Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности регионарного кровообращения при аденомиозе

На правах рукописи

щЛ

СЕМЕНОВ Игорь Александрович

ОСОБЕННОСТИ РЕГИОНАРНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ ПРИ АДЕНОМИОЗЕ

14.00.01 — акушерство и гинекология 14.00.16 — патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003173817

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им ДО. Отта РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук

профессор Ниаури Дарико Александровна

доктор медицинских наук Павлова Наталья Григорьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор

Савицкий Геннадий Александрович

Петрищев Николай Николаевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «^>> 2007 г в часов

на заседании диссертационного совета (Д 001 021 01) в ГУ Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им ДО Отта РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, дом 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГУ НИИ акушерства и гинекологии им Д О. Отта РАМН

Автореферат разослан « 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Бобков Валентин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования В структуре гинекологической заболеваемости аденомиоз занимает одно из ведущих мест Им страдает, по данным разных авторов, от 12 до 50% женщин репродуктивного возраста В последние годы отмечается рост частоты этого заболевания (J1В Адамян, В И Кулаков, 1998, D Barlow, 1996)

Диагностика аденомиоза представляет определенные трудности. В качестве скринирующего метода широко используется ультразвуковое исследование Однако, его информативность для выявления этого заболевания колеблется от 20 до 86% (В П Баскаков, Ю В и соавт, 2002, АН. Стрижаков, А И Давыдов, 1999) В последнее десятилетие появились работы, посвященные определению эхографических параметров матки и яичников для верификации различных форм генитального эндометриоза При этом, обследование больных с подозрением на наличие аденомиоза общепринятыми методами ультразвукового исследования нередко приводит к высокой частоте как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов, что может явиться одной из причин неоправданного хирургического вмешательства

В связи с широким внедрением в медицинскую практику допплерометрии с применением цветного допплеровского картирования появились работы, посвященные изучению кровотока в бассейне маточных артерий при различной гинекологической патологии, в том числе при аденомиозе (А Ф Арутюнян, 2002, Л X Джемлиханова, 2002, Е Д Лютая, 2000, Н М Побединский и соавт, 2000, Е В Федорова, 2000, D Botsis et al, 1998, S. Kupesic, A Kurjak, 1999) Однако, в этих исследованиях не учитывался характер нарушений менструального цикла, его гормональная достаточность у больных аденомиозом Кроме того, они были проведены j

только в магистральных артериях малого таза, в частности, в маточных, и не

включали комплексную морфофункциональную оценку миометрия (К Нага, 1992, М Ниш, 1995)

Цель работы - изучить особенности регионарного кровообращения в бассейне маточных артерий и ее ветвях при диффузной и узловой форме аденомиоза у женщин репродуктивного возраста для выявления диагностически значимых критериев нарушений маточной гемодинамики, характерных для данной патологии матки

Задачи исследования:

1 Определить допплерометрические параметры кровотока в маточных, аркуатных, радиальных, спиральных и яичниковых ветвях маточных артерий у больных с диффузной и узловой формой аденомиоза

2 Определить допплерометрические параметры кровотока в узлах аденомиоза

3 Изучить зависимость маточного кровотока от фазы менструального цикла у больных с диффузной и узловой формой заболевания

4 Изучить морфологические особенности миометрия больных диффузной и узловой формой аденомиоза

5 Провести сопоставление данных морфологического исследования и показателей сосудистой резистентности, характеризующих маточный кровоток для выявления характерных нарушений гемодинамики у больных с диффузной и узловой формой заболевания

Научная новизна и значимость работы

Показано, что при аденомиозе наблюдается уменьшение интенсивности артериального кровообращения в матке Это характеризуется повышенным, по отношению к физиологическому, сопротивлением кровотоку как в маточных артериях, так и в артериях миометрия в динамике менструального цикла Выявлено, что нарушения кровообращения в миометрии при аденомиозе обусловлены патологическим ангиогенезом в очагах аденомиоза

Сосуды последних при этой патологии представлены, в основном, артериями мышечного типа, большая часть которых не функционирует Показано, что у здоровых женщин сопротивление кровотоку в бассейне маточных артерий обратно зависит от площади сосудов в миометрии, то есть, чем больше сосудов в нем, тем меньше сопротивление кровотоку При аденомиозе наблюдается прямая корреляция между параметрами сосудистого сопротивления и площадью сосудов в очагах аденомиоза При этом, наибольшая площадь сосудов, а также желез в очагах аденомиоза выявлена при развитии диффузной формы заболевания

Доказано, что у больных различными формами аденомиоза, также как и у здоровых женщин, особенности функционирования артериальной системы матки обусловлены особенностями гормонального гомеостаза. При наличии овуляторного менструального цикла, у больных, имеющих аденомиоз, также как у здоровых женщин, наблюдается снижение сопротивления кровотоку в бассейне маточных артерий в лютеиновую фазу цикла У здоровых женщин и пациенток с аденомиозом, имеющих овуляторный менструальный цикл, сопротивление кровотоку в маточных артериях и их ветвях прямо зависит от уровня эстрадиола в крови этих женщин Это дает основание полагать, что, осуществляя воздействие на гормональный гомеостаз пациенток с аденомиозом, можно влиять на артериальное кровоснабжение матки

Показано, что узел аденомиоза при узловой форме заболевания, при которой была методически доступна оценка внутриопухолевого кровотока, имеет только периферическое кровоснабжение - кровоток в центральных отделах узла зарегистрировать не удалось Этот факт дает основание предполагать, что при узловом аденомиозе центральная часть узла представлена нефункционирующими сосудами

Практическая значимость работы

Доказана целесообразность включения в комплексное ультразвуковое исследование у пациенток, имеющих аденомиоз, допплерометрическую

оценку параметров кровотока в бассейне маточных артерий Можно полагать, что допплерометрические исследования повысят информативность комплексного исследования морфофункционального состояния матки у этих больных

