Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Особенности межклеточного взаимодействия в патогенезе иммунологических нарушений при внебольничной пневмонии

На правах рукописи

ТЮРИНА ЕЛЕНА БОРИСОВНА ООЗОВТ48Э

ОСОБЕННОСТИ МЕЖКЛЕТОЧНОГО ВЗАИМОДЕИСТВИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ

14.00.36 - «Аллергология и иммунология» 14.00.05 - «Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2006

003067489

Работа выполнена на кафедре факультетской терапш Государственного образовательного учреждения высшег

профессионального образования («Башкирского государственног медицинского университета» Федерального агентства по здравоохранению \ социальному развитию Российской Федерации

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Фазлыева Раиса Мугатасимовна

Научный консультант - кандидат медицинских наук, доцент Мавзютова Гузель Анваровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Еникеева Светлана Ахметовна; доктор медицинских наук, профессор Пименов Леонид Тимофеевич

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Защита диссертации состоится <Р 2007 г. в /V часов на

заседании Регионального диссертационного совета КМ 002.124.01 при Президиуме Академии наук Республики Башкортостан по адресу: 450014, г. Уфа, ул. Новороссийская, 105.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке филиала «Иммунопрепарат» Федерального государственного унитарного предприятия «Научно-производственное объединение по производству медицинских иммунобиологических препаратов «Микроген» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 450014, г. Уфа, ул. Новороссийская, 105.

Автореферат разослан « 200 ь года.

Ученый секретарь

диссертационного совета л Лукманова К.А.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Внебольничная пневмония (ВП) остается одной из актуальных проблем современной медицины вследствие стабильно высокой заболеваемости, имеющей тенденцию к увеличению. Так, в Российской Федерации за последние 30 лет этот показатель увеличился в 3 раза (с 5 до 15 заболевших на 1000 человек в год). Имеет место увеличение числа тяжелых форм, о чем свидетельствует увеличение смертности населения от внебольничной пневмонии за период с 1997 по 1999 гг. на 34 % по РФ [Чучалин А.Г., Синопальников А.П., 2002]. В США, по данным Национального института здоровья, ежегодно заболевшие внебольничной пневмонией составляют 1,5 % американцев, при населении свыше 287 млн. человек, а смертность при данной патологии увеличилась на 20 % за последнее десятилетие.

В настоящее время в мире пневмонии делят 4-5-е место в структуре причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, цереброваскулярной патологии, травм и отравлений, а среди инфекционных болезней занимают 1-е место [Карпищенко А.И., 2001].

Несмотря на имеющиеся достижения в исследовании этиопатогенеза инфекционного процесса, эффективности антибиотикотерапии количество больных с тяжелым, затяжным течением болезни, а также с летальным исходом не только не снижается, но и даже увеличивается.

Одной из ведущих причин тяжелого и затяжного течения пневмонии в настоящее время считается изменение иммунологической реактивности организма [Карпищенко А.И., 2001]. В то же время характер нарушений иммунитета изучен недостаточно полно и трактуется неоднозначно. В этой связи, представляет интерес изучение цитокинов, выполняющих функции медиаторов иммунной системы. Они регулируют силу и продолжительность иммунного ответа и воспалительного процесса, обеспечивая межклеточные взаимодействия, позитивную и негативную иммунорегуляцию. При заболеваниях легких цитокины вовлекаются в инфекционно-воспалительный процесс и аллергический ответ на уровне собственно иммунных механизмов и эффекторного звена, во многом определяя направление, тяжесть и исход патологического процесса [Кетлинский С.А., Медуницин Н.В, 1999].

Однако, к настоящему времени имеются лишь фрагментарные исследования системы цитокинов при внебольничной пневмонии, не достаточно определена роль конкретных провоспалительных медиаторов в патогенезе заболевания [Маркелова Е.В, 2003], что обуславливает необходимость дальнейшего изучения механизмов иммунорегуляции при внебольничной пневмонии, и представляется нам достаточно важным для клинической практики.

Цель исследования

Определение клинико-иммунологических и цитокиновых нарушений у больных внебольничной пневмонией, оценка их влияния на степень тяжести заболевания.

Задачи исследования

1 Выявить особенности иммунного статуса больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести и объема поражения легочной ткани.

2 Определить цитокиновый профиль (интерлейкины-2, -4, -6, -8, фактор некроза опухоли-a) у практически здоровых лиц и больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести и объема поражения легочной ткани.

3 Изучить взаимосвязи показателей фагоцитарного, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля, клинических проявлений у больных внебольничной пневмонией.

4 На основании полученных данных обосновать целесообразность применения иммунокорригирующей терапии.

Научная новизна

На основе проведенного комплексного исследования состояния иммунной системы установлены особенности ее изменений у больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести. Показана взаимосвязь нарушения функционирования иммунной системы с тяжестью заболевания и увеличением объема поражения легочной ткани. Утяжеление заболевания сопровождается более выраженными изменениями иммунной системы в виде комбинированной недостаточности клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета.

Мониторинг уровня различных типов цитокинов в сыворотке крови больных внебольничной пневмонией позволил установить закономерность их динамики в зависимости от степени тяжести и объема процесса в легких. У больных с легким течением заболевания отмечается активация цитокиновой регуляции (моно- и лимфокины). Тяжелое течение сопровождается дисбалансом взаимосвязей между показателями цитокинового профиля в виде увеличения уровня одного из монокинов (интерлейкина-6 или интерлейкина-8) и отсутствия активации со стороны лимфокинов (интерлейкина-2, -4). Показана связь изменения цитокинового профиля с иммунологическими показателями и клиническими особенностями течения заболевания.

Практическая значимость работы

Предложены дополнительные иммунологические критерии для оценки степени тяжести внебольничной пневмонии, включающие фенотипирование лимфоцитов, определение функциональной активности фагоцитарного звена иммунитета, показатели цитокинового профиля.

Доказана целесообразность определения уровня цитокинов различных типов с целью прогноза течения заболевания и обоснования необходимости проведения направленной иммунокоррекции.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику терапевтических отделений городской клинической больницы № 5 г. Уфы. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1 У больных внебольничной пневмонией, наряду с этиологическими факторами, важную роль в патогенезе играют нарушения неспецифической резистентности, неадекватный ответ гуморального и клеточного механизмов защиты.

