Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Особенности свободнорадикального окисления и жесткости сосудистой стенки у детей и подростков с ожирением, способы коррекции нарушений оксидативного статуса

На правах рукописи

ПОЛЯКОВА Олеся Михайловна

ОСОБЕННОСТИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ И ЖЕСТКОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ОЖИРЕНИЕМ, СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ОКСИДАТИВНОГО СТАТУСА

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4853604

2 2 СЕН 2011

Смоленск — 2011

4853604

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук Бекезин Владимир Владимирович

доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Спивак Евгений Маркович

профессор

доктор медицинских наук Шаробаро Валентина Егоровна

профессор

Ведущая организация

ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

С ~

Защита состоится «_3_>> О'СГ-С-^ -¡■^ч 2011 г. в \Х_ часов на заседании диссертационного совета Д 208.097.02 при ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан «А. » г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.А. Яйленко.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Высокая частота регистрации ожирения и метаболического синдрома у детей и подростков (Камышанский O.A., 2006; Кисляк O.A., 2007, Леонтьева И.В., 2010; Щербакова М.Ю., 2010; Балыкова Л.А., 2010; Лебедькова С.Е., 2010), а также обусловленные этим высокие риски кардиоваскулярпой патологии в последующие возрастные периоды (Александров A.A., Розанов В.Б., 1998), свидетельствуют об актуальности изучения истоков указанных проблем уже в детском и подростковом возрасте. На сегодняшний день имеются немногочисленные литературные данные о том, что нарушения оксидативного статуса оказывают влияние на интенсивность метаболизма липидов крови (липидный спектр плазмы), состояние функции эндотелия и, соответственно, на структурно-функциональное состояние сосудов в целом при ожирении и метаболическом синдроме у взрослых (Климов А.Н., Шляхто Е.В., 2006). Так, под действием свободных радикалов изменяется структура и функция апопротеина В, и образующиеся при этом окисленные формы ЛПНП повреждают эндотелий сосудов (Luscher T.L. 1994; Lundman Р. et al., 2003) как свободно-радикальные соединения. Их действие может поддерживаться образованием супероксидного радикала при окислении холестерина из-за увеличения активности холинэстеразы. Патогенность СРО тем активнее, чем больше изменяется функция ЛПВП как антиоксидантного соединения. При этом некоторые авторы предлагают даже рассмотреть вопрос о включении нарушения оксидативного статуса (нарушение соответствия между интенсивностью свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой) в качестве одного из критериев метаболического синдрома (Ройтберг Г.Е., 2007). При инсулинорезистентности нарушается синтез оксида азота в сосудистой стенке, который оказывает сдерживающее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток и адгезию моноцитов к эндотелию сосудистой стенки, снижает ПОЛ, т.е. предохраняет стенки сосудов от повреждения. Поэтому развивающаяся дисфункция эндотелия способствует ускорению атеросклеротических повреждений сосудов (Mano Т., 1996; Biegelsen E.S., 1999). Таким образом, на сегодняшний день является очевидным, что активизация процессов СРО у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом приводит через различные механизмы (активизация протромботических и провоспалительных факторов, усиление эндотелиалыюй дисфункции) к появлению и прогрессированию кардиоваскулярных нарушений, начальные проявления которых регистрируются в виде изменения жесткости сосудистой стенки (Оганов Р.Г., Мамедов М.Н., 2007).

Цель исследования

Изучить у детей и подростков с ожирением состояние свободнорадикального окисления, особенности жесткости сосудистой стенки и сосудодвигательной функции эндотелия в зависимости от оксидативного статуса и предложить дифференцированный подход к коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования

1. Изучить состояние оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом.

2. Определить особенности жесткости сосудистой стенки и сосудодвигателышй функции эндотелия в зависимости от состояния оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом.

3. Выявить взаимосвязь показателей оксидативного статуса с гормонально-метаболическими показателями, циркадным ритмом АД и жесткостью сосудистой стенки у детей и подростков с ожирением.

4. Предложить дифференцированные алгоритмы коррекции выявленных нарушений оксидативного статуса и сосудодвигательной функции эндотелия у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка влияния свободнорадикального окисления на состояние липидного спектра, структурно-функциональное состояние сосудистой стенки (жесткость артерий, сосудодвигательную функцию эндотелия) у детей и подростков с ожирением или метаболическим синдромом. Впервые выделено 5 различных вариантов состояния оксидативного статуса и частота их (вариантов) регистрации у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом. Определена взаимосвязь гормонально-метаболических (инсулин, липидные фракции) и гемодинамических показателей (циркадный ритм АД, состояние жесткости сосудистой стенки) с параметрами СРО крови. На основании результатов проведенного исследования впервые предложен алгоритм дифференцированного подхода к медикаментозной терапии нарушения оксидативного статуса и структурно-функциональных нарушений артериальных сосудов при ожирении и метаболическом синдроме у детей и подростков. Доказана антиоксидантная и эндотелиопротекторная активность метформина и хофитола при их назначении у детей и подростков с абдоминально-висцеральным ожирением и проведена оценка сравнительной эффективности данных препаратов.

Практическая значимость

Полученные результаты позволили уточнить роль свободнорадикального окисления крови (оксидативного стресса) в генезе липидных нарушений, структурно-функциональных нарушений сосудов, изменений циркадного ритма АД у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом. Предложено использовать

хемилюминесцентный оксидативный коэффициент для оценки степени выраженности оксидативного стресса и выбора комбинированной медикаментозной терапии метаболического синдрома у детей и подростков. Предложенный для внедрения в клиническую практику дифференцированный алгоритм коррекции выявленных нарушений оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом позволяет уменьшить риск развития и прогрессирования дислипидемии, эндотелиальной дисфункции, артериальной гипертензии, жирового гепатоза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оксидативный стресс (высокая интенсивность процессов СРО и низкая общая антиоксидантная активность), регистрируемый у детей и подростков с метаболическим синдромом, способствует развитию и ирогрессированию эндотелиальной дисфункции — раннего маркера кардиоваскулярных нарушений.

2. Эффективность применения метформина и хофитола в комплексной терапии ожирения или метаболического синдрома у детей и подростков обусловлена, в том числе, антиоксидантной и эндотелиопротекторной активностью данных препаратов.

Внедрение результатов исследования в практику Разработанные алгоритмы дифференцированного подхода к комплексному лечению ожирения и различных клинических маркеров метаболического синдрома (дифференцированное назначение препаратов с антиоксидантной и эндотелиопротекторной активностью) используются в практической деятельности врачей Смоленской областной детской клинической больницы, МЛПУ ДКБ г. Смоленска. Основные положения и выводы работы внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной педиатрии Смоленской государственной медицинской академии. Апробация работы Основные положения работы доложены на 37-й конференции молодых ученых СГМА (23 апреля 2009 г., г. Смоленск); 38-й конференции молодых ученых СГМА (22 апреля 2010 г., г. Смоленск); VII Всероссийском семинаре памяти проф. Белоконь H.A. «Фармакотерапия в детской кардиологии» (18-19 сентября 2009 г., г. Смоленск); IV международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (22-24 сентября 2009 г., г. Ереван); XI Конгрессе РОХМиНЭ и IV Российского конгресса «Клиническая электрокардиология» (28-29 апреля 2010 г., г. Великий Новгород).

