в различных квартилях кумулятивной

дозы

При разнице показателей МПКТ между 1 и 4 квартилями дозы приблизительно 1,0 БЭ, отношение шансов переломов составило 6,9 (95% ДИ 1,75-27,24, р=0,006) Таким образом, прием СГК влияет не только на количественную характеристику кости, показателем которой является МПКТ, но и приводит к существенным нарушениям качества костной ткани

Пациенты с переломами имели значительно более низкие показатели МПКТ во всех областях измерения (р<0,001). Различия в поясничном отделе позвоночника составили около 1 ББ, в проксимальном отделе бедренной кости более 1 ББ Однако только 65% малотравматичных переломов были зарегистрированы при показателях МПКТ, соответствующих по классификации ВОЗ остеопорозу Общепринятый Т-критерий < -2,5 ББ по поясничному отделу позвоночника объяснял 57,5% переломов, по шейке бедра -35,0% Первоначально это значение было эмпирически определено для постменопаузального ОП, а затем автоматически перенесено на ОП другой этиологии.

Для оценки значения Т-критерия, прогнозирующего развитие переломов, была построена характеристическая кривая (ЫОС-сигуе)

Рис 7 Характеристические кривые для определения порогового значения Т-критерия для переломов (а) - поясничный отдел позвоночника, б) - шейка бедра).

По данным характеристической кривой были оценены чувствительность и специфичность различных значений Т-критерия МПКТ поясничного отдела позвоночника (Ь|-Ь4) и шейки бедра для прогнозирования развития переломов (табл 5)

Таблица 5

Основные показатели характеристической кривой_

Область Площадь под Т-кр % больных с Чувстви- Специ-

оценки кривой ROC переломами тельность фичность

МПКТ (95% ДИ, р) % %

Ь4 0,72 (0,62-0,82) -2,5 57,5 59 78

р<0,001 -2,0 65,0 67 77

-1,5 80 82 47

-1,0 85 87 35

-1,9 72,5 72 72

Шейка 0,81 (0,72-0,90) -2,5 35,0 38 92

бедра р<0,001 -2,0 57,5 62 86

-1,5 72,5 78 74

-1,0 82,5 89 55

-1,7 70,0 75 75

Определены точки разделения, имеющие наибольш) чувствительность и специфичность Ими являлись -1,9 SD д поясничного отдела позвоночника и -1,7 SD для шейки бед{ Следует отметить, что эти уровни значительно превьшш применяемые в настоящее время (-2,5 SD)

Инструментальная оценка качества кости в широк« клинической практике в настоящее время невозможна При ГИ нивелируется значение многих известных факторов риска Учитывг что от 50 до 85% вариабельности костной ткани генетичес] детерминировано (Spector Т D., 2004), нами была предприня попытка оценить роль генетических маркеров в идентификац] пациентов высокого риска развития ГИО, требующих особо подхода в профилактике и лечении этого заболевания

Одним из современных направлений исследования патогене остеопороза является анализ ассоциаций полиморфизм "кандидатных" генов метаболизма костной ткани с показателял МПКТ и риском возникновения переломов Выбор исследуем* генов (VDR, CTR, COL 1 Al) был неслучаен. В ранее проведенш исследованиях выявлены нарушения функционального состоян) кальций-регулирующей системы у больных БА (Чучалин А Г , 198' Рецепторы витамина D и кальцитонина являются рецептора;* основных кальциотропных гормонов, воздействующих i ремоделирование костной ткани. Рецептор витамина D, как ядернь рецептор, влияет также на экспрессию многих генов-мишеней, в тс числе тех, которые принимают участие в процессах воспаления пролиферации (Nagpal S., 2004). Коллаген I типа является не толы основным белком костного матрикса, но и играет важную роль ремоделировании дыхательных путей - процессе, которь способствует тяжести течения астмы и ее прогрессированию (Ral D А,2004)

В проведенном исследовании выявлена положительн. ассоциация Taql полиморфизма гена VDR с МПКТ и переломам Частота низких значений МПКТ по Т-критерию в соответствии классификацией ВОЗ увеличивалась аллель-зависимо (наблюдал' эффект дозы гена). При генотипе ТТ по гену VDR (п=29) преобладш лица с нормальными показателями МПКТ, носители Tt (п=31) час имели остеопению, a tt (п=12) - ОП (х 2=17,7, df=l,p=0,001) (рис 8)

100% 80% 60% 40% 20% 0%

Н норма Шостеопения Постеолороз

Рис. 8. Пациенты с нормальной МПКТ, с остеопенией и остеопорозом (по классификации ВОЗ) в зависимости от их генотипа (ТТ, И или «).

Пациенты с генотипом к значимо (р<0,001) отличались от больных с другими генотипами по показателям МПКТ. Следуе-1 отметить также, что индивидуумы с генотипом К были клинически наиболее тяжелыми пациентами, они чаще, чем больные с генотипами ТТ и Т):, поступали в стационар с обострением БА, имели более высокую кумулятивную дозу СГК (р<0,05), меньший ИМТ (р<0,05). Скорректированный на кумулятивную дозу СГК ОФВ1 у этих больных был ниже, чем у индивидуумов с генотипом ТТ (р=0,02), но не с Те (N3).

Как отменено выше, кумулятивная доза СГК и ИМТ могут оказывать значимое влияние на МПКТ, поэтому при сравнении костной массы между индивидуумами с генотипами по гену УОЯ была внесена поправка на ИМТ, кумулятивную дозу СГК, уровень физической активности, потребление кальция с продуктами питания, В результате проведенного сравнения разница средних величин между пациентами с генотипами Т1 и Н, ТТ и и при этом практически не изменилась. В то же время были выявлены различия между носителями генотипов ТТ и Т1 (р<0,05) (рис.9).

б)------_____.

0,82- _

о. м-0,180,760.740.730,700,680,66-о.м-

I I 1 "—

ТТ И !1 ТТ Т1 11

Рис. 9. Средние (95% ДИ) скорректированные показатели МПК'Г (г/см2) поясничном отделе позвоночника (а) и шейке бедра (б) у носителей различных генотипов Тац\ полиморфизма по гену У1Ж.

При много фактор но м логистическом регрессионном анализе риск низких (ниже -1 813 по 2-критерию) значений МПКТ значимо увеличивался у индивидуумов с генотипом Ц по сравнению с носителями генотипа ТТ (ОШ=6,4, 95% ДИ 1,6-26,0, р=0,009) независимо от кумулятивной дозы СПС, возраста, пола, ИМТ и других оцениваемых показателей.

Частота переломов почти не различалась у носителей генотипов ТТ и Т1 (р>0,05), но увеличивалась у лиц с генотипом Ц (р=0,()01) {рис. 10).

100% 80% 60% 40% 20% 0%

Я без переломов О с переломами)

Рис. 10- Частота переломов у больных с различными генотипами Тац\ полиморфизма по гену УОЯ.

а)

0.95-

0,90-

0.35-

0.80-

При многофакторном логистическом регрессионном анализе предикторами переломов являлись кумулятивная доза СГК (р=0,03)) и Taql полиморфизм гена VDR (р=0,01) (R2=0,40) Риск переломов (ОШ) у носителей генотипа tt по сравнению с лицами с генотипом ТТ составил 11,3 (95% ДИ 2,4, 89,0, р=0,006), а генотипом Tt -2,6 (NS)

При анализе Spl полиморфизма гена а 1-цепи коллагена I типа не была выявлена ассоциация у пациентов с различными генотипами по гену CollAl (SS - 51 человек, Ss - 19 и ss - 2) ни с МПКТ, ни с риском переломов (р>0,05)

Пациенты с генотипами А1и\ полиморфизма гена рецептора кальцитонина (ТТ - 40 пациентов, ТС - 24, СС - 8) не различались ни по одному из оцениваемых параметров (возраст, пол, ИМТ, возраст начала и длительность заболевания, кумулятивная доза СГК, потребление кальция с продуктами питания, уровень физической активности). По сравнению с лицами с генотипом ТС пациенты с ТТ имели более низкие значения Z-критерия МПКТ поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости в целом Разница средних скорректированных показателей Z-критерия составила 0,79 SD (95% ДИ 0,37-1,22, р<0,001) и 0,52 SD (95% ДИ 0,14-1,20, р=0,04), соответственно

При многофакторном линейном регрессионном анализе Alul полиморфизм гена CTR явился значимой детерминантой для МПКТ проксимального отдела бедренной кости в целом (р=0,01) вместе с показателями ИМТ (р<0,001), кумулятивной дозой СГК (р=0,002) (R2=0,48). Для МПКТ других отделов вклад этой детерминанты не достигал критериев значимости.

