Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности функционирования серотонинергической и опиоидной систем у детей первых месяцев жизни с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС, взаимосвязь с темпераментом

На правах рукописи

РЮКЕРТ ЕКАТЕРИНА НИКОЛАЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СЕРОТОИИНЕРГИЧЕСКОЙ И ОПИОИДНОЙ СИСТЕМ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ С ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ЦНС, ВЗАИМОСВЯЗЬ С ТЕМПЕРАМЕНТОМ

14.00.09. - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

ии^159353

Москва 2007

003159353

Работа выполнена в ГОУ ВПО Российском государственном медицинском университете Росздравз и Научном центре психического здоровья РАМН

Научные руководители;

доктор медицинских наук, профессор

Михеева И.Г.

кандидат биологических наук

Брус о в О.С.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Кешишян Кузьменко Л.Г.

Ведущая организация: ГУ Научный центр здоровья детей РАМИ

Защита состоится <¡¿6» 2007 года в -/У-" 'часов на заседании

диссертационного совета Д 208.050.01 в ФГУ Федеральном научно-клиническом Петре детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава по адресу: 117997, Москва, ГСП -7, Ленинский проспект, 117, корп.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава.

Автореферат разослан__2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Чернов В.М.

Актуальность проблемы

Перинатальные поражения нервной системы у детей - актуальная медицинская и социальная проблема Несмотря на многочисленные исследования в этой области и совершенствование акушерско-гинекологической и неонатальной помощи, повреждения головного мозга гипоксического генеза остаются ведущей причиной перинатальной смертности и детской инвалидности как в России, так и за рубежом (Барашнев Ю.И., 2001; Володин НН 2005, Яковлева Т.В., 2005, Мухина Т В , 2006, Пальчик А.Б, Шабалов Н П, 2006; Уо1ре I ]., 2001).

Среди многочисленных механизмов патогенеза гипоксических повреждений мозга, особый интерес представляет изучение обмена нейромедиаторов, в частности серотонина и опиоидных пептидов, которые имеют важное значение на этапах развития нервной системы.

В экспериментальных работах показано, что обмен серотонина во внутриутробном и раннем постнатальном периодах влияет на формирование и дальнейшее развитие структур ЦНС (Чубаков А.Р, 1992; Бузников Г А, 1994, Рыжавский БЯ, 2000, Отеллин В А, 2003) Серотонинергические нейроны зрелого мозга осуществляют регуляцию поведения, процессов памяти и обучения Нарушения именно этих сторон высшей нервной деятельности у детей часто относят к последствиям перинатальной гипоксии Влияние серотонина на тонус микрососудов и агрегацию тромбоцитов подчеркивает важность изучения этого биологически активного вещества в патогенезе гапоксически-ишемического поражения ЦНС (ТИП ЦНС) Клинические работы в неонатологии по этой проблеме немногочисленны

Патологическое течение интранатального периода является существенным фактором риска поражения ЦНС новорожденного ребенка Здесь особое значение приобретает эндогенная опиоидная система, оказывающая стресс-лимитирующее и адаптогенное действие. Опиоиды принимают активное участие в родах и позволяют плоду безболезненно пережить интранатальный и ранний неонатальный периоды. На

современном этапе представление о состоянии эндогенной опиоидной системы можно получить, изучая активность энкефалиназ - ферментов, участвующих в деградации опиоидов В неонатальном периоде активность энкефалиндеградирующих ферментов ранее не изучалась

Известно, что стиль поведения (темперамент) ребенка связан с индивидуальными особенностями функционирования нейромедиаторных систем, которые генетически детерминированы и подвержены модифицирующему влиянию среды. Таким образом, темперамент можно рассматривать как фенотипическое проявление обмена нейромедиаторов, в том числе серотонина и опиоидов.

Исследования серотонинершческой и опиоидной систем у новорожденных детей с ГИП ЦНС открывают перспективы направленного воздействия на процессы созревания нервной системы и возможность коррекции повреждающих последствий гипоксии с учетом индивидуальных особенностей метаболизма этих нейромедиаторов.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы является изучение особенностей функционирования серотонинергической и опиоидной систем у детей первых месяцев жизни с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и исследование их темперамента.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1. Изучить клинико-анамнестические особенности здоровых новорожденных и детей с ГИП ЦНС, исследовать содержание серотонина в сыворотке крови в зависимости от синдромов поражения ЦНС

2. Исследовать содержание серотонина и время полужизни лей-энкефалина в сыворотке крови здоровых новорожденных и детей с ГИП ЦНС в зависимости от возраста, срока гестации, течения

беременности и родов, тяжести состояния, задержки внутриутробного развития

3. Исследовать особенности темперамента детей первых месяцев жизни, перенесших ГИЛ ЦНС, изучить взаимосвязь характеристик темперамента с содержанием серотонина и временем полужизни лей-энкефалина в сыворотке крови.

4 Изучить эффективность полипептидного препарата кортексин в комплексной терапии детей с ГИЛ ЦНС и исследовать динамику содержания серотонина в сыворотке крови на фоне проводимой терапии.