По результатам исследования опубликовано 15 печатных работ, из них 3 статьи - в журналах рекомендованных ВАК. Получен 1 патент на изобретение «Способ выбора медикаментозной терапии метаболического синдрома у детей и подростков» № 2408017 от 27.12.2010 г. Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 134 печатных страницах, построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Содержит 17 таблиц, 10 рисунков и 2 приложения. Библиография включает 182 источника (78 отечественных, 104 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Проведено комплексное обследование 128 детей и подростков с экзогенно-конституциональным ожирением в возрасте 10-17 лет (основная группа). Основными критериями отбора пациентов в основную группу являлись: первичное (экзогенно-конституциональное) ожирение, возраст 10-

17 лет; отсутствие у пациентов - вторичных форм ожирения, острых и воспалительных заболеваний, врожденных пороков развития органов и систем и других болезней, оказывающих существенное влияние на метаболическую и кардиоваскулярную адаптацию детей и подростков. Контрольную группу составили 30 практически здоровых детей и подростков того же возраста, имеющих средние показатели физического развития (ИМТ в рамках 25-75 нроцентиля) и неизмененные клинико-метаболические показатели.

С использованием общепринятых методов физикального обследования определяли окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ). Индекс массы тела (ИМТ, кг/м2) у обследованных детей оценивали по номограммам с учетом возраста и пола ребенка (Шабалов Н.П., 2003; Дедов И.И., 2006). Измерение офисного АД проводилось согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (1997).

Для оценки состояния углеводного обмена определяли уровень гликемии натощак, оценивали результаты перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ), уровень базального иммунореактивного инсулина (ИРИ), индекс инсулинорезистентности (HOMA-R). Инсулинорезистентность оценивалась по косвенным показателям: уровню базальной инсулинемии и малой модели гомеостаза с определением параметра HOMA-R, вычисляемого по формуле: УГН (уровень гликемии натощак, ммоль/л) х УИН (уровень инсулина натощак, мкЕД/мл)/ 22,5 (Matthews D.R., et al., 1985). Для определения иммунореактивного инсулина (ИРИ) применялся иммуноферментный метод с использованием наборов «DRG-Техсистемс» (США).

Значения параметров липидного спектра определяли в сыворотке крови энзиматическим колориметрическим методом с использованием наборов АО "Vital diagnostics" (г. Санкт-Петербург) и оценивали с учетом рекомендаций ВОЗ (1999), Европейских рекомендаций III пересмотра (2003). Мочевую кислоту (мкмоль/л) определяли энзиматическим колориметрическим методом с использованием наборов Ольвекс Диагностикум (Россия).

Рис. 1. Схема оценки показателей СРО методом индуцированной хемилюминесценции

Оценку показателей СРО в сыворотке крови проводили методом хемилюминесценции на отечественном биохемшпоминометре БЛМ 3606 М-01 (г. Красноярск, СКТБ «Наука») с помощью специального пакета программ (рис. 1).

Для инициации СРО в исследуемый материал (0,1 мл сыворотки крови и 0,2 мл фосфатного буфера, (pH 7,4)), помещенный в темную камеру люминометра, вводили на 1 цикле 0,05 мл двухвалентного железа и на 7 цикле исследования 0,1 мл 3 % раствора Н202 с регистрацией индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ) в течение 20 циклов. Определяли величину общей светосуммы (S общ. (усл. ед.)), измеренную в течение всех 20 циклов и величины свтосуммы под восходящим (S восх. (усл. ед.)) и нисходящим (S нисх. (усл. ед.)) углами первого пика индуцированной хемилюминесценции (Н (усл. ед,)) на протяжении первых 7 циклов с помощью специального пакета программ (рис. 1). Н (усл. ед.) — характеризует интенсивность процессов СРО, a S общ. (усл. ед.) - общую антиоксидантную активность (АОА) сыворотки.

СМАД проводили с использованием холтеровского монитора «GE Medical Systems IT Cardio Soft V 5.02» (Германия). По результатам холтеровского мониторирования АД определяли средние значения АД за сутки, день и ночь; показатели нагрузки давлением (индекс времени гипертензии) за сутки, день и ночь; вариабельность АД; суточный индекс (степень ночного снижения АД); величину и скорость утреннего подъема АД (ВУП и СУП) (Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике АГ у детей и подростков (ВНОК, АДКР), 2008).

Методом объемной сфигмографии оценивали состояния сосудистой системы (Кочкина М.С. и др., 2005; Илюхин О.В., Лопатин Ю.М., 2006) на аппарате VaSera VS - 1000 (Fukuda Denshi, Япония). Аппарат осциллометрическим методом измерял АД, регистрировал лодыжечно-плечевым способом скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) и осуществлял измерения, характеризующие жесткость магистральных сосудов: R-PWV и L-PWV скорость распространения пульсовой волны, между предплечьем и правой (левой) лодыжкой, измеренная с помощью плетизмограммы, полученной с использованием манжет, закрепленных на четырех конечностях; B-PWV (скорость распространения пульсовой волны между сердцем и предплечьем, измеренная с помощью фонокардиограммы ФКГ (II тон) и предплечевой плетизмограммы пульсации); CAVI (сердечно-лодыжечный сосудистый индекс, не зависящий от давления и показывающий степень естественной жесткости стенки артерии). Для оценки степени уплотнения сосудистой стенки и изменений ее эластичности был использован также реовазографический способ определения скорости пульсовой волны (Илюхин О.В., Лопатин Ю.М., 2006). Реовазографию конечностей (предплечье и голень) проводили с применением диагностического комплекса "Кардио" на базе ПЭВМ-586 (г. Тверь, 1993). Для оценки

эндотелийзависимой вазодилатация использовали пробу с физической нагрузкой.

Полученные нами результаты регистрировались в компьтерной базе данных. Статистическая обработка фактического материала (количественных

и качественных признаков) выполнена на ПЭВМ с применением программы Microsoft Office Excel 7.0, а также при помощи пакетов прикладных программ Statistica 6.0 с использованием параметрических и непараметрических методов статистики. Достоверный уровень значимости определялся при значении р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Для решения поставленных задач исследование проводилось в 5 этапов. На 1-м этапе с учетом критериев IDF (2007) все обследованные дети и подростки с ожирением были разделены на 2 группы (дети и подростки с ожирением (1-я группа) и дети и подростки с метаболическим синдромом (2-я группа)). В таблице 1 представлена сравнительная характеристика клинико-антропометрических и гормонально-метаболических параметров у обследованных пациентов.

Таблица 1

Сравнительная характеристика клинико-антропометрических и гормонально_ метаболических параметров у обследованных пациентов_

Параметры 1 -я группа (п=70) 2-я группа (п=58) Контрольная группа (п=30)

Ожирение: I степени (абс (%)) 28 (40,0 %)* 7 (12,1 %)* 0 (0 %)

II степени (абс. (%)) 36 (51,4%)* 17 (29,3 %)* 0 (0 %)

III степени (абс (%)) 6 (9,6 %)* 33 (56,9 %)*" 0 (0 %)

IV степени (абс. (%)) 0 (0 %) 1 (1,7%) 0 (0 %)

ИМТ кг/и2 (М+т) 27,6± 0,55* 32,4± 0,92*" 20,2± 0,48

ОТ (см) (М+т) 85,2± 2,41* 95,8± 5,23*" 78,9± 3,27

Систолическое АД (офисное) (мм. рт. ст.) (М+т) 123,4± 2,87 128,6± 4,57*" 119,8± 3,04

Дистолическое АД (офисное) (мм. рт. ст.) (М+т) 75,1± 1,94 79;7± 3,18*" 72,4± 2,12

