Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Особенности возрастного андрогенного дефицита у мужчин с соматической патологией

БОРИСОВ Олег Александрович

ОСОБЕННОСТИ ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА У МУЖЧИН С СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

14.01.30 - геронтология и гериатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 [«¿Р Ш

Санкт-Петербург - 2012

005013983

Работа выполнена в ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, доцент Ильницкий Андрей Николаевич

доктор медицинских наук, доцент Жернакова Нина Ивановна

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Дьяконов Марк Михайлович

доктор медицинских наук Гзгзян Александр Мкртычевич

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится "26 " марта 2012 года в 12.00 часов на заседании диссертационного Совета Д 601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3).

Автореферат разослан "24" февраля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Козина JI.C.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации

В последние годы вопросу сохранения репродуктивного здоровья мужчин, их активного творческого долголетия уделяется большое внимание. В этой связи подчеркивается значимость изучения ранней диагностики, лечения и реабилитации при возрастном андрогенном дефиците (ВАД). Доказано, что с возрастом, даже при состоянии полного здоровья, происходит постепенное снижение уровня тестостерона. Вместе с тем, этот вопрос при наличии сопутствующих соматических заболеваний практически не изучен [Дедов И.И. и соавт., 2000; Arver S. et al., 1999].

Детального изучения требует выявление динамики фракций тестостерона под влиянием таких заболеваний, как артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, дискогенная пояснично-крестцовая радикулопатия и прочих, которые чрезвычайно широко распространены в популяции. Причем важно изучить не только возрастную динамику уровня тестостерона, но и характерную для ВАД клиническую картину [Singh А.В. et al., 2002; Aversa A. et al., 2003].

Еще одной малоизученной проблемой является применение заместительной гормональной терапии у мужчин в случае формирования ВАД. Потребность в применении препаратов тестостерона велика, но зачастую практикующие врачи мало осведомлены о критериях их назначения, нормах динамического наблюдения и оценки эффективности лечения. Это диктует необходимость серьезной научной проработки вопроса. Необходимо также, на основе серьезного научного подхода, разработать образовательные программы для пациентов с разъяснением правил применения заместительной гормональной терапии, ее положительных эффектах в отношении гормональной и репродуктивной функций, а также в плане улучшения общесоматического статуса [Swerdloff R.S. et al., 2000].

Важным вопросом является изучение патогенетических механизмов формирования ВАД при сопутствующей соматической и нервно-психической патологии у мужчин. Это необходимо делать на основе современных достижений молекулярной медицины. В частности, целесообразно провести изучение влияния на развитие ВАД целого спектра молекулярных семейств: провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, факторов роста и прочих. Полученные данные позволили бы вскрыть роль указанных семейств сигнальных молекул в развитии как ВАД, так и соматической патологии, найти адекватные пути патогенетической терапии [Wang С. et al., 2000; Stuckey B.G. et al., 2003].

Таким образом, исследование вопроса развития, диагностики, лечения и реабилитации пациентов с ВАД является чрезвычайно актуальным и своевременным.

\

Цель исследования

Изучить механизмы формирования возрастного андрогенного дефицита у мужчин с сопутствующей соматической патологией и разработать на этой основе критерии своевременного выявления и пути коррекции данного заболевания.

Задачи исследования

1. Выявить средний возраст развития и клинико-биохимические параметры наступления возрастного андрогенного дефицита у мужчин с соматической и сопутствующей нервно-психической патологией.

2. Выявить роль провоспалительных цитокинов и молекул адгезии в развитии возрастного андрогенного дефицита при сопутствующей патологии.

3. Выявить роль оксидативного стресса в развитии возрастного андрогенного дефицита при сопутствующей патологии.

4. Изучить эффективность заместительной гормональной терапии тестостероном у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом, развившимся на фоне соматической и нервно-психической патологии.

5. Разработать критерии ранней диагностики возрастного андрогенного дефицита у мужчин с наиболее распространенной соматической и нервно-психической патологией, а также пути его коррекции.

Научная новизна

Впервые с позиций системного подхода выявлены механизмы развития и формирования возрастного андрогенного дефицита у мужчин с сопутствующей соматической и нервно-психической патологией, разработаны критерии своевременного его выявления. В частности, показано, что развитие синдрома возрастного андрогенного дефицита при сопутствующей патологии характеризуется провоспалительной цитокинемией, при этом ее уровень достоверно выше, чем при соматической и нервно-психической патологии без возрастного гипогонадизма; достоверного увеличения молекул семейства селектинов при гипогонадизме не выявлено.

Доказано, что развитие возрастного андрогенного дефицита сопровождается повышением содержания в сыворотке крови прооксидантного малонового диальдегида, снижением содержания протективных сульфгидрильных групп, что свидетельствует о вкладе оксидативного стресса в патогенез гипогонадизма при сопутствующей соматической и нервно-психической патологии.

Выявлен средний возраст и частота развития манифестного возрастного андрогенного дефицита при наиболее распространенной в популяции соматической и нервно-психической патологии по динамике уровня свободного и общего тестостерона и клинического проявления

заболевания: 46 - 50 лет у лиц с тревожно-депрессивным синдромом, 51-55 лет у лиц с хронической обструктивной болезнью легких, артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью, 56 - 60 лет у лиц с дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатией.

Доказано положительное влияние заместительной гормональной терапии тестостероном на качество жизни и сексуальное поведение при возрастном андрогенном дефиците.