Установлен критерий дифференциальной верификации узлов при узловой форме аденомиоза и фибромиоме матки (отсутствие/наличие внутриопухолевого кровотока) и особенностей кровотока в интактном и контактном с ними миометрии при использовании ЦДК

Выявлены морфологические особенности сосудов в очагах аденомиоза при узловой и диффузной форме аденомиоза

Показано, что по уровню эстрогенемии у больных аденомиозом можно опосредованно судить о степени нарушения кровообращения в матке и яичниках.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1 При аденомиозе наблюдается уменьшение интенсивности артериального кровообращения в матке, что проявляется высоким сопротивлением кровотоку в бассейне маточных артерий в динамике менструального цикла В патогенезе гемодинамических нарушений имеет значение увеличение объема железистой ткани эндометриоидной гетеротопии и возрастание площади вновь образованных сосудов мышечного типа (артерий и артериол), большая часть которых не функционирует, что может быть обусловлено патологическим ангиогенезом

2 В отличие от здоровых женщин, у которых сопротивление кровотоку в маточных артериях и ее ветвях обратно коррелирует с площадью сосудов миометрия, у пациенток с аденомиозом имеется прямая зависимость этих величин, обусловленная особенностями функционирования артериального русла патологически измененного миометрия При диффузной форме аденомиоза, одним из косвенных признаков которого является увеличение

толщины миометрия, наблюдается максимальная величина площади сосудов и желез в островках аденомиоза. 3 Особенности гемодинамики матки у женщин с аденомиозом, также как у здоровых женщин, определяются особенностями гормонального гомеостаза У женщин, имеющих аденомиоз и овуляторный менструальный цикл, значения показателей гемодинамики в бассейне маточных артерий прямо зависят от уровня эстрадиола в их крови Содержание прогестерона в крови этих пациенток в лютеиновую фазу менструального цикла при этом в 2-3 раза ниже по сравнению с таковым в крови женщин группы сравнения

Апробация, внедрение и личный вклад автора Отбор пациенток в группы исследования, а также оперативные вмешательства для верификации диагноза проводились в гинекологическом отделении с операционным блоком ГУ НИИАГ им Д О Отта РАМН

Ультразвуковые исследования были выполнены автором самостоятельно в лаборатории физиологии и патофизиологии плода с кабинетами ультразвуковой диагностики ГУ НИИАГ им Д О Отта РАМН

Морфологические исследования были выполнены в лаборатории патоморфологии ГУ НИИАГ им ДО Отта РАМН

Гормональные исследования были выполнены в лаборатории эндокринологии ГУ НИИАГ им ДО Отта РАМН

Анализ полученных результатов проводился автором самостоятельно, с применением методов математической статистики

Результаты исследования доложены на межлабораторном заседании ГУ НИИАГ им ДО Отта РАМН (18 06 2007) По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы, перечень которых приведен в конце автореферата. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность лаборатории физиологии и патофизиологии плода с кабинетами ультразвуковой диагностики, гинекологического отделения с операционным

блоком ГУ НИИАГ им Д.О Отта РАМН, лекционный курс и тематический план практических занятий на кафедрах акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад И П Павлова и медицинского факультета СПбГУ

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, рекомендаций для внедрения в практику и списка литературы, содержащего 142 отечественных и 111 иностранных источников Текст иллюстрирован 27 таблицами и 14 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Всего обследовано 85 женщин. По результатам ультразвукового исследования проспективно была сформирована основная группа исследования, включающая 75 женщин репродуктивного возраста с аденомиозом, которые, в дальнейшем, после ретроспективного уточнения диагноза при морфологической послеоперационной верификации были разделены на две подгруппы 55 имели диффузную форму заболевания (1 основная подгруппа) и 20 - узловую форму (2 основная подгруппа) У всех больных аденомиозом имелась нормогонадотропная

нормопролактинемическая недостаточность яичников, которая проявлялась хронической ановуляцией у 20-ти женщин (26,7%), недостаточностью лютеиновой фазы цикла - у 55 (73,3%) Группу сравнения составили 10 условно здоровых женщин репродуктивного возраста с регулярным овуляторным менструальным циклом, имевших беременности в анамнезе

Критериями исключения из основной группы исследования были миома матки, тубовариальные образования, кисты яичника, злокачественные заболевания матки и яичника, тяжелые экстрагенитальные заболевания

Для решения поставленных задач, были применены следующие методы исследования ультразвуковые (биометрическое исследования матки и яичников и допплерометрия в бассейне маточных артерий), гормональные (определение содержания в сыворотке крови ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола и прогестерона в динамике менструального цикла), морфологические (гистологическое и морфометрическое исследования миометрия).

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили с помощью ультразвукового диагностического прибора "А1ока-880 2000" (Япония) с использованием трансвагинального датчика (частота 5,0 мГц) При ультразвуковом исследовании определяли три взаимоперпендикулярных размера и объем матки, толщину и структуру миометрия и эндометрия, размеры яичников Объем матки вычисляли по формуле [(а+Ь+с)3/60,79], где а - длина, Ь - ширина, с - передне-задний размер матки, в знаменателе -коэффициент, полученный эксперементалыю методом вытеснения жидкости при погружении в воду удаленной матки (Ю Д Ландеховсвсий, 1994). Биометрию яичников проводили в трех взаимоперпендикулярных плоскостях

При ультразвуковом исследовании органов малого таза 20-ти женщин с узловой формой аденомиоза узлы располагались у 9-ти из них по передней стенке, у 9-ти - по задней, у 2-х - в дне матки У всех обследованных женщин узлы аденомиоза были единичные

