Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности гуморального иммунного ответа к эндогенному интерферону при хронических гепатитах и циррозах печени

На правахрукописи^ „ 003053421

ЕФИМОВА ЕЛЕНА ЭРНЕСТ ОВНА

ОСОБЕННОСТИГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА К ЭНДОГЕННОМУ ИНТЕРФЕРОНУ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ И ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ

14.00.05 - «внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Астрахань - 2007

003053421

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Левитан Болеслав Наумович

Научный консультант:

доктор медицинских наук, доцент

Астахин Александр Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Козлова Ирина Вадимовна

доктор медицинских наук, профессор Яценко Клавдия Сергеевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 2 марта 2007 года в « » часов на заседании диссертационного совета К 208.005.01 при ГОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия Росздрава (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО АГМА Росздрава

Автореферат разослан

2007 года

Ученый секретарь диссертационного

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время среди заболеваний желудочно-кишечного тракта одну из наиболее актуальных проблем представляют хронические диффузные заболевания печени. Прежде всего, это обусловлено их широкой распространенностью, прогредиентным течением, неясностью многих патогенетических механизмов развития, недостаточной эффективностью современной терапии. ХДЗП занимают первое место среди различных причин утраты трудоспособности и летальности у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (Шерлок Ш., Дж. Дули, 1999, Ивашкин В.Т., 2002).

Известно, что течение и прогноз ХДЗП в значительной степени определяются состоянием иммунного статуса организма (Ивашкин В.Т., 1998, Spengler U. et al., 2007). На всех этапах иммунного ответа активное участие в нем принимает система интерферона (Гейвандова Н.И. и соавт., 2000, Астахин A.B., 2004). Интерфероны являются ключевыми регуляторами не только защитных, но и многих физиологических процессов, протекающих в организме (Афанасьев С.С. и соавт., 2005). Однако многие аспекты функционирования системы интерферона остаются неясными, литературные данные носят противоречивый характер. Вероятно, это объясняется тем, что механизмы регуляции интерферонового ответа отличаются сложностью и многообразием.

Исследования особенностей иммунного ответа привели к созданию концепции, согласно которой молекулы, подобные интерферо-нам, не являются иммуногенными в гомологичных системах, потому, что антитела обычно не производятся против «своих» антигенов (Levy-Koenig R. et al., 1990). В тоже время были обнаружены естественно образующиеся антитела у пациентов с различными аутоиммунными расстройствами (Gehring S. et al., 2006, Tong W. et al., 1997).

В доступной литературе достаточно широко освещена проблема формирования пула терапевтически-индуцированных антител к ИФН у больных хроническими вирусными заболеваниями печени на фоне лечения препаратами интерферона (Jörns С. et al., 2006., Haller О. et al., 2006). Растет количество сообщений, что рецидивы заболевания после успешной терапии препаратами ИФН совпадают с формированием терапевтически-индуцированных, нейтрализующих антител к ИФН. В тоже время остается открытым вопрос о роли естественно образующихся антител к ИФН (anti-IFN-a) в дисбалансе функционирования как самой системы ИФН, так и иммунной системы в целом. Практически отсутствуют данные о соотношении концентраций anti-ИФН-а и ИФН-а в сыворотке крови и его функциональной активности. Недос-

таточно изучена взаимосвязь данных факторов с ведущими клинико-лабораторными синдромами ХДЗП, активностью, степенью компенсации и продолжительностью заболевания. Углубленные исследования особенностей гуморального иммунного ответа к эндогенному интерферону при ХГ и ЦП помогут глубже понять механизмы хронизации и развития заболевания, определить тактику лечения и прогнозировать его исход.

Вышеизложенное обусловливает актуальность дальнейшего комплексного изучения функционирования системы интерферона и особенностей иммунного ответа к нему у больных хроническими гепатитами и циррозами печени, и является основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Установить патогенетическое и клинико-диагностическое значение естественно образующихся антител к интерферону-а при хронических гепатитах и циррозах печени.

Задачи исследования

1. Определить концентрацию естественно образующихся антител к интерферону-а в сыворотке крови здоровых лиц, при хронических гепатитах и циррозах печени.

2. Изучить особенности антителообразования к эндогенному интерферону-а при ХГ и ЦП в связи с их этиологией и основными кли-нико-лабораторными синдромами.

3. Сопоставить особенности функционирования эндогенного интерферона и антителообразования к нему при ХГ и ЦП.

4. Установить диагностическое значение комплексного определения естественно образующихся антител к интерферону-а и показателей интерферонового статуса при хронических гепатитах и циррозах печени.

Научная новизна

В настоящей работе впервые на большом клиническом материале проведено комплексное изучение продукции естественно образующихся антител к интерферону-а и показателей интерферонового статуса (концентрации ИФН-а, его противовирусной и удельной активности) в сыворотке крови больных ХГ и ЦП, что позволило уточнить патогенетическое и диагностическое значение этих показателей при ХДЗП. Установлено достоверное повышение уровня апй-ИФН-а в сыворотке крови у части больных ХГ и ЦП, не получавших лечение препаратами интерферона и его индукторами. Показано, что по мере про-грессирования заболевания, формирования ЦП, отмечается увеличение продукции естественно образующихся антител к эндогенному интер-

ферону-а, что является одной из причин снижения функциональной активности ИФН-а у больных ХГ и ЦП.

Определены особенности иммунного ответа к эндогенному интерферону при различных этиологических формах ХДЗП. Проведен анализ изменений уровня апН-ИФН-а у больных ХДЗП в зависимости от активности патологического процесса, стадии ЦП по градации СЫ1с1-Р1щЬ, наличия осложнений и степени выраженности основных клинико-биохимических синдромов.

Впервые показано, что нарастание концентрации апй-ИФН-а у больных ХГ, прежде всего, связано с продолжительностью заболевания, вирусной и аутоиммунной этиологией, активностью процесса; при ЦП - со стадией, выраженностью иммуновоспалительного синдрома, а также длительностью болезни.