Практическая значимость

Разработаны клинические (состояние психовегетативной сферы, сексуального поведения и вторичных половых признаков) и лабораторные критерии (уровни свободного и общего тестостерона) ранней диагностики возрастного андрогенного дефицита при сопутствующей соматической и нервно-психической патологии, которые при комплексном применении могут быть использованы не только специалистами-сексологами, но и врачами общей практики.

Предложена схема заместительной гормональной терапии возрастного андрогенного дефицита у мужчин гелевыми формами тестостерона.

Разработана схема оценки эффективности заместительной гормональной терапии при возрастном андрогенном дефиците, которая заключается в комплексном применении критериев течения основной соматической и нервно-психической патологии, состояния андрогенного дефицита, а также динамики качества жизни.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику позволило улучшить качество медицинской помощи мужчинам с возрастным андрогенным дефицитом, повысить качество их жизни.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Развитие манифестного возрастного андрогенного дефицита наступает в возрастных группах 46 - 50 лет у лиц с тревожно-депрессивным синдромом, 51-55 лет у лиц с хронической обструктивной болезнью легких, артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью, 56 - 60 лет у лиц с дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатией.

2. В формировании возрастного андрогенного дефицита на фоне сопутствующей соматической и нервно-психической патологии задействовано повышение прооксидантных процессов в сыворотке крови с одновременным ослаблением системы антиоксидантной защиты, а также повышение содержания провоспалительных цитокинов.

3. Применение заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона на фоне возрастного андрогенного дефицита у мужчин с сопутствующей соматической патологией обладает высокой

эффективностью и способствует повышению качества жизни, улучшению сексуальной функции.

4. Ранняя диагностика возрастного андрогенного дефицита должна осуществляться комплексно, при этом наиболее важными факторами являются наличие соматической и нервно-психической патологии, способствующая более раннему развитию гипогонадизма, применение специальных опросников, а также лабораторное определение уровня общего и свободного тестостерона.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа выполнена в соответствии с основным планом НИР ГОУ ВПО «Белгородский государственный университет».

Апробация и реализация результатов

Материалы диссертации доложены и обсуждены на конференции «Инновационная медицина - клинической практике» (Киев, 2007), «Амбулаторная медицина - 2007» (Новополоцк, 2007), Геронтологической конференции молодых ученых (Белгород, 2007), Конференции «Медицинские, социальные технологии и качества жизни» (Прага, 2009), 3-й международной научно-практической конференции

«Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010). Материалы используются при подготовке студентов медицинского факультета Белгородского государственного университета, в деятельности Белгородской городской клинической больницы № 2, Новополоцкой центральной городской больницы, Медицинского центра «Ваша клиника» (Москва).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 работ, из них - 5 статей в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобразования РФ, 1 статья в других журналах, 9 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Текст диссертации представлен на 134 страницах и содержит 26 таблиц, 13 рисунков. Список литературы включает 170 источников, из них -83 отечественных и 90 иностранных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено в несколько этапов (табл. 1).

Таблица 1

Этапы проведения исследования_

Этап исследо вания Содержание этапа Объем выборки

1. Выявление уровней свободного и общего тестостерона при сопутствующей соматической и нервно-психической патологии и у здоровых лиц в возрастных группах от 35 до 70 лет, клинического статуса пациентов по данным АМ8-анксты Пациенты с соматической и нервно-психической патологией, п=1296; пациенты с отсутствием соматической и нервно-психической патологии (практически здоровые), п=237.

2. Изучение нейроиммуноэндокринных аспектов патогенеза возрастного андрогенного дефицита на фоне соматической и нервно-психической патологии на примере оксидативного стресса и провоспалительного статуса у пожилых людей от 60 до 70 лет, средний возраст составил 63,2+1,2 года. Лица с соматической патологией и возрастным андрогенным дефицитом, п=200; лица с соматической патологией без андрогенного дефицита, п=259

3. Обоснование целесообразности тестостерон-заместительной терапии в пожилом возрасте. Изучение эффективности тестостерон-заместительной терапии у пожилых людей с возрастным андрогенным дефицитом, средний возраст составил 63,2+1,3 года, с выявлением динамики качества жизни и сексуальной функции. Лица, получавшие тестостерон- заместительную терапию, п=65 (основная группа); Пациенты, не получавшие тестостерон, п=71 (контрольная группа).

На первом этапе методом случайного отбора пациентов было изучено содержание общего и свободного тестостерона, а также данные клинического обследования по результатам применения Ageing Man Scale (AMS-анкеты) при следующих нозологических формах: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), умеренно выраженная с дыхательной недостаточностью первой стадии, фаза ремиссии; тревожно-депрессивный синдром легкой степени; дискогенная пояснично-крестдовая радикулопатия с умеренно выраженными рефлекторно-тоническим и болевым синдромом, стадия нестойкой ремиссии; артериальная гипертензия первой и второй степени третьей степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений; хроническая сердечная

недостаточность (ХСН) второго функционального класса по классификации NYHA (1996); язвенная болезнь в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом средней степени выраженности в стадии ремиссии. На основе полученных данных выявлены возрастные закономерности наступления ВАД у лиц с соматической и нервно-психической патологией.

