Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности тяжелого течения бронхиальной астмы у детей

РГб

од

На правах рукописи

КУДРЯВЦЕВА Ася Валерьевна

ОСОБЕННОСТИ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У

ДЕТЕЙ.

14.00.09- Педиатрия 14.00.36 - Аллергология и иммунология

А ВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педиатрии Российской АМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор И.И.Балаболкин доктор медицинских наук В.Г.Пинелис.

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор М.А. Фадеева, кандидат медицинских наук, Т.Д.. Червинская.

Ведущая организация - Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова.

Защита состоится

•ДГ- 1996 года

в 14 - 00 часов на заседании диссертационного совета К 001.24.01 в НИИ педиатрии РАМН по адресу: 117963, ГСП-1, г.Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрии РАМН.

Автореферат разослан ■Л- -А'О^ 1996 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

О.П.Фомина

Актуальность проблемы.

В последние годы отмечается увеличение распространенности и более тяжелое течение бронхиальной астмы у детей. Имеет место учащение клинических форм бронхиальной астмы с непрерывно-рецидивирующим течением болезни и резистентных к бронхоспазмолитической терапии, возрастает число госпитализаций больных бронхиальной астмы в реанимационные отделения [Соколова Т.С. 1986, Коростовцев Д.С., 1995, Matsui J., 1990].

С позиций современной экспериментальной и клинической аллергологии патогенетическую основу бронхиальной астмы составляет аллергическое воспаление дыхательных путей, обуславливающее развитие гиперреактивности бронхов [Балаболкин И.И., 1995, Bienenstock J., 1988, Kay AB., 1991]. В настоящее время доказано участие макрофагов, Т-лимфоцитов, тучных клеток, базофилов, тромбоцитов и эозинофилов в возникновении аллергического воспаления слизистой оболочки дыхательных путей, индуцирующего в свою очередь развитие бронхиальной гиперреактивности. Изменение структурно-функциональных свойств цитоплаз-матических мембран, функционирования кальциевых каналов и связанного с ними изменения внутриклеточной концентрации ионов кальция, активности фосфодиэ-стеразы и протеинкиназ [Вельтищев Ю.Е., Святкина О.Б., 1986, Балаболкин И.И., 1991, Баканов М.И., 1989, Пинелис В.Г., Сичненко П.И., 1994] является важным звеном в механизмах активации клеток крови в процессе развития воспаления.

По данным литературы, у детей, больных БА обнаруживается полная десин-хронизация функционирования нейро-эндокринной системы с неадекватной реакцией на стресс. Выявляется прямая зависимость между тяжестью течения заболевания и степенью потери динамического равновесия в процессе гормонооб-разования [Д.Ш.Мачарадзе , 1991, Н.В.Юхтина, Е.Н.Арсеньева, 1994, Kaliner М., 1985, Baltius М., 1993]. Однако, эти данные противоречивы, редко анализируется взаимосвязь между щитовидной железой и корой надпочечников, функционирование этих систем в различные периоды БА .

До настоящего времени остаются недостаточно изученными факторы, способствующие неблагоприятному течению бронхиальной астмы, мало исследованы механизмы развития тяжелого течения бронхиальной астмы, до сего времени не определена тактика проведения противорецидивной терапии в случаях непрерывно-рецидивирующего течения болезни. У таких детей одни аллергологи отдают предпочтение инталу и задитену, другие - ингаляционным глюкокортикостероидам,

третьи - бронхоспазмолитическим препаратам. Противоречивы суждения в литературе и в отношении комбинированного применения противоаллергических препаратов с целью достижения устойчивой ремиссии болезни у детей с бронхиальной астмой.

Цель настоящей работы.

Изучить особенности формирования тяжелого течения бронхиальной астмы у детей и определить тактику ее лечения. Основные задачи исследования.

1. Изучить воздействие экзогенных факторов, обусловливающих тяжелое течение бронхиальной астмы у детей.

2. Выявить роль эндогенных факторов, обусловливающих неблагоприятное течение бронхиальной астмы в детском возрасте.

3. Изучить функциональное состояние коры надпочечников и щитовидной железы при тяжелом течении бронхиальной астмы..

4. Обосновать тактику эффективного лечения тяжелого течения бронхиальной астмы у детей.

Научная новизна.

Новизна работы состоит в выяснении закономерностей формирования развития тяжелого течения бронхиальной астмы у детей.