Группы больных с различными генотипами по гену CTR не различались по частоте переломов (р>0,05) (рис 11) Ни один из пациентов, носителей СС генотипа по гену CTR не имел переломов Различий между индивидуумами с генотипами ТТ и ТС не выявлено В многофакторном логистическом регрессионном анализе Alul полиморфизм не являлся предиктором переломов

тт тс сс

Н без переломов □ с переломами

Рис. 11. Частота переломов у пациентов, имеющих различные генотипы А1и\ полиморфизма по гену СТЯ

Исследование динамики ионизированного кальция в

кальциевом нагрузочном тесте позволило условно выделить три типа реакции на введение кальция хлорида (рис.12).

Рис. 12. Три типа реакции ионизированного кальция в кальциевом нагрузочном тесте.

Для первого был характерен выраженный подъем кривой концентрации ионизированного кальция сразу после введения раствора кальция хлорида с последующим постепенным снижением к 30-й минуте теста до уровня, близкого к исходному. Второй тип характеризовался менее выраженным подъемом кривой после введения раствора, пологим снижением, формированием второго пика после 30-й минуты теста, и отсутствием нормализации до исходного уровня к 60-й минуте. При третьем типе кривой наблюдалось отсутствие реакции ионизированного кальция крови на нагрузку.

Больные с различными типами реакций не различались по частоте переломов (х~=0,68, сК=2, р=0,72). Однако МПКТ пациентов, имевших нарушение нормализации кальция к 60 мин исследования (II

тип), была достоверно ниже в шейке бедра (р=0,02), но не в поясничном отделе позвоночника (р=0,29)(рис 13)

Нам не удалось определить взаимосвязь между характером кальциевых кривых с полиморфизмами генов рецепторов основных кальциотропных гормонов, - изменения выявлялись у носителей любых генотипов

Типы реакции

Рис 13 МПКТ (Z-критерий, SD) поясничного отдела позвоночника и шейки бедра у больных с различной динамикой ионизированного кальция в кальциевом нагрузочном тесте

Оценка эффективности и безопасности программ вторичной профилактики и лечения ОП у больных, длительно принимающих СГК Основными препаратами для лечения ГИО являются алендронат, кальцитонин лосося и альфакальцидол При оценке данных был проанализирован систематический обзор Кокрановской электронной библиотеки, посвященный применению кальцитонина лосося у больных с ГИО (Cranney А , 1998), и проведен собственный мета-анализ результатов опубликованных рандомизированных клинических исследований (РКИ) по альфакальцидолу и алендронату

В мета-анализе РКИ по альфакальцидолу в сравнении с кальцием или витамином D/кальцием были объединены данные 3-летних РКИ Ringe J D (1999), Ringe JD (2004), Lakatos P (2000) Общее число участников составило 175 лиц основной и 173 контрольной группы Средневзвешенная величина различий (95% ДИ) МПКТ между группами лечения и плацебо в поясничном отделе позвоночника составила 2,58% (95% 2,44-2,72), в шейке бедра -1,07% (95% 0,48-1,66) Несмотря на небольшое увеличение МПКТ альфакальцидол по сравнению с кальцием или кальцием/витамином

Б значимо снижал риск переломов ОР для всех переломов - 0,58 (95% 0,43-0,77), переломов позвонков - 0,47 (95% 0,29-0,75) и невертебральных переломов - 0,68 (95% 0,47-0,97) (рис 14)

Исследования

ОР 95% CI

Вес

%

ОР 95% ДИ

Позвонки

Ringe J D Ringe J D

Тест на гетерогенность

х2 = 0 64, df = 1 (Р = 0 ^ 2)

Тест на общий эффект Z = 3 16 (Р = 0 002)

Др локализация <——

Lakatos Р Ringe J D Ringe J D

Тест на гетерогенность к2 = 1 73. df = 2 (Р Тест на общий эффект Z = 2 10 (Р = 0 04)

flcero ест Hä ге

Тргт на

Гбнность нг = 4 23, df = 4 (Р = 0 пК.ций чффршг 7= 3 7П (Р = П ППП9)

18.80 о 57 [0.30, 1 11] 27 59 0.39 [0 20, 0 77] 46.39 0 47 [0.29, 0.75]

. 2 80 27 59 23 22

53 61

0 19 [0 01, 0 59 [0 33, 0.84 " "

3 75] 1 05] 1 33]

[0.53, 0.68 [0 47, 0.97]

8) 100.00 0.58 [0 43, 0 77]

01 02051 2 5 10 В пользу лечения В пользу контроля

Рис 14. Относительный риск развития переломов при лечении альфакальцидолом в сравнении с кальцием, кальцием/витамином D

Мета-анализ по алендронату был проведен по 4 РКИ (Saag К G , 1998, Adachi JD, 2001, Lau Е.МС, 2001, Sambrook PN, 2003) и включил 280 лиц основной и 290 - контрольной групп, рандомизированных для лечения алендронатом в дозе 10 мг/сут и плацебо Эффект алендроната оценивался через 12 и 24 мес лечения Алендронат был более эффективен, чем контроль через 12 и 24 мес терапии по динамике МПКТ поясничного отдела позвоночника (средневзвешенная величина различий (95% ДИ) 3,49 (2,83-4,14) и 5,16 (3,73-6,60), соответственно) и шейки бедра (2,09 (1,30-2,87) и 4,04 (2,44-5,64), соответственно). Через 24 мес лечения алендронат по сравнению с контролем значительно снижал риск переломов позвонков (ОР (95% ДИ) 0,15 (0,03-0,84), р=0,03)) (рис.15)

Исследования

ОР

95% ди

Вес

%

ОР

.95%.

Adachi JD et al ] .

Sambrook PN et al _____

Всего (95% ДИ)

Тест на гетерогенность н2 = 0 33, df = 1 (Р = 0 57) Тест на общий аффект 7-7 1fWP-0 О^

78 67 0 10 [0 01, 0 90] 21 33 0 32 Г0 01 7 661

100 00 о 15 [0 03, 0 84]

0102051 2 5 10 В пользу лечения В пользу контроля

Рис 15 Относительный риск развития переломов позвонков при лечении алендронатом в сравнении с плацебо

Оцененные в мета-анализах РКИ по оценке эффективности различных антиостеопоротических препаратов были проведены при неизменяющихся режимах терапии СГК Однако согласно СТКА 2006 тяжесть БА не является постоянной величиной и может меняться спустя месяцы и годы Это обусловило проведение рандомизированного открытого контролируемого исследования, в котором наряду с лечением ГИО происходит снижение дозы СГК на фоне полного контроля над течением БА

Лечебные программы проводились у пациентов, длительно принимающих СГК (10,0±7,8 лет в суточной дозе 10,3±5,4 мг) и имеющих низкие показатели МПКТ Средние показатели МПКТ по Т-критерию поясничного отдела позвоночника и шейки бедра составили -2,1 ±1,3 БЭ и -1,6±1,2 ББ, соответственно Группы не различались по основным оцениваемым характеристикам (полу, возрасту, ИМТ, возрасту начала заболевания и терапии СГК, суточной и кумулятивной дозах СГК, длительности терапии, а также МПКТ в различных областях измерения) (р>0,05)

Суточные дозы СГК исходно и через год наблюдения и лечения представлены в табл 6. По итогам наблюдения группа больных, принимающих препараты кальция и витамина Б, была разделена на две подгруппы- в первой суточная доза СГК в течение года не изменилась (п=19), во второй она была значительно снижена (п=21)

Таблица 6

Суточные дозы СГК исходно и через год наблюдения и лечения

Группа Исходно Через 12 мес Р

Кальций+витамин Б, прежняя доза СГК 10,83±5,85 10,83±5,85 N8

Кальций+витамин Б, доза СГК снижена 11,00±4,18 3,00±4,47 0,004

Альфакальцидол 8,00±3,50 3,50±5,30 0,004

Кальцитонин лосося 10,77±5,24 5,89±3,97 0,003

Алендронат 10,83±2,04 5,00±3,16 0,003

Большинство пациентов предъявляло жалобы на боли, локализующиеся в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, костях нижних или верхних конечностей Исходно интенсивность боли не различалась между группами (р>0,05) На фоне лечения во всех группах было отмечено снижение интенсивности болевого

синдрома (р<0,05) Наиболее быстрое уменьшение болевого синдрома зафиксировано в группе кальцитонина (2-4 неделя терапии). У пациентов, принимающих альфакальцидол или алендронат, снижение болевого индекса определено через 3-4 мес лечения

За период наблюдения у больных исследуемых групп не отмечалось существенных колебаний показателей кальций-фосфорного обмена В течение года терапии ни в одной группе не зафиксировано появления переломов, не выявлено новых деформаций позвонков при повторном морфометрическом анализе рентгенограмм позвоночника

Изменение МПКТ через 12 мес лечения по сравнению с исходным уровнем представлено в табл 7