На втором этапе исследования изучены вопросы патогенеза ВАД при описанной соматической и нервно-психической патологии, в частности, выявлена роль провоспалительных цитокинов, селектинов и оксидативного стресса. При этом сформированы две сопоставимые группы больных пожилого возраста (средний возраст 62,1+0,5 лет), пациенты одной группы имели ВАД на фоне соматических заболеваний, у пациентов второй группы был отмечен физиологический уровень тестостерона.

Определение содержания общего и свободного тестостерона, провоспалительных цитокинов, молекул адгезии из класса селектинов в сыворотке крови осуществляли иммуноферментным методом с использованием тест-систем с учетом на фотометре «Multiskan Plus» при длине волны 450 нм.

На третьем этапе исследования изучена эффективность заместительной гормонотерапии при ВАД. Гормон-заместительная терапия проводилась на протяжении одного месяца, при этом на кожу плечей и живота наносился препарат Андрогель один раз в день.

Эффективность терапии оценена по динамике качества жизни (с применением опросника SF-36) и качества сексуальной функции.

Для статистической обработки результатов исследования использован метод оценки значимости различий двух совокупностей путем применения критерия t-Стьюдента. Разность показателей является достоверной при t > 2, в этом случае р<0,05. Критерий t-Стыодента использован для выявления достоверных различий между количественными характеристиками исследуемых процессов. При проведении статистической обработки данных, они были внесены в электронные таблицы «Excel», математико-статистическая обработка выполнена с использованием программы «Statgraphics plus for Windows», версия 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические и лабораторные особенности возрастного андрогенного дефицита при соматической патологии

При проведении исследования нами выявлено, что у практически здоровых мужчин без соматической патологии имела место тенденция к снижению обеих форм тестостерона по мере старения. Так, если содержание общего тестостерона в возрасте 35 - 40 лет составляло

2,6+0,01 нг/мл, то в 51 - 55 лет оно снижалось до 2,5+0,03 нг/мл, а в 66 - 70 лет составляет 2,3+0,02 нг/мл. Значения свободного тестостерона также имели тенденцию к снижению. Например, в возрасте 35 - 40 лет его содержание составляло 71,2+5,3 пг/мл, 41 - 45 лет - 71,3+4,5 иг/мл, 46 - 50 лет - 71,3+4,2 пг/мл, 51 - 55 лет - 70,4+3,7 пг/мл, 56 - 60 лет - 69,5+5,2 пг/мл, 61 - 65 лет - 68,9+4,7 пг/мл, 66 - 70 лет - 68,8+5,4 пг/мл, динамика уровня свободного тестостерона недостоверна, р>0,05.

Таким образом, у здоровых мужчин имела место недостоверная тенденция к снижению уровня свободного и общего тестостерона по мере увеличения возраста.

Данные АМБ-анкеты у мужчин разного возраста без лабораторных признаков гипогонадизма и при отсутствии соматической и нервно-психической патологии характеризовались слабовыраженным отклонением всех показателей.

В то же время, нами показано, что на фоне изученной соматической и нервно-психической патологии происходило достоверное снижение содержания тестостерона в сыворотке крови по мере старения (табл. 2).

Снижение уровня тестостерона сопровождалось клиническим симптомокомплексом, включающим в себя не только проявления соматического заболевания, но и психовегетативные и сексуальные симптомы.

В частности, по данным АМБ-анкеты, при язвенной болезни возрастное снижение тестостерона сопровождалось минимальными клиническими проявлениями, в отличие от других изученных заболеваний.

Так, при ХОБЛ наибольшие отклонения регистрировались по позициям «общее состояние» - 3,3+0,01 балл, «потливость» - 2,5+0,02, «инсомния» - 2,3+0,01, «усталость» - 2,4+0,02 балла, «мышечная слабость» - 2,5+0,02, «депрессия» - 2,6+0,01 баллов.

При тревожно-депрессивном синдроме наибольшие отклонения были отмечены: «общая слабость» - 3,2+0,03 балла, «инсомния» - 2,7+0,04, «усталость» - 2,6+0,03, «раздражительность» - 2,5+0,02 балла, «панические атаки» - 2,9+0,03, «ощущение, что жизненный пик пройден» - 2,8+0,02 балла.

При артериальной гипертензии данные АМБ-анкеты

характеризовались наибольшими отклонениями по следующим позициям: «потливость» - 2,6+0,03 балла, «раздражительность» - 2,4+0,02, «суетливость» - 2,5+0,01 балл.

На фоне ХСН формировался следующий симптомокомплекс: «общая слабость» - 3,3+0,01 балл, «истощение» - 2,4+0,02, «мышечная слабость» -2,8+0,01, «депрессия» - 2,8+0,03 балла.

При дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатии в наибольшей степени были выражены отклонения по следующим позициям: «общая слабость» - 3,5+0,03 балла, «суставно-мышечные боли» - 3,7+0,02,

«потливость» - 2,5+0,04, «раздражительность» - 2,6+0,01, «мышечная слабость» - 2,5+0,02 балла, «депрессия» - 2,6+0,01 балла.