ПГТТ (М+т): глюкоза натощак (ммоль/л) 4,57± 0,09 4,79±0,11 4,36± 0,12

глюкоза ч/з 2 часа после нагрузки 4,91±0,12 5,09± 0,15* 4,52± 0,14

ИРИ баз. (мкЕД/мл) (М+т) 9,74± 0,84* " 31,72± 2,26* 6,31± 0,69

НОМА-11 (усл. ед.) (М+т) 1,68± 0,04* " 6,81± 0,13* 1,22± 0,03

Общий холестерин (ммоль/л) 4,29± 0,11 4,87± 0,08*" 4,03± 0,17

ОХ ЛПНП (ммоль/л) 2,35± 0,11 2,87± 0,14*" 2,11± 0,22

ОХ ЛПВП (ммоль/л) 1,50± 0,06 1,19± 0,05*" 1,61± 0,10

ОХ ЛПОНП (ммоль/л) 0,48± 0,02 0,55± 0,02*" 0,44± 0,09

ТГ (ммоль/л) 1,05± 0,04 1,40± 0,05*" 0,92± 0,07

КА=(ОХ-ХС лпвпухс ЛПВП 1,85± 0,10 3,08± 0,11*" , 1,50± 0,15

Мочевая кислота (мкмоль/л) 239,4±12,4 311,7± 18,1*" 199,5±14,8

* - достоверность различий (р<0,05) между параметрами у детей контрольной и основной групп

" - достоверность различий (р<0,05) между детьми 1-й и 2-й групп

Проведенный на 2 этапе в ходе исследования анализ состояния оксидативного статуса по данным индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ) у детей с ожирением и МС по сравнению с детьми контрольной группы выявил ряд особенностей. Наиболее выраженные изменения оксидативного статуса регистрировались у детей с МС, которые свидетельствовали о высокой интенсивности процессов СРО (увеличение Н и 5 восх.) на фоне низкой общей антиоксидантной активности (АОА) сыворотки (увеличение Б общ. и Б нисх.). Аналогичные, но менее выраженные изменения оксидативного статуса выявлялись и у детей с ожирением (табл. 2).

Таблица 2

Показатели индуцированной хемилюминесценции сыворотки крови у обследованных детей

Группы детей Показатели индуцированной хемилюминесценции (М±БО)

H (пик ИХЛ, усл. ед.) 8 восх. (Б восходящего угла, усл. ед.) Э нисх. (Б нисходящего угла, усл. ед.) S общ. (S светосумма общая, усл. ед.)

1-я группа (п=70) 13420,1± 3034,2* 796,6± 213,3* 301,2± 93,3 89721,1± 24020,9

2-я группа (п=58) 15520,9± 3147,4*А 956,4± 217,1*л 348,5± 78,1 *Л 117022,0± 21095,4*Л

Контрольная группа (п=10) 11302,6± 2204,3 650,3± 147,6 283,3± 64,3 84807,0± 12375,2

*- достоверность различий между показателями у детей 1-й и 2-й групп и детей+ контрольной группы;

А - достоверность различий между показателями у детей 1 -й и 2-й групп.

Индивидуальный анализ параметров индуцированной

хемилюминесценции у детей с ожирением или МС в сравнении с показателями ИХЛ детей контрольной группы позволил выделить 5 вариантов состояния оксидативного статуса:

1-й вариант - усиление процессов СРО (Н ребенка с ожирением больше значения Н+БО детей контрольной группы) на фоне снижения антиоксидантной активности сыворотки (8 общ. ребенка с ожирением больше значения Б общ.+БО детей контрольной группы);

2-й вариант - усиление процессов СРО (Н ребенка с ожирением больше значения Н+ББ детей контрольной группы) на фоне сохраненной антиоксидантной активности сыворотки (Б общ. ребенка с ожирением в пределах Б общ.±5Б детей контрольной группы);

3-й вариант - неизмененная интенсивность процессов СРО (Н ребенка с ожирением в пределах Н±ЗЭ детей контрольной группы) на фоне снижения антиоксидантной активности сыворотки (Б общ. ребенка с ожирением больше значения Б общ.+БВ детей контрольной группы);

4-й вариант - низкая интенсивность процессов СРО (Н ребенка с ожирением меньше значения Н-ББ детей контрольной группы) на фоне сниженной антиоксидантной активности сыворотки (8 общ. ребенка с ожирением больше значения Б общ.+ЗО детей контрольной группы);

5-й вариант - усиление процессов СРО (Н ребенка с ожирением больше значения Н+ББ детей контрольной группы) на фоне повышенной антиоксидантной активности сыворотки (Б общ. ребенка с ожирением меньше значения 5 общ.-80 детей контрольной группы).

Таким образом, у 20,0 % детей с ожирением и у 46,6 % детей и подростков с МС по данным ИХЛ регистрировался оксндативнын стресс, т.е. высокая интенсивность процессов свободнорадикального окисления на фоне низкой антиоксидантной активности сыворотки крови. При этом следует отметить, что у 17,1 % детей с ожирением нарушения оксидативного статуса были представлены более высокими показателями, характеризующими интенсивность СРО на фоне более высокой антиоксидантной активности сыворотки крови (низкие значения Б и Б нисх.), что можно расценить как компенсаторно-адаптационный механизм.

На 3 этапе был проведен корреляционный анализ между показателями ИХЛ, характеризующими оксидативный статус (Н, Б общ.), с одной стороны, и клинико-антропометрическими параметрами, а также показателями углеводного (ИРИ, НОМА-Л) и липидного (ОХ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП) обменов - с другой (табл. 3).

Таблица 3

Корреляционная взаимосвязь (г) между параметрами ИХЛ и клинико-метаболическими показателями у детей с ожирением и МС

Клинико-метаболические показатели/ группы Параметры ИХЛ

Пик ИХЛ (Н) 1 Б общ. (светосумма общая)

1-я группа (п=70): Коэффициент корреляции (г), р<0,05

ИРИ 0,78 -

НОМА-Я - -

ОХ 0,67 0,67

ОХ ЛПВП - -

ОХ ЛПНП 0,41 0,41

ОХ ЛПОНП - -

КА 0,38 0,38

ОТ 0,89 0,89

имт 0,88 0,88

САД (амб.) 0,28 -

1-я группа (п=6): ИВ(САД) день ИВ (ДАД) день 0,31 -

2-я группа (п=58): ИРИ 0,84 0,84

НОМА-Я 0,76 0,50

ОХ 0,55 0,55

ОХ ЛПВП - -

ОХ ЛПНП 0,21, р>0,05 0,21, р>0,05

Продолжение табл. 3 Корреляционная взаимосвязь (г) между параметрами ИХЛ и клииико-метаболическими показателями у детей с ожирением и МС

ОХ лпонп - -

КА - -

ОТ 0,89 0,89

ИМТ 0,89 0,89

АД (амб.) 0,41 -

2-я группа (п=21):

ИВ (САД) день 0,38 0,29

ИВ (ДАД) день 0,28 -

Результаты проведенного анализа свидетельствовали, что различий в характере и степени выраженности корреляционных взаимоотношений между параметрами СРО (Н, Б общ.) и антропометрическими показателями у детей 1-й и 2-й групп не регистрировалось. При этом отмечалась сильная прямая корреляционная связь у обследованных детей между показателями СРО, с одной стороны, и ИМТ, ОТ - с другой. Регистрируемая прямая корреляционная связь между параметрами СРО и показателями липидного спектра (ОХ, ЛПНП) у детей 1-й группы подтверждала тесную взаимосвязь между интенсивностью псрекисного окисления липидов и высоким уровнем общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Отсутствие достоверной корреляционной связи между показателями СРО и ЛПНП у детей 2-й группы свидетельствовало, очевидно, о более сложных и многогранных взаимоотношениях между интенсивностью СРО и указанным компонентом липидного спектра у детей с метаболическим синдромом. Так, с одной стороны, высокий уровень ЛПНП способствовал повышению интенсивности процессов СРО у детей с МС, а с другой - высокая интенсивность процессов СРО сопровождается более выраженным окислением ЛПНП и снижением их концентрации.