Таблица 7

Динамика МПКТ в различных группах лечения_

Терапия Ь|-Ь4 Шейка бедра Треугольник В ар да Проксималь ный отдел в целом

Кальций+вита-мин О (в целом по группе) -0,36 (-1,54- 0,82) -2,03 (- 4,45- 0,39) Ф -1,35 (-3,03- 0,33) -0,33 (-1,31-0,65)

Кальций+вита-мин Б, СГК в прежней дозе -0,95 (-2,35- 0,45) -2,25 (-3,57-(-0,93)) ** -1,97 (-3,70-(-0,24)) * -0,45 (-1,44- 0,53)

Кальций+вита-мин О, снижение дозы СГК 1,26 (-0,20- 2,71) 1 -0,58 (-2,14- 0,98) 0,53 (-5,88- 6,93) 0,03 (-4,43- 4,50)

Кальцитонин лосося 3,84 (1,89- 5,80) * + -1,83 (-2,89-(-0,78)) 0,54 (-7,90- 8,97) 0,40 (-1,74-2,54)

Алендронат 4,54 (2,49- 6,59) ** -(■ 0,07 (-3,36-3,51) 0,80 (-3,22- 4,81) -0,26 (-3,66-3,14)

Альфакальцидол 1,42 (-0,37- 3,20) 2,50 (0,99- 3,51) *+ 2,15 (-0,95- 5,26) + 0,72 (-0,15-1,60)

Примечание Представлены средние, в скобках указан 95% ДИ * - различия с исходным уровнем * р < 0,05, ** р<0,01 I - достоверность различий с группой кальций+ витамин+ снижение дозы СГК. I р<0,05

У больных, находящихся на прежней дозе СГК и принимающих препараты кальция и витамина Б, зафиксировано снижение костной плотности, достигающее значимости в шейке бедра и треугольнике Варда В подгруппе пациентов, получающих такую же терапию, но при этом снизивших прием СГК, МПКТ достоверно не изменилась Однако по поясничному отделу позвоночника МПКТ в этой подгруппе была значительно выше (р=0,02), чем у пациентов, продолжающих прием СГК в прежней дозе.

При лечении кальцитонином и алендронатом наблюдалась значимая динамика в поясничном отделе позвоночника, но не проксимальном отделе бедренной кости. У больных, принимающих альфакальцидол, достоверное увеличение МПКТ наблюдалось в шейке бедра.

По сравнению с больными, снизившими суточную дозу СГК и получающих лечение кальций/витамин Б, в группах лечения кальцитонином или алендронатом, получены достоверные различия по МПКТ поясничного отдела позвоночника. Значимое увеличение МПКТ шейки бедра выявлено при лечении альфакальцидолом и алендронатом Отслеживались нежелательные явления, связанные с приемом препаратов В группе кальцитонина 2 больных после введения препарата отмечали заложенность носа легкой степени, не потребовавшую дополнительного назначения лекарственных средств или отмены проводимого лечения. В группе лечения алендронатом у одной пациентки в летние месяцы отмечена фотосенсибилизация, заставившая на 2 мес прервать лечение препаратом.

ВЫВОДЫ

1 Определены значимые различия МПКТ между группами пациентов (средний возраст 48,2±14,9 лет), не получающих базисную терапию БА, принимающих ИГК, длительно получающих СГК Частота низких значений МПКТ (по 2-критерию) составила 31,6%, 45,5%, 74,6%, соответственно

2 Частота остеопоротических переломов у пациентов, не получающих базисную терапию БА и принимающих ИГК не различается Основным фактором риска остеопоротических переломов в этих группах является возраст больных (старше 50 лет)

3 Помимо известных факторов (возраст, женский пол, индекс массы тела, потребление кальция с продуктами питания) на развитие остеопороза у больных БА, не получающих базисную терапию и принимающих ИГК, оказывает влияние тяжесть заболевания, недостаточный или плохой контроль над ее течением. Определена взаимосвязь МПКТ с тяжестью бронхообструкции (г=0,42) Два и более обострений в год с проведением коротких курсов СГК значительно повышают риск низких значений МПКТ (ОШ=3,7)

4 Не выявлено значимой взаимосвязи между МПКТ и суточной дозой, длительностью приема ИГК У больных, получающих ИГК длительностью 8 лет в суточной дозе 2000 мкг, определена тенденция к снижению МПКТ поясничного отдела позвоночника по сравнению с непродолжительным приемом низких доз

5 Назначение постоянной терапии СГК в большинстве случаев является следствием отклонения от ступенчатого подхода лечения БА, рекомендованного вМА 2002, 2006 Без применения других препаратов для лечения БА постоянная терапия СГК недостаточно контролирует течение заболевания. Прием СГК нивелирует значение известных факторов риска остеопороза и связанных с ним переломов, в том числе возраста и пола. Переломы наблюдаются в любом возрасте их частота в возрасте до 50 лет составляет 26,1%, а в более старшей возрастной группе риск развития переломов значительно выше (0111=4), чем у больных, не принимающих базисную терапию БА или получающих лечение ИГК Значимо возрастает риск переломов позвонков (0Ш=8,5), ребер (ОШ=6,2), повторных переломов (ОШ=34).

6 Определяющими факторами риска переломов у больных, постоянно принимающих СГК, являются кумулятивная доза СГК и низкие показатели МПКТ Переломы развиваются при любой суточной дозе СГК.

7 Снижение МПКТ у больных БА, длительно принимающих СГК, несоизмеримо с увеличением риска переломов 35% остеопоротических переломов происходит при показателях МПКТ, соответствующих по классификации ВОЗ остеопении Установленный в ходе исследования показатель МПКТ по Т-критерию (-1,9 ББ для поясничного отдела позвоночника и -1,7 Б Б для шейки бедра), прогнозирующий развитие остеопоротических

переломов, значительно превышает применяемый в настоящее время для диагностики

8 Выявлена ассоциация Taql полиморфизма гена рецептора витамина D и Alul полиморфизма гена рецептора кальцитонина с МПКТ у больных, постоянно принимающих СГК Генотип tt Tag] полиморфизма по гену рецептора витамина D и генотип TT по гену рецептора кальцитонина ассоциированы с низкими показателями МПКТ Определено увеличение риска развития остеопоротических переломов у пациентов с генотипом tt по гену рецептора витамина D Ассоциации Spl полиморфизма гена al цепи коллагена I типа с МПКТ и частотой развития переломов не обнаружено

9 Выявлены ошибки в тактике ведения больных с глюкокортикоид-индуцированным остеопорозом Диагностика проводится ограниченному числу больных (10,5%) и спустя длительный срок после начала терапии СГК (5 лет) Только 16,8% пациентов принимают антиостеопоротические препараты. 81,3% больных с остеопоротическими переломами в анамнезе не получают лечение

10 У больных, продолжающих принимать СГК в прежних суточных дозах, прием кальция (1500 мг) и витамина D (400 МЕ) не останавливает потерю костной массы.

11. Снижение дозы СГК вплоть до полной отмены и прием кальция (1500 мг) и витамина D (400 МЕ) не приводят к значимому увеличению МПКТ через 12 мес. наблюдения

12 Комбинированные схемы лечения (алендронат + кальций + витамин D, кальцитонин лосося+кальций+витамин D, альфакальцидол+кальций) достоверно повышают плотность костной ткани, приводят к снижению болевого синдрома и безопасны для больных БА, принимающих СГК

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В группу повышенного риска развития остеопороза следует включить больных с плохо контролируемым и неконтролируемым течением БА, пациентов, которым проводится 2 и более коротких курсов СГК в год при обострении заболевания

2 Наблюдению и лечению подлежат все больные, постоянно принимающие СГК, независимо от пола, возраста, суточной дозы и

длительности приема СГК, наличия или отсутствия других факторов риска остеопороза.