2 Ключевое интегрирующее и регулирующее влияние в системе иммунного ответа при внебольничной пневмонии имеют соотношение и функциональная активность хемо- и лимфокинов.

3 Нарушения иммунного и цитокинового статуса по выраженности коррелируют со степенью тяжести заболевания и объемом поражения легочной ткани и могут быть критериями в оценке степени тяжести течения пневмонии.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на ряде научных форумов: 67-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2002); Республиканской научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия заболеваний внутренних органов» (Уфа, 2004); IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2005); I Международной (X Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2006); 71-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006);

Материалы исследования доложены на IV конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии» (Уфа, 2005). Основные положения диссертации обсуждены на совместном заседании кафедр факультетской терапии, поликлинической терапии, терапии с курсом подготовки врачей общей практики ИПО, терапии с курсом клинической фармакологии ИПО, инфекционных болезней ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (протокол № 7 от 15 ноября 2006).

Апробация диссертации проведена на заседании Регионального диссертационного совета КМ 002.124.01 при Президиуме Академии наук Республики Башкортостан (протокол № 54 от 23 ноября 2006 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем н структура диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах, содержит 11 таблиц и 14 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы (одна глава), собственных исследований (четыре главы), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 190 источников (94 отечественных и 95 зарубежных).

Содержание работы

Материалы и методы исследований

Для решения поставленных задач обследовано 120 больных (61 мужчина и 59 женщин) внебольничной пневмонией, находившихся на стационарном лечении в городской клинической больнице № 5 г. Уфы в 20022006 годах. Средний возраст больных составил (40,4±1,3) лет. Диагноз заболевания верифицирован на основании рекомендаций Всероссийского научного общества пульмонологов (2003).

Критерии исключения: возраст меньше 16 и больше 60 лет, беременность и лактация, туберкулез и рак легких, иммуномодифицирующие заболевания.

Контрольная группа сформирована из 20 практически здоровых лиц, сопоставимых с больными по возрасту и полу.

Для оценки тяжести и прогноза заболевания использовалась шкала Pneumonia PORT [Fine М., 1997]. Пациенты, относящиеся к I, II и III классам, имеющие невысокий риск летальности (менее 5 %), для проведения статистических расчетов были объединены в первую группу - 83 (69,2 %) больных, а пациенты IV и V классов, имеющие более высокий риск летальности (до 30 %), были объединены во вторую группу - 37 (30,8 %) человек.

По результатам рентгенографии пациенты были распределены на 3 группы в зависимости от степени поражения легочной ткани. Первую группу (с очаговыми изменениями) составили 65 (54,2 %) больных, вторую группу (с сегментарными поражениями) - 26 (21,7 %) человек, третью (с долевыми пневмониями) - 29 (24,2 %) человек.

При госпитализации всем больным назначалась антибактериальная терапия согласно стандартам международного общества пульмонологов, включающая аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения, макролиды.

Обследование больных проводили в соответствии с республиканскими медико-экономическими стандартами. Верификацию возбудителей ВП производили общепринятыми микроскопическими и

бактериологическими методами. Этиологическая диагностика атипичных пневмоний проводилась иммуноферментным методом в динамике (тест-системы ООО «Протеиновый Контур-Тест», г. Санкт-Петербург), с определением в сыворотке крови специфических иммуноглобулинов M и G (IgM и IgG) к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae.

Комплекс иммунологических исследований выполнен на базе клинико-диагностической лаборатории Республиканской клинической больницы № 2 (г. Уфа) и включал:

- анализ данных лейкограммы капиллярной крови;

- исследование фагоцитарного звена (определение фагоцитарной активности в тесте с латексом с подсчетом фагоцитарного индекса (ФИ) и фагоцитарного числа (ФЧ) [Меньшиков В.В., 1987], бактерицидное™ в тесте восстановления нейтрофилами нитросинего тетразолия (НСТ-тест), спонтанный и индуцированный частицами латекса с вычислением % активированных клеток и индекса активации) [Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990];

- изучение клеточного звена: определение популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов в динамике методом непрямой иммунофлюоресценции лимфоцитов периферической крови с помощью моноклональных антител (МКА) фирмы «Coulter». Используемая нами панель включала МКА для определения следующих маркеров лимфоцитов: CD2 (Т-, NK-клетки), CD3 (зрелые Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (Т-цитотоксические клетки), CD 19 (B-лимфоциты), CD56 (NK-клетки), HLA-DR (антигены главного комплекса гистосовместимости 2-го класса), иммунофлюоресценцию оценивали на проточном цитометре Epics XL фирмы «Coulter» [Сибиряк C.B. и др., 1997; Хайдуков C.B.,1998];

- определение значений показателей гуморального иммунитета (содержание иммуноглобулинов классов A, M, G в сыворотке крови), содержание СЗ и С4 компонентов комплемента и С-реактивного протеина определяли методом иммунотурбидиметрии (наборы реагентов «Tina-quant», Roche Diagnostics Corporation, USA) на биохимическом анализаторе Hitachi - 902;

- определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводили методом преципитации с раствором полиэтиленгликоля [Гудина Р.В., 1988];

- исследование уровня цитокинов (ИЛ-2, -4, -6, -8; ФНО-а) в сыворотке крови больных ВП в динамике (при поступлении в стационар и через 10 суток) количественно иммуноферментным методом с использованием стандартных тест-систем (ООО «Протеиновый Контур-Тест», г. Санкт-Петербург).

Статистическая обработка цифровых данных проводилась методами описательной, параметрической и непараметрической статистики на персональном компьютере с помощью программы "Statistica 6" StatSoft USA. Определяли среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку средней

арифметической (т) Оценку значимости различий средних арифметических проводили с использованием критерия Стьюдеита (I) и уровня значимости (Р). Различия считали статистически значимыми при Р<0,05. Для выяснения зависимости между показателями применяли корреляционный анализ (г).

Результаты исследований и их обсуждение

В клинической характеристике больных наиболее распространенными жалобами при поступлении в стационар были следующие: кашель и слабость, которые встречались у 118 (98,3 %) человек; лихорадка наблюдалась у 115 (95,8 %) больных; потливость беспокоила 98 (81,7 %) человек; одышку отмечали 86 (71,7 %) пациентов; боли в грудной клетке беспокоили 73 (60,8 %) человека; головная боль - 47 (39,2 %) человек; озноб встречался у 40 (33,3 %) больных.