Установлено, что причиной тяжелого течения бронхиальной астмы в детском возрасте являются высокий уровень экспозиции к экзогенным аллергенам в анте- и постнатальном периодах, проживание в неблагоприятных жилищных условиях и районах экологического неблагополучия, пассивное курение, несвоевременное и неадекватное состоянию больного лечение, психоэмоциональный стресс.

Отмечено, что у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы ведущую роль в этиологической структуре играет сенсибилизация к Регта(ор1кщо1с1ез р1еготззтш, Оегтаюр1^<^ез Гагтае и плесневым грибам.

Установлено, что 1д Е-опосредованный механизм является ведущим в развитии тяжелого течения бронхиальной астмы, о чем свидетельствует более выраженная, в сравнении со средне-тяжелым течением болезни, гиперпродукция 1дЕ. Обнаружена тенденция к нарастанию уровня 1д М и 1д в в сыворотке крови у детей с тяжелым течением заболевания, которая может быть связана с увеличением аллергенной нагрузки у этих больных. Выявлена выраженная эозинофилия и тромбоцитемия периферической крови.

У детей с тяжелым течением бронхиальной астмы впервые выделено два варианта течения заболевания: вариант непрерывно-рецидивирующего течения и бронхиальная астма с частыми обострениями заболевания (до 4-6 раз в год).

Установлено отсутствие корреляции между уровнем кортизола и АКТГ в период обострения бронхиальной астмы, что свидетельствует о наличии дисбаланса в системе гормонов коры надпочечников и гипофиза, более выраженного при тяжелом течении заболевания. В остром периоде бронхиальной астмы у больных с тяжелым течением болезни обнаружено снижение продукции кортизола и трийод-тиронина, что может служить критерием тяжести течения заболевания.

Доказано, что длительное, до 1,5 лет, лечение ингаляционными глюкокорти-костероидами не оказывает ингибирующего влияния на продукцию кортизола и не сопровождается развитием выраженных побочных явлений. Практическая ценность.

Практическая ценность работы состоит в выявлении клинических вариантов тяжелого течения бронхиальной астмы у детей: варианта непрерывно-рецидивирующего течения и бронхиальной астмы с частыми обострениями заболевания (до 4-6 раз в год).

Эндокринные критерии тяжести течения бронхиальной астмы: определение уровней кортизола и трийодтиронина в сыворотке крови больного, дают возможность раньше выявлять больных с тяжелым течением заболевания и своевременно назначать им эффективную противорецидивную терапию.

Разработанные эффективные дифференцированные терапевтические режимы с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов для детей с тяжелым течением бронхиальной астмы' позволят оптимизировать лечение этих больных и добиться клинической ремиссии заболевания.

Методика диагностики и противорецидивного лечения тяжелого течения бронхиальной астмы у детей используется в аллергологической клинике НИИ педиатрии РАМН и рекомендуется для применения в других лечебных учреждениях.

Результаты работы обсуждены на 4 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания в г. Москве в 1994 году, на заседании аллергологической секции Московского Общества детских врачей в 1995 году, на III Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" в 1996г. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 'lib страницах и состоит из введения и 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает в

себя 86 отечественных и 118 зарубежных работ. Иллюстрированный материал представлен 11 рисунками, 29 таблицами и 11 диаграммами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Объем и методы исследования.

Обследовано 110 детей в возрасте от двух до 15 лет. Все больные [100] были разделены на две основные группы. Первую группу составили 50 детей с тяжелым течением БА. Во 2-ю, группу сравнения, вошли 50 больных со средне - тяжелым течением БА. Исследования проводились в различные периоды БА (обострение, ремиссия). Ряд больных повторно обследовались в течение 3-6-12-18 месяцев.

Всем больным проведено клинико-лабораторное обследование и полное ал-пергологическое обследование: общий клинический и биохимический анализы крови, УЗИ органов брюшной полости, рентгенография органов грудной клетки и придаточных пазух носа, ФВД, определение общего и специфических Ig Е, а также иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови, исследование микрофлоры ротоглотки, постановка кожных скарификационных проб. Ингаляционная проба с гистамином на выявление гиперреактивности бронхов была проведена у 11 больных с тяжелым течением БА и 10 со средне-тяжелым течением болезни.

Всем больным определяли уровни гормонов ( кортизол, АКТГ, ТТГ, тироксин, трийодтиронин ) в различные периоды болезни , до и во время лечения иГКС.

Также были обследованы 10 практически здоровых детей того же возраста. У них определялся спектр гормонов: кортизол, тироксин, трийодтиронин, АКТГ и ТТГ.