3 Показатели МПКТ не могут являться единственным критерием постановки диагноза глюкокортикоид-индуцированного остеопороза у больных БА, поскольку остеопоротические переломы могут возникать при незначительном снижении костной плотности

4 Тестирование полиморфизма гена рецептора витамина Б и гена рецептора кальцитонина расширит возможности раннего, досимптоматического выявления пациентов группы высокого риска развития остеопороза и связанных с ним переломов у пациентов, страдающих БА тяжелого течения и получающих терапию СГК Особого внимания в проведении профилактических и лечебных мероприятий требуют пациенты с генотипом Ц по гену \ТЖ и генотипом ТТ по гену СТЯ

5 Рекомендовано изменить понятие «первичной» профилактики, поскольку переломы у больных, постоянно принимающих СГК, могут развиваться при МПКТ, соответствующей остеопении. Под «первичной» профилактикой ГИО следует понимать не «предотвращение снижения МПКТ у пациентов с нормальной костной плотностью или остеопенией, у которых начато лечение СГК», а «предотвращение снижения МПКТ и развития переломов у пациентов, начавших прием СГК»

6 Назначение кальция и витамина Б недостаточно для предупреждения снижения МПКТ у больных, постоянно принимающих СГК

7. Снижение суточной дозы СГК вплоть до полной отмены не приводит к быстрому восстановлению МПКТ Одновременно больным необходимо назначать антиостеопоротические препараты для лечения остеопороза (кальцитонин лосося+ кальций+ витамин Б, алендронат +кальций+витамин Б) При назначении терапии необходимо учитывать, что результат проводимого лечения наиболее эффективен в отношении МПКТ позвоночника и менее выражен для проксимального отдела бедра

8. У больных Б А, длительно принимающих СГК, больший эффект отмечается при лечении активным метаболитом витамина Б (альфакальцидолом), чем нативным витамином Б

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Функциональное состояние кальцийрегулирующей системы у больных бронхиальной астмой и ее коррекция кальцитонином / И.А. Баранова, А Г Чучалин // Бронхиальная астма В 2 т / Под ред А Г.Чучалина -М Агар, 1997 - С 68-81

2 Influence of systemic glucocorticoids on calcium homeostasis and calcium regulating hormones in bronchial asthma / A Chuchalin, M Berova, I. Baranova, В Shmushkovich // IV European Congress of Endocrinology: Abstract book - Sevilla, Italy, 1998 - P3-221

3 Исследование минеральной плотности костной ткани с помощью биэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у больных бронхиальной астмой / И.А. Баранова, К 3 Гаджиев, Н В Торопцова, JIИ Беневоленская, А Г.Чучалин // Материалы 6 Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - М, 1999-С 385.

4 Остеопороз у больных тяжелой астмой / И.А. Баранова, К 3 Гаджиев, JIИ Беневоленская, А Г. Чучалин // Проблемы остеологии -1999 - Т2-№3-С 76.

5 Остеопороз у больных бронхиальной астмой / И.А. Баранова, А.Г Чучалин, К.З Гаджиев // Пульмонология - 1999- № 1.-е 6-12.

6 Bone loss in patients with bronchial asthma / I. Baranova, К Gadjiev, B. Shmushkovich, A Chuchalin // EurResp.J, 9 European Respiratory Society Annual Congress, Madrid, Spain - 1999 -Vol 14 (Suppl 30) - 506 S (P3327).

7 Остеопороз при бронхиальной астме / И.А. Баранова, К.З Гаджиев, А.Г Чучалин // Пульмонология (приложение), материалы 10 Национального конгресса по болезням органов дыхания - Санкт-Петербург, 2000 - № 524

8 Глюкокортикоиды при бронхиальной астме, всегда ли остеопороз"?/ И.А. Баранова, К 3 Гаджиев, Н В Торопцова, JIИ Беневоленская, А Г Чучалин // Материалы 3 Российского симпозиума по остеопорозу - Санкт-Петербург, 2000 - С 130

9 Вторичный остеопороз у больных гормонозависимой бронхиальной астмой тяжелого течения / И.А. Баранова // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы остеопороза в клинической практике». - Москва, 2000 - С 25-29.

10 Bone mineral density and fracture frequency in patients with bronchial asthma / I. Baranova, N. Toroptsova, К Gadjiev, N. Dyemm, L. Benevolenskaya, A Chuchalin // 2 International Congress Glucocorticoid Induced Osteoporosis: Abstract book - Montova, Italy, 2001 -P. 28

11 Inhaled glucocorticoids and bone mineral density in patients with bronchial asthma / I. Baranova, N. Toroptsova, N Dyemin, L Benevolenskaya, A Chuchalin // 2 International Congress Glucocorticoid Induced Osteoporosis. Abstract book - Montova, Italy, 2001 -P. 31

12. Secondary osteoporosis in patients with bronchial asthma / I. Baranova, K. Gadjiev, В Shmushkovich, A Chuchalin // Eur Resp J, 11 European Respiratory Society Annual Congress, Berlin, Germany -2001 -Vol 18 (Suppl 33) - 157S (PI064).

13 Combined therapy of severe osteoporosis in patients with bronchial asthma /1. Baranova, К Gadjiev, A Chuchalin // Eur Resp J, 11 European Respiratory Society Annual Congress, Berlin, Germany.-2001 -Vol 18 (Suppl 33).- 47S (P412).

14.Study of bone mineral density in patients with bronchial asthma on glucocorticoid therapy / I. Baranova, N Toroptsova, К Gadjiev, N Dyemin, L Benevolenskaya, A Chuchalin // Bone, 1 Joint Meeting of the International Bone and Mineral Society and the European Calcified Tissue Society, Madrid, Spain - 2001,- Vol 28 (Suppl) -S 202 (P 457W)

15.0стеопороз и бронхиальная астма / И.А. Баранова // Атмосфера Пульмонология и аллергология - 2002.-Т 4 -№ 7 - С 1013.

16 Состояние костной ткани и факторы риска ее патологических изменений у больных бронхиальной астмой / И.А. Баранова, К 3. Гаджиев, Н.В Торопцова, НВ Демин, ЛИ. Беневоленская, А Г. Чучалин // Терапевтический архив,- 2003 - № 3 - С 27-32

17 Профилактика и лечение глюкокортикоид-индуцированного остеопороза у больных тяжелой астмой, комбинация препаратов кальция, альфакальцидола, кальцитонина / И.А. Баранова, К 3. Гаджиев, А Г. Чучалин // Пульмонология.- 2003 -Т 13 -№ 2,- С. 23-27.

18 Лечение и профилактика ГКС-индуцированного остеопороза у больных бронхиальной астмой / И.А. Баранова // Атмосфера Пульмонология и аллергология - 2002 - Т 1 -№ 8.-С 10-13

19 Остеопороз в пульмонологии: особенности возникновения, течения, диагностики и лечения у больных бронхиальной астмой /

И.А. Баранова, А Г. Чучалин // Руководство по остеопорозу / Под ред Л И Беневоленской - М : Бином, 2003 - С 397-429

20 Бронхиальная астма и остеопороз / И.А. Баранова // Русский медицинский журнал - 2003 -Т. 22.-№ 194 -С. 1229-1234

21 Лечение и профилактика ГКС-индуцированного остеопороза у больных бронхиальной астмой / И.А. Баранова // Атмосфера Пульмонология и аллергология. -2003 -Т 1 - № 8 - С 10-13

22 Современное представление о глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе при бронхиальной астме и пути его профилактики и лечения / И.А. Баранова // Русский медицинский журнал - 2004-Т 12-№4.-С 216-221

23 Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз при заболеваниях органов дыхания / И.А. Баранова // Атмосфера Пульмонология и аллергология - 2004 - № З.-С 20-24.

24.Факторы риска остеопороза. / И.А. Баранова // Атмосфера Пульмонология и аллергология -2004 - № 4 - С 18-22

25 Влияние ингаляционных глюкокортикоидов на минеральную плотность костной ткани у больных бронхиальной астмой /КЗ Гаджиев, И.А. Баранова, А Г Чучалин // Пульмонология (приложение), материалы 3-го Конгресса Европейского Региона Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (ШАТЬБ), 14 Национального конгресса по болезням органов дыхания.- Москва, 2004,- С 292 (1105)

26 Исследование влияния антиостеопоротических препаратов на плотность костной ткани у больных бронхиальной астмой /КЗ Гаджиев, И.А. Баранова, А Г Чучалин // Пульмонология (приложение), материалы 3-го Конгресса Европейского Региона Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (ШАТЬБ), 14 Национального конгресса по болезням органов дыхания - Москва, 2004.- С. 292 (1106)

27.Анализ полиморфизма гена УБЯ при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе у больных бронхиальной астмой / А М Путилин, М В Москаленко, М В Асеев, Н В Демин, Ф Ф Федотова, И.А. Баранова // II Российский конгресс по остеопорозу: Тезисы докладов - Ярославль, 2005 - С. 44

28 Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз / И С Дыдыкина, И.А. Баранова, К.А Маслова, Л И Беневоленская // Научно-практическая ревматология.- 2005 - №1 -С 69-75

29. Клинические рекомендации Остеопороз Диагностика, профилактика и лечение / В составе группы разработчиков рекомендаций / Под ред Л.И Беневоленской, О М Лесняк - М ГЭОТАР-Медиа, 2005,- 176 с.