После проведения биометрии матки и яичников осуществляли цветное допплеровское картирование с последующей качественной оценкой кривых скоростей кровотока в маточных, аркуатных, радиальных, спиральных артериях миометрия, яичниковых ветвях маточной артерии Визуализацию маточных артерий проводили на уровне перешейка матки, до вступления сосуда в миометрий, аркуатных артерий - в наружной, радиальных артерий -в средней трети миометрия, спиральных артерий - на границе миометрия и

эндометрия. Исследование яичниковой ветви маточной артерии проводилось на уровне ворот яичника После определения локализации исследуемого сосуда с помощью цветного допплеровского картирования осуществляли регистрацию кривых скоростей кровотока Для этого получали стабильное изображение кривых в течение как минимум трех сердечных циклов Для устранения низкочастотных сигналов, производимых движениями стенок сосудов, применяли фильтр 100 Гц Общая мощность допплеровского излучения не превышала 100 мВт/см2 Для исключения влияния циркадных ритмов на показатели кровотока все исследования проводились в одно время суток - с 15 до 19 часов У всех женщин группы сравнения и больных аденомиозом определение параметров, характеризующих кровоток проводили в динамике менструального цикла на 3-5 и 21-23 дни

При анализе кривых скоростей кровотока определяли следующие параметры систоло-диастолическое отношение (Я), индекс резистентности (М), пульсационный индекс (Р1)

Гормональное обследование женщин проводилось на 3-5 день менструального цикла и включало определение содержания в сыворотке крови фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, пролактина и эстрадиола Диагностика овуляторного цикла проводилась на основании определения концентрации прогестерона на 21-23 день менструального цикла и выявления ультразвуковых признаков овуляции Определение уровня ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола и прогестерона производилось иммуноферментными методами с использованием наборов фирмы "ЛтегеЬат" (Великобритания)

В 22 случаях (у 12 женщин с диффузной и 10 с узловой формой аденомиоза) было проведено расширенное качественное макро- и микроскопическое исследование миометрия с изучением следующих параметров- определение толщины эндометрия, а также передней и задней стенок миометрия тела матки, определение локализации и площади

и

патологических очагов, их отграниченности от интактного миометрия, изучение гистологических препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином по методике Ван-Гизона в световом микроскопе Nikon Eclipse Е400 для выявления в патологических очагах их тканевого состава, формы желез, соответствия их железистого эпителия фазе менструального цикла, выраженности и состава стромы, а также числа сосудов в очагах аденомиоза

В 6 случаях было проведено расширенное макро- и микроскопическое исследование препаратов матки, полученных в результате аутопсийных исследований судебно-медицинского материала у относительно здоровых небеременных женщин

Морфометрическое исследование миометрия проводили с использованием системы количественного компьютерного анализа микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Nikon Eclipse Е400, цифровой камеры Nikon DXM1200, персонального компьютера на базе Intel Pentium 4 и программного обеспечения «Видеотест-Морфология 4 О» В каждом случае исследовалось не менее 10 полей зрения при увеличении х400 - измерялась площадь островков аденомиоза, площадь желез и их просвета, а также площадь, занимаемая сосудами в строме патологических очагов

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьтере Intel Pentium III - 600 с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (GraphPad Instat, Statistica for Windows v 4 0, Microsoft Excel 2000 и др ) Проверку гипотез о равенстве двух средних проводили с помощью t-критерия Стьюдента Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05 Коэффициент корреляции- г и его достоверность рассчитывали по Браве-Пирсон, где 0,3-0,5 - умеренная, 0,5-0,7 - значительная и 0,7-0,9 -сильно выраженная связь

Результаты исследования и их обсуждение

Изучение данных гинекологического анамнеза обследованных женщин (характеристика менструального цикла и тип его нарушения, длительность заболевания аденомиозом и объем кровопотери во время менструации, репродуктивные показатели и применяемые методы контрацепции, наличие диагностических выскабливаний слизистой цервикального канала и полости матки и результаты их гистологических исследований, гинекологические и экстрагенитальные заболевания и перенесенные оперативные вмешательства и др) выявило ряд особенностей У больных диффузной формой аденомиоза (1-ая основная подгруппа) нарушение менструального цикла по типу гиперполименореи и альгодисменореи имело место примерно у каждой второй пациентки, а у женщин с узловой формой заболевания (2-ая основная подгруппа) гиперполименорея встречалась практически в 2 раза чаще У большинства пациенток с диффузной формой аденомиоза диагностических выскабливаний слизистой цервикального канала и полости матки в анамнезе не было Аналогичные манипуляции при узловой формой заболевания производились у каждой второй пациентки, причем неоднократно

В дальнейшем, по результатам гормонального и эхографического исследований все пациентки с диффузной и узловой формой заболевания были разделены на две группы в зависимости от характера менструального цикла - овуляторный или с признаками хронической ановуляции

Сравнительная оценка результатов гормонального обследования пациенток с аденомиозом с овуляторным менструальным циклом и женщин группы сравнения в динамике менструального цикла представлена на рисунке 1

□ группа сравнения п=10 0 диффузная форма п=37 ЕЗузловая форма п=13

□ группа сравнения п=10 ЕЗ диффузная форма п=37 ЕЭузлоаан форма 1=18

пмоль/п

эстрадиол

3-5 день_21-23 день

прогестерон

им Оль/л

21-23 день

Рис. 1. Содержание эстрад иола и прогестерона в крови женщин группы сравнения и больных адсномиозом с овулнторным менструальным

циклом

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01; * ** р<0,001; р дано по отношению к груше сравнения

Сопоставление уровней трмонемии, проведенные нами у женщин группы сравнения и больных различными формами аденомиоза, в динамике овуляхорпого менструального цикла пок