Таблица 2

Возрастная динамика уровней свободного и общего тестостерона _при соматической и нервно-психической патологии_

Нозологическая Возраст Содержание Содержание

форма (лет) свободного общего тесто-

тестостерона (пг/мл) стерона (нг/мл)

Язвенная 35-40 70,8+4,5 2,9+0,02

болезнь 41-45 69,7+3,8 2,6+0,01

(п=216) 46-50 69,5+3,6 2,4+0,03

51-55 69,4+4,1 2,2+0,05

56-60 69,1+3,9 2,3+0,04

Хроническая 35-40 70,9+5,4 2,9+0,01

обструктивная 41-45 68,5+3,2 2,4+0,03

болезнь легких 46-50 67,4+4,1 2,3+0,04

(п=211) 51-55 61,5+4,0* 2,0+0,01*

56-60 60,1+3,7* 1,9±0,02*

Тревожно- 35-40 71,3+5,4 2,8+0,02

депрессивный 41-45 67,1+5,2 2,5+0,03

синдром 46-50 60,5+2,8* 2,1+0,04*

(п=215) 51-55 60,4+4,5* 2,0+0,03*

56-60 60,1+4,8* 2,0+0,04*

Артериальная 35-40 72,5+3,2 3,0±0,03

гипертензия 41-45 71,4+7,1 2,7+0,02

(п=216) 46-50 68,6+6,0 2,4+0,03

51-55 63,0+3,3* 2,1+0,01*

56-60 61,8+2,0* 2,0+0,02*

Хроническая 35-40 71,6+3,0 2,8+0,02

сердечная 41 -45 70,5+4,3 2,6+0,03

недостаточность 46-50 68,3+4,0 2,4+0,02

(п=218) 51-55 60,1±3,1* 2,0+0,01*

56-60 60,2+3,9* 1,9+0,01*

Дискогенный 35-40 72,1+3,7 2,9+0,03

пояснично- 41-45 71,2+4,2 2,7+0,02

крестцовый 46-50 68,4+3,8 2,6+0,03

радикулит 51-55 65,2+3,9 2,4+0,01

(п=220) 56-60 62,1+3,5* 2,1+0,02*

*р<0,05 по сравнению с возрастной группой 35 - 40 лет

Для всех нозологических форм (за исключением язвенной болезни в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом) были характерны значительные отклонения по позициям, характеризующим основные сексологические проявления дефицита тестостерона (табл. 3).

Таблица 3

Некоторые показатели АМБ-анкеты при изученных нозологических формах_

Позиция Нозологическая форма

АМБ-анкеты

Норма ХОБЛ Трев.- депр. синдром Артер. гиперт. хсн Радикуло-Патия

Снижение 0,4 2,5 2,6 2,6 2,7 2,7

частоты ±0,01 ±0,01* ±0,02* ±0,02* ±0,03* ±0,01*

сексуальных

контактов

Снижение 0,4 2,6 2,5 2,7 2,5 2,6

интенсивности ±0,02 ±0,02* ±0,01* ±0,03* ±0,01* ±0,02*

утренней

эрекции

Уменьшение 0,5 2,7 2,7 2,8 2,6 2,5

либидо ±0,01 ±0,03* ±0,03* ±0,02* ±0,02* ±0,03*

* р<0,05 по сравнению с группой практически здоровых пациентов

Полученные данные позволяют ориентироваться в сроках наступления клинически манифестного ВАД при соматической и нервно-психической патологии с целью своевременного назначения заместительной терапии для обеспечения высокого качества жизни пациентов.

Патогенетические особенности возрастного андрогенного дефицита

Нами выявлено, что при ВАД на фоне соматической патологии имели место изменения оксидативного статуса и провоспалительная гиперцитокинемия. Согласно полученным данным, при ВАД имелось достоверное увеличение концентрации малонового диальдегида (МДА) с 32,1±1,2 мкмоль/л до 41,1±1,0 мкмоль/л, р<0,05. Это свидетельствовало об увеличении прооксидантного потенциала в пожилом возрасте на фоне ВАД. Также отмечено снижение содержания маркеров прооксидантов ЗН-групп с 317,5±4,5 мкмоль/л в пожилом возрасте при отсутствии

заболеваний до 291,4±3,3 мкмоль/л у пожилых с возрастным андрогенным дефицитом, р<0,05. Соответственно происходило снижение суммарного коэффициента, характеризующего патогенность оксидативного стресса. Так, у здоровых лиц пожилого возраста (без ВАД) его значение составляло 9,89±0,2, у пожилых пациентов с возрастным андрогенным дефицитом -7,09±0,4, р<0,05.

Таким образом, у пожилых пациентов с ВАД имелась достоверная тенденция к снижению маркеров антиоксидантной защиты и увеличению содержания малонового диальдегида как показателя течения оксидативных процессов (табл. 4).

Таблица 4

Сравнительная характеристика оксидативного гомеостаза у лиц пожилого возраста без возрастного андрогенного дефицита и у пожилых лиц с синдромом возрастного андрогенного дефицита

Показатель Пожилые люди без Пожилые люди с

гипогонадизма гипогонадизмом

(п=259) (п=200)

МДА (мкмоль/л) 32,1 ± 1,2 41,1 ± 1,0*

БН (мкмоль/л) 317,5 ±4,5 291,4 + 3,3*

БН / МДА 9,89 ± 0,2 7,09 ± 0,4*

*р<0,05 по сравнению с группой без гипогонадизма.

В отношении динамики фактора некроза опухоли альфа (Т^-а) были получены следующие данные. При соматической патологии без признаков ВАД уровень ТОТ-а составлял 90,4+3,7 пг/мл, при сочетании соматической патологии и ВАД -142,5+1,1 мг/мл, р<0,05.