30 Association of Taql polumorphism of the vitamin D receptor gene with low BMD and fracture of patients with severe asthma receiving long-term systemic glucocorticoid therapy / M V. Moskalenko, A M Putilin, I. Baranova, M.V Aseev, N V. Demin, V S Baranov, A G. Chuchalin // Osteoporosis Int, IOF World Congress on Osteoporosis. - Toronto, Canada, 2006-Vol 17(Suppl 2) - S350 (P766 SA)

31.Analysis of polymorphisms of the ColIAI and VDR genes in severe asthma patients treated with oral glucocorticoids / M V Moskalenko, A.M. Putilin, I.A. Baranova, M.V Aseev, G S Demin, D Gorab, N.V Demin, A.G Chuchalin, V S Baranov // Calcif Tissue Int, 33 European Symposium on Calcified Tissues, Prague, Czech Republic, 2006.- Vol 78 (Suppl 1) - SI 13 (H296)

32 Исследование полиморфизма гена рецептора витамина D при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе у больных тяжелой бронхиальной астмой / A.M. Путилин, И.А. Баранова, М В Москаленко, М В. Асеев, Н В. Демин, В С Баранов, А Г. Чучалин // Пульмонология - 2006 - №1.- С. 68-73

33.Influence of polymorphisms in the Collal, CTR and VDR genes on the risk of low bone density and osteoporotic fractures in the patients with severe asthma receiving oral glucocorticoids / AM Putilm, I.A. Baranova, M V Moscalenko, M.V. Aseev, N.V. Demin, T E Ivashchenko, A.G Chuchalin // Eur. Respir J, 16 European Respiratory Society Annual Congress, Munich, Germany - 2006 - Vol 28 (Suppl 50).-323s (PI853).

34 Изучение генетической предрасположенности к глюкокортикоид-индуцированному остеопорозу у больных тяжелой бронхиальной астмой / А Г. Чучалин, И.А. Баранова, М В Москаленко, А.М Путилин, М.В. Асеев, Т.Э Иващенко, Н.В Дёмин // Вестник Российского государственного медицинского университета - 2006 - №4 (41) - С. 39-43

БЛАГОДАРНОСТЬ

Автор выражает искреннюю благодарность за помощь и поддержку в проведении исследования президенту Российской ассоциации по остеопорозу д.м н, профессору ЛИ Беневоленской, научному сотруднику ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д О Отта РАМН (г Санкт-Петербург) М В Москаленко, научному сотруднику ГУ Институт ревматологии РАМН Н В Дёмину.

Список сокращений

БА - бронхиальная астма

ГИО - глюкокортикоид-индуцированный остеопороз

ген COLI AI - ген al цепи коллагена I типа

ген CTR - ген рецептора кальцитонина

ген VDR - ген рецептора витамина D

95% ДИ- 95% доверительный интервал

ИГК - ингаляционные глюкокортикоиды

ИМТ - индекс массы тела

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

НБТ - не получают базисной терапии

ОП - остеопороз

ОР — относительный риск

ОФВ| - объем форсированного выдоха за 1 сек

ОШ - отношение шансов

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

СГК - системные глюкокортикоиды

DXA - двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

L) -Ь4 - поясничный отдел позвоночника

SD - стандартное отклонение

Подписано в печать 02.03.2007. Бумага «БуеШСору». Ризография. Тираж 100 экз. Заказ №243

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН

115478, Москва, Каширское ш., 24

Oreo порю (ОП) нншкт одно in ведущих мест среди сопутствующих заболеваний у больных бронхиальном астяай (БА) (21]. Социальная значимость ОП определяется его последствиями - переломами, которые приводят к значительному подъему зяболс на с иости. инвалидности. смертности н соответственно к большим материальным затратам в области здравоохранения. По данным зтдашимюгичесжкк исследования и течение первого года после начала БА относительный риск переломов возрастает d I,5 раза [333].

В настоящее время концепция патогенеза ОП у бальных БД претерпела значительные изменения н предусматривает влияние основного заболевания на развитие патологических изменений костной ткани. Определено, что при БА нарушенный метаболизм кальция касается всех звеньев, включая ixspMOUfcrtir-ный Контроль, транемемйранний поток ионов кальция, выход кальция из кле-токоффекторов Пролемонстрмромшы изменения регуляции внутриклеточной концентрации кальинл в гладкомышечных клетках дыхательных путей [46), клетках периферической кров» | II]. У больных БЛ любой степени тяжести определены изменения гор«онши,ной регуляции нккяеточного кальция. которые достигали выраженных изменений у пациентов, постоянно принимающих системные ганжокортикертнконды (СПС) 112|.

Дальнейшие исследования в рамках концепции, рзесма1рниакиг|сй БА как хроническое воспалительное заболевание, показали, что нешнпяыше медиаторы и иитокйны могут не только нарушать гомеоспп кальция в гладких мышцах дыхлтелысых путей и способствовать несисцифической гиперреактивности клеток к агоннегам [30, SB], но it вогдействовап. на процессы рем» делнровашм костной ткаим [Й2].

Необходимы дальнейшие исследования в области пнокогортнкоид-нмдуинроЫНИОГО Oil (ГНО) Его изучение сопряжено с определенными трудностями, связанными. прежде всего, с гетерогенностью заболеваний, послуживших причиной назначения СТк', раглкчием режимов введения и используемых лоз. До сих пор не определены факторы рисха развития ГИО. отсутствуют четкие диагностические критерии. Автоматический перекос рекомендация по постменопаузалыюму Ofi на ПЮ показал свою несостоятельность. Исследования в згой облает заставили обновить клинические рекомендации по ГИО no многих странах (США -2001 , 2004» Великобритания - 2002, Канадл - 2002» Россия 2005) и поставил» новые вопросы для изучения Значимость проблемы развития ГИО отражена в нон о Я редакции Глобальной стратегии лечения н Профилактики ЬЛ (126], Вперанс и тгом директивном документе укатывается на необходимость наблюдения за больными № только принимающими СТК, но н ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) it высоких дозах.

Не вызывает сомнения актуальность изучения ГАКППЮвЙ компоненты подверженности ОП у больных, принимающих ппоКокортикоиды, поскольку в оаюк возннкзювения ОН лежат сложные взаимодействия генетических и ере-домве факторов Это ппнлшт выделить группу высокого риска развития ибо-ленд н на и определить сроки проведен к я диагностических и лечебных мероприятий Несмотря па достигнутые успехи в развитии молекудярно-генетических технологий исследования в области ГИО единичны

Очевидна важность дальнейшего изучения влияния медикаментозного комплексного лечения ГИО к уелоими* максимально приближенных к реальному пациенту. Пщикмнщк бол1.цмнст»о исследований по оценке эффекгиюю-стн и безопасности препаратов для профилактики и лечения ГИО проводится при неизменяющихся режимах терапии СГК, Согласно новой редакции G1NA 2006 тяжесть иболсяания у пациента с БА не является постоянным признаком н может меняться черет месяцы или годы, 1 Ьээтому основным принципом яеде-пня больших с ГИО должно являться достижение полного контроля нал течением БЛ с анализом проводимой терапии н по возможности снижение лозы СГК вплоть до полной отмены из фоне лечения современными лекарственными препаратами.

Цель работы:

Выявить закономерности развития остеопороза у больных бронхиалывдй астмой, научить эффективность различных методов вторичной профилактики н лечения.

Зиличн исследовании

1. Провести сравнительный ашини частоты низких показателей минеральной плотности костной ткани (МГОСТ) и остеотюротическнх переломов у бальных бронхиальной астмой срсднетяжелого и тяжелого течения, принимающих рюличиую героиню

2, Выделил, основные факторы риска остеопороза у больных бронхиальной астмой и определ1тть их значимость

3- Выявить ассоциацию Тац\ полиморфизма гена рецептора витамина [) [Щ, Spl полиморфизма г«» at-пели коллагена I {COLiAЛЬЛ иоаиыор-фнэмв гена рецептора кальшгтоиина (C7R) со энменнямн минеральной плотности костной шчш и риском рашитна переломов у больных, постоянно принимающих системные глюкокортикоиды.

4 Определить оптимальный по чувсгнитслтостн и специфичности уровень минеральной плотности костной ткани, прогнозирующий развитие переломом при глюкокортикоид-индуцнровяииом ocreonopoie.

5. Ретроспективно оценить уровень проведения дияпюетнческнх мероприятий и использования лекарственных препаратов дли профилактики и лечения остеопороза у тяжелых больных бронхиальной астмой, длительно принимающих системные глюкокортикоиды

6 Оисннть эффективность и безопасность современных лекарственных средств при глхигакортиконд-инду иироваи1Н>м оетеонорок.