азали, что уровни ФСГ, ЛГ и прояактина в динамике менструального цикла у них не различались, При этом содержание эстрадиола в фолликулярную фазу было достоверно выше (на 16,5% и 19,5%; р<0,05 соответственно), а в шотеиновую - ниже (на 38,5% и 28,6%; р<0,001 соответственно) у пациенток с диффузной и узловой формой заболевания по сравнению с таковыми женщин группы сравнения. Содержание эстрадиола в сыворотке крови в динамике менструального цикла у женщин группы сравнения увеличивалось (на 28,4%; р<0,05), а у пациенток основной группы снижалось (на 25,7% -при диффузной форме заболевания и на 19,7% - при узловой; р<0,05

соответственно) По мнению большинства авторов эндогенные эстрогены считаются основными факторами ангиогенеза, роста и развития эндометриоидной ткани Полученные нами данные у женщин, страдающих диффузной и узловой формой аденомиоза, имевших овуляторный менструальный цикл, подтверждают сопряженность наличия заболевания с изменением гормонемии в периферической крови пациенток Содержание прогестерона в лютеиновую фазу цикла у больных диффузной и узловой формой заболевания было ниже (на 50% и 39,5%, р<0,05 соответственно) по сравнению с таковьм у пациенток группы сравнения

Результаты допплерометрических показателей, характеризующих кровоток в маточных артериях женщин группы сравнения и основной группы в динамике менструального цикла, представлены в таблице 1

Таблица 1

Сравнительные характеристики допплерометрических показателей кривых скоростей кровотока в маточных артериях у женщин группы сравнения и у больных аденомиозом с овуляторным менструальным циклом на 3-5 и 21-23 дни менструального цикла

Группы обследованных женщин Показатели Дни менструального цикла

3-5 день 21-23 день

Группа сравнения п=10 Я 7,9±0,6 5,8±0,5 А А

т. 0,85±0,01 0,81±0,01АА

Р1 2,95±0,12 2,2±0,28А

Больные диффузной формой аденомиоза п=37 я 9,56±0,5* 7,10±0,4* А А

т. 0,94±0,03** 0,86±0,02* А

Р1 3,42±0,2* 2,92±0,15* А

Больные узловой формой аденомиоза п= 18 я 9,43±0,4* 7,16±0,42* А А

га. 0,92±0,02** 0,86±0,02* А

Р1 3,44±0,2* 2,9±0,18* А

Примечание. * р<0,05, ** р<0,01, р дано по отношению к группе сравнения

А р<0,05, А А р<0,01, р дано по отношению к фолликулярной фазе менструального цикла

Как указано в таблице 1, у женщин группы сравнения и больных диффузной и узловой формой аденомиоза к середине лютеиновой фазы по

сравнению с ранней фолликулярной фазой значения индексов сосудистой резистентности в маточных артериях снижались При этом, у больных аденомиозом по сравнению с женщинами группы сравнения значения индексов сосудистой резистентности (И, III, Р1) в маточных артериях были достоверно выше как в раннюю фолликулярную (при диффузной форме - на 21%, 10,6% и 15,9%, при узловой форме - на 16,8%, 8,2% и 15,3%, р<0,05 соответственно), так и лютеиновую фазу менструального цикла (при диффузной форме - на 22,4 %, 6,2% и 32,7%, при узловой форме - на 23,4 %, 4,9% и 27,3%, р<0,05 соответственно)

При допплерометрическом исследовании кровотока значения всех индексов сосудистого сопротивления в спиральных артериях, отдельных индексов в аркуатных (К.) и радиальных (И. и Р1) артериях были выше у больных аденомиозом с овуляторным менструальным циклом по сравнению с таковыми женщин группы сравнения как в раннюю фолликулярную, так и лютеиновую фазы менструального цикла В яичниковых ветвях маточных артерий у женщин группы сравнения параметры сосудистого сопротивления в динамике менструального цикла изменялись только на стороне доминантного фолликула, они становились ниже (на 25-30%) к середине лютеиновой фазы цикла по сравнению с ранней фолликулярной У женщин с аденомиозом значения показателей сосудистой резистентности в этих сосудах оставались стабильны на протяжении всего менструального цикла с обеих сторон, превышая таковые пациенток группы сравнения, что подтверждает низкую функциональную активность формирующегося желтого тела у этих женщин Значения показателей сосудистого сопротивления во всех изученных сосудах бассейна маточных артерий прямо зависили от уровня эстрадиола в крови как у женщин группы сравнения, так и пациенток с аденомиозом, независимо от его формы, имевших овуляторный цикл как в раннюю фолликулярную так и лютеиновую фазы менструального цикла

При ультразвуковой биометрии выявлено, что у больных аденомиозом с овуляторвым менструальным циклом объем матки превышал таковой пациенток группы сравнения, в наибольшей степени при узловой форме заболевания - более чем в 3 раза. (30,6*3,2 см3 - группа сравнения, 67,4±7,4 см3 - диффузная форма, 1М,6±14,4 см3 - узловая форма; р<0,001). При этом, толщина эндометрия увеличивалась в динамике менструального цикла равнозначно у женщин группы сравнения и пациенток основной группы.

Сравнительная оценка результатов гормонального обследования пациенток с адепомиозом при хронической ановуляции и женщин группы сравнения по 3-5 и 21-23 дни менструального цикла представлена на рисунке 2.