Практическое значение работы

Установленные нами закономерности изменений уровня аутоан-тител к эндогенному интерферону-а и показателей интерферонового статуса (концентрации и функциональной активности ИФН-а) в сыворотке крови больных ХГ и ЦП позволили уточнить некоторые аспекты патогенеза ХДЗП. Использование предлагаемых показателей, в комплексе с другими методами обследования существенно расширяет диагностические возможности клинициста, позволяет лучше оценить резервные возможности организма и определять стратегию иммуно-модулирующих воздействий. Выявленные особенности продукции апй-ИФН-а у больных ХГ вирусной, аутоиммунной и алкогольной этиологии позволяют использовать этот показатель при проведении дифференциальной диагностики различных форм ХГ. Показано, что содержание естественно образующихся антител к эндогенному ИФН-а имеет достоверную прямую корреляционную связь с маркерами ме-зенхимального воспаления, в связи с чем этот показатель может служить дополнительным критерием оценки выраженности иммуннопа-тологических реакций и оценки активности патологического процесса у больных ХДЗП. Выявление связи уровня аутоантител к эндогенному ИФН-а с состоянием интерферонового статуса (прежде всего с продукцией ИФН и его функциональной активностью) позволили предложить дополнительные, патогенетически обоснованные показания к раннему проведению противовирусной терапии препаратами интерферона.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У части больных ХГ и ЦП повышена продукция естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в сыворотке

крови. Их концентрация при ЦП повышена в большей степени, чем при ХГ.

2. У больных ХГ концентрация апй-ИФН-а связана с этиологией заболевания, достигая максимальных значений при аутоиммунном гепатите, тогда как при ХГ алкогольной этиологии не свойственно повышение продукции апй-ИФН-а. Для больных хроническим вирусным гепатитом характерно нарастание с течением времени продукции естественно образующихся антител к эндогенному ИФН-а.

3. У больных ХВГ, АИГ и компенсированными ЦП продукция естественно образующихся антител к ИФН-а находится в прямой зависимости от степени выраженности иммуновоспалительного синдрома.

4. На стадии сформировавшегося цирроза печени наблюдается дисбаланс между продукцией ИФН и проявлением его функциональных свойств, одной из причин которого является увеличение продукции естественно образующихся антител к ИФН-а.

5. По мере прогрессировал™ цирроза печени, перехода в терминальную стадию (класс «С» по классификации Чайльд-Пью) происходит снижение как концентрации апй-ИФН-а, так и показателей интер-феронового статуса. При ЦП отсутствует зависимость показателей концентрации естественно образующихся антител к ИФН-а от степени активности патологического процесса. Для алкогольных ЦП, в отличие от вирусных, не свойственно повышение продукции апи-ИФН- а.

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения Александро-Мариинской областной клинической больницы г. Астрахани. Полученные в результате исследования данные включены в лекционный материал по теме «Хронические диффузные заболевания печени», используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии с эндокринологией Астраханской государственной медицинской академии.

Апробация материала диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции сотрудников Астраханской государственной медицинской академии и практических врачей области (2006 г.), на 11-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2006 г.), на Всероссийской конференции «Актуальные вопросы современной хирургии» (Астрахань, 2006 г.).

Апробация диссертации проведена на межкафедральной конференции с участием кафедр Астраханской медицинской академии и врачей Александро-Мариинской областной клинической больницы (2006 г.).

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 124 отечественных и 178 иностранных источников. Текст иллюстрирован 18 таблицами и 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач за период с 2004 по 2006 год было обследовано 118 больных ХДЗП (62 больных ХГ и 56 - ЦП), находившихся на лечении в гастроэнтерологическом отделении Александро-Мариинской областной клинической больницы г.Астрахани.

На основании объективного статуса, данных лабораторных и инструментальных методов исследования 62 больным был поставлен диагноз хронический гепатит и 56 - цирроз печени. Контрольному исследованию были подвергнуты 36 практически здоровых лиц (доноры).

Часть больных обследовалась в динамике: при повторных поступлениях, в периоды стабилизации или декомпенсации патологического процесса.

Клиническое обследование проводилось по общепринятым стандартам: общий анализ крови, общий анализ мочи, копроскопия; биохимические анализы крови: ACT, AJ1T, ГГТП, щелочная фосфата-за, тимоловая проба, В-липопротеиды, билирубин и его фракции, общий белок и белковые фракции, ЦИК, коагулограмма, УЗИ брюшной полости с импульсной допплерографией и цветным допплеровским картирование сосудов портальной системы. У всех больных исследовались маркеры вирусов гепатита B,C,D методами ИФА, ПЦР. У части больных диагноз подтвержден гистологическими исследованиями ткани печени с оценкой ИГА по Knodell (1981) в модификации Desmet et al. (1995) и индекса фиброза по Desmet (1995).

Проводилось определение концентрации anti-ИФН-а и ИФН-а в сыворотке крови методом ИФА при помощи наборов реагентов «Bender MedSystems» (Австрия) и «Протеиновый контур» (г. С.-Петербург), противовирусной активности ИФН-а с помощью биологической системы, состоящей из культуры клеток, высоко чувствительных к действию ИФН-а, и индикаторного вируса — цитопатического агента с коротким циклом репродукции. Осуществлялся расчет удельной активности ИФН-а, отражающей отношение его функциональной активности к общей концентрации в сыворотке крови. По ряду объективных причин, ни один из обследуемых больных не получал в процессе лечения препараты интерферона и/или какие-либо индукторы интерферо-ногенеза, кроме того больные ХГ и ЦП с наличием любых сопутствующих вирусных инфекций, как острых, так и хронических, в обследуемую группу не включались.

При оценке полученных результатов проводилась статистическая обработка материала общепринятыми методами вариационной статистики. Для характеристики вариационного ряда были использованы статистические показатели: средняя арифметическая, среднее квадратическое отклонение, ошибка средней арифметической, t-критерий Стьюдента, коэффициент корреляции.

Математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере (на базе процессора «Intel Pentium-IV») с использованием программы «Microsoft Excel - 2000».

Результаты исследования

Концентрация естественно образующихся антител к ИФН-а в группе доноров в среднем составила 15,4±3,5 нг/мл, что соответствовало данным разработчиков тест-системы и было сопоставимо с результатами, встречавшимися в литературных источниках.

Было показано, что концентрация anti-ИФН-а при ХГ в 28% случаев, а при ЦП - в 43% достоверно превышала нормальные значения. При этом у больных ЦП их средний уровень был достоверно выше, по сравнению с показателями у доноров и больных ХГ (табл. 1).