Следовательно, при изученных нозологических формах отмечалось достоверное увеличение содержания ЮТ-а в сыворотке крови, при этом при присоединении ВАД содержание данной сигнальной молекулы достоверно увеличивалось, что свидетельствует о ее заинтересованности в патогенетических механизмах формирования ВАД (табл. 5).

Нами выявлены также изменения уровней интерлейкина-8 (1Ь-8). При включенных в исследование нозологических формах, сочетающихся с ВАД, отмечалось достоверное увеличение содержания 1Ь -8 по сравнению с лицами того же возраста и той же соматической патологии, но без ВАД, что свидетельствовало о важном вкладе 1Ь-8 в патогенез снижения уровня тестостерона (табл. 5).

При изучении состояние селектинового статуса выявлено, что уровень Р-селектина (СМР-40) и Е-селектина (ЕЬАМ-1) в группе мужчин без ВАД составил соответственно 51,4±11,0 нг/мл и 512,6±41,3 нг/мл.

Таблица 5

Нейроиммуноэндокринный статус пожилых пациентов с соматической и нервно-психической патологией и синдромом возрастного андрогенного дефицита

Показатель Пожилые люди без гипогонадизма (п=259) Пожилые люди с гипогонадизмом (п=200)

Т№-и (пг/мл) 90,4 ± 3,7 142,5 ±1,1*

1Ь-8 (мг/мл) 47,5 ± 4,2 65,1 ±2,0*

СМР-40 (нг/мл) 51,4 ± 11,0 65,3 ± 18,3

ЕЬАМ-1(нг/мл) 512,6 + 41,3 499,2 + 28,4

*р<0,05 по сравнению с группой без гипогонадизма

При присоединении к соматической патологии ВАД достоверного повышения уровней данных молекул не происходило: уровень СМР-40 составил 65,3±18,3 нг/мл у больных с ВАД; для ЕЬАМ-1 - соответственно 499,3±28,4 нг/мл у пациентов с ВАД. Достоверных изменений уровня селектинов в кровотоке у пациентов с ВАД и без него при сопутствующей соматической патологии не наблюдалось, что свидетельствовало об отсутствии вклада данной группы сигнальных молекул в патогенез ВАД (табл. 5).

Эффективность заместительной гормонотерапии у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом

При изучении качества жизни выявлено, что при ВАД у пациентов снижались показатели по шкалам ЄН (общего здоровья) на 31,1+2,1 баллов, ролевого функционирования (ЯР) - на 31,4+5,1 баллов, боли (Р) -на 19,1+2,5 баллов, физического функционирования (РР) - на 27,3+2,1 баллов, жизнеспособности (VI) - на 29,1+3,1 баллов, психологического здоровья (МН) - на 34,2+3,5 баллов, ролевого эмоционального функционирования (ЯЕ) - на 30,1+5,1 баллов и социального функционирования (БР) - на 34,2+3,0 баллов.

После окончания лечения была отмечена достоверная положительная динамика качества жизни по всем критериям (р<0,05), хотя достоверно измененными оставались показатели по шкалам ролевого функционирования (ЯР), физического функционирования (РР), психологического здоровья (МН) и ролевого эмоционального функционирования (ЯЕ) (рис.).

УТ

1 * долечения Л ■ после лечение

*р<0,05 в динамике.

Рис. Динамика качества жизни у больных с возрастным андрогенным дефицитом под влиянием заместительной гормональной терапии.

При изучении динамики состояния сексуальной функции под влиянием заместительной гормонотерапии выявлено, что ее применение способствовало снижению частоты эректильных расстройств (табл. 6).

Таблица б

Изменения сексуальной функции на фоне возрастного андрогенного дефицита под влиянием заместительной гормональной терапии

Характер изменений Частота жалоб (%)

Контрольная группа (п=71) Основная группа(п=65)

До лечения После лечения До лечения После Лечения

Трудность наступления и снижение выраженности эрекции 67,1+2,0 65,9+1,9 66,7+2,1 12,4+1,0*,**

Нарушения эякуляции 60,5+1,5 58,7+2,3 61,9+1,7 13,5+0,9*, **

Трудность в интимном и бытовом общении с партнершей 44,5+1,8 44,3+1,6 44,4+2,0 9,4+1,1*, **

Ухудшение течения сердечно-сосудистой патологии при сексуальном контакте 56,0+1,5 55,8+1,8 55,6±1,7 12,4+0,7*, **

Стыдливость из-за возрастных изменений тела 46,9+1,7 46,8+1,6 47,6+1,8 15,8+0,9* **

* разность показателей в динамике лечения в основной группе достоверна, р<0,05\ **разность показателей между основной и контрольной группами достоверна, р<0,05.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На современном этапе развития медицины актуальным вопросом является изучение вопроса развития, диагностики, лечения и реабилитации пациентов с возрастным андрогенным дефицитом в контексте сопутствующей соматической и нервно-психической патологии. В этой связи необходимы серьезные научные изыскания в области изучения возрастной динамики содержания тестостерона и выявления клинических признаков возрастного андрогенного дефицита при сопутствующей патологии; выявления закономерностей динамики провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, оксидативного гомеостаза при возрастном андрогенном дефиците у мужчин; изучения эффективности заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона.

В этой связи проведено диссертационное исследование, которое в конечном итоге, на основе изучения вышеуказанных положений, позволило разработать и внедрить практические рекомендации по критериям раннего выявления возрастного андрогенного дефицита при сопутствующей соматической и нервно-психической патологии, а также варианты применения и оценки эффективности заместительной гормональной терапии.