Анализируя клинические проявления внебольничной пневмонии, мы выделили синдромы, наиболее часто встречающиеся у наших пациентов: синдром интоксикации и общевоспалительных изменений: общая слабость, недомогание, озноб, повышение температуры тела, головные и мышечные боли, повышенная потливость, одышка при обычных физических нагрузках, сердцебиение, изменения в анализах крови (лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, увеличение СОЭ, появление (¿-реактивного белка); синдром бронхита: синдром уплотнения легочной ткани; синдром раздражения плевры; синдром плеврального выпота.

При рассмотрении клинических проявлений внебольничной пневмонии в зависимости от степени тяжести было выявлено, что больные тяжелой степени характеризовались более выраженным синдромом интоксикации и общевоспалительных изменений, клиника-рентгенологическим преобладанием долевого поражения легочной ткани с синдромом плеврального выпота, а в аускультативной картине - влажных мелкопузырчатых хрипов и крепитации, в отличие от больных с легким и среднетяжелым течением (рисунок 1).

Потливость боль о Головная Озноб Влэжныо Крепитация

Соль хрипы

а 1-я группа сэ группа

Рисунок ! - Выраженность клинических проявлений внебольничной пневмонии в зависимости от степени тяжести

Анализируя этиологическую структуру у больных внебольничной пневмонией в зависимости от степени тяжести, мы получили следующие результаты микробиологического исследования; преобладающими возбудителями внебольничной пневмонии у больных с легким и средпетяжелым течением (1-я группа) были Mycoplasma pneumoniae (22,9 %) и Streptococcus pneumoniae (18,0 %), грамотр и нательная микрофлора встречалась в 16,4 % случаев и была в основном представлена Haemophilus influenzae (13,3 %), микст-культуры бактерий встречались в 6,0 %, возбудитель не обнаружен в 25.4 % случаев (рисунок 2).

Sufrploeeceui F nfLifT-.сл ар

АЩЩМ*А 'б .0 %)

Рисунок 2 - Микробиологический пейзаж у больных внебольничной пневмонии первой группы

Значительно менялся микробный пейзаж у больных с тяжелым течением (2-я группа) (рисунок 3).

Рисунок 3 - Микробиологический пейзаж у больных внебольничной пневмонии второй группы

Н» обнаружено

<19,0 %)

Streptc coccus pneumoniae (40.5 %)

бактерий (24.3

Ktffbiietäs pneumoniae |в,1 %)

Söc h)*<*co cats aufeu»

(8.1 %}

Преобладал Streptococcus pneumoniae, который встречался в 40,5 % случаев. Микст-культуры бактерий встречались в 4 раза чаще и составили 24,3 % случаев. Грамотрицательная микрофлора обнаружена у 8,1 % пациентов и была представлена более агрессивным возбудителем, таким как Klebsiella pneumoniae. Возбудитель не обнаружен в 19,0 % случаев.

Таким образом, внебольничная пневмония у больных с легким и среднетяжелым течением была обусловлена в большинстве случаев внутриклеточными возбудителями, в частности Mycoplasma pneumoniae, грамположительной микрофлорой - Streptococcus pneumoniae; у четверти больных возбудитель не был идентифицирован. Преобладающими возбудителями пневмонии тяжелого течения были Streptococcus pneumoniae и микст-культуры бактерий, увеличилась доля Staphylococcus aureus, изменился состав грамотрицательной микрофлоры - возросло количество агрессивных ее представителей.

Анализ данных лейкограммы капиллярной крови у больных внебольничной пневмонией (таблица 1), выявил такие изменения, как лейкоцитоз с нейтрофилезом, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, моноцитоз, увеличение СОЭ, которые были характерными для воспалительного процесса и отражали различную его интенсивность в зависимости от степени тяжести.

Отмечалась относительная лимфопения в обеих группах больных и абсолютный лимфоцитоз у больных первой группы; некоторая тенденция к снижению абсолютного содержания лимфоцитов во 2-й группе свидетельствует о недостаточном реагировании лимфоцитарного звена у больных этой группы, или о более выраженной миграции лимфоцитов у них в очаг воспаления.

На 10-е сутки пребывания в стационаре практически у всех больных первой группы и у большинства больных второй группы наблюдалась значительная положительная клиническая динамика заболевания: купирование синдромов интоксикации и общевоспалительных изменений (нормализация температуры; отсутствие озноба, головных и мышечных болей), уменьшение кашля, улучшение или нормализация аускультативной картины в легких. При легком течении завершался курс антибактериальной терапии. Однако, нормализации значений ряда показателей лейкограммы не происходило, что говорит о клиническом улучшении на фоне неполного разрешения воспалительного процесса.

Для уточнения состояния иммунной системы пациентов с разной степенью тяжести заболевания мы провели комплекс исследований, который включал изучение состояния фагоцитарного, клеточного и гуморального звеньев иммунитета и цитокинового профиля пациентов.

Таблица 1 - Данные лейкограммы капиллярной крови больных внеболышчной пневмонией

Показатели Больные внебольничной пневмонией (п=120) пзл (контроль) (п=20)

1-я группа (п=87) 2-я группа (п=37)

1 -е сутки 10-е сутки 1 -е сутки 10-е сутки

Лейкоциты, -109/л 7,62+0,38*** 6,39±0,19* 8,82±0,83*** 6,56±0,44* 5,28+0,52

Нейтрофилы палочкоядерные, % 6,72±0,78*** 3,05±0,29*** 11,73±1,72*** 3,54+0,52*** 1,08±0,15

Нейтрофилы палочкоядерные, ■ 109/л 0,54±0,07*** 0,20±0,02*** 1,07±0,19*** 0,24±0,04*** 0,06±0,02

Нейтрофилы сегментоядерные, % 58,20±1,08 58,22±0,74 59,73+1,82 59,35±1,32 58,03+1,10

Нейтрофилы сегментоядерные, -109/л 4,46+0,28*** 3,71 ±0,15*** 5,50+0,61*** 4,00±0,35* 3,06±0,01