Определение уровней гормонов в сыворотке крови проводили методом радиоиммунного анализа при использовании коммерческих наборов СП "Беларис", республики Беларусь.

Определение уровня внутриклеточного кальция в лимфоцитах было проведено у 8 больных (6-е тяжелым течением заболевания, 2- со средне-тяжелым течением БА) по методу Grynkiewicz С., Poenie М., Roger Y., 1985.

Клиническая часть работы выполнена в аллергологическом отделении [руководитель проф. И.И.Балаболкин], ФВД и бронхиальную гиперреактивность исследовали в лаборатории функциональной диагностики [ руководитель И.С.Ширяева], иммунологические и микробиологические исследования проведены в лаборатории микробиологии и иммунологии [руководитель проф. В.В.Ботвиньева], УЗИ - в лаборатории УЗ-диагностики НИИ педиатрии РАМН [руководитель проф. И.В.Дворяковский], определение уровней гормонов в лаборатории патфизиологии

НИИ педиатрии РАМН [ руководитель проф. Х.М.Марков], определение концентрации внутриклеточного кальция в лаборатории мембранологии НИИ педиатрии РАМН [ руководитель д.м.н. В.Г.Пинелис].

Для проведения статистической обработки результатов анализов, был выбран интегральный пакет - "Microsoft EXCEL (Ver. 5)". Для интерпретации полученных результатов исследований в диссертации использованы статистические методы оценки математического ожидания, дисперсии и коэффициента корреляции. Для каждой из перечисленных выше случайных величин определялась точность и надежность оценки на основе соответствующих статистических критериев.

Результаты исследования и их обсуждение.

Под нашим наблюдением находилось 50 больных с тяжелым течением БА. У всех была атоническая форма заболевания. При оценке особенностей этой группы больных по полу, возрасту и длительности заболевания, было выяснено, что среди больных преобладали дети старше 7 лет, в основном это были мальчики. Дебют болезни отмечался чаще в раннем возрасте - от года до трех лет, продолжительность болезни более 5 лет отмечалась у 50% детей.

К факторам риска развития БА тяжелого течения относились наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям (60%, р < 0,05), высокий уровень аллергенной нагрузки ребенка во время беременности матери (40 ± 8,32%, р < 0,02), атонический дерматит (30 ± 7,78%, р < 0,05), неблагоприятные жилищные условия: проживание в сырых помещениях, в районах с массивным загрязнением окружающей среды отходами промышленных предприятий, пассивное курение ребенка, конфликтные ситуации в семье и'школе (р < 0,02),.

В этиологической структуре больных с тяжелым течением БА преобладала клещевая (50 ± 8,49%, р < 0,03) и грибковая (26 ± 7,45%, р < 0,03) сенсибилизация. Во время клинического обследования этой группы больных в приступный период болезни не было выявлено эозинофилии периферической крови при нарастании абсолютного количества эозинофилов в постприступный период заболевания (1,04 ± 0,26 1 09 /л, р < 0,01),, была отмечена выраженная тромбоцитемия (347 ± 22,2 109 /л, р < 0,01), достоверно выше был уровень иммуноглобулина класса Е (1158,6 ± 320,34мг%, р < 0,001), уровни иммунноглобулинов класса A,G,M и ЦИК не превышали нормальных значении, хотя достоверно отличались от результатов, полученных при средне-тяжелом течении БА. Уровень неионизированного кальция был в пределах нормы.

При исследовании ФВД при поступлении у больных с тяжелым течением БА было выявлено генерализованное нарушение бронхиальной проходимости, в межприступном периоде болезни сохранялась выраженная бронхиальная гиперреактивность.

Анализируя данные, полученные при определении уровня внутриклеточного кальция в лимфоцитах было обнаружено, что его уровень был первоначально выше у больных с тяжелым течением БА, чем у больных со средне-тяжелым течением болезни, причем концентрация его в этой группе больных возрастала в большей степени после стимуляции лимфоцитов фитогемоагглютинином или конконовалином А.. Это происходило вследствие, вероятно, более активного в них внутриклеточного метаболизма. На основании этих данных мы сделали предположение, что при тяжелом течении БА лимфоциты находятся в более активном состоянии, чем при средне-тяжелом течении болезни, участвуя в формировании аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов [ЭсЬагН О., В'иЧЬе Я., 1993].

На основании особенностей тяжелого течения БА в нашем исследовании было выделено два варианта течения заболевания. Первый вариант непрерывно-рецидивирующего течения (таблица № 1) характеризовался ранним дебютом болезни, поздней постановкой диагноза, более тяжелым течением БА, частым развитием астматического состояния, короткими ремиссиями, часто наследственной отягощенностью по аллергическим заболеваниям, сопутствующим атопическим дерматитом.