В соответствие с методологией системного подхода рассмотрена проблема развития возрастного андрогенного дефицита при наиболее распространенной соматической и нервно-психической патологии.

Исследование проведено в несколько этапов.

На первом этапе методом случайного отбора пациентов изучено содержание общего и свободного тестостерона, а также данные клинического обследования по результатам АМБ-анкеты. Это позволило установить возрастные уровни тестостерона, при которых проявляется синдром возрастного андрогенного дефицита на фоне сопутствующей патологии.

На втором этапе изучены вопросы патогенеза возрастного андрогенного дефицита, в частности, выявлена роль провоспалительных цитокинов, селектинов и оксидативного стресса.

На третьем этапе изучена эффективность трансдермальной заместительной гормонотерапии тестостероном при возрастном андрогенном дефиците.

Полученные результаты дали возможность разработать критерии ранней диагностики возрастного андрогенного дефицита при соматической и нервно-психической патологии, а также обосновать необходимость и апробировать схемы оценки эффективности заместительной гормональной терапии трансдермальными формами тестостерона.

В работе применены современные биохимические методы, а также компьютерные технологии статистической обработки данных.

При проведении исследования выявлено, что у здоровых мужчин имеет место недостоверная тенденция к снижению уровня свободного и общего тестостерона по мере увеличения возраста. При этом, по данным АМБ-анкеты, у мужчин разного возраста без снижения уровня тестостерона и при отсутствии соматической и нервно-психической патологии имело место отсутствие клинических проявлений андрогенного дефицита.

Изучение профиля тестостерона и данных опроса мужчин с соматической и нервно-психической патологией позволило выявить следующие закономерности.

При язвенной болезни и неалкогольном стеатогепатите отмечалось статистически недостоверное снижение уровней общего и свободного тестостерона с возрастом. Данные АМБ-анкеты указывают на достоверное превышение по сравнению со здоровыми лицами таких показателей, как наличие депрессии, раздражительности, панических атак, встречающихся, как правило, при данной соматической патологии. Это свидетельствовало о сохранности гонадной функции при сочетании язвенной болезни и неалкогольном стеатогепатите по мере увеличения возраста.

При умеренно выраженной хронической обструктивной болезни легких отмечалось снижение уровней свободного и общего тестостерона, что приобретало достоверный характер, начиная с возраста 51-55 лет. Возрастной андрогенный дефицит проявлялся преимущественно такими симптомами как ухудшение общего состояния, потливость, сонливость и трудность засыпания, мышечная слабость, депрессия, а также тестостерон-ассоциированными симптомами - снижение либидо, эрекции в утренние часы, снижение количества сексуальных контактов, уменьшение роста волос на лице.

При легкой степени тревожно-депрессивного синдрома отмечалось формирование возрастного андрогенного дефицита в возрасте 46 - 50 лет и старше, когда происходило достоверное снижение уровня свободного и общего тестостерона, при этом клинически возрастной андрогенный дефицит проявлялся такими симптомами как ухудшение общего самочувствия, трудности при засыпании и сонливость в дневное время, раздражительность, наличие приступов панических атак, формированием ощущения «все в жизни позади», а также снижением либидо, уменьшением утренней эрекции, снижением частоты сексуальных контактов.

При артериальной гипертензии с поражением органов-мишеней наступление возрастного андрогенного дефицита наступало в возрастном интервале 51-55 лет и характеризовалось такими проявлениями как потливость, раздражительность, суетливость, снижением либидо, частоты сексуальных контактов, уменьшением утренней эрекции.

При хронической сердечной недостаточности имело место наступление возрастного андрогенного дефицита в возрасте 51-55 лет, а основными симптомами являлись снижение либидо, частоты сексуальных контактов, уменьшение утренней эрекции, уменьшение роста волос на лице, ухудшение общего состояния, повышенная истощаемость, мышечная слабость, депрессия, ощущение «все позади», опустошенность.

При дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатии возрастной андрогенный дефицит с достоверным снижением уровня общего и свободного тестостерона наступало в возрасте 56 - 60 лет, а характерными симптомами являлись ухудшение общего состояния, суставные боли, потливость, раздражительность, мышечная слабость, депрессия, снижение либидо, частоты сексуальных контактов, уменьшение утренней эрекции.

Доказано, что при формировании возрастного андрогенного дефицита на фоне сопутствующей патологии были задействованы следующие патогенетические механизмы.

Так, у пожилых пациентов с возрастным андрогенным дефицитом установили достоверную тенденцию к снижению содержания маркеров антиоксидантной защиты и увеличению содержания малонового диальдегида как показателя течения оксидативных процессов.

Доказано, что на фоне соматической патологии и возрастного андрогенного дефицита имела место активация оксидативных процессов и снижение антиоксидантной защиты, что обусловливало значимость оксидативного стресса в формировании возрастного андрогенного дефицита.

Показано, что при всех изученных нозологических формах отмечалось достоверное увеличение содержания провоспалительных сигнальных молекул Т№-а и 1Ь-8 в сыворотке крови, при этом при присоединении возрастного андрогенного дефицита содержание данных молекул достоверно увеличивалось, что свидетельствовало об их заинтересованности в патогенетических механизмах формирования возрастного андрогенного дефицита.