Лимфоциты, % 27,95±0,98* 31,81±0,79 22,38±1,93** 30,03±1,14 34,45±3,21

Лимфоциты, -109/л 2,02+0,10* 2,01 ±0,07* 1,70±0,18 1,85+0,08 1,81 ±0,02

Моноциты, % 5,41±0,22 4,95±0,20 4,53±0,36 5,03±0,28 4,83±0,60

Моноциты, • 109/л 0,41±0,02*** 0,32±0,02* 0,36±0,04* 0,32+0,02* 0,26±0,01

Эозинофилы, % 1,84+0,20 1,89+0,17 1,35±0,27 1,89±0,29 1,61 ±0,15

Эозинофилы, -109/л 0,14±0,02* 0,13+0,01** 0,11+0,03 0,13±0,02 0,09±0,01

СОЭ, мм/ч 26,22±1,64*** 15,02±1,28*** 36,92+3,18*** 22,32±2,65* 8,50+0,75

Примечание - Статистическая значимость различий с группой контроля: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - <0,001.

Оценивая неспецифическую резистентность у больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести мы получили следующие результаты (таблица 2): абсолютное число нейтрофилов было статистически значимо повышено в обеих группах с преобладанием увеличения во 2-й группе. В динамике значения данного показатели снижались и были сопоставимы с его уровнем в контроле.

Таблица 2 - Динамика значений показателей фагоцитарного звена у больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести__

Показатели Больные внебольничной пневмонией пзл (контроль) (п=20)

1-я группа (п=83) 2-я группа (п=37)

1 сутки 10 сутки 1 сутки 10 сутки

Нф с/я, -109/л 4,46±0,28* 3,71±0,5 5,50+0,61** 4,00±0,35 3,06±0,01

ФИ, % 29,4±3,06*** 32,5±3,47*** 37,33±5,88* 35,3±5,27* 50,8+1,85

ФЧ, ч. 3,11±0,13*** 3,37±0,23*** 3,51+0,29*** 3,74±0,25*** 5,85±0,43

НСТсп., у.е. 0,66±0,05*** 0,65±0,04*** 0,43±0,02

НСТст., у.е. 0,85±0,07* 0,72±0,05 0,68+0,03

нет -ИС 0,19±0,02* 0,07±0,01*** 0,25±0,01

Примечание - Статистическая значимость различий с группой контроля: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Результаты исследования фагоцитарной активности нейтрофилов у больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести показали, что процент активных фагоцитов в обеих группах статистически значимо (р<0,001) был ниже, чем у лиц контрольной группы. В динамике наблюдался рост значений показателей, но они не достигали уровня группы контроля.

Аналогичные данные получены при изучении динамики значений показателей в зависимости от объема поражения легочной ткани.

Также в обеих группах было снижено фагоцитарное число (р<0,001). В динамике наблюдалась аналогичная ситуация - некоторый рост ФЧ, но не был достигнут уровень группы контроля.

По данным НСТ-реакции, отражающей метаболическую активность нейтрофилов, относительное содержание клеток, способных восстанавливать нитросиний тетразолий, в периферической крови в обеих группах больных было выше, чем в контрольной группе. Возможно, это характеризует активацию нейтрофилов в ответ на антигенную нагрузку.

Однако уровень показателя функционального резерва биоцидности нейтрофилов периферической крови (НСТст- НСТсп) был снижен и составил

(G,19±0,02) y.e, у больных 1-й группы; (0,07±0,01) у.е. - у больных 2-й группы, тогда как у практически здоровых лиц он составляет (U,25±0,0l) у.с. (р<0,05). Это свидетельствует о недостаточности резервных функций нейтрофилов у больных внебольничной пневмонией.

Таким образом, развитие внебольничной пневмонии сопровождается увеличением абсолютного числа нейтрофилов со сниженной фагоцитарной активностью, гиперактивацией клеток с истощением их резервных возможностей. Данные изменений не являются характерными в условиях воспаления и могут говорить о функциональной недостаточности фагоцитарного звена.

Изменения клеточного звена иммунитета при внебольничной пневмонии характеризуются следующим (рисунок 4):

1 при легком течении и очаговом поражении легочной ткани -увеличением относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3 ) с уменьшением их абсолютного числа, снижением количества Т-хелперои (CD4*), увеличением количества цитотокснческих (CDS ) и натуральных киллерных клеток (CD56 ), снижением антигенпрезентирующих клеток;

2 при тяжелом течении и долевом поражении легочной ткани -снижением относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3 ) и Т-хелперов (CD4 ), снижением содержания относительного и абсолютного показателя В-лимфоцитов (CD 19"), значительным повышением относительного показателя натуральных киллерных клеток (CD56").

□ Контроль [Л 1-я группа □ 2-я группа

Рисунок 4 - Уровни субпопуляций лимфоцитов больных внебольничной

пневмонией в зависимости от степени тяжести заболевания Примечание -Статистическая значимость различий с группой контроля: *-р<0.05; ** - р<0,01; *** ~р<0,001.

HLA-DR

При исследовании гуморального звена иммунитета у больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести, получены следующие данные (таблица 3): уровень [§Л имел тенденцию к повышению, а уровень 1аМ к Снижению у больных обеих групп, но показатель статистически значимо не отличался от его уровня у ПЗЛ контрольной группы. Уровень был снижен у больных обеих групп: в 1-й группе он составил (10,74±0,51) г/л, в контроле - (12,5±0,68) г/л (р<0,05), во 2-й группе - (10,91± 1,09) г/л (р>0,05).

Таблица 3 - Динамика значений показателей гуморального звена иммунитета у больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести

Показатели Больные внебольничной пневмонией пзп (контроль) (п=20)

1-я группа (п=83) 2-я группа (п=37)

1 -е сутки 10-е сутки 1-е сутки 10-е сутки

lgA, г/л 3,23+0,29 3,25±0,41 3,45+0,48 2,86±0,43 2,88+0,31

IgM, г/л 1,41+0,05 1,63±0,12 1,54±0,23 1,61 ±0,21 1,85±0,88

IgG, г/л 10,74±0,51* 10,46±0,70* 10,91 ±1,09 11,22±1,35 12,5±0,68

* - различие с группой контроля статистически значимо (р<0,05 ).