Научная новнша

Впервые:

• установлено, «по развитие остеонороза тесно связано с тяжестью БА и уровнем контроля нал ее течением, Выявлены Значительные отклонения от рекомендованной GINA 2002 и 2006 тактики ведения больных БЛ, нарушение ступенчатою подхода к проводимой терапии, чю в первую очередь касается папистов» постоянно принимающих СГК; определено значение MIIKT. являющееся пороговой величиной для развития переломов при глюкокортикоид-нндуцнрованном остеопорозе, оценена еп> чувствительность и специфичность;

• установлено, что и раэвигии ocreonopoia у больных 0А. длительно принимающих СГК. существенная роль принадлежит генетической предрасположенности. Определена диагностическая значимость полиморфизма генов VDR, COLIAI, СШ ка* генетических маркеров в развитии шококортнкоид-индуцированного остеопороза при БА:

• выявлены серьезные ошибки диагностики и использования лекарственных препаратов для профилактики и лечения глюжокортнкоид-И планированного осгеопороза у больных БА, длительно принимающих СГК;

• разработана комплексная программа лечения глюкокортнкоид-иилуцированного остсонороэд, включающая снижение дозы СГК и назначение современных лекарственных срелста. таких как «лЦмкальшиюл, алсидронат. кадьштжнн лосося, 1гродемоистриро«швших свою клиническую эффективность II безопасность у больных БА.

Практическая значимость Исследование расширяет возможности раннего, доснмнточитическоси выявления пациентов Группы высокого риска рю вития остео1юроза и связанных с ним переломов, что способствует снижению заболеваемости, сокращении» инввлилнзацни и смертности больных,

Выявлены факторы риска остеолорота, среди которых наибольшее значение имеют, тяжесть БА, отсутствие должного контроля нал се течением н прием системных глюкокоргикоидов. что предусматривает проведеши; своевременной профилактики развитии остеопороза и Определяет необходимость эффективного контролировали* БА.

Представленные и работе дшиностнчсскне критерии глюкотортиконд-н планированного остсопороза у больных БА н разработанные новые методы диагностики с применением молекулярно-генетичеекою анализ*. способсп пуки рашкму иипкишо заболевания И рациональному проведению лечебио-ирофнлактнчееккк мероприятий.

Разработана система современных лечебных меропрнх гнй при глюкокор-гнконд-инлуциромииом остсонорозе у больных БА. основанная ил результатах собственных исследований и систематизации результатов исследований высокой степени доказательности

Положении, выносимые пи шмону:

1 Основными факторами риска развития Oil у больных БА являются тяжелое неконтролируемое течение заболевания и прием глюкокортнкоидов

2. V больных ВА. постоянно и длительно принимающих СГК. 1рироговый уровень МПКТ для развитая остеопоротнчеекнх переломов значительно выше, чем используемый для диагностики в настоящее время

3. МПКТ и частота развития переломов у больных БА, постоянно принимают»* СГК, ассоциированы е аллельными полиморфизмами генов рецептора витамина D и кялывггоиииа,

4. Увеличение МПКТ при глюкокортиконд-иидуцированном оетеопорок достшается комплексом мер, включающих снижение дозы СГК вплоть до нол-ной отмены и назначением антиостеопоротаческих препаратов (альфакальии ■ дол. адсидронат, кальцнтонина лосося), клиническая эффективность и безопасность которых у больных БА была докатана в процессе исследования.

Внедрение ре1ульт»тан исследования

Результаты исследовании неполыуются в лечебно-профилактической роботе аллср<и1№гичссжого и иульмочюлогического отделений 57 ("КБ (г Москва), клиники ГУ Института ревматологии РАМИ, городской поликлиники Х01. при чтении лекииЯ и проведении семинарских занятий на элективном курсе «Актуальные проблемы г1удьм0ию,юги1П> для студентов 6 курса педиатрического н лечебного факультетов дневного и вечернего отделений ГОУ НПО РГМУ Росл-драна, it лекционном курсе постдапдомного обучения на кафедре пульмонологии ФУВ ГОУ В ПО РГМУ Росзлрава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано >4 печатные работы и о гечес! венных н зарубежник таяниях. п tow числе 16 статей в периодических рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, главы в монографиях «Ьромхиильн&я астма». «Руководство но остеопоролу». иОстсонорот, Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации»

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (МОСКМ,

1999, 2005), Национальных конгрессах по балездам органон дыхания (Москва.

2000, 200 [, 2002, 2004), Европейском конгрессе МШОКрИНОЛОгов (Севилья, 1408). Конгрессах Европейского респираторного общества (Мадрид, 1999; Берлин 2001; Мюнхен 2006 К Ш Российском симпозиуме по остеопордеу (Санкт-Петербург, 2000). f-oft ибншикннИ конференции по оетеопорозу (Мадрид. 2001), Российских конгрессах по остстюрозу (Москва, 2003, Ярославль, 2005 ». Научно-практической конференции «Актуальные вопросы осгеопороза в клинической практике» (Москва, 2000), Международном конгрессе по глюкокор-шкоид'индуннрованному остеонорсчу (Монтова, 2001), Международной научно-практической конференции аостеонорог Эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение» (Евпатория. 2006), Европейском конгрессе по остсшорозу (Itpara, 2006), Всемирном конгрессе пи остеопорозу (Торонто. 2006).

Первичная экспертиза работы проведена и* совместном заседании кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росзд-рана и Ученого совете ФГУ НИИ ПУЛЬМОНОЛОГИ» Росздрава 2 февраля 2007 гола.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования». 4 глав «Результаты исследования н их обсуждение», заключении, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Работа нл-аюстриромана 35 таблицами и 29 рисунками. Бмблтчрафна включает Ш публикации. и том числе 14 отечественных и 370 зарубежных авторов.

1*6 выводы

1 Определены значимые различия МГПСТ между группами пациентов (средний возраст лет). ие получающих базисную терапию БД. принимающих ИГК, длительно получающих СГК Частота низких значений МПКТ < по Z-критерию) составила 31,6%, 45,5%, 74,6%, соответственно,

2. Частота оетеопорогнчеехих переломов у пациентов, не получающих базисную тераггню 1>А и принимающих ИГК ие различается Основным фактором рнека осгсопоротнческих переломов в этих группах является возраст больных (старше 50 лет)

3. Помимо известных факторов (возраст, женский пол. индекс массы тела, потребление кальция с продуктами питания) на развитие остеопороза у больных БА. не получающих базисную терапию и принимающих ИГК, оказывает влияние тяжесть заболевания, недостаточный или плохой контроль над се течением. Определена взаимосвязь МПКТ с тяжестью бронхообструкцни (г*0,42). Два и более обострений в год с проведением коротких курсов СГК значительно повышают риск низки* значений МПКТ (ОШ"3,7)

4 Не выявлено значимой взаимосвязи между МПКТ и суточной дозой, длительностью приема ИГК. У больных, получающих ИГК длительностью в лет в суточной дозе 2000 мкг, определена тенденция к снижению МПКТ поясничного отдела позвоночника по сравнению с непродолжительным приемом низких лоз,

5. Назначение постоянной терапии СГК в большинстве случаев является следствием отклонения от ступенчатого подхода лечения БА. рекомендованною ti IN А 2002, 2006 Без применения других препаратов для лечения БД постоянная терапия СГК недостаточно контролирует течение заболевания, Прием СГК нивелирует ЗШЧСЙНе известных факторов риска остеопороза н связанных с ним переломов, в том числе возраста и пола. Переломы наблюдаются в любом возрасте: ах частота в возрасте до 50 лет составляет 26,1%, а в более старшей возрастной группе рнск развития переломов значительно выше (ОШМк «км у больных, не принимающих базисную терапию БЛ или получающих лечение ИГК Значимо возрастает риск переломов позвонков (0111=8,5), ребер (ОШ-6.2), повторных переломов (OU1-34).

6. Определяющими факторами риска передомов у больных, постоянно принимающих СТК. являются кумулятивна* доза СГК и низкие показатели МПКТ. Переломы развиваются при любой суточной дозе СГК.

7. Снижение МПКТ у больных Б А. длительно принимающих СГК. несоизмеримо с увеличением риска переломов. 35% остсопоротнческих переломов происходит при показателях МПКТ, соответствующих но классификации ВОЗ остеопенин Установленный в ходе исследования показатель МПКТ по Т'критсрмю (-1,9 SD для поясничного отдела позвоночника и -1.7 SD для шейки бедра), прогнозирующий распитие оетеопоротичсския передомов, значительно превышает применяемый в настоящее время для диагностики.

8. Выявлена ассоциация TaqI шилиморфизма icita рецептора витамина О и Atu\ полиморфизма гена рецептора кальнитонииа с МПКТ у больных, постоянно принимающих СГК. Генотип И Tttyl полнмор^пгзма но гену рецептора витамина D и генотип ТТ по гену рецептора кальшгтиннна ассоциированы с низкими показателями МПКТ. Определено увеличение риска развитая остсотюротичсских переломов у пациентов с генотипом и по гену рецептора витамина D Ассоциации Spl полиморфизма генаal цепи коллагена I типа с MIIKT и частотой развития переломов не обнаружено.

9. Выявлены ошибки в тактике ведения больных с глижокортнноид-иидуиированным остеопорозом Диагностика проводится ограниченному числу бальных {10,5%) и спустя длительный срок после начала терапии СГК (5 лет) Т олько 16.8% пациентов принимают амтиостанюротическме препараты £1.3% больных с осгеоноротичсскимн передачами в анамнезе не получают лечение.