Вместе с тем, достоверных изменений уровня селектинов в кровотоке у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом и без него при сопутствующей соматической патологии не наблюдалось, что свидетельствовало об отсутствии вклада данной группы сигнальных молекул в патогенез возрастного андрогенного дефицита.

Полученные результаты свидетельствовали о важности прооксидантных механизмов и провоспалительной

нейроиммуноэндокринной реакции в формировании возрастного андрогенного дефицита. Вклад молекул семейства селектинов в формирование возрастного андрогенного дефицита в нашем исследовании не доказан.

На основе вышеизложенного сформулированы критерии раннего выявления возрастного андрогенного дефицита, которые разделены нами на общие и частные.

К общим критериям мы отнесли лабораторное определение уровня тестостерона общего и свободного, при этом гипогонадизм, согласно полученным данным, формируется в случаях снижения содержания общего тестостерона ниже порогового уровня в 2,0 нг/мл и содержания свободного тестостерона ниже порогового уровня в 62,0 пг/мл.

К частным критериям мы отнесли симптоматику возрастного андрогенного дефицита, которая во-многом определяется имеющимися у пациента сопутствующими заболеваниями. Общей при всех сопутствующих заболеваниях особенностью возрастного андрогенного дефицита являлось снижение качества жизни, депрессивные расстройства. Кроме того, наблюдались расстройства сексуального характера: трудности появления и снижение выраженности эрекции, нарушения эякуляции. У мужчин возникали трудности в общении с партнершей, дисморфомонические симптомы, заключающиеся в стыдливости собственного тела.

Все это диктовало необходимость назначения адекватной терапии при возрастном андрогенном дефиците у мужчин, которая заключалась в применении заместительной тактики препаратами тестостерона.

Выявлено, что применение заместительной гормональной терапии тестостероном имело целый ряд эффектов.

Положительной динамикой характеризовалось качество жизни, выявленное по опроснику БИ-Зб. Происходило улучшение качества жизни по шкалам вН (общего здоровья), ролевого функционирования (ЯР), боли (Р), физического функционирования (РБ), жизнеспособности, психологического здоровья (МН), ролевого эмоционального функционирования (ЯЕ) и социального функционирования. Вместе с тем, после проведения заместительной гормональной терапии отмечалось достоверное изменение показателей по шкалам ролевого функционирования (ЯР), физического функционирования (РР), психологического здоровья (МН) и ролевого эмоционального функционирования.

Заместительная гормональная терапия приводила также к уменьшению трудностей в появлении и снижении выраженности эрекции, нарушений эякуляции, в меньшей степени были выражены трудности в общении с партнершей, дисморфомонические симптомы.

19

ВЫВОДЫ

1. Снижение содержания общего тестостерона до 2,0 нг/мл и свободного тестостерона до 62,0 пг/мл и ниже ассоциировано с развитием клинической симптоматики возрастного андрогенного дефицита, при этом данное заболевание развивается в 46 - 50 лет у лиц с тревожно-депрессивным синдромом, 51-55 лет у лиц с хронической обструктивной болезнью легких, артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью, 56 - 60 лет у лиц с дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатией; при сочетании язвенной болезни и неалкогольного стеатогепатита наблюдается физиологическое снижение уровня тестостерона без клинических проявлений возрастного андрогенного дефицита.

2. Развитие синдрома возрастного андрогенного дефицита при сопутствующей патологии характеризуется провоспалительной цитокинемией: при изученных нозологических формах происходит достоверное увеличение содержания ТОТ-а в сыворотке крови в среднем на 16,8%, при присоединении возрастного андрогенного дефицита содержание данной сигнальной молекулы достоверно увеличивается еще в среднем на 62,9%; достоверного увеличения содержания молекул семейства селектинов при гипогонадизме не происходит.

3. При возрастном андрогеном дефиците в пожилом возрасте наблюдается увеличение концентрации малонового диальдегида в среднем на 29,2%, снижение содержания сульфгидрильных групп в среднем на 8,1%, что свидетельствует о вкладе оксидативного стресса в патогенез гипогонадизма при сопутствующей соматической и нервно-психической патологии.

4. Применение трансдермальных форм тестостерона в течение одного месяца способствует повышению качества жизни и сексуальной функции в среднем на 26% у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом на фоне сопутствующей соматической и нервно-психической патологии.

5. Разработанные критерии ранней диагностики возрастного андрогенного дефицита, включающие в себя выявление уровней тестостерона и характерных клинических проявлений в декретированные для каждой нозологической формы сроки, позволяют своевременно распознавать данный синдром и приступить к его лечению, что приводит к повышению качества жизни пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего выявления возрастного андрогенного дефицита целесообразно ориентироваться на биохимические показатели уровня тестостерона (снижение содержания общего тестостерона до 2,0 нг/мл и свободного тестостерона до 62,0 пг/мл), а также на возраст пациента, так как данное заболевание достоверно чаще развивается в 46 - 50 лет у лиц с тревожно-депрессивным синдромом, 51-55 лет у лиц с хронической обструктивной болезнью легких, артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью, 56 - 60 лет у лиц с дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатией.

2. При выявлении возрастного андрогенного дефицита к лечению основной соматической патологии целесообразно добавлять заместительную терапию препаратами тестостерона, что позволит значительно улучшить качество жизни и сексуальную функцию.