Содержание циркулирующих иммунных комплексов статистически значимо было повышено у больных обеих групп (рисунок 5).

О Контроль 1-я группа о 1-9 супм* DÍQ-а сутки 2-я группа ,н 1-е суым Ю сутки

Рисунок 5 - Динамика уровня циркулирующих иммунных комплексов у больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести

*** - различие с группой контроля статистически значимо (р<0,001).

В динамике на 10-е сутки уровень ЦИК снижался, но оставался повышенным по сравнению с данными контрольной группы (р<0,001).

Изучение уровней СЗ и С4 компонентов комплемента у больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести выявило статистически значимое повышение уровня СЗ у больных 1-й группы по сравнению с контролем, а у больных 2-й группы наблюдалась лишь тенденция повышения. В динамике на 10-е сутки уровни показателя СЗ в обеих группах были сопоставимы с уровнем контроля. Уровень С4 в обеих группах статистически значимо не отличался от уровня в контроле. В динамике на 10-е сутки уровень показателя С4 был снижен у больных первой группы (р<0,01) и наблюдалась тенденция снижения у больных второй группы (таблица 4).

Таблица 4 - Значения компонентов комплемента СЗ и С4 у больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести

Показатели Больные внебольничной пневмонией (п=120) пзл (контроль) (п=20)

1-я группа (п=83) 2-я группа (п=37)

1 -е сутки 10-е сутки 1 -е сутки 10-е сутки

С3, мг/мл 1,72±0,08** 1,35±0,06 1,62±0,12 1,43+0,09 1,35±0,10

С4, мг/мл 0,23±0,02 0,16±0,01" 0,25±0,02 0,20±0,03 0,25±0,03

Примечание - Статистическая значимость различий с группой контроля: *-р<0,05; ** -р<0,01; *** -р<0,001.

Таким образом, при недостаточной активации фагоцитарного и гуморального звеньев и компонентов комплемента повышенный уровень ЦИК свидетельствует о нарушении элиминации их из организма.

Уровень С-реактивного белка был статистически значимо повышен в обеих группах и составил (5,15±1,11) мг/дл и (10,54±3,94) мг/дл соответственно (р<0,001). В динамике уровни показателя снижались и были сопоставимы с уровнем контроля, что доказывает активное участие СРБ в иммунорегуляции на ранних этапах воспалительной реакции. Выявленная прямая корреляционная связь между СРБ и уровнем ИЛ-8 (г=0,80, р<0,001) свидетельствует о другой важнейшей функции СРБ, такой как связывание с ИЛ-8 и ограничение его активности, что позволяет относить СРБ к противовоспалительному фактору.

Определение уровня цитокинов в сыворотке крови выявило следующие особенности (таблица 5): повышение уровня ИЛ-2 в обеих группах, а уровня ИЛ-4 в первой группе и понижение его во второй; уровни

ИЛ-6 и ИЛ-8 были несколько повышены в первой группе и значительно повышены во второй группе.

Уровень ФНО-а имел тенденцию к повышению в обеих группах. Значения показателей цитокинов, характерные для той или иной степени тяжести, соответствовали объему поражения легочной ткани. Уровни хемокинов (ИЛ-8, ФНО-а) повышались при увеличении объема воспалительного процесса в легких, тогда как уровни лимфокинов имели противоположную тенденцию. Их уровни были тем ниже, чем больше был объем поражения легочной ткани. Уровень ИЛ-4 был в 2 раза ниже при сегментарном и в 3,2 раза ниже при долевом поражении, чем при очаговом. Аналогичные изменения наблюдались и в отношении ИЛ-2.

Таблица 5 - Изменение уровня цитокинов в сыворотке крови больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести в динамике заболевания

Показатели Больные внебольничной пневмонией пзл (контроль) (п=20)

1-я группа (п=83) 2-я группа (п=37)

1-е сутки 10-е сутки 1-е сутки 10-е сутки

ИЛ-2, пг/мл 86,8±19,15** 87,26±27,60* 55,26±17,48 73,60±37,47 22,90±4,7

ИЛ-4, пг/мл 39,96±13,1 47,00+17,87J 14,89±5,20 3,51±1,14*** 30,60±6,6

ИЛ-6, пг/мл 6,07±3,24 2,42±2,03 64,20+48,65 59,16±30,8 5,50±2,30

ИЛ-8, пг/мл 8,53±3,20 4,13±0,95 11,77+4,28 6,54±2,11 7,50±2,90

ФНО-а, пг/мл 1,88±0,70 0,95±0,40 2,24±1,46 4,09±2,62 1,50±0,35

Примечание - Статистическая значимость различий с группой контроля: *-р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Вышеизложенное свидетельствует о том, что развитие внебольничной пневмонии при легком течении сопровождается умеренной активацией естественного и приобретенного иммунитета и данной реакция достаточно для разрешения воспалительного процесса, чего не наблюдается при тяжелом течении, где происходит более выраженное увеличение абсолютного числа нейтрофилов со сниженной фагоцитарной активностью, гиперактивацией с истощением их резервных возможностей. Отсутствие активации гуморального звена, СЗ и С4 компонентов комплемента, повышение уровня ЦИК свидетельствует о неадекватности иммунного ответ, а увеличение уровня ИЛ-2, при сохраняющейся ареактивности клеточного звена свидетельствует о нарушении процессов активации этого звена.

Корреляционный анализ выявил следующие взаимосвязи у больных внебольничной пневмонией легкой и средней тяжести:

прямые связи между ИЛ-2 и ИЛ-4 (г=0,48, р<0,01), что говорит об однонаправленности действия данных лимфокинов;

ФНО-а и ИЛ-8 (г=0,53, р<0,05), что подтверждает взаимостимуляцию данных цитокинов;

- обратную связь между ФНО-а и ИЛ-4 (г= -0,38, р<0,05), ФНО-а и ИЛ-2 (г= -0,33, р<0,05);

- уровень ФНО-а прямо коррелировал с уровнем лихорадки (г=0,42, р<0,05), СОЭ (r=0,31, р<0,05) и CD19 (г=0,39, р<0,05).