У детей 1-й группы определялась прямая корреляционная связь только между параметром Н (характеризует интенсивность СРО) и базальиым уровнем инсулина (ИРИ). Отсутствие корреляционной связи у детей 1-й группы между показателями СРО и индексом НОМА-Я подтверждало сохраненную чувствительность к инсулину у данной группы детей. В то же время достоверные прямые корреляционные связи между индексом НОМ А-Я и параметрами СРО у детей 2-й группы подтверждали роль инсулинорезистентности в патогенезе метаболического синдрома.

Достоверные, но менее тесные прямые корреляционные связи регистрировались между уровнем артериального давления (амбулаторное измерение АД, индекс времени САД и ДАД днем по результатам холтеровского мониторирования АД) и параметрами индуцированной хемилюминесценции (Н, Б общ.) (табл. 3). У детей 1-й группы регистрировалась слабая прямая корреляционная связь между максимальной амплитудой индуцированной хемилюминесценции (Н), с одной стороны, и систолическим АД (амбулаторное (офисное) измерение), индексом времени САД — с другой. У детей же 2-й группы данные корреляционные связи хотя

и имели аналогичный характер, но были более тесными (табл. 3). Полученные результаты, свидетельствующие о влиянии высокой интенсивности процессов СРО на уровень АД, могли быть обусловлены изменением жесткости сосудистой стенки и нарушением эндотелийзависимой вазодилатации на фоне оксидативного стресса.

На 4 этапе, учитывая, что оксидативный стресс через различные патогенетические механизмы (усиление инсулинорезистентности, дислипидемии, провоспалителыюго и протромботического статусов) способствует развитию эндотелиалышй дисфункции (эндотелиопатии) -раннего предиктора ремоделирования сосудов и других кардиоваскулярных нарушений (артериальная гипертензия, атеросклероз), была изучена зависимость жесткости сосудистой стенки и функции эндотелия от состояния оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением или МС. С этой целью было предложено оценивать интегральный показатель ИХЛ липидов -хемилюминесцентный оксидативный коэффициент (ХОК), который одновременно учитывает интенсивность процессов СРО липидов и общую антиоксидантную активность сыворотки крови. С учетом значения ХОК у детей с ожирением и МС по сравнению с детьми контрольной группы были выделены 2 подгруппы пациентов: с высокими значениями ХОК (более М+БО детей контрольной группы, т.е. более 1352,9 усл. ед.) и значениями ХОК, не превышающими М+ББ детей контрольной группы.

Проведенный анализ состояния жесткости сосудистой стенки в зависимости от значения ХОК показал достоверное повышение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудам мышечного и эластического типов у детей и подростков с ожирением или МС на фоне оксидативного стресса (высокие значения ХОК). При этом максимальные изменения СРПВ у детей с высокими значениями ХОК по сравнению с детьми группы сравнения (2-я подгруппа - низкие значения ХОК) регистрировались по сосудам эластического типа: увеличение В-Р'\УУ на 7,7 %, увеличение Я-РУ/У на 18,2 % (табл. 4).

Таблица 4

Состояние жесткости сосудистой стенки по данным объемной сфигмографии

у обследованных детей

Показатели (М±ш) ' 1-я подгруппа (п=25) 2-я подгруппа (п=И) Контрольная группа (п=10)

B-PWV (м/с) 5,18±0,15* 4,81±0,21 4,45±0,25

R-PWV (м/с) 11,68±0,34* 9,88±0,42 " 9,31±0,56

L-PWV (м/с) 11,74±0,32* 9,77±0,37 " 9,20±0,78

САУГ 7,35±0,28* 6,54±0,59 6,19±0,31

* -достоверность различий (р<0,05) между параметрами контрольной группы и параметрами, 1-й и 2-й подгрупп

"^достоверность различий (р<0,05) между параметрами 1-й и 2-й подгрупп

В дальнейшем была проведена оценка состояния эндотелийзависимой вазодилатации у детей и подростков с ожирением и МС в зависимости от величины ХОК. Так, при индивидуальном анализе состояния

эндотелийзависимой вазодилатации у больных с нарушением оксидативного статуса были выделены 2 типа патологической ответной реакции: недостаточная степень вазодилатации (±10 % СРПВ) и вазоконстрикция (% СРПВ от - 10 % и менее). У пациентов 1-й подгруппы вазоконстрикция регистрировалась в 3,87 раза чаще, чем у детей 2-й подгруппы (р<0,05). У детей контрольной группы патологическая ответная реакция в виде вазоконстрикции не определялась. Вазоконстриктивный вариант ответа на физическую нагрузку, наиболее часто регистрируемый у детей с нарушением оксидативного статуса и проявляющийся малообратимой вазоконстрикцией, свидетельствовал о более выраженном развитии процессов ремоделирования сосудов при оксидативном стрессе.

Полученные результаты исследований о состоянии оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением или МС, а также данные о влиянии оксидативного стресса на состояние жесткости сосудистой стенки и функцию эндотелия (эндотелийзависимую вазодилатацию) свидетельствовали о необходимости проведения медикаментозной коррекции выявленных нарушений оксидативного статуса. Необходимость такой коррекции в виде назначения препаратов с антиоксидантной активностью становится еще более актуальной в рамках возможности формирования многих порочных кругов у детей и подростков с МС на фоне оксидативного стресса (оксидативный стресс «-> инсулинорезистентность; оксидативный стресс <-» дислипидемия, оксидативный стресс <-> эндотелиальная дисфункция и др.). О возможности прогрессирования метаболических нарушений в данном направлении у детей и подростков с ожирением свидетельствуют и выявленные в ходе исследования корреляционные связи между параметрами ИХЛ сыворотки крови и показателями липидного и углеводного обменов, уровнем АД (табл. 3, рис. 2).

Рис. 2. Формирование порочных кругов при ожирении и МС

В связи с вышеизложенным на 5 этапе были проведены исследования по оценке эффективности медикаментозной коррекции нарушений оксидативного статуса у детей и подростков с МС. Наиболее часто у детей и подростков с МС для коррекции инсулинорезистентности на фоне абдоминального ожирения применяют метформин. В литературе отсутствуют данные о влиянии этого препарата на показатели оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением или МС. В связи с этим в ходе исследования была проведена такая оценка. Результаты исследования показали, что у детей и подростков с МС на фоне терапии метформином (через 2-3 месяца) регистрировалась достоверная динамика показателей ИХЛ сыворотки крови, проявляющаяся снижением интенсивности процессов СРО и повышением антиоксидантной активности (до лечения: Н=15850,9± 3114,4 усл. ед., 8=118076,0±20195,4 усл. ед.; после лечения: Н=14013,2±2956,1 усл.ед., 8=101942,1±17169,7 усл. ед.). При этом у детей группы сравнения (немедикаментозная терапия) достоверных различий в динамике показателей ИХЛ не отмечалось. Выявленный в ходе исследования антиоксидантный эффект метформина можно объяснить как прямым механизмом действия (снижение интенсивности процессов СРО и повышение АОА сыворотки крови), так и косвенным механизмом действия (снижение инсулинорезистентности, снижение атерогенности сыворотки и др.). В то же время необходимо отметить, что, несмотря на положительную динамику показателей ИХЛ сыворотки крови на фоне 3-х месячного курса терапии метформином, полной нормализации этих показателей по сравнению с детьми контрольной группы не произошло. В то же время на фоне терапии метформином регистрировались и улучшение состояние сосудистой стенки (уменьшение ее жесткости), и улучшение вазодилатирующей функции эндотелия (табл.5).