Второй вариант тяжелого течения БА характеризовался обострениями болезни - до 4-6 раз в год, более поздним дебютом болезни и относительно ранней постановкой диагноза, реже при этом варианте течения БА встречалась наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям и сопутствующий атопиче-ский дерматит , у этих больных реже развивалось астматическое состояние.

При анализе лечения детей, больных БА тяжелого течения до поступления в клинику, были выявлены значительные погрешности их ведения: более чем в 50% случаев в терапии использовались антибиотики, редко традиционное лечение БА -эуфиллин, бронхоспазмолитики (18% случаев), ингаляционные ГКС использовались лишь эпизодически. Заболевание у всех больных прогрессировало.

Таблица № 1.

Сопоставление особенностей двух вариантов тяжелого течения БА у детей и их терапии (р < 0,05).

Первый вариант течения БА (п=25) Второй вариант течения БА (п=21) Достовер. различий

Признак Абсол. число М ± ип % Абсол. Число М ±1т % Р

Отягощенный аллергией семейный анамнез 17 68 ±11,20 9 42,9±18,18 р < 0,02

Экссудативно-катаральный диатез 16 64 ±11,52 9 42,9 ±18,18 р < 0,06

Атопический дерматит 9 36 + 11,52 5 23,8 ±15,64 р > 0,05

Дебют заболевания 2г4мес 4,5года -

Постановка диагноза 5 лет 5,5 лет ---

Лечение антибиотиками 21 84 + 8 ,80 16 76,2 ±15,64 р > 0,05

Лечение эуфиллином 14 56 ±11,92 14 66,7 ±17,31 р > 0,05

Лечение глюкокортикосте-роидами 16 64 ±11,52 11 57,1 ±18,18 р > 0,05

Астматический статус е анамнезе 13 52 ±11,99 7 33,3 ±17,31 р < 0,04

Клещевая сенсибилизация 11 44 ±16,73 14 66,7 ±17,31 р < 0,06

Сенсибилизация к грибам 9 40 ±12,92 4 19 ±14,41 р < 0,04

При исследовании особенностей эндокринной регуляции у больных с тяжелым течением БА был выявлен подъем уровня кортизона в приступный период болезни в отличие от больных со средне-тяжелым течением болезни(515,43 ± 99, 34нмоль/л и 724,1 ± 62,5 нмоль/л, р < 0,01),. Причем в группе детей, получавших непосредственно перед поступлением в клинику системные глюкокортикостероиды (ГКС) было обнаружено резкое снижение уровня этого гормона (152,97 ± 79,22 нмоль/л, р < 0,01), связанное, вероятно, с истощением функциональной способности коры надпочечников вследствие большой продолжительности БА и подавления функции эндокринного органа поступлением в организм экзогенного гормона. В межприступном периоде болезни была отмечена тенденция к нормализации уровня

кортизола, однако, он не достигал значений, полученных в контрольной груш (353,95 ± 87,35 нмоль/л, р < 0,05).

Изменение уровня кортизола в различные периоды болезни при тяжелом (1) и средне-тяжелом (2) течении БА (контрольная группа - 3).

I 1

I приступный постприступный межприступный

Периоды заболевания.

Уровень АКТГ в группе больных с тяжелым течением БА в приступный п риод увеличивался, хотя не так значительно, как у больных со средне-тяжель течением болезни (21,8 ± 14,9пг/мл, р < 0,05 и 36,5 ± 16,78пг/мл, р < 0,01). с пот дующей нормализацией его в постприступном периоде заболевания , несмотря ^ отсутствие изменения уровня кортизола(10,0 ± 8,9пг/мл, р < 0,05).

' Изменение уровня АКТГ в различные периоды заболевания у

| больных с тяжелым (1) и средне-тяжелым (2) течением БА.

(контрольная группа-3).

1

приступный постприступный

Периоды заболевания

Уровень трийодтиронина был снижен во все периоды БА, самые низкие е1 значения были обнаружены в постприступном периоде (1,89 ± 0,36 нмоль/л, р 0,01), нормализации его в межлриступном периоде заболевания не было. При это уровень тироксина был увеличен во все периоды болезни и не отличался с показателей при средне-тяжелом течении БА.

ч

Изменение уровня трийодтиронина о различные периоды болезни при тяжелом (1) и средне-тяжелом (2) течении БА. (контрольная группа - 3).