- уровень ИЛ-2 прямо коррелировал с уровнем лимфоцитов (г=0,38, р<0,05) и CD56 (г=0,53, р<0,05), что говорит о стимулирующем влиянии ИЛ-2 на пролиферацию данных клеток;

- уровень ИЛ-4 обратно коррелировал с уровнем ЦИК (г= -0,38,

р<0,05);

- обнаружена прямая корреляционная зависимость между ИЛ-6 и CD3 (г=0,45, р<0,01), ИЛ-6 и CD8 (г=0,40, р<0,05), что свидетельствует о влиянии ИЛ-6 на пролиферацию зрелых Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов с цитотоксическими свойствами;

- была найдена обратная связь уровня ИЛ-6 с уровнем моноцитов (г=0,41; р<0,01), ИЛ-6 и CD19 (г=0,57; р<0,05), что может свидетельствовать о снижении индуцирующего влияния ИЛ-6 на пролиферацию моноцитов и В-лимфоцитов, как проявление двойственной роли ИЛ-6 в развитии воспаления;

- прямая корреляционная зависимость между уровнями ЦИК и IgM (г=0,4, р<0,05), уровнем лейкоцитов и СЗ компонентом комплемента (г=0,44, р<0,05).

У больных внебольничной пневмонией тяжелого течения отмечено повышение уровня сопряженности компонентов иммунной системы и изменение взаимоотношения между цитокинами, что говорит о напряженности иммунной системы у этих больных.

Снизилась интенсивность связи между ИЛ-2 и ИЛ-4 (г=0,35; р<0,05); появилась обратная корреляционная зависимость между ИЛ-2 и ИЛ-6 (г= -0,89, р<0,01); ИЛ-2 и ФНО-а (г= -0,53, р<0,05); ИЛ-4 и ФНО-а (г= -0,69, р<0,05); ИЛ-6 и ИЛ-8 (г= -0,43, р<0,01). Обнаружена прямая корреляционная связь между уровнями ИЛ-8 и ФНО-а (г=0,65, р<0,05).

Обнаруженная прямая корреляционная связь между уровнями цитокинов и показателями иммунной системы отражена на рисунке 6, свидетельствует об активирующем влиянии цитокинов на данные звенья иммунной системы, кроме взаимоотношения ИЛ-8 и СРБ.

Так же появилась отрицательная корреляционная связь между:

- ИЛ-2 и CD19 (г= -0,70, р<0,01), ИЛ-2 и ФИ (г= -0,80, р<0,05);

- ИЛ-4 и CD56 (г= -0,68, р<0,01), ИЛ-4 и ФИ (г= -0,79, р<0,01), ИЛ-4 и ФЧ (г= -0,80, р<0,01);

- ИЛ-6 и IgG (г= -0,70, р<0,01), ИЛ-6 и ФИ (г= -0,47, р<0,05);

- ИЛ-8 и CD19 (г=-0,70, р<0,01);

- IgA (г= -0,80, р<0,05) и ФИ (г= -0,80, р<0,05);

- ФНО-а и CD4 (г= -0,80, р<0,05).

Данные взаимоотношения не являются характерными и говорят о дисбалансе взаимосвязей между компонентами иммунной системы и формировании неполноценного иммунного ответа.

Рисунок 6 - Корреляционные связи между показателями иммунной системы у больных внебольничной пневмонией второй группы.

Выводы

1 У больных внебольннчной пневмонией поражение легочной ткани сопровождается повышением количества лейкоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, натуральных киллеров, с одновременным снижением их функциональной активности и ареактивностью гуморального звена и компонентов комплемента. Выявлены особенности: у пациентов с легким течением наблюдается активность Т-клеточного звена, особенно лимфоцитов с цитотоксическими свойствами; тяжелое течение сопряжено с ареактивностью клеточного звена.

2 У больных с легким течением внебольничной пневмонии отмечается активация цитокиновой регуляции (моно- и лимфокинов); тяжелое течение сопровождается дисбалансом цитокинового профиля в виде увеличения содержания в сыворотке крови одного из монокинов (ИЛ-6 или ИЛ-8) и отсутствием реагирования со стороны лимфокинов (ИЛ-2, ИЛ-4).

3 Выявленная у больных внебольничной пневмонией недостаточность Т-клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, связанная с дисбалансом цитокинового звена, определяет тяжесть течения данного заболевания.

4 Стандартная терапия больных внебольничной пневмонией приводит к ее клинико-рентгенологическому разрешению, но не сопровождается нормализацией иммунитета и уровней цитокинов, что свидетельствует о возможном назначении иммунокорригирующей терапии при тяжелом течении заболевания.

Практические рекомендации

У больных внебольничной пневмонией с целью выявления глубины нарушений иммунного статуса рекомендуется исследовать неспецифическую резистентность: фагоцитарную активность, систему комплемента, уровень натуральных киллеров (CD56+); клеточное звено иммунитета: уровни Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), цитотоксических клеток (CD8+) и В-лимфоцитов (CD19+), функциональную активность нейтрофилов, гуморальный иммунитет, цитокины различных типов (моно- и лимфокины).

При выявлении у больных внебольничной пневмонией недостаточного функционирования иммунной системы, цитокинового дисбаланса необходимо назначение иммунокорригирующей терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Тюрина Е.Б. Актуальность и клинические особенности микоплазменных пневмоний / Е.Б. Тюрина // Вопросы теоретической и практической медицины : материалы 67-й Республиканской конференции. -Уфа, 2002.-С. 106.

2 Тюрина Е.Б., Фазлыева P.M., Мавзютов А.Р., Мавзютова Г.А. Актуальность внебольничных пневмоний микоплазменной и хламидийной этиологии, их клинические особенности / Рациональная фармакотерапия

заболеваний внутренних органов : материалы Республиканской научно-практической конференции. - Уфа, 2004. - Выпуск № 2. - С. 102.

3 Тюрина Е.Б., Фазлыева P.M., Мавзютова Г.А. Роль межклеточного взаимодействия в системе иммунного ответа при внебольничной пневмонии / Актуальные вопросы клинической медицины : сборник научных трудов Башкирского ГМУ. - Уфа, 2005. - С. 179-180.

4 Тюрина Е.Б. Роль цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4 и ИФН-у в иммунопатогенезе внебольничной пневмонии // материалы IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Вятский медицинский вестник, 2005. - Выпуск № 1.-С. 11.