Вышеизложенное свидетельствует, что по мере прогрессирова-ния ХГ, формирования ЦП, отмечается увеличение продукции естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а.

Полученные данные были сопоставлены с результатами изучения интерферонового статуса (табл.1). ПВА ИФН-а у больных ХГ и ЦП была существенно повышена по сравнению с контрольной группой. Причем, при ХГ ее величина была достоверно выше, чем при ЦП.

При 31 ом концентрация сывороточно! о ИФМ-а у больных ХГ и ЦП практически не отличались. В связи с этим У А ИФН-а при ХГ была достоверно выше, чем в контрольной группе и у больных ЦП. Причем при ЦП этот показатель оказался даже ниже, чем в группе доноров. Это свидетельствует о том, что на стадии сформировавшегося ЦП наблюдается дисбаланс между продукцией ИФН-а и его функциональной активностью, одной из причин которого может являться появление в крови повышенного количества нейтрализующих действие ИФН аутоантител.

Таблица 1

Концентрация аШ1-ИФН-а и показатели интерферонового статуса у больных ХГ и ЦП

Диагноз апй ИФН-а ИФН-а ПВА УА

(нг/мл) (пкг/мл) ИФН-а (МЕ/мл) ИФН-а (МЕ/пкг)

ХГ (п=62) 19,9±2,5 18,7±1,94 23,78±1,4 1,7±0,25

Р1 >0,05 <0,001 <0,001 < 0,05

ЦП (п=56) 29,17±4,2 14,6±2,50 15,2±2,1 0,89±0,43

<0,05 <0,001 <0,001 >0,05

Р2 <0,05 > 0,05 <0,001 <0,05

Контроль 15,4+3,5 5,3±2,21 6,1 ±2,5 1.16±0,12

(п-36)

Р| - досюверность но сравнению с контролем

р; - ккнтерносП) раитчий между больными XI и ЦП

Был проведен корреляционный анализ в отношении концентрации апи-ИФН-а и концентрации, противовирусной и удельной активности ИФН-а В группе больных ХГ выявлена отрицательная, слабой силы корреляционная связь между концентрацией апП-ИФН-а в сыворотке крови и УА ИФН-а (г = -0,41), что косвенно свидетельствует о нейтрализующем эффекте данных антител. Однако, в целом достоверных корреляционных связей между перечисленными показателями выявлено не было

Для уточнения механизмов, обусловливающих особенности ан-тителообразования к ИФН и изменения показателей интерферонового статуса при ХГ и ЦП, проводилось изучение этих показателей в зависимости от длительности заболевания, этиологии, активности, степени компенсации патологического процесса, выраженности отдельных клинико-лабораторных синдромов.

Установлено, что в группах больных ХГ и ЦП вирусной этиоло-

гни с длительностью заболевания до 5 лет заметно преобладали лица с нормальным уровнем ап11-ИФН-а. Среди пациентов с большей давностью заболевания существенно увеличилось число лиц с повышенным содержанием агш-ИФН-а

Особенно четко данная закономерность прослеживалась в группе больных ХВГ (рисунок 1). Как видно из представленного рисунка, если в группе больных с нормальными значениями апП-ИФН-а, преобладали пациенты с длительностью заболевания до 5 лет (85%), то и группе с повышенным содержанием апН-ИФ1 ¡-а, напротив, большинство составляли больные с более длительным анамнезом (более 5 лег)-73% соответственно, у 3 (14%) пациентов из этой группы наблюдались признаки трансформации в цирроз печени.

90 «О 70 1 60 ■ 50 40 30

го 10

с -

21

МбОЛВЙДннА < 5 лет

• Дли тепьмость

1й6олеяв"нв > 5 и' т

Рис. I Процентное распределение больных хроническим вирусным гепатитом в зависимости от длительности заболевания и значения апй-ИФН-а А - апИ-ИФН-а=М; В - апН-ИФН-а>И

В целом у больных ХВГ с продолжительностью заболевания до 5 лет концентрация апП-ИФН-а была существенно ниже, чем у пациентов с более длительным анамнезом - 5 лет и выше (соответственно 15.1+3.02 йг/мл и 26.3+4,1 нг/мл). Возможно, хроническая вирусная нагрузка является одним из основных факторов, приводящих к нарастанию с течением времени явлений ау то иммунизации; проявляющих себя, в том числе, увеличением продукции гпШ-ИФМ-а. Кроме того.

факт нарастания уровня данных антител по мере увеличения продолжительности заболевания при ХВГ обусловливает целесообразность рекомендовать возможно более раннее назначение противовирусной терапии препаратами интерферона и, отчасти, объясняет неудовлетворительный эффект подобной этиотропной терапии у больных с длительным анамнезом заболевания.

В группе больных ХГ наиболее значительное повышение уровня естественно образующихся апй-ИФН-а было выявлено у больных аутоиммунным гепатитом (табл. 2).

Таблица 2

Концентрация апй-ИФН-а и показатели интерферонового статуса

у больных хроническим гепатитом в зависимости от этиологии

Этиология апИ ИФН-а ИФН-а ПВА ИФН-а УА ИФН-а

ХГ (нг/мл) (пкг/мл) (МЕ/мл) (МЕ/пкг)

вирусная (п=28) 16,4±3,5 20,07±4,1 26,8±1,4 1,9±0,5

Р1 >0,05 <0,001 <0,001 <0,05

смешанная (п=13) 21,1±3,2 18,3±1,64 29,7±6,1 2,01±0,4

Р1 >0,05 <0,001 <0,001 <0,05

Р2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

аутоиммунная 42,7±8,3 17,6±2,7 28,4±4,1 1,8±0,7

(п=9)

Р1 <0,05 <0,001 <0,001 >0,05

Р2 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Рз <0,05 >0,05 >0,05 >0,05

алкогольная 10,9±2,3 9,81±2,1 11,3±1,9 1,31 ±0,28

(п=12)

Р1 >0,05 <0,01 <0,01 >0,05

Р2 >0,05 < 0,001 <0,001 >0,05

Рз <0,05 <0,05 <0,001 >0,05

Р4 <0,05 <0,05 <0,001 >0,05

Контроль (п=36) 15,4±3,5 5,3±2,21 6,1±2,5 1,16±0,12

Р1 - достоверность по сравнению с контролем,

рг - достоверность различий с ХГ вирусной этиологии,

р3 - достоверность различий с ХГ смешанной этиологии,

р< - достоверность различий между больными ХГ алкогольной и аутоиммунной этиологии

Полученные результаты существенно превышали показатели, характерные для здоровых лиц, а также больных хроническими вирусными и алкогольными гепатитами. При алкогольной этиологии уровень апй-ИФН-а в сыворотке крови был, напротив, наиболее низким.