лриступный лостлриЪтупиый

межприступ ныи Периоды заболевания.

Изменение уровня тироксина в различные периоды болезни при тяжелом (1) и средне-тяжелом (2) течении БА. (контрольная группа - 3)

приступный постприс^улный межприступмый Периоды заболевания.

При исследовании значения ТТГ при БА тяжелого течения было отмечено ,что его уровень изменялся в различные периоды заболевания. Так, было выявлено увеличение его в приступом и межприступном периоде и уменьшение уровня ТТГ в постприступ ном периоде болезни (2,33 ± 0,56 пг/мл, р< 0,04).

| Изменение уровня ТТГ в различные периоды болезни при тяжелом

(1) и средне-тяжелом (2) течении БА. I (контрольная группа -3).

1

приступный постприступный межприступный

Периоды заболевания.

Таким образом, результаты наших исследований дают основание считать, что во время стресса, коим является приступ БА (рис.1): компенсаторно повышает-

ся уровень АКТГ в сыворотке крови, который стимулирует продукцию кортизола. В этот период принцип обратной связи не срабатывает в достаточной степени. В постприступном периоде БА, в связи с увеличением сродства белка транскортина к кортизолу, снижается уровень свободного гормона, в то время как уровень общего кортизола может быть повышен. В этот период болезни начинает в полной мере реализовываться механизм обратной связи, вследствие чего отмечается еще больший подъем уровня АКТГ. Однако этой тенденции не наблюдается при тяжелом течении БА. Низкий уровень кортизола у детей этой группы, получавших ГКС per os незадолго до исследования, вероятно, связан в большей степени с подавлением функциональной активности коры надпочечников экзогенными гормонами, а также с большой длительностью БА (см.рис.2).

Результаты наших исследований совпадают с данными, полученными в других работах отечественных и западных ученых. Так, Miieva J.et а!., 1983 обнаружили снижение уровня кортизола у 20% больных БА, имеющих выраженную обструкцию бронхов, также ими было обращено внимание на повышение уровня АКТГ при гиперкортицизме, что говорит о нарушение взаимодействий между гипофизом и корой надпочечников. Многие наши авторы указывают на увеличение продукции кортизола в приступный период БА. [Г.А.Юсупов с соавт., 1991, И.И.Балаболкин с соавт., 1991, С.М.Гавалов с соавт., 1981]. ''

Следует также отметить, что в приступный период БА активируется и деятельность щитовидной железы, что проявляется усилением продукции тироксина, являющегося предшественником активного гормона трийодтиронина. Однако, мы наблюдали снижение уровня этого гормона во все периоды БА, причем более выраженное при тяжелом течении болезни. Вероятно, частично это связано с возможной блокадой кортизолом процесса деиодирования тироксина в трийодтиро-нин. Поскольку, гипофиз в основном реагирует на уровень трийодтиронина в крови, можно предположить, что уровень ТТГ повышался по механизму обратной связи. Снижение уровня свободного ТЗ может быть также обусловлено вытеснением его тироксином из связи с белком и метаболизмом свободного гормона в неактивную форму, а также с возможным влиянием тканевой гипоксии, сопровождающей острый период БА, более выраженной при тяжелом течении болезни (см.рис.2).

В ряде работ [Балаболкин И.И. и соавт., 1991, Жаков Я.И.,1990 и Юсупов Г.А., 1991] обращено внимание на снижение уровня трийодтиронина и увеличение тироксина при тяжелом течении БА, что соответствует нашим данным. В то же время Ландышев Ю.С., 1990, Трофимов В.И., 1991 и Baltins М., 1993 отмечают,

наоборот, резкое повышение уровня ТЗ и снижение Т4 как при средне-тяжелом так и при тяжелом течении болезни.

Рис.1.

Таким образом, выявленные нами особенности эндокринного статуса при БА тяжелого течения свидетельствуют о том, что деятельность коры надпочечников и щитовидной железы играет важную роль в адаптации организма в условиях развития обструкции бронхов и связанных с этим состоянием гипоксии и стресса. При тяжелом течении БА, вероятно вследствие истощения функциональных резервов коры надпочечников не наблюдается адекватного ответа на стресс ( приступ БА), причем при увеличении продолжительности заболевания и применении эндогенных ГКС подавление функции этого эндокринного органа выявляется в большей степени. Отсутствие корреляции между уровнем кортизола и АКТГ говорит о потери динамического равновесия в процессе гормонообразования в этих системах, более выраженного при тяжелом течении БА.. Изменения, выявленные при исследовании функционального состояния щитовидной железы также демонстрируют степень нарушения функции этого органа. Вероятно, по выраженности снижения уровня трийодтиронина можно судить о тяжести течения БА. Стойкость нарушений в этих системах в межприступный период болезни свидетельствует о

генетически обусловленных изменениях в группе больных с тяжелым течением заболевания.