5 Фазлыева P.M., Тюрина Е.Б., Мавзютов А.Р., Мавзютова Г.А. Некоторые особенности межклеточного взаимодействия в патогенезе иммунологических нарушений при внебольничной пневмонии / Башкирский ГМУ. - Уфа, 2005. - 5 с. - Деп. в ГЦНМБ 17.05.2005, № Д-27594.

6 Тюрина Е.Б., Мавзютова Г.А. Значение цитокинов в системе иммунологического ответа при внебольничной пневмонии / Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии : материалы IV конференции иммунологов Урала. - Уфа, 2005. - № 1(4). - С. 97.

7 Тюрина Е.Б. Роль цитокинов в иммунопатогенезе внебольничных пневмоний // Вестник Российского ГМУ. - 2006. - № 2. - С. 68-69.

8 Тюрина Е.Б., Кималова О.З. Значение изменений иммунологических показателей при острой внебольничной пневмонии / Вопросы теоретической и практической медицины : материалы 71-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан. - Уфа, 2006. - С. 48-49.

9 Тюрина Е.Б., Фазлыева P.M., Мавзютова Г.А., Бикметова Н.Р. Роль цитокинов в иммунопатогенезе внебольничных пневмоний // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7, № 3. - С. 297.

Тюрина Елена Борисовна

Особенности межклеточного взаимодействия в патогенезе иммунологических нарушений при внебольничной пневмонии

14.00.36 - «Аллергология и иммунология» 14.00.05 - «Внутренние болезни»

Автореферат

Диссертации на соискание медицинских наук

Отпечатано Экспресс-полиграфия «ALBA» 450000, РБ, г. Уфа, ул. Пушкина, 96, тел. (347) 274-80-85 Подписано к печати 21.12.2006 г.

Формат 60x84. 1/16 Гарнитура Times New Roman Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Тираж 100. Заказ № 193/06

Актуальность проблемы

Внебольннчная пневмония (ВП) остается одной из актуальных проблем современной медицины вследствие стабильно высокой заболеваемости, имеющей тенденцию к увеличению. "Гак, а Российской Федерации за последние 30 лет этот показатель увеличился в 3 раза (с 5 до 15 заболевших на 1000 человек в год). Имеет место увеличение числа тяжелых форм, о чем свидетельствует увеличение смертности населения от внебольничиой пневмонии за период с 1997 tío 1999 п\ на 34 % но РФ |Чучалин А.Г. н др., 2002]. В США, по данным Национального института здоровья, ежегодно число заболевших внеболькичной пневмонией составляет 1,5 % американцев, при населении свыше 287 млн. человек, а смертности при данной патологии увеличилась на 20 % за последнее десятилетие.

В настоящее время в мире пневмонии делят 4-5-е место в структуре причин смерти после сердечно-сосудистых н онкологических заболеваний, церсброваскуляриой патологии, травм и отравлений, а среди инфекционных болезней занимают 1-е место (Карпншенко А.И., 2001}.

Несмотря на имеющиеся достижения в исследовании зтиопатогенеза инфекционного процесса, эффективности антибнотикотеранин количество больных с тяжелым, затяжным течением болезни, а также с легальным исходом не только не снижается, но и даже увеличивается.

Одной из ведущих причин тяжелого и затяжного течения пневмонии в настоящее время считается изменение иммунологической реактивности организма [Карпншенко А.И., 2001; Романиов МП н др,, 2005]- В то же время характер нарушений иммунитета изучен недостаточно полно н трактуется неоднозначно. В этой связи, представляет интерес изучение ни токи нов. выполняющих функции медиаторов иммунной системы. Они регулируют силу и продолжительность иммунного ответа и воспалительного процесса, обеспечивая межклеточные взаимодействия, позитивную и негативную нммунорегуляцню. При заболеваниях легких цитокины вовлекаются в нифекционно-воспатительный процесс и аллергический ответ на уровне собственно иммунных механизмов и эффекторного звена, по многом определяя направление, тяжесть и исход патологического процесса [Кол и некий с. А,, Медуницын Н,В„ 1999].

Однако к настоящему времени имеются лишь фрагментарные исследования системы цитокннов при внебольничной пневмонии, не достаточно определена роль конкретных провоспалительных медиаторов и патогенезе заболевания [Гельцер Б.И, н др., 2002], «по обуславливает необходимость дальне Rutero изучения механизмов нммунорегуляини при внебольничной пневмонии, и представляется нам достаточно важным для клинической практики.

Цель исследовании

Определение клинико-нммунологическнх и шпскиповых нарушений у больных внебольничной пневмонией, оценка их влияния иа степень тяжести заболевания.

Задачи исследования

1 Выявить особенности иммунного статуса больных внебольничной пневмонией различной степени тяжестн и объема поражения легочной ткани.

2 Определить цитокиновый профиль (интерлейкнны-2, -4, '6, -8. фактор некроза опухоли-a) у практически здоровых лиц и больных внебольничной пневмонией различной степени тяжести и объема поражения легочной ткани.

3 Изучить взаимосвязи показателей фагоцитарного, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокниового профиля, клинических проявлении у больных внебольничной пневмонией.

4 На основании полученных данных обосновать целесообразность применения иммунокоррнгнруюшей терапии.

Научная новизна

На основе проведенного комплексного исследования состояния иммунной системы установлены особенности ее функционирования у больных внебольничной пневмонией различной степени тяжестн.

У всех больных течение инебольннчной пневмонии сопровождается активацией факторов врожденного иммунитета: повышением количества лейкоцитов, палочкоядерных и ссгмснтоядсрных нейтрофнлон, но со сниженными функциональными возможностями (фагоцитарное число снижено в 1.9 раз, фагоцитарный индекс в 1.7 раза, индекс стимуляции в 3,6 раза), повышением количества натуральных киллеров (СР5б*), Отмечена тенденция к снижению иммуноглобулинов М н в у всех пациентов.