В дальнейшем в ходе исследования была изучена эффективность хофитола (вытяжка из водного экстракта сока свежих листьев артишока) у обследованных детей с МС. Применение в комплексной терапии хофитола в качестве препарата с антиоксидантной активностью было обусловлено его составом: каффеолихиновые кислоты, флавоноиды, секвитерпенлактон, инулин, ферменты, ферменты цинараз, витамины группы А, В, С, макро- и микроэлементы (Ре, Р, Мп и др.). Механизм антиоксидантного действия хофитола обусловлен следующими факторами: нормализацией ферментов антиоксидантной защиты клетки, активацией дыхательных ферментов (оксиредуктаз), стабилизацией клеточных мембран, нормализацией внутриклеточного синтеза холестерина и липидов. Кроме этого применение хофитола у детей с метаболическим синдромом оправдано и в связи с другими механизмами действия данного препарата, а именно: гиполипидемическим, гепатопротекторным и диуретическим.

Анализ динамики показателей СРО по данным индуцированной хемилюминесценции у детей с МС на фоне терапии хофитолом свидетельствовал об эффективности проводимой медикаментозной терапии (табл. 5). Так, на фоне медикаментозного лечения отмечалось достоверное снижение светосуммы восходящего угла и общей светосуммы, в то время

как амплитуда ИХЛ и светосумма нисходящего угла имели лишь тенденцию к снижению. Т.е. применение хофитола способствовало как снижению интенсивности процессов СРО, так и повышению общей антиоксидантной активности сыворотки крови. При этом максимальные изменения у детей с МС, получавших в лечении хофитол, регистрировались в группе показателей, характеризующих интенсивность процессов СРО, со стороны светосуммы восходящего угла, а в группе показателей, характеризующих общую антиоксидантную активность сыворотки крови - со стороны общей светосуммы. Так, регистрировалось снижение амплитуды ИХЛ (Н) и светосуммы восходящего угла у детей и подростков с МС на фоне терапии хофитола на 11,4 % и 32,7 % соответственно; а снижение общей светосуммы и светосуммы нисходящего угла - на 15,5 % и 8,2 % соответственно. У детей и подростков с МС, не получавших в терапии хофитол, достоверных изменений показателей СРО ИХЛ сыворотки крови в динамике не регистрировалось. Выявленная в ходе исследования антиоксидантная активность хофитола у детей и подростков с МС сопровождалась снижением инсулинорезистентности и атерогенности плазмы крови.

Наряду с оценкой эффективности влияния хофитола на состояние оксидативного статуса было проведено исследование, позволившее оценить изменение сосудодвигательной функции эндотелия у детей с МС на фоне терапии хофитолом (табл. 5). Достоверных различий между исходной частотой регистрации патологических вариантов ответной реакции сосудов на пробу с физической нагрузкой у детей и подростков с МС, получавших и не получавших хофитол, не регистрировалось. При этом у детей контрольной группы адекватная вазодилатация на пробу с ФН определялась в 86,7 % случаев, а патологическая ответная реакция в виде вазоконстрикции не отмечалась. На фоне терапии хофитолом (после завершения курса лечения) у пациентов с МС вазоконстрикция (как ответная реакция сосудов на ФН) регистрировалась в 4,5 раза реже, чем у детей и подростков с МС, не получавших хофитол (р<0,05). Вазоконстриктивный вариант ответа на физическую нагрузку свидетельствует о нарушении сосудодвигательной функции эндотелия и отражает начало развития процессов ремоделирования сосудов. Таким образом, на фоне терапии хофитолом регистрировалось улучшение сосудодвигательной функции эндотелия (эндотелиопротекторный эффект), обусловленное, очевидно, его антиоксидантным, гиполипидемическим и антиинсулинорезистентным механизмами действия.

Ниже представлен сравнительный анализ динамики гормонально-лабораторных и инструментальных показателей у детей и подростков с МС на фоне монотерапии хофитолом или метформином (табл. 5).

Таблица 5

Сравнительный анализ динамики гормонально-лабораторных и инструментальных показателей у детей и подростков с МС на фоне терапии _хофитолом или метформином_

Динамические показатели Дети и подростки с МС

терапия хофитолом (п=15) терапия метформином (п=15)

Липидограмма: % снижения КА, % увеличения ОХ ЛПВП 33,5% 21,7% 20,8 % 8,4 %

Интенсивность процессов СРО: % снижения Н (усл. ед.), % снижения Э общ. (усл. ед.), % снижения ХОК (усл. ед.) 10,2% 31,6% 46,0 % 13,1 % 15,8 % 31,0%

% снижения индекса инсулино-резистентности (НОМА-Я) 21,9% 55,3 %

Состояние сосудистой стенки: % снижения СРПВ исх., % повышения сохраненной ЭЗВД 23,8 % 40 % 27,0 % 40%

Анализ полученных результатов проведенного исследования позволил предложить несколько вариантов выбора схем медикаментозной терапии нарушений оксидативного статуса и эндотелиальной дисфункции у детей и подростков с ожирением или МС с учетом их индивидуальных клинико-гормонально-метаболических показателей. Так, монотерапия хофитолом согласно предложенному алгоритму показана детям и подросткам с неосложненным ожирением или МС (по критериям IDF, 2007; ИМТ<30 кг/м2), имеющим умеренные нарушения оксидативного статуса (1-4

варианты) и эндотелиальную дисфункцию (недостаточная вазодилатация). Монотерапия метформином показана детям и подросткам с МС (HOMA-R>3,7; ИМТ>30 кг/м2), имеющим умеренно выраженные изменения функции эндотелия и оксидативного статуса. Детям и подросткам с МС, имеющим выраженные нарушения функции эндотелия и оксидативного статуса, особенно в случаях диагностики у них дислипидемии и/или артериальной гипертензии (АГ «белого халата», лабильная АГ), жирового гепатоза, а также при неэффективности монотерапии рекомендовано проводить комбинированную терапию метформином и хофитолом (рис. 2).

У 12 детей с неосложненным ожирением (1-я «а» подгруппа) на фоне терапии хофитолом (по 2 недели каждого месяца до 3 месяцев), назначенным им в соответствии с предложенным алгоритмом, регистрировалось достоверное улучшение показателей оксидативного статуса. Так, по сравнению с детьми и подростками, не получавшими хофитол (1-я «б» подгруппа - немедикаментозная терапия), у пациентов 1-й «а» подгруппы регистрировалось снижение S восх. и S общ. на 22,4

% (р<0,05) и 31,7 % соответственно (табл. 17), а ХОК — на 50,1 % (р<0,05). При этом у всех пациентов 1-й «а» и 1-й «б» подгрупп по исходным данным ИХЛ определялись только 1 -4-й варианты нарушения оксидативного статуса, а ХОК у всех 12 пациентов 1-й «а» подгруппы превышал 1352,9 усл.ед.