При анализе взаимосвязи уровня кортизола с полом, возрастом и длительностью БА были найдены различия, свидетельствующие о том, что есть достоверное снижение его уровня у девочек с тяжелым течением болезни ( мальчики -417,55 ± 58,15нмоль/л, девочки - 269,18 ± 85,15нмоль/л , р < 0,01 ), у больных старшего возраста, вероятно, связанное с большей продолжительностью у них заболевания. Не было найдено корреляционных связей между уровнем кортизола и уровнем эозинофилии периферической крови, 1д Е, выраженностью гиперреактивности бронхов, между уровнем ТТГ и 1д Е (г < 0,45).

Цель нашей работы состояла также в оценке изменений эндокринного статуса при проведении противорецидивной терапии ингаляционными глюкокортикосте-роидами (иГКС), как при изолированном их применении, так и в комбинации их с другими противоаллергическими препаратами. Также было проведено сравнение эффективности лечения иГКС и лечением инталом и дюрантными формами теофиллина. Больные в нашей работе получали следующие ингаляционные ГКС: беклометазон дипропионат - беклат , бекотид (18 детей); флунизолид - ингакорт (15 детей), будесонид - бенакорт циклохалер (10 больных). Ингакорт все больные получали через спейсор, бекотид через спейсор получали больные раннего возраста, бенакорт через циклохалер.

Во время лечения иГКС у всех детей с тяжелым течением БА приступы затрудненного дыхания прекращались к 7-му дню печения, ФВД нормализовывалась через 3 недели терапии, через 1,5 месяца снижалась выраженность гиперреактивности бронхов. Всем больным (8 детей), получавшим пероральные формы ГКС, на фоне лечения иГКС гормоны были отменены на 10-й день лечения.

Анализируя изменение функционального состояния коры надпочечников было отмечено достоверное снижение уровня кортизола (239,89 ± 51,4нмоль/л, р < 0,01) и увеличение уровня ТТГ ( 2,19 ± 0,49 пг/мл при норме 1,4 ± 0,81, р < 0,05) на 14-й день лечения иГКС с последующей тенденцией к восстановлению нормального уровня кортизола и еще большим увеличением уровня ТТГ через месяц после начала терапии.

Изменение уровня кортизона во время (1) и без лечения (3)

ингаляционными ГКС в сравнении с контрольной группой (2).

600

Дии пвчемия(1-до, 2-чвреэ 14 дней и 3-через месяц).

Изменив уровня ТТГво время(1) и без(З) лечения ингаляционными ГКС в сравнении с контрольной группой (2).

3 2,5 2 1.5 1

0,5 0

Дни лечения{1-до, 2-через 14 дней и 3-через месяц).

0

В литературе существуют противоречивые сведения по поводу супрессии ингаляционными ГКС функции коры надпочечников. Вероятно, это связано с большим разнообразием исследуемых групп больных, разным временем определения уровня кортизола от начала лечения и ингаляции препаратов. Были найдены сообщения о снижении уровня кортизола в процессе лечения ингаляционными ГКС на 4, 9, 12 дни терапии, а также о супрессии коры надпочечников непосредственно через 1-8 часов после введения препарата [ Берестецкий А.Б., 1989, Doull U.M., 1995, Johansson S. et al., 1982]. Нам не встретились работы, посвященные изучению функционального состояния щитовидной железы во время лечения ингаляционными ГКС, а также продолжительному изучению функционального состояния коры надпочечников в процессе длительного лечения ингаляционными ГКС.

Уровни трийодтиронина и тироксина не изменялись по сравнению с группой больных, не получавших иГКС. При обследовании 12 детей через 3 месяца и через год на фоне терапии этими препаратами не было выявлено снижения уровня кортизола ни у одного больного.

При решении вопроса о дальнейшей тактике проведения противорецидивно-го лечения учитывались варианты тяжелого течения БА, описанные в предыдущей главе. При первом варианте - непрерывно-рецидивирующее течение болезни, характеризующемся большой длительностью заболевания, короткими ремиссиями, часто перенесенным в анамнезе астматическим состоянием, неоднократным использовании системных ГКС - ингаляционные ГКС назначались на продолжительное время. Первые 6 месяцев больные получали большие дозы этих препаратов - 800мкг беклометазона дипропионата или бенакорта, 1000 мкг ингакорта, затем

после добавления к терапии интала и дюрантных форм теофиллина производилось снижение дозы препарата. Непрерывное лечение ингаляционными формами ГКС проводилось в течении 1 года - полутора лет.