эстрадиол

пмоль/п

3-5 день

21 -23 день

□ группа сран нения п=10 И диффузная форма п=37 0 узловая форма п=13

прогестерон

21-23 день

□ группа сравнения п=10 И диффузная форма п=37 Еузлоная форма п=18

Рис. 2. Содержание эстрадиола и прогестерона в крови женщин группы сравнения и больных аденомиозом при хронической звовуляции

11римечание: *** р<0,001; р дано по отношению к группе сравнения

Сопоставление уровней гормонемии, проведенные нами у женщин группы сравнения и больных различными формами аденом поза при

хронической ановуляции на 3-5 и 21-23 дни менструального цикла показали, что уровни ФСГ, ЛГ и пролактина в динамике менструального цикла у них также, как таковые у пациенток, имевших овуляторный цикл, не различались При этом, содержание эстрадиола на 3-5 и 21-23 дни менструального цикла было достоверно ниже у пациенток с диффузной и узловой формой заболевания (на 41,6% и 37% на 3-5 день и на 27,8% и 22,3% на 21-23 день, р<0,001 соответственно) по сравнению с таковыми женщин группы сравнения Однако, в отличие от больных с сохраненным овуляторным циклом, при ановуляции значения эстрадиола в динамике менструального цикла увеличивались (на 63,8% - при диффузной форме заболевания и на 60,9% - при узловой, р<0,05) Содержание же прогестерона при хронической ановуляции на 21-23 день цикла у женщин основной группы было еще ниже, чем у больных с овуляторным циклом Наиболее низкий его уровень наблюдался при диффузной форме заболевания (снижен практически в 3 раза) Полученные нами данные свидетельствуют о том, что в патогенезе аденомиоза при хронической ановуляции имеет значение не только уровень эстрадиола в крови женщин, а, по-видимому, опосредованно, и содержание прогестерона Опосредованный характер гестагенного влияния в патогенезе заболевания подтверждается отсутствием корреляционной связи между параметрами сосудистой резистентности в маточных сосудах и уровнем прогестерона в крови больных аденомиозом У пациенток с хронической ановуляцией обнаружено отсутствие, сопряженных с гормональными, изменений сосудистой резистентности в маточных артериях и ее ветвях в динамике менструального цикла Этот факт может свидетельствовать либо о нечувствительности маточных артерий к изменению уровня эстрадиола при аденомиозе и хронической ановуляции, либо, еще раз, подтверждать значение пониженного содержания прогестерона в патогенезе нарушений маточной гемодинамики при этой патологии

Результаты допплерометрических показателей, характеризующих кровоток в маточных артериях женщин группы сравнения и основной группы на 3-5 и 21-23 дни менструального цикла, представлены в таблице 2

Таблица 2

Сравнительные характеристики допплерометрических показателей кривых скоростей кровотока в маточных артериях у женщин группы сравнения и у больных аденомиозом при хронической ановуляции на 3-5 и 21-23 дни менструального цикла

Группы обследованных женщин Показатели Дни менструального цикла

3-5 день 21-23 день

Группа сравнения п=10 Я 7,9±0,6 5,8±0,5А А

Ж 0,85±0,01 0,81±0,01 А А

Р1 2,95±0,12 2,2±0,28 А

Больные диффузной формой аденомиоза п=18 я 9,72±0,52* 9,62±0,5***

ж 0,94±0,04* 0,92±0,04*

Р1 3,5±0,22* 3,42±0,4*

Больные узловой формой аденомиоза п=2 я 9,13±0,18* 9,2±0,2***

ж 0,91±0,02** 0,92±0,02*

Р1 3,25±0,06* 3,3±0,1*

Примечание * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001, р дано по отношению к группе

сравнения

▲ р<0,05, А А р<0,01, р дано по отношению к 3-5 дню менструального цикла

При допплерометрическом исследовании кровотока у больных

аденомиозом при хронической ановуляции на 3-5 и 21-23 дни

менструального цикла значения индексов сосудистого сопротивления в

бассейне маточных артерий были выше по сравнению с женщинами группы

сравнения, однако значимо не отличались от таковых у пациенток основной

группы, имевших овуляторный менструальный цикл

Сравнительный анализ допплерометрических показателей в маточных,

аркуатных, радиальных и спиральных артериях у больных диффузной и

узловой формой аденомиоза при хронической ановуляции показал, что

индексы сосудистого сопротивления (Я, Ж, Р1) в них в динамике

менструального цикла не изменялись, но были выше таковых женщин группы сравнения как на 3-5 (при диффузной форме - на 23%, 10,6% и 18,6%, и, в меньшей степени, при узловой форме - на 15,4%, 7,1% и 8,5%, р<0,05 соответственно), так и на 21-23 дни цикла (при диффузной форме - на 65,9%, 13,6% и 55,5%, при узловой форме - на 58,6%, 13,6% и 50%, р<0,05 соответственно) В яичниковых ветвях маточных артерий сосудистое сопротивление в динамике менструального цикла у пациенток сопоставляемых групп также не изменялось У этих больных изменения содержания эстрадиола в крови не оказывало влияния на резистентность сосудов бассейна маточной артерии

Ультразвуковая биометрия показала, что у этих женщин объем матки, также как у больных при овуляторном цикле, превышал таковой пациенток группы сравнения, максимально при узловой форме заболевания (30,6±3,2 см3 - группа сравнения, 63,7±8,8 см3 - диффузная форма, 88,2±10,6 см3 - узловая форма, р<0,001) Однако толщина эндометрия при хронической ановуляции на 21-23 день менструального цикла у них была равнозначно меньше по сравнению с таковой женщин группы сравнения и больных с овуляторным менструальным циклом При хронической ановуляции она составляла 0,9±0,2 см при диффузной форме и 1,0±0,1 см при узловой форме аденомиоза (р<0,05)

Частота визуализации сосудов при ЦЦК в периферических участках узлов аденомиоза достигала 93,75%, в центральных же участках узлов кровоток зарегистрировать не удалось ни у одной пациентки 2-ой основной подгруппы исследования

В дальнейшем мы провели сравнительную оценку результатов морфометрического исследования сосудов и желез в очагах аденомиоза у пациенток основной группы и сосудов в неизмененном миометрии женщин группы сравнения, которая представлена в таблице 3

Таблица 3

Результаты морфометрического исследования сосудов и желез в очагах аденомиоза у пациенток основной группы и сосудов в неизмененном миометрнн женщин группы сравнения

Группы обследованных женщин Количество сосудов в полях зрения Общая площадь сосудов в полях зрения (мкм2) Площадь желез в очаге аденомиоза (мкм2) Максимальная ширина просвета желез в очаге аденомиоза (мкм)