Проведенный анализ эффективности комбинированной терапии (хофитол + метформин) у детей с метаболическим синдр9мом, имеющих дислипидемию с жировым гепатозом или дислипидемию с лабильной артериальной гипертензией по данным СМАД, показал ее высокую эффективность. Так, на фоне комбинированной терапии у 4 из 6 детей с МС, имеющих дислипидемию в сочетании с жировым гепатозом, по данным УЗИ печени через 3 месяца отсутствовали эхографические признаки гепатоза (уменьшились размеры печени и нормализовалась ее эхосгруктура); у 5 из 8 детей с МС, имеющих дислипидемию с лабильной артериальной гипертензией, через 3-6 месяцев по данным СМАД артериальная гипертензия не регистрировалась. Кроме этого у детей и подростков с МС на фоне комбинированной терапии регистрировались снижение ИМТ (до лечения: 33,18±1,46 кг/м2; после лечения: 30,80*1,77 кг/м2; р<0,0001), индекса инсулинорезистентности НОМА-И (до лечения: 6,40±0,84; после лечения: 4,8±0,49; р<0,0001) и ХОК (до лечения: 2525,9*338,0; после лечения: 1922,1±231,0; р<0,0001), а также повышение ХС ЛПВП (до лечения: 0,82±0,11; после лечения: 1,11*0,07; р<0,0001).

Рис. 3. Алгоритм медикаментозной терапии нарушений оксидативного статуса и эндотелиальной дисфункции у детей и подростков с ожирением или МС

В заключение следует отметить, что у детей и подростков с ожирешем и МС регистрируется оксидативный стресс, играющий в прогрессировавши метаболических и кардиоваскулярных нарушений важную роль, подтвержденную в ходе исследования достоверными корреляционными связями между инсулинорезистентностыо, атерогешюстъю сыворотки крови, уровнем АД и показателями свободнорадикального окисления. Предложенные в ходе исследования дифференцированные алгоритмы коррекции нарушений оксидативного стресса у детей и подростков с МС в виде ионотерапии метформином и хофитолом, или комбинированной терапии (мегформин + хофитол) способствуют не только уменьшению интенсивности процессов СРО на фоне повышения общей антиоксидантпой активности сыюрсшси, но и снижению риска возможных кардиоваскулярных нарушений за счет уменьшения жестюста сосудистой стенки и улучшения показателей сосудодвигательной функции эндотелия.

Таким образом, учитывая большое значение оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции в патогенезе кардиоваскулярных нарушений при ожирении или МС (принимают участие в формировании многих порочных кругов), своевременная коррекция данных нарушений уже в детском и подростковом возрасте, несомненно, позволит уменьшить риск развития сердечно-сосудистых осложнений МС у взрослых (гипертоническая болезнь, атеросклероз, ИБС и др.).

ВЫВОДЫ

1. У детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом нарушения оксидативного статуса по данным индуцированной хемилюминесценции регистрируются в виде высокой интенсивности процессов СРО на фоне сниженной общей антиоксидантной активности сыворотки (оксидативный стресс). Оксидативный стресс определяется у 20,0 % детей с ожирением и у 46,6 % детей и подростков с МС.

2. Выделение 5 вариантов состояния процессов свободнорадикального окисления у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом позволяет дифференцировать у них степень выраженности оксидативного стресса.

3. На фоне оксидативного стресса (высокий показатель хемилюминесцентного оксидативного коэффициента (ХОК)) у детей и подростков с ожирением и МС определяются повышение жесткости сосудистой стенки (увеличение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудам эластического типа (Ь-РУ/У) на 18,2 %, а по сосудам мышечного типа (В-РУ/У) - на 7,7 %) и нарушение сосудодвигательной функции эндотелия (недостаточная вазодилатация (47,1 %) или вазоконстрикция (35,3 %)).

4. Выявленные достоверные корреляционные связи между параметрами СРО и показателями липидного и углеводного обменов подтверждают важную роль нарушений оксидативного статуса в прогрессировании гормонально-метаболических нарушений (атерогенной дислипидемии, инсулинорезистентности) у детей и подростков с абдоминально-висцеральным ожирением.

5. Дифференцированные алгоритмы коррекции нарушений оксидативного статуса у детей и подростков с МС в виде монотерапии метформином и хофитолом, или комбинированной терапии (метформин + хофитол) способствуют уменьшению интенсивности процессов СРО на фоне повышения

общей антиоксидантной активности сыворотки и снижению риска возможных кардиоваскулярных нарушений за счет уменьшения жесткости сосудистой стенки и улучшения показателей сосудодвигательной функции эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включить оценку состояния оксидативного статуса методом индуцированной хемилюминесцепции в алгоритм комплексного обследования детей и подростков с абдоминально-висцеральным ожирением.

2. Для оценки состояние оксидативного статуса с помощью метода индуцированной хемилюминесцепции у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом предложено использовать интегральный показатель - хемилюминесцентный оксидативный коэффициент, определяемый по формуле: XOK=(S общ. х Н)/106 (усл. ед.), где Н — максимальная амплитуда индуцированной хемилюминесцепции, S общ. -общая светосумма в пределах 20 циклов.

3. При значении ХОК в диапазоне от 1352,9 усл. ед. до 2093,8 усл. ед. детям и подросткам с ожирением рекомендуется наряду с немедикаментозным лечением назначать хофитол в терапевтических дозах по 2 недели каждого месяца в течение 3 месяцев.

4. При значении хемилюминесцентного оксидативного коэффициента (ХОК) у детей и подростков с метаболическим синдромом равном или выше 2093,8 усл. ед. следует назначать комбинированную медикаментозную терапию в виде метформина и хофитола в терапевтических дозах.

5. У детей с метаболическим синдромом, имеющих дислипидемию и/или жировой гепатоз и/или АГ «белого халата» (лабильную АГ), наряду с немедикаментозным лечением следует назначать комбинированную медикаментозную терапию в виде метформина и хофитола в терапевтических дозах.

Изобретения:

Способ выбора медикаментозной терапии метаболического синдрома у детей и подростков. [Текст]: пат. 2408017 Рос. Федерация: МПК G01N 33/48 Бекезин В.В., Козлова JI.B., Коваленко О.М. (Полякова О.М.), Федоров Г.Н., Леонов С.Д. Заявитель и патентообладатель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Смоленская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию РФ - № 2009142180; заявл. 16.11.2009; опубл. 27.12.2010 Бюл.№36.-6с.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Метаболический синдром у детей и подростков с ожирением: диагностика, критерии рабочей классификации, особенности лечения/ В.В. Бекезин, Л.В. Козлова, С.Б. Козлов, О.М. Коваленко, И.С. Козлова, О.В. Пересецкая// Педиатрия.-2009.-№6.- С.142-150.

2. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Особенности свободнорадикального окисления у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом/ О.М. Коваленко, В.В. Бекезни, Л.В. Козлова, С.Д. Леонов, Г.Н. Федоров, О.В. Пересецкая// Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии.-2009.-№2,- С.49-53.

3. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Влияние метформина на состояние свободнорадикального окисления липидов у детей с ожирением и метаболическим синдромом/ В.В. Бекезии, О.М. Коваленко, Л.В. Козлова, С.Д. Леонов, Г.Н. Федоров// Российский педиатрический журнал.-2010.- №1.- С.17-21.

4. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Дифференцированный подход к ранней диагностике, профилактике и лечению артериальной гипертензии у детей и подростков с учетом факторов риска/ В.В. Бекезин, Л.В. Козлова, О.М. Коваленко, И.С. Козлова // Вестник аритмологии,- 2009.- Приложение А.- С.45.

5. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ожирения и метаболического синдрома у детей и подростков/ О.М.Коваленко, В.В. Бекезин, И.С. Козлова, С.Д. Леонов, Г.Н. Федоров// Вестник Смоленской медицинской академии.-2009.-№2.- С.30-35.

6. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Метаболический синдром у детей и подростков: гормонально-метаболические, психологические и кардиоваскулярные аспекты, перспективы терапии/ В.В. Бекезин, Л.В. Козлова, В.А. Милягин, И.С. Козлова, О.М. Коваленко, О.В. Пересецкая// Сборник материалов VII Всероссийского семинара памяти проф. H.A. Белоконь,- Смоленск, 2009,- С.5-25.

7. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Эффективность хофитола в коррекции нарушений оксидативного статуса у детей и подростков с метаболическим синдромом/ В.В. Бекезин, О.М. Коваленко, Л.В. Козлова, С.Д. Леонов, Г.Н. Федоров// Сборник материалов VII Всероссийского семинара памяти проф. H.A. Белоконь,- Смоленск, 2009.- С.53-54.

8. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Влияние хофитола на состояние эндотелийзависимой вазодилатации у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом/ В.В. Бекезин, О.М. Коваленко, Л.В. Козлова, И.С. Козлова, В.А. Милягин, С.Д. Леонов, Г.Н. Федоров // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы VIII Российского конгресса.- М., 2009.- С. 231-232.

9. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Влияние хофитола на состояние свободнорадикального окисления у детей и подростков с

метаболическим синдромом/ О.М.Коваленко, В.В.Бекезин, JI.В..Козлова, С.Д.Леонов, Г.Н.Федоров // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы VIII Российского конгресса.- М., 2009,- С. 232-233.

Ю.Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Особенности жесткости сосудистой стенки и эндотелийзависимой вазодилатации у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости ог состояния оксидативного статуса/ В.В. Бекезин, О.М. Коваленко, Л.В. Козлова, И.С. Козлова, В.А. Милягин, С.Д. Леонов, Г.Н. Федоров, О.В. Пересецкая// Актуальные проблемы клинической медицины: Материалы научно-практической конференции, посвященной 25-летию факультета ПК и ППС ГОУ ВПО СГМА Росздрава,- Смоленск, 2009.-С.35-48.

11.Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Особенности нарушений сердечного ритма у детей и подростков с ожирением в зависимости от состояния оксидативного статуса/ В.В. Бекезин, О.М. Коваленко, Л.В. Козлова // Вестник аритмологии.-2010.-Приложение А.-С.130.

12. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Применение препаратов с ангиоксидантной активностью в реабилитации детей и подростков с ожирением или метаболическим синдромом/ В.В. Бекезин, Л.В. Козлова, О.М. Коваленко, И.С. Козлова// Проблемы здоровья и методы его сохранения: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 80-летию проф. Н.М. Угненко.- Смоленск, 2010,- С.21-22.

13. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Эффективность метформина в комплексном лечении кардиоваскулярного метаболического синдрома у подростков/ В.В. Бекезин, Л.В. Козлова, И.С. Козлова, О.М. Коваленко, Е.В. Бондаренкова// Детская кардиология -2010:Материалы V конгресса детских кардиологов России.- М., 2010,-С.440-441.

14. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Место препаратов с антиоксидантной активностью в клинической практике педиатра/ В.В. Бекезин, Л.В. Козлова, О.М. Коваленко, Т.А. Плескачевская// Актуальные вопросы педиатрии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Смоленск, 2010,- С.30-39.

15. Коваленко О.М. (Полякова О.М.) Место метаболической терапии в лечении экзогенно-конституционалыюго ожирения и метаболического синдрома у подростков и лиц молодого возраста/ В.В. Бекезин, Л.В. Козлова, О.М. Коваленко, И.С. Козлова, Т.А. Плескачевская// Актуальные вопросы педиатрии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции,- Смоленск, 2010.- С.40-43.

Список сокращений

АГ — артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

АОА — антиоксидантная активность

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ — индекс массы тела

ИХЛ — индуцированная хемилгаминесценция

КА — коэффициент атерогенности

МС — метаболический синдром

ОТ — окружность талии

ОХ — общий холестерин

ОХ ЛПНП — общий холестерин липопротеидов низкой плотности

ОХ ЛПВП - общий холестерин липопротеидов высокой плотности

ОХ ЛПОНП - общий холестерин липопротеидов очень низкой плотности

САД — систолическое артериальное давление

СМАД — суточное мониторирование артериального давления

СРО — свободнорадикальное окисление

СРПВ — скорость распространения пульсовой волны

ЭД — эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация

ХОК — хемилюминесцентный оксидативный коэффициент

Подписано в печать 25.05.2011 г. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная № 1. Печать офсетная Объем 1 п. л. Тираж 100 экз. Заказ №7955.

Отпечатано ОАО «Смоленская городская типография», 214000, г. Смоленск, ул. Маршала Жукова,16, тел.: 59-99-07, 38-28-65, 38-14-53. www.smolprint.ru

АКТУАЛЬНОСТЬ

Высокая частота регистрации ожирения и метаболического синдрома у детей и подростков [1, 30, 36, 40, 51,61, 69], а также обусловленные этим высокие риски кардиоваскулярной патологии в последующие возрастные периоды, свидетельствуют об актуальности изучения истоков указанных проблем, уже в детском* и подростковом, возрасте. На сегодняшний день имеются, немногочисленные литературные данные о том, что нарушения оксидативного1 статуса оказывают влияние на интенсивность метаболизма липидов крови (липидный спектр плазмы), состояние функции-эндотелия1 и, соответственно, на-структурно-функциональное состояние сосудов-в целом при ожирении и метаболическом, синдроме у взрослых [37]. Так, под действием свободных радикалов изменяется структура и функция апопротеина В, и образующиеся при этом, окисленные формьг ЛПНП повреждают эндотелий сосудов [136] как свободно-радикальные соединения. Их действие может поддерживаться' образованием супероксидного радикала при окислении холестерина- из-за увеличения активности холинэстеразы. Патогенность СРО тем активнее, чем больше изменяется функция ЛПВП как антиоксидантного соединения. При этом некоторые авторы предлагают даже рассмотреть вопрос о включении нарушения оксидативного • статуса- (нарушение соответствия между интенсивностью свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой) в качестве одного из критериев метаболического синдрома [43]. При инсулинорезистентности нарушается синтез оксида азота в сосудистой стенке, который оказывает сдерживающее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток и адгезию моноцитов к эндотелию сосудистой стенки, снижает ПОЛ, т.е. предохраняет стенки сосудов- от повреждения. Поэтому развивающаяся дисфункция эндотелия способствует ускорению атеросклеротических повреждений сосудов [138]. Таким образом, на сегодняшний день- является очевидным, что активизация- процессов СРО у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом приводит через различные механизмы (активизация протромботических и провоспалительных факторов, усиление эндотелиальной дисфункции) к появлению и прогрессированию кардиоваскулярных нарушений, начальные проявления которых регистрируются в виде изменения жесткости сосудистой стенки [76].

В, связи с этим определилась ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучить у детей и подростков с ожирением состояние свободнорадикального окисления, особенности жесткости-сосудистой стенки и сосудодвигательной функции эндотелия в зависимости от оксидативного статуса и предложить дифференцированный подход к коррекции выявленных нарушений. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить состояние оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом.

2! Определить особенности жесткости сосудистой стенки и сосудодвигательной функции эндотелия в зависимости от состояния оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом.

3. Выявить взаимосвязь показателей оксидативного статуса с гормонально-метаболическими показателями, циркадным ритмом АД и жесткостью сосудистой стенки у детей и подростков о ожирением.