При втором варианте течения БА, в связи с наличием у этих больных четких периодов обострения и ремиссии противорецидивная терапия проводилась в периоды предполагаемых обострений заболевания ( чаще весной и осенью). Такие дети в период обострения получали терапевтические дозы ингаляционных ГКС в среднем в течение 2-х месяцев и более , затем после назначения интала или тайледа начиналось снижение дозы ингаляционных ГКС с последующей отменой их примерно через 6 месяцев непрерывного лечения. В дальнейшем в периоды предполагаемых обострений больной получал поддерживающие дозы ингаляционных ГКС и интал.

Детям с непрерывно-рецидивирующим течением болезни (25 больных, 54%)иГКС назначались на длительное время и в нашем исследовании не отменялись. Самое продолжительное наблюдение составило 1,5 года. При втором варианте тяжелого течения БА (21 ребенок, 46%) терапия иГКС проводилась в периоды предполагаемых обострений. У 12 больных (57%) этой группы удалось полностью отменить иГКС.

При анализе эффективности противорецидивного лечения иГКС (таблица № 2) было отмечено, что клиническая ремиссия достигнута у всех больных. У 7 из 10 детей, получавших интал и дюрантные формы терфиллина терапия была недостаточно эффективной, через 3 недели лечения у этих больных вновь возникали приступы БА, требующие усиления противорецидивного лечения назначением и ГКС.

У 6 детей из 8 (75%) с непрерывно-рецидивирующим течением БА, получавших системные ГКС не удалось снизить дозу иГКС до поддерживающей. Также в группе больных (12 человек), при лечении которых использовали монотерапию иГКС в 80% случаев не удалось отменить терапевтическую дозу этих лекарственных средств.

Следует отметить, что после прекращения лечения иГКС продолжительность ремиссии у больных с непрерывно-рецидивирующим течением БА составляла 2-4 недели, а у детей с частыми обострениями БА, - 1-3 месяца.

Эффективность противорецидивного лечения сочетанным применением иГКС, интал и теопэк (13 больных) и иГКС в сочетании с инталом (10 больных) существенно не отличалась. Интал и дюрантные формы теофиллина было показа-

но для лечения больных раннего возраста и/или детей, болеющих БА еще непродолжительное время.

Что касается побочных эффектов терапии иГКС, то клинически выраженный кандидоз полости рта был обнаружен только у 2-х больных (в 5% случаев), у 8 -высевалось более 100 колоний грибов рода Candida. Дисфония и спорадический кашель возникали крайне редко и проходили самостоятельно. Другие побочные эффекты не встречались.

ВЫВОДЫ.

1. У детей с тяжелым течением БА наблюдается два варианта течения заболевания: вариант непрерывно-рецидивирующего течения и БА с частыми обострениями заболевания ( до 4-6 раз в год).

2. В этиологической структуре атопической БА тяжелого течения ведущую роль имеет сенсибилизация к Dermatophagoides pteronissinus, Dermatophagoides farinae (50%) и плесневым грибам (26%), причем при первом варианте течения БА преобладает грибковая сенсибилизация (40% против 19% при втором варианте), при втором варианте преобладает клещевая сенсибилизация (66,7% против 44% соответственно).

3. Факторами риска развития БА тяжелого течения являются отягощение наследственности аллергическими заболеваниями, высокий уровень аллергенной нагрузки ребенка во время беременности матери, сопутствующий атонический дерматит, проживание в сырых помещениях, в районах с массивным загрязнением окружающей среды, пассивное курение и конфликтные ситуации в семье и школе.

4. У детей, больных БА тяжелого течения в остром периоде болезни обнаруживается снижение продукции кортизола, повышение тироксина при сниженном уровне трийодтиронина, повышение уровня ТТГ. В межприступном периоде БА уровни кортизола, трийодтиронина продолжают оставаться сниженными, отмечается тенденция к повышению концентрации ТТГ. Выявленные изменения в системе эндокринной регуляции могут рассматриваться как проявление дезинтеграции в системе нейроэндокринной регуляции.