Лишь у 17% имелось существенное повышение концентрации антител по сравнению с донорами. При этом повышение уровня ИФН-а и ПВА у больных ХГ алкогольной этиологии также было выражено значительно слабее, чем при АИГ и ХВГ.

Обращало на себя внимание, что концентрации апИ-ИФН-а у больных ХГ вирусной и смешанной этиологии (вирус+алкоголь) существенно не отличались. В этих группах также не наблюдалось достоверных различий показателей интерферонового статуса, в связи с чем нами было высказано предположение, что изменения показателей системы ИФН у этих групп пациентов в основном обусловлены наличием хронической вирусной инфекции.

Таблица 3

Концентрация апй-ИФН-а и показатели интерферонового статуса у

больных хроническим вирусным гепатитом

Этиология апй-ИФН-а ИФН-а ПВА ИФН-а УА ИФН-а

(нг/мл) (пкг/мл) (МЕ/мл) (МЕ/пкг)

ХГВ (п=14) 18,1± 4,9 20,59±4,9 31,17±5,67 2,18±0,28

Р1 >0,05 <0,001 <0,001 <0,05

ХГС (п=27) 21,7+3,4 21,32+4,6 29,54±4,5 1,97±0,41

Р1 >0,05 < 0,001 <0,001 <0,05

Р2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

ХГС ген. 1 (п=16) 24,8± 5,2 20,56±4,7 30,33±5,01 1,92±0,32

Р1 >0,05 <0,001 <0,001 <0,05

Р2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Рз >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

ХГС ген. «не 1» 18,1± 2,5 23,1 ±3,43 28,21±4,32 1,89±0,13

(п=11)

Р1 >0,05 <0,001 <0,01 <0,05

Р2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Рз >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Р4 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Норма (п=36) 15,4+3,5 5,3±2,21 6,1±2,5 1,16±0,12

Р1 - достоверность по сравнению с контролем р2 - достоверность различий показателей с ХВГВ рз - достоверность различий показателей с ХВГС

Р4 - достоверность различий показателей больными ХГС ген 1 и ХГС ген «не 1»

Несмотря на то, что в среднем у больных ХВГ уровень апй-ИФН-а в периферической крови существенно не отличался от значений, характерных для здоровых лиц, у 34% пациентов, тем не менее,

концентрация антител существенно превышала норму.

При сравнительном анализе значений концентрации апИ-ИФН-а и показателей интерферонового статуса в группах больных ХВГ отмечено, что данные показатели практически не зависели от вида вирусной инфекции (таблица 3). Уровни апй-ИФН-а при ХГВ и ХГС были близки и достоверно не отличались друг от друга, а также от показателей, полученных в контроле. Также не было выявлено существенных различий концентраций апй-ИФН-а у больных ХГС с 1 генотипом и генотипом «не-1» (2 и За). Следовательно, при ХГВ и ХГС величина апй-ИФН-а, а также показатели интерферонового статуса не зависят от вида вируса.

Таблица 4

Показатели интерферонового статуса в зависимости от уровня агЛьИФН-а у больных хроническим вирусным гепатитом

Показатели апй-ИФН-а ИФН-а (пкг/мл) ПВА ИФН-а (МЕ/мл) УА ИФН-а (МЕ/пкг)

ХГ с уровнем апН-ИФН-а выше нормы (п=14) Р1 21,19±2,21 <0,001 19,35±2,73 < 0,001 1,57±0,31 <0,05

ХВГ с нормальным уровнем апИ-ИФН-а (п=27) Р1 Р2 18,01 ±2,54 <0,001 >0,05 29,29±1,7 <0,001 <0,05 2,01 ±0,54 <0,05 >0,05

Контроль(п=36) 5,3±2,21 6,1±2,5 1,16±0,12

Р1 - достоверность по сравнению с контролем, р2 - достоверность различий показателей между группами обследуемых больных

Наибольший интерес представляла группа пациентов ХВГ с повышенной концентрацией апй-ИФН-а в периферической крови (34 % больных ХВГ). Результаты изучения концентрации апй-ИФН-а у данной группы были сопоставлены с показателями интерферонового статуса (таблица 4). Показано, что концентрация ИФН-а не зависела от уровня апй-ИФН-сх, а противовирусная активность ИФН была ниже в группе с высоким содержанием апй-ИФН-а.

Также выявлена отрицательная слабой силы корреляционная связь между концентрацией апй-ИФН-а в сыворотке крови и ПВА ИФН-а (г=-0,39), а также с величиной УА ИФН-а (г=-0,44). Таким образом, повышение уровня ИФН-а и его ПВА в периферической кро-

ви большинства больных ХВГ свидетельствует о стимулирующем влиянии вирусной инфекции на интерфероногенез. В тоже время у части больных функциональная активность ИФН-а оказывается подавленной, в том числе, в результате нейтрализующего действия апй-ИФН-сс.

Кроме того, установлено, что уровень апй-ИФН-а у больных с выраженным иммуновоспалительным синдромом вне зависимости от этиологии ХГ был существенно выше, чем у пациентов с нормальными показателями иммунокомплексного воспаления (ЦИК, у-глобулины). Причем, в случаях аутоиммунного и хронического вирусного гепатита найденные различия носили достоверный характер. Кроме того, как при АИГ, так и при ХВГ с выраженным иммуновоспалительным синдромом средний уровень апй-ИФН-а достоверно превышал показатели, полученные в контроле Больные хроническим алкогольным гепатитом составили исключение, достоверных различий в уровне естественно образующихся антител к ИФН-а в зависимости от степени иммунного воспаления у них обнаружено не было. Таким образом, исследование продукции апй-ИФН-а у больных АИГ и ХВГ может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительного критерия при оценке выраженности иммуновоспалитель-ного синдрома.