10- У больных, продолжающих принимать СГК в прежних суточных дачах, прием хальння (1500 мг) н витамина О <400 ME) не останавливает потерю костной массы.

11 Снижение дозы СГК ВПЛОТЬ до полной отмены и прием кальция (1500 мг) и витамина D (JOO ME) не приводят к значимому увеличению МПКТ через 12 нес, наблюдения.

12. Комбинированные схемы .течения (алендронат + кальций + витамин О. кадьцктоннн лосося-кап ьц1г№+ витамин D. альфакальцнлол+кольций) достоверно повышают плотность к ост ко и ткани, приводят к снижению болевого синдрома и безопасны для больных БА. принимающих СГК.

П РАКТИ ЧЕС КИ Е РЕ КОМЕНДЛ ЦИК

1 В Группу пошвкшш риска развития Остсопороза следует включить больных с плохо ковггролнрусмым и неконтролируемым течением НА, пациентов, которым проводите* 2 и более коротких курсов СГК в год при обострении заболевания,

2. Наблюдению и лечению подлежат асе больные, постоянно принимающие СГК, независимо от пола, возраста, суточной дозы и длительности приема СПС, наличия или отсутствия других факторов риска остоопороза

3. Показатели МПКТ не могут являться единственным критерием постановки диагноза глюкокортнкоид-иидунироваиного octeoiiopoja у больных БЛ, поскольку остеопоротичесхие переломы могут возникать при незначительном снижения костной плотности.

4. Тестирование полиморфизма геня рецептора иитичина Е> и гена рецептора кальиигонина расширит возможности раннего, доснмптоматнчсского выявления пациентов группы высокого риска развития остеопороза и связанных с ним переломов у пациента, страдающих БА тяжелого течения и получающих терапию СГК. Особого внимания и проведении профилактических н лечебных мероприятий требуют пациенты с генотипом tt по гену Ч'ГЖ и генотипом ТТ по гену CTR.

5. Рекомендовав» изменит!, понятие «первичной* профилактики, поскольку переломы у больных, постоянно принимающих СГК, могут рашнватъея при МПКТ. соответствующей остеопеиин. Пол «первичной* профилактикой ГИО следует понимать не «предотвращение снижения МПКТ у пациентов с нормальной костной шизтностью или осгоопенней, у которых начато лечение СГК», а «предотрыиеяие снижения МПКТ н развития переломов у пациентов, начавших прием СГК»,

6. Назначение кальция и витамина О недостаточно для предупреждения снижения МГ1КГ у больны*, постоянно принимающих СГК

7. Снижение суточной лозы СГК вплоть ло полной отмены не приводит к быстрому восстановлению МПКТ. Одновременно больным необходимо назначать лтгтиоетеопоротичеекие препараты для лечения остеонореги (калыцггоштн лосося* калытий+ витамин D. лпеилронат ^калы1ий*шгтвинн D) При назначении терапии необходимо учитывать, что результат проводимою лечения наиболее эффективен в отношении МПКГ позвоночника и менее выражен для проксимального отдел» бедра. в. У больных БА. длительно принимающих СГК. больший эффект отмечается при лечении активным метаболитом витамина D (альфакшзышдолом). чем нативным витамином D.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время ОП при БА следует рассматривать как вторичное многофакторное заболевание, в развитии которого принимают участие.

П хроничесхий йОСгаингтелыгыЛ процесс, влияющий на гомеоствз кальиня н процессы ремоделнровання костной ткани,

2) факторы, сопутстиукииие частично котпрелируемому it неконтролируемому течению заболевании (например. низкий уровень физической активности),

3) негативное влияние глюкокортикоилов, рассматриваемых в настоящее время в качестве основных базисных препаратов для лечения БА,

4) генетическая предрасположенность к развитию заболевания.

Проведенное исследование было посвящено изучению отдельных звенев пвтогеиста ОП при БА. его генетических аспектов развития, разработке диагностических и лечебно-профилактических программ,

Исследование проводилось на пациентах средне-тяжелого и тяжелого течения, принимающих различную терапию БА. Первая группа - больные, не принимающие БТ БА вмялось группой сравнения для пациентов, получающих лечение ИГК (2-я группа) или СГК (3-я гру ппа) Выделение этой группы дало вошожтюегь оценить частоту встречаемоегн и факторы риска низких показателей МПКТ и переломов у больных БА бе» влияния терапии ГК.

При оценке данных опросника, прежде всего, обращало ив себя внимание несоответствие проводимой терапии требованиям международных рекомендаций (GINA 2006). В первой группе БТ огсутствовааа, несмотря на то, что длительность заболевания составила 13 лет Назначение ИГК во второй группе запаздывало на 7 лет, Безусловно, наиболее тяжелыми были больные, длительно принимающие СГК, В этой группе етвтиепртсскн значимо возрастала доля лиц. имеющих аспнриновую форму БА (23.6 %). Тем не менее, единичное число пациентов принимало бета-2-алэннсты пролонгированного действия, (9.1% опрошенных не использовали ИГК, у остальных больных длительность приема ИГК били меньше, чем СГК. Сопоспшка данные о длительности течения заболевания (около 16 лет) с продолжительностью приема СГК (7 лет) и ИГК (5 лет), оказалось, что терапия, контролирующая течение ПА, была начата несвоевременно, не был» исчерпаны нее ее возможзюети до перевода пшат» на длительный Прием СГК- Текущая терапия не позволяла больным снизить СГК до минимально возможных доз. не говоря уже об их полной отмене. Назначение СГК при отсутствии или недостаточности других средств контроля не защищало пациентов от развития обострении заболеваний: более 70 % больных указало на проведение 2 н более коротких курсов СГК в год по поводу обострении БА,

Результаты Проведенного исслеловвиня показали, что большинство (66,5%) больных использовали фторированные СГК (триамцинолон, бетаметазонК * том числе в виде пареизеральиых депо-форм. Особенностью них препаратов является более медленный метаболизм и прн ежедневном применении они вызывают больше нежелательных эффектов, чем препараты со средним периодом цодужнзнн. Преимущественное использование фторированных СГК объясняло высокую частоту не только ОП, iro н мионотнн, повышенной проницаемости капилляром в оцененной нами выборке пациентов. Тогда как в зарубежной практике наиболее частый осложнением терапии СГК является ОП

Пациенты. не принимающие БТ БА или получающие НТК. не различались по частоте переломов Основным фактором риска разлития переломов являлся возраст пациентов, все переломы были зарегистрированы у больных старше 50 лет и чаще развивались у женщин, чем у мужчин. Пациенты, принимающие СГК, Имели переломы в любой возрасте. Их частот в возрасте до 50 лет (у женщин в премснопаузе) составила 26,1%, а а более старшей возрастной группе увеличивалась по сравнению с паниенпд-чн первых двух групп в 3,9 раз н не имела половой принадлежности. Прием СГК существснтто не влиял на частоту переломов запястья, щиколотки. Однако, риск переломов позвоночника увеличивался в 8.5 раз. ребер в 6,2, множественных переломов в 34 раза.

Несмотря нв то. что ОП являлся одним из наиболее распространен ныл осложнений терапии СГК, дна гностические мероприятия были назначены через 5 лет после начала приема СГК. Исследование МПКТ центральных отделов скелета (поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости) было проведено 10,5% пациентам. 5.7% больным была назначена костная ультрасоиометрия периферических участков скелета - метод, результаты которого не могут служить инструментом для количественной диагностики ОП и основанием для назначения лечения.

Препараты для профшглктнкн и лечения ГИО получали только 16,8 % пациентов. Наиболее грубые нарушения тактики ведения ГИО были выявлены у лиц 65 лет а старше, а также у пациентов, перенесших остеопоротнческие переломы, Этим категориям больных лечение ГИО должно назначаться «не зависимости от результатов денеитомстрии. Тем не метке, в возрастной группе 65 лет и старше лишь 11.1 % больных принимали препараты для лечения ОП. Из пациентов, перенесших переломы, антиостсопоротическне препараты получали осего 27.1 в том числе % принимали ионотерапия» кальцием или сочетание кальция и мггамнна D. что является недостаточным для таких больных.

Таким образом, больным, длительно принимающим СГК, не проводится необходимый комплекс мер. направленных на раннюю диагностику, профилактику и лечею»е ГИО, соответствующих уровню современных клинических рекомендаций.

Исследошнпве МПКТ иетттрального скелета считается ^золотым* стандартном диагностики ОП. У больных, не принимающих ВТ ЬА, МПКТ зависела от влияния возраста пациента. ИМТ. потребления кальции с продуктами питания В мнотофакторном линейном регрессионном анализе шлчимым показателем дли МПКТ шейки бедра являлся также ОФЦ, Это согласуется с данными дру гих исследований, показавших, что с возрастанием степени обструкции увеличивается частота низких значений МПКТ.