3. Разработанные критерии ранней диагностики возрастного андрогенного дефицита могут быть применены в деятельности врача общей практики, что позволит улучшить качество ведения мужчин с соматической и нервно-психической патологией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в журналах, включенных в Перечень ВАКа Минобрнауки РФ

1. Анализ соматических изменений при возрастном гипогонадизме/ А.Н. Ильницкий, В.В. Башук, К.И. Прощаев, O.A. Борисов, Т.В. Павлова, Г.И. Гурко, Н.М. Позднякова // Фундаментальные исследования. - 2011,- № 5. - С. 68-72.

2. Возрастной андрогенный дефицит и сопутствующая соматическая патология/Н.И. Жернакова, А.Н. Ильницкий, O.A. Борисов, С.У. Мурсалов,

B.И. Поляков//Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. - 2012. - Вып. 17/1. -

C. 35 - 39.

3. Медико-организационные принципы реабилитационно-профилактической работы с пациентами пожилого возраста / Г.Н. Совенко, В.В. Фесенко, O.A. Борисов, O.A. Болховитина, К.В. Перелыгин, Д.С. Медведев, Г.И. Гурко, Н.М. Куницына//Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2010. - № 22(93), вып. 12/1. - С. 10-12.

4. Молекулярные механизмы нейроиммуноэндокринных эффектов алкоголя и соматическая патология/А.Н. Ильницкий, Н.И. Жернакова, Л.И. Постникова, O.A. Борисов, Н.М. Позднякова// Научные ведомости

Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. - 2011. - Вып. 13. - С. 5-12.

5. Нейроиммуноэндокринные аспекты полиморбидных состояний у лиц пожилого возраста и у лиц с преждевременным старением/ К.И. Прощаев, А.Н. Ильницкий, Н.И. Жернакова, Л.И. Постникова, Н.М. Позднякова, М.А. Чижова, Г.И. Гурко, O.A. Борисов, А.Л. Грабежев// Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. - 2011. - Вып. 13/1. - С. 29-34.

Статьи в других журналах

6. Борисов O.A. Возрастной гипогонадизм при артериальной гипертензии/О.А. Борисов//Геронтологический журнал им. В.Ф. Купревича. - 2010. - № 3. - С. 32-36.

Тезисы докладов

I. Борисов O.A. Возрастной гипогонадизм в практике интерниста/ О.А.Борисов, А.Н.Ильницкий//Матер.научно-практ.конф. «Инновационная медицина - клинической практике». - Киев, 2007. - С. 15.

8. Борисов O.A. Важно ли проводить скрининг возрастного гипогонадизма в практике терапевта?/О.А.Борисов//Матер. Геронтологической конференции молодых ученых. - Белгород, 2008. - С. 12.

9. Ильницкий А.Н. Анализ уровня тестостерона у мужчин пожилого возраста с бронхолегочной и сердечно-сосудистой патологией/А.Н. Ильницкий, В.В. Люцко, O.A. Борисов//Матер. Геронтологической конференции

\0.Ильницкий А.Н. Андрогенный дефицит и сердечно-сосудистая патология/А.Н. Ильницкий, O.A. Борисов//Матер. научно-практ. конф. «Амбулаторная медицина - 2007». - Новополоцк, 2007. - С. 36.

II.10 Ильницкий А.Н. Андрогенный дефицит у мужчин и риск усугубления течения соматической патологии/А.Н. Ильницкий, O.A. Борисов// Матер, научно-практ. конф. «Амбулаторная медицина - 2007». - Новополоцк, 2007.-С. 32.

12.Ильницкий А.Н. Возрастной гипогонадизм и соматическая патология: клинико-патофизиологические параллели/А.Н. Ильницкий, Н.И. Жернакова, O.A. Борисов// Матер. Росс.-укр. Медицинской конференции. -Харьков, 2010.-С. 33.

13. Ильницкий А.Н. Качество жизни больных с возрастным андрогенный дефицитом и хронической обструктивной болезнью легких/ А.Н. Ильницкий, O.A. Борисов//Матер. Росс.-укр. Медицинской конф. - Харьков, 2010. - С. 27.

14.К вопросу о создании терапевтической среды для пожилых/ К.И. Прощаев, А.Н. Ильницкий, Е. Кокеш, Й. Кучера, O.A. Борисов // Матер. 3-й межд. научно-практ. конф. «Геронтологические чтения - 2010». Геронтологический журнал им. В.Ф. Купревича. - 2010. - № 2. - С. 12-13.

15.Prashchayeu К. Androgenic deficit in patients with arterial hypertension and their quality of life/ K. Prashchayeu, A. Ilnitski, O. Borisov// Medical and social technology and quality of life. - Prague, 2009. - P. 14.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВАД - возрастной андрогенный дефицит

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

AMS - опросник старения мужчин

GMP - Р-селектин

IL - интерлейкин

EL AM - Е-селектин

TNF-a - фактор некроза опухолей альфа

БОРИСОВ Олег Александрович ОСОБЕННОСТИ ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА У МУЖЧИН С СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ//Автореф. дис. ...

канд. мед наук.: 14.01.30. - СПб., 2012. - 22 с. _

Подписано в печать «21» февраля 2012. Формат 60484 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0.

_Тираж 100 экз. Заказ 51._

Отпечатано с готового оригинал-макета. ЗАО «Принт-Экспресс»

197101, С.-Петербург, ул. Большая Монетная, 5 лит. А.