Результаты исследования свидетельствуют, что при ЦП вирусной и смешанной этиологии продукция естественно образующихся антител к ИФН-а была достоверно повышена, по сравнению с контрольной группой и больными алкогольным ЦП (таблица 5). При ЦП алкогольной этиологии уровень апй-ИФН-а, был наиболее низким, сопоставимым с показателями у доноров. Таким образом, для алкогольных поражений печени, как на стадии ХГ, так и сформировавшегося ЦП, не характерно появление в крови повышенного уровня апй-ИФН-а.

В тоже время при изучении интерферонового статуса у больных ЦП наблюдалось достоверное повышение концентрации и функциональной активности ИФН-а, причем эти показатели не зависели от этиологии заболевания. То есть этиология ЦП в большинстве случаев не оказывает существенного влияния на состояние системы ИФН-а.

Таблица 5

Концентрации апЦ-ИФН-а и показатели интерферонового статуса у больных циррозом печени в зависимости от этиологии

Этиология атьИФН-а (нг/мл) ИФН-а (пкг/мл) ПВА ИФН-а (МЕ/мл) УА ИФН-а (МЕ/пкг)

Вирусный <п=20) Р: 31,56±5,9 <0,05 13,43±2,1 <0,01 15,2±1,15 <0,05 0,91 ±0,13 > 0,01

Билиарный (п-8) Р| Р2 53,6±20,1 >0,01 >0,05 18,4±2,4 <0.01 > 0,05 56,97±7,9 <0,05 <0,05 1,3±0,57 >0,05 >0,05

Смешанный (п=16) Р| Р: Р1 26,б±б,46 <0,001 >0,05 >0,05 1 5,7±1,9 <0,01 > 0,05 >0,05 15,16± 1,91 <0,01 >0,05 >0,05 0,86±0,51 >0,05 >0,05 > 0,05

Алкогольный (п=12) Р1 Р2 Рз Р4 12,75±1,8 16,1 1 ±2,1 1 17.35±2,89 1,07±0,32

>0,05 <0,05 >0,05 >0,05 <0,01 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 > 0,5 >0,05 >0,05 >0,01 >0,05 >0,05

Контроль (п=36) 15,4±3,5 5,3±2,21 6,1 ±2,5 1,16+0,12

Р1 - достоверность по сравнению с контролем

р; - достоверность различий показателей с ЦГ1 вирусной этиологии

р> - достоверность различий показателей с ПГ>Ц

р! - достоверность различий показателей между больными ЦП алкотлыюй и смешанном ОГИОЛ01 ии

В целом, повышенная продукция апй-ИФН-а при ЦП встречалась значительно чаще, чем при ХГ, что, по видимому, свидетельствует о нарастании степени аутоиммунизации с течением времени и про-грессированием заболевания. Был проведен корреляционный анализ в отношении концентрации ап^-ИФН-а и изучавшихся показателей интерферонового статуса у больных ЦП. На стадии сформировавшегося ЦП достоверные корреляционные зависимости отсутствовали Концентрация ап^-ИФН-а не коррелировала ни с концентрацией ИФН-а , ни с его противовирусной и удельной активностью (соответственно г=

0,1-0,29 и -0,23).

В группах больных ЦП классом «А» и «В» по СЫЫ-Р^Ь, уровни апП-ИФН-а достигали максимальных величин, причем полученные значения были достоверно выше, чем у больных ХГ и в контрольной группе

Таблица 6

Концентрация ап^-ИФН-а и показатели интерферонового статуса у больных циррозом печени в зависимости от класса тяжести по классификации СЫ1с1-Ри§Ь

Класс ап^-ИФН-а ИФН-а ПВА УА

тяжести (нг/мл) (пкг/мл) ИФН-а (МЕ/мл) ИФН-а (МЕ/пкг)

Класс «А» п=11 32,56±4,1 17,91+3,1 21,19±1,9 1,29+0,19

Класс «В» п=30 30,44±3,3 16,01 ± 1,9 15,8±1,42 1,1110,25

Р) >0,05 <0,05 <0,01 >0,05

Класс «С» п=15 21,39+3,7 11,32±2,9 9,98±1,51 0,69±0,11

Р2 <0,05 <0,05 <0,01 >0,05

Рз <0,05 <0,05 <0,01 <0,05

Контроль (п=36) 15,4±3,5 5,3±2,21 6,1 ±2,5 1,16±0,12

р, - достоверность различий показателей между больными ЦП «А» и «В» р2 - достоверность различий показателей с ЦГ1 «В» и «С» р! - достоверность различий показателей с ЦП «Л» и «С»

В группе больных терминальным циррозом (класс «С» по СЫИ-напротив, содержание апП-ИФН-а, было наименьшим, и приближалось к показателям у здоровых лиц (таблица 6). Следовательно, нарастание содержания естественно образующихся антител к ИФН-а в сыворотке крови по мере прогрессирования заболевания имеет определенный предел. Переход ЦП в терминальную стадию (класс «С» по классификации СЫШ-Р^И) сопровождается снижением продукции аЩьИФН-а до нормальных значений.

В тоже время, по мере увеличения градации ЦП по СЫШ-Р^И происходит одновременное снижение концентрации ИФН-а, его противовирусной и удельной активности. Возможно, выявленные закономерности являются одним из проявлений снижения общей иммуноре-активности организма, характерной для терминальных ЦП

Для уточнения механизмов депрессии интерферонового статуса (прежде всего его ПВА) при ЦП, мы сопоставили концентрации аШ1-ИФН-а с показателями интерферонового статуса отдельно у больных компенсированными и декомпенсированными циррозами. Показано,

что на стадии компенсации ПВА ИФН-а в группе больных с уровнем апй-ИФН-а выше нормы оказалась достоверно ниже, чем у пациентов с нормальными значениями апй-ИФН-сс (23,45±1,76 МЕ/мл и 14, 32±1,9 МЕ/мл соответственно; (р<0,05). В тоже время значения концентрации ИФН в выделенных группах больных оказались близки и существенно не отличались. Таким образом, полученные данные были аналогичны результатам, наблюдаемым при ХГ. В тоже время на стадии декомпенсации показатели интерферонового статуса (концентрация ИФН, ПВА и УА ИФН-а) в выделенных группах (с повышенным и нормальным уровнями апй-ИФН-а) существенно не отличались.