По сравнению с больными, не получающими БТ Б А. рнск низких (<-| SO по Z-крнтерню) значений МПКТ увеличивалась при приеме ИГК а 1.43. а в случае терапии СГК в 2.36 рю.

Несмотря на более высокую частоту низких значений МПКТ у больных, принимающих ИГК, она не была связана с суточной и кумулятивной дозой, длительностью применения ИГК. Имелась лишь недостоверная тенденция к снижению МПКТ пожгннчного отдела позвоночника в высоком квартиле кумулягнвноЛ дозы (медиана суточной дозы 2000 мкг, длительность приема Й лет), Значимыми факторами I» множестнеииом рс1рссснонном анализе являлись возраст, пол пациента. ИМТ, частота обострений Два и более обострений повышали шансы низких значений МПКТ в 3.7 раза «о сравнению с пациентами, не имевшими обострений и течение года.

Во всех группах больных мы не смогли проследить влияние физической нагрузки на показатели МПКТ и частоту переломов Независимо от проводимой терапии, показатели, характеризующие физическую активность на момент опроса пациентов, были низкими и значительно отличались от уровня в молодом йозрасте

У больных. 1грнннмаюших СПС. единственным предиктором МПКТ являлся прием СГК. Независимыми факторами риска переломов стали прием СГК и МПКТ Остальные признаки (пол, возраст, возраст начала и длительность заболевания, уровень физической активности, потребление кальция с продуктами питания, курение, количество лет после наступления менопаузы у женщин и др.) были исключены из модели многофакторною регрессионною анализа.

Переломы регистрировались при любой суточной дозе и длительности tipne.ua СГК. Наименьшая суточная доза равнялась % таблетки, минимальная длительность приема СГК - I год Кумулятивная дота больше, чем суточная. или ллнтелмюсть прием СГК детерминировала изменения МПКТ и риск переломов.

Только 65% малотравматичных переломов были зарегистрированы при показателях МПКТ. соответствующих по юисенфиканин 1ЮЗ остеосюрозу. Общепринятый по классификации ВОЗ показатель Т-критернй <-2.5 SD описывал небольшой процент переломов (по поясничному отделу позвоночника - 57,5 **. но шейке бедра 35.0 %)■

Скорректированная по другим факторам риска MI1KT линейно снижалась с увеличением квартиля кумулятивной лозы СГК. Напротив, частота переломов имела экспоненциальную зависимость, она практически не различалась в первых квартилях дозы СГК, по резко возрастала в последнем квартиле кумулятивной дозой. Эффект терапии СГК на риск переломов был выше, чем ожидаемый от снижения МПКТ. Разница МПКТ между I и А квартилями лозы составляла приблизительно 1.0 SD. IIO при ЛОМ риск переломов увеличивался почти в 7 раз.

Таким образом, прием СГК влияет не только на количественную характеристику кости, показателем которой является МПКТ, но и приводит к сузиествеиным нарушениям качества костной ткани

Для оценки диагностического значения Т-критеркя, являющегося пороговым дли возникновения переломов, была построена характеристический кривая (ROC-curve), Определены точки разделения, имеющие одинаковую чувствительность и специфичность Ими являлись -1SO в поясничном отделе позвоночника и -1.7 SD в шейке бедра по Т-крнтерию. Эти уровни значительно превышали рекомендованные для постмснопауильного ОП (-2.5 SO), а чувствительность и специфичность составила 72-75 %.

Инструментальная оценка качества кости в клинической практике в настоящее время невозможна. При ГИО нивелируется значение многих известных факторов риска Оцененные нами факторы не более чем на 33% описывали возможность развития низких значений МПКТ и переломов в оцененной выборке Это согласуется с данными о мульгифлкториальноч генеэе ОП и результатами семейных и близнецовых исследовании, показавших, что от 50 до 85% вариабельности костной ткани генетически детерминировано. Поскольку ГИО развивается не у всех больных, нами была предпринят* попытка оценить роль генетических чархсров в идентификации пациентов высокого риска развития ГИО, требующих особого подхода в профилактике и лечении ттого заболевания,

Из множества генов, детерминирующих МПКТ, были выбраны наиболее изученные ген У1Ж, ген рецептора кольцитоннил. ген а I-цепи коллагена I типа. Это облегчило интерпретацию полученных данных. Проведение сравнений с результатами предыдущих работ, большинство in которых было выполнено на пациентах с постменопаузальным ОП

Исследование выявило положительную ассоциацию Tbgl полиморфизма гена ТОЙ с МПКТ н переломами. Частота низких значений МПКТ по Т-критерню в соответствии с классификацией ВОЗ увеличивалась аллель-ввиснмо При генотипе ТТ преобладали лица с нормальными показателями МПКТ. носители Tl часто имели остеопенню. И - ОП При многофакториом логистическом регрессионном анализе риск низких (ниже -I SD по Z-критерню) значений МПКТ увеличивался у носителей генотипа п по сравнению с ТТ в 6,4 pita иеивисимо от кумулятивной дозы СГК. возраста, пола. ИМТ н других оцениваемы* показателей. Риск переломе*) у носителей и по сравнению с лицами с генотипом IT возрастал в 11,3 раза,

Меньшее значение имел AluI полиморфизм гена рецептора кадьнитоиина. По сравнению с носителями генотипа ТС лица с генотипом IT имели статистически более низкие значения МПКТ поясничного отдела позвоночника н проксимального отдела бедренной кости в целом. При многофакториом регрессионном анализе Atu\ полиморфизм был значимой детермннангой МПКТ проксимального отдела бедренной кости, но ис являлся предиктором

Исследование spl полиморфизма гена а 1-цепи коддитеиа 1 типа не дало положительных результатов, ассоциации генотипов с нижний показателями МПКТ и риском переломов не выявлено,

В ранее проведенных роботах (Чучолнн А.Г. Ьсрова ММ.) было выявлено нарушение гормональной регуляинн внеклеточного кальция у больных БА. В святи с этим было проведено исследование по оценке взаимосвязи динамики ионизированного кальиия в сыворотке крови и Кальиийнагрузочном тесте с МПКТ н помморфммами генов рецепторов основных кальцнйрегулирукжшх ГОрМОЫЮ. У пациентов, имевших нарушение нормализации уровня кальция к 60 мни. теста, определено снижение МПКТ шейки бедра- Нам не удалось определить нтаимосаязь между характером кальииевых кривых с полиморфизмами генов рецепторов основных кальцнйрегулирующнх гормонов Это может предполагать различные механизмы нарушений, приводящих к развитию ГИО у больных БА, и свидетельствует о сложности и многогранности процессов, приводящих к нарушению гомеосгаа кальция у больны* БА.

Оценка лечебных программ проводилась у пациентов, длительно принимающих СГК н имеющих низкие показатели МПКТ. Изучалась эффектзгвность и безопасность комбинаций лекарственных препаратов, рекомендованных для лечения I"НО; витамина О и кальция; альфакальцидола и кальции; кальцитонина, витамина D н кальция: алендроаата. витамина D и кальиня Кроме собственны* экспериментальных донных представлены результаты мста-аналны рандомизированных клинических исследований по альфакал ьцндолу и алсилронлту

В отличне от проведенных ранее работ проспект ниное исследование включало енизкеиие дозы СГК- Оценка эффективности лечения велась по динамике МПКТ, болевою синдрома и влияния его ив активность пациента, регистрации переломов. Оценивались нежелательные явления.

Назначение препаратов кальция н витамина D не привело к положительный результатам V больных, находящихся на прежней дозе СГК зафиксировано снижение костной плотности. У пациентов, получающих такую же терапию, но при зтом снизивших прием СГК, МПКТ достоверно не изменилась. Однако в сравнении с паииентамн, продолжающими прием СГК в прежней дозе. МПКТ поясничного отдела позвоночника была значительно выше (р=0,02) Таким образом. снижение дозы СГК вплоть до полной отмены в разрез распространенной точке зрения (не подкрепленной объективными результатами) не приводит к быстрому восстановлению костной массы, и требует назначения препаратов для лечения ГИО,

В группах лечения кальцнгониноы и алендронатом наблюдалась значимая динамика в поясничном отделе позвоночника, но не проксимальном отделе бедренной кости У больных, принимающих альфакшгьинлол, достоверное уаеличеине МПКТ наблюдалось в шейке бедра. По сравнению с больными, синзииошми суточную дозу СГК и получающих лечение кальцнй'внтамнн D, получены достоверные различия по МПКТ поясничного отдела позвоночника в группах лечення калъшпоннном и алендронатом. Значимое увеличение МПКТ шейки бедра выявлено при лечении альфлкальинлолоч

Все с казан кое позволяет сформулировать следующие выводы.