Группа сравнения п=6 1,5±0,5 302,1±15,7 - -

Больные диффузной формой аденомиоза п=12 4,4±1,4 * 497,4±62,1 ** ^ 9737,7±753,6 AAA 131,2±16,3 AAA

Больные узловой формой аденомиоза п=10 2,9±0,5 * 352,2±15,0 * 6123,0±370,1 388,1±24,3

Примечание * р<0,05, ** р<0,01, р дано по отношению к группе сравнения, А р<0,05, А А ▲ р<0,001, р дано по отношению к группе больных с узловой формой аденомиоза

Морфометрическое исследование миометрия выявило, что васкуляризация участков аденомиоза была выше (в 2-3 раза, максимально при диффузной форме заболевания), чем интактного миометрия женщин группы сравнения Однако, сосуды в этих очагах были представлены в основном артериями мышечного типа, в большей части нефункционирующими, имеющими щелевидный просвет Площадь желез и сосудов в очагах аденомиоза была максимальной у пациенток с диффузной формой заболевания А максимальная ширина просвета желез наблюдалось у больных с узловой формой, превышая таковую у пациенток с диффузной в 3 раза

Статистический анализ выявил разнонаправленную корреляционную связь между площадью сосудов в неизмененном миометрии здоровых

женщин, а также очагах аденомиоза у больных и индексами сосудистого сопротивления в маточных артериях и ее ветвях она была отрицательной в физиологических условиях и носила прямой характер при аденомиозе Следовательно, у женщин группы сравнения большая площадь сосудов в миометрии обуславливает лучшее кровообращение в бассейне маточных артерий, а у больных диффузной и узловой формой заболевания повышение васкуляризации в очагах аденомиоза за счет неполноценно сформированных сосудов приводит к нарушению кровообращения в матке

Таким образом, нами выявлены морфофункциональные, в том числе гемодинамические особенности структуры миометрия при различных формах аденомиоза значимые в патогенезе развития этого заболевания и дающие возможность использовать ряд из них для дифференциальной неинвазивной ультразвуковой диагностики с другими опухолевидными образованиями миометрия

ВЫВОДЫ

1 У больных аденомиозом, независимо от формы заболевания, определяется более высокое сопротивление кровотоку в бассейне маточных артерий по сравнению с таковым у здоровых женщин, что свидетельствует об уменьшении у них интенсивности артериального кровообращения в матке

2 У пациенток, страдающих аденомиозом и имеющих овуляторный менструальный цикл, также как у женщин группы сравнения, сопротивление кровотоку в бассейне маточных артерий прямо зависит от уровня эстрадиола в крови, и оно снижается в лютеиновую фазу менструального цикла по сравнению с таковым в фолликулярную

3 У женщин, имеющих овуляторный цикл и узловую форму аденомиоза, сопротивление артериальному кровотоку в артериях контактного и интактного миометрия равнозначно и не изменяется в динамике менструального цикла

4 У пациенток, страдающих аденомиозом и имеющих хроническую ановуляцию, отсутствует зависимость между уровнем половых стероидных гормонов в крови и показателями сосудистой резистентности в артериях матки и яичников в динамике менструального цикла

5 Степень васкуляризации очагов аденомиоза выше, чем интактного миометрия Однако, сосуды в них представлены, в основном, артериями мышечного типа, в большей части нефункционирующими Площадь желез и сосудов в очагах аденомиоза достоверно выше при диффузной форме заболевания по сравнению с таковыми при узловой

6 У больных узловой формой аденомиоза при цветовом допплеровском картировании кровоток регистрируется только в периферических участках узлов аденомиоза В центральных участках внутриопухолевый кровоток не регистрируется.

7 У пациенток группы сравнения сопротивление кровотоку в бассейне маточных артерий обратно зависит от площади сосудов миометрия При аденомиозе, независимо от формы заболевания, эта зависимость прямая, обусловленная высоким сопротивлением кровотоку

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Ультразвуковые исследования у пациенток, имеющих подозрение на наличие аденомиоза, следует дополнить цветовым допплеровским картированием и, при необходимости, допплерометрией в сосудах бассейна маточных артерий

2 При обнаружении опухолевидных образований в миометрии с целью дифференциальной диагностики узлов аденомиоза и интрамуральных фибромиоматозных узлов целесообразно провести цветовое допплеровское картирование с допплерометрией кровотока в сосудах контактного и интактного по отношению к узлу миометрия При узловой

форме аденомиоза внугриопухолевый кровоток в центральной части образования не определяется

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Показатели регионарного кровотока у больных диффузной формой аденомиоза // сборник тезисов "Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике", Санкт-Петербург, 2003 -С 83 (соавт ДА Ниаури.НГ Павлова)

2. Регионарный кровоток у больных диффузной формой аденомиоза в динамике менструального цикла // в сборнике тезисов VI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей "Человек и его здоровье", Санкт-Петербург, 2003. - С. 72 (соавт ДА Ниаури.НГ Павлова)

3. Особенности кровотока матки и яичников при диффузной форме аденомиоза // Журнал акушерства и женских болезней - 2004.-Т ЦП, № 4 - С 33-37 (соавт Д А Ниаури, Н Г. Павлова, Л X Джемлиханова)

Отпечатано средствами оперативной полиграфии в ООО "Элексис Принт" Санкт-Петербург, ул Моисеенко, 10 Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В структуре гинекологической заболеваемости аденомиоз занимает одно из ведущих мест и встречается в 12 - 50% у женщин репродуктивного возраста. При этом в последние годы отмечается неуклонный рост частоты встречаемости этого заболевания [13, 114, 121].