Следовательно, снижение функциональной активности ИФН, наблюдаемое у больных ХГ и ЦП, обусловлено рядом причин. При ХГ и на начальных стадиях ЦП наибольшую роль играет нарастание степени аутоиммунизации, проявляющееся, в том числе, увеличением продукции нейтрализующих аутоантител к ИФН-а. Для больных с терминальными циррозами (класс «С» по СЫЫ-Р^Ь) большее значение имеет истощение резервов интерфероногенеза, а также накопление в кровотоке инактивированных фракций ИФН-а вследствие их нарушенного клиренса функционально неполноценной печенью.

Вычисление коэффициента линейной корреляции между уровнем ап^-ИФН-а в сыворотке крови и значениями индикаторов гепато-депрессии (общий белок, альбумины, протромбиновый индекс) не выявило достоверной связи ни с одним из этих показателей. В тоже время концентрация апН-ИФН-а в группе больных с гипоальбуминемией была достоверно ниже, чем у лиц с нормальным уровнем альбуминов в периферической крови (21,93±3,29 нг/мл и 31,06±3,2 нг/мл соответственно; (р<0,05). Полученные результаты подтверждают наше предположение, о том, что переход заболевания в терминальную стадию с выраженным нарушением белковосинтетической функции печени сопровождается снижением продукции апй-ИФН-а, что является одним из проявлений снижения общей иммунореактивности организма.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о несомненной роли естественно образующихся антител к ИФН-а в патогенезе ХДЗП и их достаточно высокой диагностической ценности в качестве дополнительного маркера аутоиммунного механизма развития дисбаланса системы интерферона при ХГ и ЦП. Определение концентрации естественно образующихся антител к ИФН-а и показателей интерферонового статуса, в комплексе с другими методами обследования, существенно расширяет диагностические возможности клинициста, предоставляет дополнительную информацию о

клиническом течении и прогнозе заболевания, может быть использовано при выборе тактики лечения, а также обеспечивает возможность динамического наблюдения за состоянием систем естественной резистентности.

ВЫВОДЫ

1. У 28 % больных ХГ и 43 % ЦП содержание естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в сыворотке крови достоверно превышают показатели, характерные для здоровых лиц. У больных ЦП их уровень в среднем достоверно выше, чем при ХГ и в контрольной группе. Концентрация и противовирусная активность ИФН-а у больных ХГ и ЦП достоверно повышены по сравнению с контрольной группой.

2.При увеличении продолжительности заболевания, прогресси-ровании ХГ и формировании ЦП происходит нарастание концентрации естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а. При этом у больных ЦП, в отличие от ХГ, наблюдается снижение противовирусной активности при сохранении повышенного содержания ИФН-а в сыворотке крови.

3. Максимальное повышение концентрации естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а, наблюдается при аутоиммунном гепатите. У 34% больных хроническим вирусным гепатитом содержание данных антител также достоверно превышает норму. Нарастание концентрации естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в большей степени выражено при высокой активности хронических гепатитов и находится в прямой корреляционной связи со степенью выраженности иммуновоспалительного синдрома.

4. Для алкогольных поражений печени, в отличие от вирусных, как на стадии хронического гепатита, так и сформировавшегося цирроза печени, не характерно появление в крови повышенного уровня естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а.

5. Уровень естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в сыворотке крови находится в прямой корреляционной связи со степенью выраженности синдрома мезенхимального воспаления у больных компенсированными циррозами печени. У больных терминальными циррозами (класс «С» по классификации СЫ1с1-РидИ) наблюдается достоверное снижение концентрации апй-ИФН-а и показателей интерферонового статуса. Степень активности патологического процесса, выраженность цитолитического и холестатического синдромов, при циррозе печени, существенно не влияют на продукцию

естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а и показатели интерферонового статуса (концентрация ИФН-а, его противовирусная активность).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение концентрации естественно образующихся антител к ИФН-а может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительного критерия оценки сроков давности заболевания, активности патологического процесса, этиологии у больных ХГ.

2. Диагностическая ценность анализа показателей естественно образующихся антител к ИФН-а при ХДЗП существенно повышается при параллельном исследовании их концентрации и показателей интерферонового статуса (концентрация ИФН-а, его функциональная и удельная активность).

3. Нарастание уровня естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а, по мере увеличения продолжительности заболевания у больных ХВГ, является основанием для более раннего назначения противовирусной терапии препаратами интерферона. Выявление повышенного уровня естественно образующихся антител к ИФН-а, может быть использовано в качестве прогностического маркера резистентности к терапии препаратами ИФН-а у больных ХВГ.

4. Тенденция к увеличению уровня естественно образующихся антител к ИФН-а у больных ХГ может свидетельствовать о прогресси-ровании заболевания, трансформации его в ЦП.

5. Исследование продукции естественно образующихся антител к ИФН-а у больных ХВГ, АИГ и компенсированными циррозами печени может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительного критерия оценки выраженности иммуновоспали-тельного синдрома.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Типы печеночного кровотока и содержание сывороточных ци-токинов при циррозах печени// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2006,- № 1.-С.9. (соавт. Б.Н.Левитан, А.В.Астахин, Б.А.Гринберг).

2. Состояние системы интерферона-а при различных типах портальной гемодинамики у больных циррозом печени// Актуальные вопросы современной хирургии. Материалы Всероссийской конференции. - Астрахань , 2006. -С.289-290. (соавт. А.В.Астахин, Б.Н.Левитан, Е.М. Чишиева).

3. Состояние системы интерферона-а и особенности иммунного ответа к нему у больных хроническим гепатитом и циррозом печени// Труды АГМА. -Астрахань, 2006,-Т.ЗЗ (LVII). -С.207-209. (соавт. А.В.Астахин, Б.Н.Левитан, Е.М. Чишиева).

4. Продукция естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а при хронических гепатитах и циррозах печени// Астраханский медицинский журнал, 2006, № 2.-С.36-40. (соавт. А.В.Астахин, Б.Н.Левитан, H.H. Ларина).