5. Проведение противорецидивной терапии детям с тяжелым течением БА с применением ингаляционных ГКС способствует восстановлению бронхиальной проходимости и снижению гиперреактивности бронхов, достижению клинической ремиссии болезни. Комбинированное противорецидивное лечение

ингаляционными ГКС совместно с инталом и дюрантными формами теофиллина позволяет у 30% больных снизить дозу и у 32% отменить ингаляционные ГКС.

6. Длительное, до 1,5 лет, лечение ингаляционными глюкокортико-стероидами не оказывает ингибирующего влияния на продукцию кортизона и не сопровождается развитием выраженных побочных явлений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В целях предупреждения развития тяжелых обострений БА рекомендуется проведение противорецидивной терапии с использованием ингаляционных ГКС (бекотида, бенакорта, ингакорта) в суточной дозе до 400-800 мкг. У детей с непрерывно-рецидивирующим течением БА рекомендуется проведение лечения ингаляционными ГКС продолжительностью не менее 6 месяцев, в случаях этого заболевания с частыми тяжелыми обострениями (до 4-6 раз в год) целесообразно проведение повторных курсов противорецидивного лечения ингаляционными ГКС до 2-3 месяцев в периоды предполагаемого обострения.

2. В качестве критерия тяжести течения БА рекомендуется проводить определение уровней кортизола и трийодтиронина в сыворотке крови.

3. В целях предупреждения побочных явлений для своевременного выявления возможного кандидоза полости рта на фоне лечения ингаляционными ГКС целесообразно проводить микробиологическое исследование для выявления возможного роста грибов рода Candida и проведения соответствующей терапевтической коррекции.

Работы, опубликованные по теме диссертации.

1. Эффективность ингаляционных бронхоспазмолитиков и ГКС при БА у детей. - Матер, симпозиума " Новые антиаллергические препараты". - Москва, 1994г., с.8-9. (Соавт. И.И.Балаболкин, В.А.Ревякина, Н.И.Вознесенская, И.В.Рылеева, Л.С.Намазова, В.С.Реутова).

2. Changes in the strategy of glucocorticosteroid therapy of bronchial asthma. -International J. of immunorehabilitation. -1994. - N1. - p.191.

3. Состояние гипофизарно-тиреоидной и надпочечниковой систем у детей с БА. - Тез. 3-й Междунар.научно-практической конференции "Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей". - Дубна, 4-6 июля 1994г. - с.26. (Соавт. И.И.Балаболкин, Е.Н.Арсеньева, А.Г.Кучеренко).

4. Функциональное состояние некоторых гормональных систем при БА у детей. - Тез.4-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва. -1994г. - №1197. (Соавт. И.И.Балаболкин, А.Г.Кучеренко, Х.М.Марков).

5. Противорецидивное лечение БА у детей: терапевтическая тактика и ее эффективность. - 2-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" -1994г. - Тез.докладов. - с. 110. - (Соавт. И.И.Балаболкин, М.А.Степушина, М.В.Быкова, М.Т.Шугунова, Л.Д.Ксензова, А.В.Ляпунов, В.С.Реутова).

6. Влияние ингакорта на функцию коры надпочечников и щитовидной железы у детей с БА. - Тез.5-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва. - 1995г. - №1529. (Соавт. И.И.Балаболкин, А.Г.Кучеренко, Х.М.Марков, Н.И.Вознесенская).

7. The Efficiency of Ingacort and Becotide in children with severe branchial asthma. - J.AIIergy and Immunologie - Vol.27 - N7 - 1995. - p.250. (Соавт. И.И.Балаболкин, А.Г.Кучеренко, Х.М.Марков, Н.И.Вознесенская).

8. Патогенетическая терапия аллергических заболеваний у детей. - Сборник научных трудов Кабардино-Балкарского Государственного Университета. - 1995г. -с.93-97. (Соавт. И.И.Балаболкин, М.А.Степушина, М.В.Быкова, М.Т.Шугунова, О.А.Субботина, Л.Д.Ксензова).

9. Современные подходы к реабилитации детей с бронхиальной астмой. - IV Международная научно-практическая конференция "Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей." - 1995г. - Тез.докладов - с.176 - (Соавт. И.И.Балаболкин, М.А.Степушина, И.Е.Смирнов, С.Д.Поляков, Б.П.Савельев, Л.Д.Ксензова, А.В.Ляпунов, Ю.П.Жохова).

10. Применение иГКС при БА у деТей. - 3-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" - 1996г. - Тез.докладов - с.146 - (Соавт. И.И.Балаболкин, А.Г.Кучеренко, Х.М.Марков, Л.К.Катосова, В.Л.Ковалева, И.С.Ширяева, Н.В.Юхтина).