Предоперационная диагностика аденомиоза представляет определенные трудности. В качестве скринингового метода широко используется эхографическое исследование. Несмотря на то, что в последние годы появились работы, посвященные определению биометрических и эхографических параметров матки и яичников для верификации различных форм генитального эндометриоза, информативность ультразвукового исследования для выявления аденомиоза колеблется по данным разных авторов от 20 до 86% [13, 120]. Разработка оптимального алгоритма обследования женщин, имеющих различные клинические проявления аденомиоза, необходима для ранней диагностики заболевания. Считают, что наиболее характерными ультразвуковыми признаками аденомиоза являются увеличение передне-заднего размера матки за счет утолщения ее стенок, появление в миометрии различной величины гипер- и анэхогенных округлых образований, имеющих не всегда четкие контуры. Известно, что обследование больных с подозрением на наличие аденомиоза общепринятыми методами ультразвукового исследования нередко приводит к высокой частоте как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов, что может явиться одной из причин неоправданного хирургического вмешательства.

По данным Г.А. Савицкого (1987), возникновение и развитие этих гормонозависимых гиперпластических процессов в миометрии (гиперплазия эндометрия, лейомиома, аденомиоз и др.) сопровождается гипертрофией и гиперплазией гладкомышечных клеток, увеличением объема и массы матки, увеличением ее полости и объема эндометрия. Изменяется иннервация матки с реактивно-пролиферативными и дегенеративно-дистрофическими изменениями в нервных стволах и окончаниях. При этом значительные изменения происходят в сосудистой системе матки и, в частности микроциркуляторном русле [99].

В последние годы в связи с широким внедрением в медицинскую практику допплерометрии с применением цветного допплеровского картирования появились работы, посвященные изучению кровотока в бассейне маточных и яичниковых артерий при миоме матки, опухолях яичников и различных формах овариальной недостаточности [9, 16, 28, 40, 52, 74, 81, 82, 119, 131, 154, 175, 183]. Подобные работы при генитальном эндометриозе практически не встречаются. В имеющихся немногочисленных публикациях отсутствует однозначная оценка показателей сосудистого сопротивления кровотоку в бассейне маточной артерии при аденомиозе. При этом одни авторы изучали особенности кровотока в маточных артериях [53, 85, 168, 192], другие - в сосудах, расположенных вблизи эндометриоидной гетеротопии [191, 209, 211]. По данным вышеупомянутых авторов, средние значения показателей регионарного кровотока при диффузной форме аденомиоза, находятся в широком диапозоне, что, вероятно, может быть обусловлено как различной распространенностью и формой эндометриоза, так и разрешающей способностью использованных приборов. Можно полагать, что комплексное исследование параметров, характеризующих кровоток в бассейне маточных артерий, позволит дополнить представления о патогенезе аденомиоза, а, в последующем, разработать дополнительные неинвазивные методы диагностики заболевания.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Изучить особенности регионарного кровообращения в бассейне маточных артерий при диффузной и узловой форме аденомиоза у женщин репродуктивного возраста для выявления диагностически значимых критериев нарушений маточной гемодинамики, характерных для данной патологии матки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить допплерометрические параметры кровотока в маточных, аркуатных, радиальных, спиральных и яичниковых ветвях маточных артерий у больных с диффузной и узловой формой аденомиоза.

2. Определить допплерометрические параметры кровотока в узле аденомиоза.

3. Изучить зависимость маточного кровотока от фазы менструально-овариального цикла у больных с диффузной и узловой формой аденомиоза.

4. Изучить морфологические особенности миометрия больных диффузной и узловой формой аденомиоза.

5. Провести сопоставление данных морфологического исследования и показателей сосудистой резистентности, характеризующих маточный кровоток для выявления характерных нарушений гемодинамики у больных с диффузной и узловой формой аденомиоза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Показано, что при аденомиозе наблюдается уменьшение интенсивности артериального кровообращения в матке. Это характеризуется повышенным, по отношению к физиологическому, сопротивлением кровотоку как в маточных артериях, так и в артериях миометрия в динамике менструального цикла. Выявлено, что нарушения кровообращения в миометрии при аденомиозе обусловлены патологическим ангиогенезом в очагах аденомиоза. Сосуды последних при этой патологии представлены, в основном, артериями мышечного типа, большая часть которых не функционирует. Показано, что у здоровых женщин сопротивление кровотоку в бассейне маточных артерий обратно зависит от площади сосудов в миометрии, то есть, чем больше сосудов в нем, тем меньше сопротивление кровотоку. При аденомиозе наблюдается прямая корреляция между параметрами сосудистого сопротивления и площадью сосудов в очагах аденомиоза. При этом, наибольшая площадь сосудов, а также желез в очагах аденомиоза выявлена при развитии диффузной формы заболевания.

Доказано, что у больных различными формами аденомиоза, также как и у здоровых женщин, особенности функционирования артериальной системы матки обусловлены особенностями гормонального гомеостаза. При наличии овуляторного менструального цикла, у больных, имеющих аденомиоз, также как у здоровых женщин, наблюдается снижение сопротивления кровотоку в бассейне маточных артерий в лютеиновую фазу цикла. У здоровых женщин и пациенток с аденомиозом, имеющих овуляторный менструальный цикл, сопротивление кровотоку в маточных артериях и их ветвях прямо зависит от уровня эстрадиола в крови этих женщин. Это дает основание полагать, что, осуществляя воздействие на гормональный гомеостаз пациенток с аденомиозом, можно влиять на артериальное кровоснабжение матки.

Показано, что узел аденомиоза при узловой форме заболевания, при которой была методически доступна оценка внутриопухолевого кровотока, имеет только периферическое кровоснабжение — кровоток в центральных отделах узла зарегистрировать не удалось. Этот факт дает основание предполагать, что при узловом аденомиозе центральная часть узла представлена нефункционирующими сосудами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Доказана целесообразность включения в комплексное ультразвуковое исследование у пациенток, имеющих аденомиоз, допплерометрическую оценку параметров кровотока в бассейне маточных артерий. Можно полагать, что допплерометрические исследования повысят информативность комплексного исследования морфофункционального состояния матки у этих больных.