5. Интерфероновый статус и концентрация естественно образующихся антител к интерферону при хронических гепатитах и циррозах печени// Вятский медицинский вестник, 2006, №2.-С. 20-21. (соавт. А.В.Астахин, Б.Н.Левитан, H.H. Ларина).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

anti-ИФН-а - естественно образующиеся антитела к ИФН

АИГ — аутоиммунный гепатит

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

Г-ГТП - гамма-глютамшггранспептидаза

ИФН-а - интерферон-альфа

ИФА - иммуноферментный анализ

ME - международные единицы биологической активности

ПВА — противовирусная активность

ПЦР - полимеразная цепная реакция

УА - удельная активность

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХГ — хронический гепатит

ХДЗП - хронические диффузные заболевания печени ЦП - цирроз печени

Тираж 100 экз. Подписано в печать 24.01.2007. Заказ № 2166.

Издательство Астраханской государственной медицинской академии, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Актуальность проблемы. В настоящее время среди заболеваний желудочно-кишечного тракта одну из наиболее актуальных проблем представляют хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП). Прежде всего, это обусловлено их широкой распространенностью, прогредиентным течением, неясностью многих патогенетических механизмов развития, недостаточной эффективностью современной терапии. ХДЗП занимают первое место среди различных причин утраты трудоспособности и летальности у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта [41,120]. В большинстве стран Европы, в том числе и в России, не только не отмечается снижения частоты летальных исходов при циррозе, но, напротив, наблюдается тенденция к ее увеличению. Ежегодно во всем мире от цирроза печени умирает более 300000 человек [26] .

Известно, что течение и прогноз ХДЗП в значительной степени определяется состоянием иммунного статуса организма. Изучение иммунологических аспектов ХДЗП позволяет с новых позиций подойти к решению вопросов диагностики, прогнозирования и оценки эффективности лечения. На всех этапах иммунного ответа активное участие в нем принимает система цитокинов в целом и система интерферона в частности. Интерфероны являются ключевыми регуляторами не только защитных, но и многих физиологических процессов, протекающих в организме [14,15,22]. Однако многие аспекты функционирования системы интерферона остаются неясными, литературные данные, порой, носят противоречивый характер. Вероятно, это объясняется тем, что механизмы регуляции интерферонового ответа отличаются сложностью и многообразием. Исследования особенностей иммунного ответа привели к созданию концепции, согласно которой молекулы, подобные интерферонам, не являются иммуногенными в гомологичных системах, потому, что антитела обычно не производятся против «своих» антигенов [202]. В тоже время были обнаружены естественно образующиеся антитела у пациентов с различными аутоиммунными расстройствами [235,293]. Согласно современным представлениям, аутоиммунитет является пограничным процессом между защитно-адаптационными механизмами, направленными на поддержание гомеостаза организма, элиминацию отживших структур, продуктов жизнедеятельности, и аутоагрессивными состояниями, определенными аутоиммунными феноменами.

В доступной литературе достаточно широко освещена проблема формирования пула терапевтически-индуцированных антител к ИФН у больных хроническими вирусными заболеваниями печени на фоне лечения препаратами интерферона. Все больше сообщений указывают, что рецидивы заболевания после успешной терапии препаратами ИФН совпадают с формированием терапевтически-индуцированных, нейтрализующих антител к ИФН [239,278]. В тоже время остается открытым вопрос о роли естественно образующихся антител к ИФН (ап^-ИГЛ-а) в дисбалансе функционирования как самой системы ИФН, так и иммунной системы в целом. Практически отсутствуют данные о соотношении концентраций ап^-ИШ-а и ИФН-а в сыворотке крови и его биологической активности. Недостаточно изучена взаимосвязь данных факторов с ведущими клинико-лабораторными синдромами ХДЗП, активностью, степенью компенсации и продолжительностью заболевания. Углубленные исследования особенностей гуморального иммунного ответа к эндогенному интерферону при ХГ и ЦП помогут глубже понять механизмы хронизации и развития заболевания, определить тактику лечения и прогнозировать его исход.

Вышеизложенное обусловливает актуальность дальнейшего комплексного изучения функционирования системы ИФН и особенностей иммунного ответа к нему у больных хроническими гепатитами и циррозами печени, и является основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: Установить патогенетическое и клинико-диагностическое значение естественно образующихся антител к интерферону-а при хронических гепатитах и циррозах печени.

Задачи исследования:

1. Определить концентрацию естественно образующихся антител к интерферону-а в сыворотке крови здоровых лиц, при хронических гепатитах и циррозах печени.

2. Изучить особенности антителообразования к эндогенному интерферону-а при ХГ и ЦП в связи с этиологией и основными клинико-лабораторными синдромами.

3. Сопоставить особенности функционирования эндогенного интерферона и антителообразования к нему при ХГ и ЦП.

4. Установить диагностическое значение комплексного определения естественно образующихся антител к интерферону-а и показателей интерферонового статуса при хронических гепатитах и циррозах печени.

Научная новизна работа!: В настоящей работе впервые, на большом клиническом материале проведено комплексное изучение продукции естественно образующихся антител к интерферону-а и показателей интерферонового статуса (концентрации ИФН-а, его противовирусной и удельной активности) в сыворотке крови больных ХГ и ЦП, что позволило уточнить патогенетическое и диагностическое значение этих показателей при ХДЗП. Установлено достоверное повышение уровня ап^-ИФН-а в сыворотке крови у части больных ХГ и ЦП, не получавших лечение препаратами интерферона и его индукторами. Показано, что по мере прогрес-сирования заболевания, формирования ЦП, отмечается увеличение продукции естественно образующихся антител к эндогенному ин-терферону-а, что является одной из причин снижения показателей функциональной активности ИФН-а у больных ХГ и ЦП.

Определены особенности иммунного ответа к эндогенному интерферону при различных этиологических формах ХДЗП. Проведен анализ изменений уровня ап^-ИФН-а у больных ХДЗП в зависимости от активности патологического процесса, стадии ЦП по градации С11:11с1-Рид11, наличия осложнений и степени выраженности основных клинико-биохимических синдромов.

Впервые показано, что нарастание концентрации ап^-ИФН-а у больных ХГ, прежде всего, связано с продолжительностью заболевания, вирусной и аутоиммунной этиологией, активностью процесса; при ЦП - со стадией, выраженностью иммунновоспали-тельного синдрома, а также длительностью болезни.