У пациентов с легким течением наблюдается увеличение числа зрелых Т-лнмфоцнтов (СШ*), цитотоксическнх клеток (СОв*), концентрации циркулирующих иммунных комплексов в 2,3 рай, С-реактивного белка в ¡0 раз и снижение количества антнгеипреэентнрующнх клеток (НЬА-ОК). Тяжелое течение сопровождается снижением числа зрелых Т-лимфоцитов {СШ*Ь Т-хелгсеров {С04')( индекса С04/С08. В-лимфоцитоа (€019"), увеличением концентрации циркулирующих иммунных комплексов в 3,3 раза, С-реактнвного белка в 26 раз.

Мониторинг динамики различных типов цнтокинов в сыворотке крови больных виебальннчной пневмонией позволил установить закономерность их изменений в зависимости от степени тяжести и объема поражения легких. У бальных с легким течением заболевания отмечается равноценная активация оппозиционных пулов цнтокинов, с повышением ИЛ-2, 4 н снижением ИМ, 8 и ФНО-о в динамике. Тяжелое течение и долевое поражение легочной ткани сопровождается дисбалансом цитокиноиого профиля в виде увеличения содержания интерлейкннов - 6, '8, ФНО-а и снижения уровня шггерлекима-4,

Корреляционный анализ выявил увеличение суммы взаимосвязей между компонентами иммунной системы н появление отрицательных связей между ними прн утяжелении заболевания, что свидетельствует о напряженности иммунной системы и формировании неполноценного иммунного ответа.

Научно-практическая значимость работы

Предложены дополнительные иммунологические критерий для оценки степени тяжести внебольничной пневмонии, включающие изучение динамики уровней цнтокнмов на фоне показателей клеточного, гуморального н фагоцнарного звеньев иммунной системы. Определены уровни цнтокинов различных типов, позволяющие выявить недостаточность иммунного ответа при положительной клинической динамике, что обосновывает необходимость назначения имыунокоррнгнруюшей терапии,

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику терапевтических отделений городской клинической больницы № 5 г, Уфы. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии Государствен ною образовательного учреждения высшего профессиональною образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Основные положении, выносимые на зяшнту

1 У больных внебольничной пневмонией, наряду с этнологическими факторами, важную роль в патогенезе играют нарушения неспецнфнческой резистентности, неадекватный ответ гуморального и клеточного механизмов зашиты.

2 Ключевое интегрирующее и регулирующее влияние в системе иммунного ответа при внебольничной пневмонии имеют соотношение и функциональная активность хемо- и лимфокинов.

3 Нарушения иммунного и цитокинового статуса по выраженности коррелируют со степенью тяжести заболевания и объемом поражения легочной ткани м могут быть критериями в оценке степени тяжести течения пневмонии,

А проба ими работы

Материалы диссертации представлены на ряде научных форумов: 67-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов н молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием

Вопросы теоретической и практической медицины» {Уфа, 2002); Республиканской научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия заболевании внутренних органов» (Уфа. 2004); IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» {Киров, 2005); I Международной (X Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2006); 71-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006).

Материалы исследования доложены на IV конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии» (Уфа, 2005). Основные положения диссертации обсуждены на совместном заседании кафедр факультетской терапии, поликлинической терапии, терапии с курсом подготовки врачей обшей практики НПО, терапии с курсом клинической фармакологии ИПО, инфекционных болезней ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» ФАЗ и СР РФ (протокол № 7 от 15 ноября 2006).

Апробация диссертации проведена на заседании Регионального диссертационного совета КМ 002.124,01 при Президиуме Академии наук Республики Башкортостан (протокол № 54 от 23 ноября 2006 года).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Обьем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах, содержит 12 таблиц и 14 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы (одна глава), собственных исследований (четыре главы), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 187 источников (96 отечественных и 91 зарубежный).

Выводы

1 У больных внсбольннчной пневмонией поражение легочной ткани сопровождается повышением количества лейкоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, с одновременным снижением их функциональной активности, повышением уровня С-рсактнвного белка, тенденцией к повышению уровня иммуноглобулина А и СЗ компонента комплемента, понижению уровней иммуноглобулинов М и С- Выявлены особенности в зависимости от степени тяжести заболевания, У пациентов с легким течением отмечено увеличение числа зрелых Т-лимфоцитов (СШ"), ннтотоксическкх (СТ)8') и натуральных кидлериых клеток (С056') и снижение количества антигеипрезентнрующих хлеток. Тяжелое течение сопровождается снижением числа зрелых Т-лнмфоцитов (СОЗ'), Т-хелперов (С04"|, индекса С04/С0в, В-лимфоцитов (С019'к повышением числа натуральных киллерных клеток {С056') и увеличением роли нммунокомплсксных механизмов.

2 У больных с легким течением заболевания отмечается равноценная активация оппозиционных пулов цигокннов, с повышением ИП-2, 4 н снижением ИЛ-6, 8 и ФНО-а в динамике. Тяжелое течение и долевое поражение легочной ткани сопровождается дисбалансом цитокннового профиля в виде увеличения содержания ИЛ-б в 10,5 раз, ИЛ-8 в 1,4 раза, ФНО-а в 1,3 раза и снижения ИЛ-2 в 1,6 раза, ИЛ-4 в 2,7 раза, чем у больных с легким течением.

3 Выявленная у больных внебольинчной пневмонией недостаточность Т-клегочного, гуморального н фагоцитарного звеньев иммунитета, связанная с дисбалансом цитокннового звена, определяет тяжесть течения данного заболевания.

4 Стандартная терапия больных внебольинчной пневмонией приводит к ее клнннко-рснтгенологнческому разрешению, но не сопровождается нормализацией измененных показателей иммунитета и уровней цнтокинов, что обосновывает необходимость разработки подходов к нммунокорригируюшей терапии при тяжелом течении заболевания.

Практические рекомендации

У больных внебольничной пневмонией с целью выявления глубины нарушений иммунного стазуса рекомендуется исследовать нсслсиифическую резистентность] фагоцитарную активность, систему комплемента, уровень натуральных киллеров (СО 56); клеточное звено иммунитета: Т-лимфопиты (С03), Т-хеллеры (С04), цнтоюксические клетки (С08) и В-лнмфоцнтов (С019), функциональную активность нейтрофнлов, гуморальный иммунитет, пнтокнны различных типов (моно- и лимфокнны),

При выявлении у больных аиебольннчной пневмонией недостаточного функционирования иммунной системы необходимо назначение нммунокорригируюшен терапии.