Установлен критерий дифференциальной верификации узлов при узловой форме аденомиоза и фибромиоме матки (отсутствие/наличие внутриопухолевого кровотока) и особенностей кровотока в интактном и контактном с ними миометрии при использовании ЦДК.

Выявлены морфологические особенности сосудов в очагах аденомиоза при узловой и диффузной форме аденомиоза.

Показано, что по уровню эстрогенемии у больных аденомиозом можно опосредованно судить о степени нарушения кровообращения в матке и яичниках.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. При аденомиозе наблюдается уменьшение интенсивности артериального кровообращения в матке, что проявляется высоким сопротивлением кровотоку в бассейне маточных артерий в динамике менструального цикла. В патогенезе гемодинамических нарушений имеет значение увеличение объема железистой ткани эндометриоидной гетеротопии и возрастание площади вновь образованных сосудов мышечного типа (артерий и артериол), большая часть которых не функционирует, что может быть обусловлено патологическим ангиогенезом.

2. В отличие от здоровых женщин, у которых сопротивление кровотоку в маточных артериях и ее ветвях обратно коррелирует с площадью сосудов миометрия, у пациенток с аденомиозом имеется прямая зависимость этих величин, обусловленная особенностями функционирования артериального русла патологически измененного миометрия. При диффузной форме аденомиоза, одним из косвенных признаков которого является увеличение толщины миометрия, наблюдается максимальная величина площади сосудов и желез в островках аденомиоза.

3. Особенности гемодинамики матки у женщин с аденомиозом, также как у здоровых женщин, определяются особенностями гормонального гомеостаза. У женщин, имеющих аденомиоз и овуляторный менструальный цикл, значения показателей гемодинамики в бассейне маточных артерий прямо зависят от уровня эстрадиола в их крови. Содержание прогестерона в крови этих пациенток в лютеиновую фазу менструального цикла при этом в 2-3 раза ниже по сравнению с таковым в крови женщин группы сравнения.

АПРОБАЦИЯ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Отбор пациенток в группы исследования, а также оперативные вмешательства для верификации диагноза проводились в гинекологическом отделении с операционным блоком ГУ НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН (руководитель — д.м.н. проф. Ниаури Д.А.).

Ультразвуковые исследования были выполнены автором самостоятельно в лаборатории физиологии и патофизиологии плода с кабинетами ультразвуковой диагностики ГУ НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН (руководитель -д.м.н. Павлова Н.Г.).

Морфологические исследования были выполнены в лаборатории патоморфологии ГУ НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН (руководитель - д.м.н. проф. Кветной И.М.).

Гормональные исследования были выполнены в лаборатории эндокринологии ГУ НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН (руководитель - к.м.н. Ткаченко Н.Н.).

Анализ полученных результатов проводился автором самостоятельно, с применением методов математической статистики.

Результаты исследования доложены на межлабораторном заседании ГУ НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН (18.06.2007). По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы, перечень которых приведен в конце автореферата. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность лаборатории физиологии и патофизиологии плода с кабинетами ультразвуковой диагностики, гинекологического отделения с операционным блоком ГУ НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН, лекционный курс и тематический план практических занятий на кафедрах акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова и медицинского факультета СПбГУ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы, содержащего 142 отечественных и 111 иностранных источников. Текст иллюстрирован 27 таблицами и 14 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. У больных аденомиозом, независимо от формы заболевания, определяется более высокое сопротивление кровотоку в бассейне маточных артерий по сравнению с таковым у здоровых женщин, что свидетельствует об уменьшении у них интенсивности артериального кровообращения в матке.

2. У пациенток, страдающих аденомиозом и имеющих овуляторный менструальный цикл, также как у женщин группы сравнения, сопротивление кровотоку в бассейне маточных артерий прямо зависит от уровня эстрадиола в крови, и оно снижается в лютеиновую фазу менструального цикла по сравнению с таковым в фолликулярную.

3. У женщин, имеющих овуляторный цикл и узловую форму аденомиоза, сопротивление артериальному кровотоку в артериях контактного и интактного миометрия равнозначно и не изменяется в динамике менструального цикла.

4. У пациенток, страдающих аденомиозом и имеющих хроническую ановуляцию, отсутствует зависимость между уровнем половых стероидных гормонов в крови и показателями сосудистой резистентности в артериях матки и яичников в динамике менструального цикла.

5. Степень васкуляризации очагов аденомиоза выше, чем интактного миометрия. Однако, сосуды в них представлены, в основном, артериями мышечного типа, в большей части нефункционирующими. Площадь желез и сосудов в очагах аденомиоза достоверно выше при диффузной форме заболевания по сравнению с таковыми при узловой.

6. У больных узловой формой аденомиоза при цветовом допплеровском картировании кровоток регистрируется только в периферических участках узлов аденомиоза. В центральных участках внутриопухолевый кровоток не регистрируется.

7. У пациенток группы сравнения сопротивление кровотоку в бассейне маточных артерий обратно зависит от площади сосудов миометрия. При аденомиозе, независимо от формы заболевания, эта зависимость прямая, обусловленная высоким сопротивлением кровотоку.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

1. Ультразвуковые исследования у пациенток, имеющих подозрение на наличие аденомиоза, следует дополнить цветовым допплеровским картированием и, при необходимости, допплерометрией в сосудах бассейна маточных артерий.

2. При обнаружении опухолевидных образований в миометрии с целью дифференциальной диагностики узлов аденомиоза и интрамуральных фибромиоматозных узлов целесообразно провести цветовое допплеровское картирование с допплерометрией кровотока в сосудах контактного и интактного по отношению к узлу миометрия. При узловой форме аденомиоза внутриопухолевый кровоток в центральной части образования не определяется.