Практическое значение работы. Установленные нами закономерности изменений уровня аутоантител к эндогенному интерфе-рону-а и показателей интерферонового статуса (концентрации и функциональной активности ИФН-а) в сыворотке крови больных ХГ и ЦП позволили уточнить некоторые аспекты патогенеза ХДЗП. Использование предлагаемых показателей в комплексе с другими методами обследования существенно расширяет диагностические возможности клинициста, позволяет лучше оценить резервные возможности организма и определять стратегию иммуномодулирую-щих воздействий. Выявленные особенности продукции ап^-ИФН-а у больных ХГ вирусной, аутоиммунной и алкогольной этиологии позволяют использовать этот показатель при проведении дифференциальной диагностики различных форм ХГ. Показано, что содержание естественно образующихся антител к эндогенному ИФН-а имеет достоверную прямую корреляционную связь с маркерами ме-зенхимального воспаления, в связи с чем этот показатель может служить дополнительным критерием оценки выраженности иммунно-патологических реакций и оценки активности патологического процесса у больных ХДЗП. Выявление связи уровня аутоантител к эндогенному ИФН-а с состоянием интерферонового статуса (с продукцией ИФН и его функциональной активностью) позволили предложить дополнительные патогенетически обоснованные показания к раннему проведению противовирусной терапии препаратами интерферона.

Положения, выносимые на защиту:

1. У части больных ХГ и ЦП повышена продукция естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в сыворотке крови. Их концентрация при ЦП повышена в большей степени, чем при ХГ.

2. У больных хроническими гепатитами концентрация а^л.-ИФН-а связана с этиологии заболевания, достигая максимальных значений при аутоиммунном гепатите, тогда как при ХГ алкогольной этиологии не свойственно повышение продукции а^л.-ИФН-а. Для больных хроническим вирусным гепатитом характерно нарастание с течением времени явлений продукции естественно образующихся антител к эндогенному ИФН-а.

3. У больных ХВГ, АИГ и компенсированными ЦП продукция естественно образующихся антител к ИФН-а находится в прямой зависимости от степени выраженности иммуновоспалительного синдрома.

4. На стадии сформировавшегося цирроза печени наблюдается дисбаланс между продукцией ИФН и проявлением его функциональных свойств, одной из причин которого является увеличение продукции естественно образующихся антител к ИФН-а.

5. По мере прогрессирования цирроза печени, перехода в терминальную стадию (класс «С» по классификации Чайлд-Пью) происходит снижение как концентрации anti-ИФН-а, так и показателей интерферонового статуса. При циррозах печени отсутствует зависимость показателей концентрации естественно образующихся антител к ИФН-а от степени активности патологического процесса. Для алкогольных ЦП, в отличие от вирусных, не свойственно повышение продукции anti-ИФН-а.

Внедрение результатов работы: Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения AMОКБ №1 г. Астрахани. Полученные в результате исследования данные включены в лекционный материал по теме «Хронические диффузные заболевания печени», используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии с эндокринологией Астраханской государственной медицинской академии.

Апробация материалов диссертации:

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции сотрудников Астраханской государственной медицинской академии и практикующих врачей области (2006 год), на 11-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2006 г.), на Всероссийской конференции, посвященной 85-летию Астраханского областного научного медицинского общества хирургов «Актуальные вопросы современной хирургии» (Астрахань, 2006 г.).

Апробация диссертации проведена на межкафедральной конференции с участием кафедр Астраханской медицинской академии и врачей Александро-Мариинской областной клинической больницы №1 (2006).

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

120 ВЫВОДЫ

1. У 28% больных хроническим гепатитом и 43% циррозом печени содержание естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в сыворотке крови достоверно превышают показатели, характерные для здоровых лиц. У больных ЦП их уровень в среднем достоверно выше, чем при ХГ и в контрольной группе. Концентрация и противовирусная активность ИФН-а у больных ХГ и ЦП достоверно повышены по сравнению с контрольной группой.

2. При увеличении продолжительности заболевания, прогресси-ровании ХГ и формировании ЦП происходит нарастание концентрации естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а. При этом у больных ЦП, в отличие от ХГ, наблюдается снижение противовирусной активности при сохранении повышенного содержания ИФН-а в сыворотке крови.

3. Максимальное повышение концентрации естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а, наблюдается при аутоиммунном гепатите. У 34% больных хроническим вирусным гепатитом содержание данных антител также достоверно превышает норму. Нарастание концентрации естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в большей степени выражено при высокой активности хронических гепатитов и находится в прямой корреляционной связи со степенью выраженности иммуновоспалительного синдрома.

4. Для алкогольных поражений печени, в отличие от вирусных, как на стадии хронического гепатита, так и сформировавшегося цирроза печени, не характерно появление в крови повышенного уровня естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а.

5. Уровень естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в сыворотке крови находится в прямой корреляционной связи со степенью выраженности синдрома мезен-хиального воспаления у больных компенсированными циррозами печени. У больных терминальными циррозами (класс «С» по классификации СЬ11с1-РидЬ)наблюдается достоверное снижение концентрации ап^-ИФН-а и показателей интерфероно-вого статуса. Степень активности патологического процесса, выраженность цитолитического и холестатического синдромов, при циррозе печени, существенно не влияют на продукцию естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а и показатели интерферонового статуса (концентрация ИФН-а, его противовирусная активность).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение концентрации естественно образующихся антител к ИФН-а может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительного критерия оценки сроков давности заболевания, активности патологического процесса, этиологии у больных ХГ.

Диагностическая ценность анализа показателей естественно образующихся антител к ИФН-а при ХДЗП существенно повышается при параллельном исследовании их концентрации и показателей интерферонового статуса (концентрация ИФН-а, его функциональная и удельная активность).

Нарастание уровня естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а, по мере увеличения продолжительности заболевания у больных ХВГ, является основанием для более раннего назначения противовирусной терапии препаратами интерферона. Выявление повышенного уровня естественно образующихся антител к ИФН-а может быть использовано в качестве прогностического маркера резистентности к терапии препаратами ИФН-а у больных ХВГ.

Тенденция к увеличению уровня естественно образующихся антител к ИФН-а у больных ХГ может свидетельствовать о про-грессировании заболевания, трансформации его в ЦП.

Исследование продукции естественно образующихся антител к ИФН-а у больных ХВГ, АИГ и компенсированными циррозами печени может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительного критерия оценки выраженности иммуно-воспалительного синдрома.

123