4. Предложить дифференцированные алгоритмы коррекции выявленных нарушений оксидативного статуса и сосудодвигательной функции эндотелия у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Оксидативный стресс (высокая интенсивность процессов СРО и низкая общая антиоксидантная активность), регистрируемый у детей и подростков с метаболическим синдромом, способствует развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции — раннего маркера кардиоваскулярных нарушений.

2. Эффективность применения метформина и хофитола в комплексной терапии ожирения или метаболического синдрома у детей и подростков обусловлена, в том числе, антиоксидантной и эндотелиопротекторной активностью данных препаратов. НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые проведена комплексная оценка влияния свободнорадикального окисления на состояние липидного спектра, структурно-функциональное состояние сосудистой стенки (жесткость артерий, сосудодвигательную' функцию эндотелия) у детей* и подростков, с ожирением или метаболическим синдромом. Впервые выделено 5 различных вариантов состояния оксидативного статуса и частота их (вариантов) регистрации у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом. Определена взаимосвязь гормонально-метаболических (инсулин, липидные фракции) и гемодинамических показателей (циркадный ритм АД, состояние жесткости сосудистой стенки) с параметрами СРО крови. На основании результатов проведенного исследования впервые предложен алгоритм дифференцированного подхода к медикаментозной терапии нарушения оксидативного статуса и структурно-функциональных нарушений артериальных сосудов при-ожирении и метаболическом синдроме у детей и подростков. Доказана антиоксидантная и эндотелиопротекторная активность метформина и хофитола при их назначении у детей и подростков с абдоминально-висцеральным ожирением и проведена оценка сравнительной эффективности данных препаратов. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные результаты позволили уточнить роль свободнорадикального окисления крови (оксидативного стресса) в генезе липидных нарушений, структурно-функциональных нарушений сосудов, изменений циркадного ритма АД у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом. Предложено использовать хемилюминесцентный оксидативный коэффициент для оценки степени выраженности оксидативного стресса и выбора комбинированной медикаментозной терапии метаболического синдрома у детей и подростков. Предложенный для внедрения в клиническую практику дифференцированный алгоритм' коррекции выявленных нарушений оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом позволяет уменьшить риск развития и прогрессирования дислипидемии-, эндотелиальной дисфункции; артериальной гипертензии, жирового гепатоза. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ'

Разработанные алгоритмы дифференцированного подхода1 к комплексному лечению ожирения и различных клинических маркеров метаболического синдрома (дифференцированное назначение препаратов с антиоксидантной и эндотелиопротекторной активностью) используются в практической деятельности врачей Смоленской областной детской клинической больницы, МЛПУ ДКБ г. Смоленска. Основные положения и выводы работы внедрены в курс преподавания на кафедре госпитальной педиатрии Смоленской государственной медицинской академии.

Основные положения работы доложены на 37-й конференции молодых ученых СГМА (23 апреля 2009 г., г. Смоленск); 38-й конференции молодых ученых СГМА (22 апреля 2010 г., г. Смоленск); VII Всероссийском семинаре памяти проф. Белоконь H.A. «Фармакотерапия в детской кардиологии» (18-19 сентября 2009 г., г. Смоленск); IV международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (22-24 сентября 2009 г., г. Ереван); XI Конгрессе РОХМиНЭ и IV Российского конгресса «Клиническая электрокардиология» (28-29 апреля 2010 г., г. Великий Новгород); проблемной комиссии по «Материнству и детству» СГМА (2010 г.).

По результатам исследования опубликовано 15 научных работ, из них 3 статьи - в журналах рекомендованных ВАК для публикации материалов кандидатских и докторских диссертаций. Получен 1 патент на изобретение «Способ выбора медикаментозной терапии метаболического синдрома у детей и подростков» № 2408017 от 27.12.2010 г. СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 134 печатных страницах, построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Содержит 17 таблиц, 10 рисунков и 2 приложения. Библиография, включает 182 источника (78 отечественных, 104 зарубежных).

ВЫВОДЫ

1. У детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом нарушения оксидативного статуса по данным индуцированной хемилюминесценции регистрируются, в виде высокой интенсивности процессов СРО на фоне сниженной общей антиоксидантной активности, сыворотки (оксидат^ивный стресс). Оксидативный стресс определяется у 20,0 % детей с ожирением шу'46,6<% детейшшодростковх:МС; 2. Выделение 5 вариантов: состояния процессов свободнорадикального окисления: по данным индуцированной- хемилюминесценции у детей и подростков с ожирением?! и метаболическим синдромом позволяет дифференцированно подходить к решению вопроса о коррекции нарушений оксидативного статуса'с учетом степени их (нарушений)'выраженности:

3. На фоне оксидативного стресса! (высокий показатель хемилюминесцентного; ОКСИДаТИВНОГО коэффициента (ХОК)). у детей и1 подростков с ожирением и МС определяются повышение жесткости; сосудистой; стенки > (увеличение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудамс эластического типа, (Ь-Р\\£У); на 18,2 %, а по сосудам мышечного? типа1 (В-Р\\^¥) — на 7,7 %) и нарушение сосудодвигателыюй функции эндотелия (недостаточная, вазодилатация (47,1 %) или вазоконстрикция (35,3 %)):

4. Выявленные достоверные корреляционные связи между параметрами: СРО и показателями липйдного и углеводного обменов подтверждают важную роль нарушений' оксидативного; статуса в прогрессировании гормонально-метаболических нарушений у детей; и подростков с абдоминально-висцеральным ожирением:

5. Монотерапия метформином или хофитолом у детей и подростков с метаболическим синдромом сопровождается улучшением показателей оксидативного статуса — снижением хемилюминесцентного оксидативного коэффициента на 31 % и 46 % соответственно.

6. Дифференцированный алгоритм коррекции нарушений оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением и МС в виде монотерапии метформином или хофитолом, или комбинированной терапии (метформин + хофитол) способствуют уменьшению интенсивности процессов СРО на фоне повышения общей антиоксидантной активности сыворотки и снижению риска возможных кардиоваскулярных нарушений за счет уменьшения жесткости сосудистой стенки и улучшения показателей сосудодвигательной функции эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включить оценку состояния оксидативного статуса методом индуцированной хемилюминесценции в алгоритм комплексного обследования детей и подростков с абдоминально-висцеральным ожирением.

2. Для оценки состояние оксидативного статуса с помощью метода индуцированной хемилюминесценции у детей И подростков X ожирением И' метаболическим синдромом предложен<' интегральный показатель -хемилюминесцентный оксидативный коэффициент, определяемый по формуле: ХОК=(8 общ. х Н)/106 (усл. ед.), где Н — максимальная амплитуда индуцированной хемилюминесценции, 8 общ. - общая светосумма в пределах 20 циклов.

3. При значении ХОК в диапазоне от 1352,9 усл. ед. до 2093,8 усл. ед. детям и подросткам с ожирением рекомендуется наряду с немедикаментозным лечением назначать хофитол в терапевтических дозах по 2 недели каждого месяца в течение 3 месяцев.

4. При значении. хемилюминесцентного ' оксидативного коэффициента (ХОК) у детей и подростков с метаболическим синдромом равном или выше 2093,8 усл. ед. следует назначать комбинированную медикаментозную терапию в виде метформина и хофитола в терапевтических дозах.

5. У детей с метаболическим синдромом, имеющих дислипидемию и/или жировой гепатоз и/или АГ «белого халата» (лабильную АГ), наряду с немедикаментозным лечением следует назначать комбинированную медикаментозную терапию в виде метформина и хофитола в терапевтических дозах.

Ill