Научная новизна работы

Доказано влияние патологического течения беременности и родов на функционирование серотонинергической системы новорожденного ребенка. У детей с ГИП ЦНС, рожденных путем операции кесарево сечение, и у новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) выявлено увеличение содержания серотонина в сыворотке крови на первой неделе жизни

Исследована возрастная динамика содержания серотонина в сыворотке 1фОви здоровых детей первых месяцев жизни и новорожденных с ГИП ЦНС. При ГИП ЦНС установлена связь содержания серотонина в сыворотке крови с ведущим неврологическим синдромом: у новорожденных с синдромом возбуждения оно выше, чем у детей с синдромом угнетения

Впервые определено время полужизни Ош) лей-энкефалина в сыворотке крови новорожденных детей Доказана связь Х\а лей-энкефалина с тяжестью состояния новорожденных детей с ГИП ЦНС

Впервые выявлена зависимость между особенностями темперамента детей 3-х месяцев жизни и показателями серотонинергической и опиоидной систем, исследованными в периоде новорожденности

У недоношенных новорожденных детей с ГИП ЦНС при использовании в комплексной терапии полипептидного препарата кортексин выявлен нормализующий эффект на показатели серотонина сыворотки крови

Практическая значимость

Доказана диагностическая значимость определения содержания серотонина в сыворотке крови новорожденных детей с ГИП ЦНС для дифференциальной диагностики синдромов угнетения и возбуждения

Исследования энкефалиназной активности сыворотки крови новорожденных детей можно использовать как показатель оценки состояния эндогенной опиоидной системы и дополнительный критерий степени тяжести состояния ребенка с ГИП ЦНС.

Определение содержания серотонина и энкефалиназной активности сыворотки крови у новорожденных детей позволяет прогнозировать стиль поведения ребенка на первом году жизни и оптимизировать выхаживание и реабилитацию детей с ГИП ЦНС.

Полученные результаты расширяют возможности

дифференцированного подхода к нейротропной терапии новорожденных с ГИП ЦНС различного срока гестации и повышают эффективность терапии кортексином

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения патологии новорожденных и недоношенных детей Измайловской ДГКБ Материалы диссертации используются при обучении студентов педиатрического факультета РГМУ и в последипломной подготовке врачей-интернов и ординаторов, слушателей ФПК

Апробация работы

Работа апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики детских болезней ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников Измайловской ДПКБ 22 мая 2007 г

Материалы диссертационной работы доложены на секции детского питания в Институте питания РАМН (26 декабря 2005 г) и на конференции, посвященной юбилею кафедры пропедевтики детских болезней РГМУ и Измайловской ДГКБ (13 апреля 2006 г). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ

Структура и объем диссертации

Материал диссертации изложен на _ страницах машинописного

текста, содержит_таблицы и проиллюстрирован_ рисунками. Список

литературы включает _ источников отечественной и _ зарубежной

литературы. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 4 глав, излагающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Содержание работы

Работа проводилась на кафедре пропедевтики детских болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой — д.м.н, проф. В.А.Филин), в лабораториях клинической биохимии (зав. лаб -

к.б н О С. Брусов) и патофизиологии (зав лаб. - д.м.н., проф. |А.А Зозулд) Научного центра психического здоровья РАМН, на базе отделения патологии новорожденных и недоношенных детей Измайловской ДГКБ (зав. отд. - С.Я Рудницкая)

Материалы и методы исследования

В работе представлены материалы клинико-анамнестических наблюдений 102 детей. Обследовано 39 практически здоровых детей (14 доношенных новорожденных и 25 детей 1-6 месяцев жизни) и 63 новорожденных ребенка с ГИП ЦНС (32 доношенных и 31 недоношенный с массой более 2000 г).

Всем детям исследовали содержание серотонина в сыворотке крови Показатели серотонина новорожденным детям определяли при поступлении в отделение и перед выпиской. Из 32 доношенных новорожденных с ГИП ЦНС на первой неделе жизни поступали 25 детей, на второй - 7. Из них 18 детей обследовано в динамике на 2 - 4 неделе жизни. Из 31 недоношенного ребенка с ГИП ЦНС на первой неделе жизни поступали 22 ребенка, на второй - 9, из них в динамике на 3 - 4 неделе жизни обследовано 18 детей Из 14 здоровых новорожденных на первой неделе жизни поступали 8 детей, на второй — 6, в динамике на 3 — 4 неделе жизни обследовано 8 детей. Содержание серотонина в сыворотке крови у здоровых детей 1-6 месяцев жизни определялся однократно. Всего произведено 146 определений концентрации серотонина

Энкефалиназную активность определяли у 46 новорожденных детей в возрасте от 4 до 30 суток жизни однократно, из них - 11 здоровых и 35 с ГИП ЦНС

Всем новорожденным детям проводили оценку клинической симптоматики, лабораторное обследование (биохимический и клинический анализы крови в динамике, обследование на внутриутробные инфекции), инструментальное обследование (нейросонография в динамике, рентгенография грудной клетки) и осмотр специалистов (окулист, невролог, ортопед, отоларинголог) Катамнестическое наблюдение проводили за 56 новорожденными детьми, из них у 11 здоровых и 24 с ГИП ЦНС в возрасте трех месяцев исследовали темперамент.

Критерии включения в исследование.

1) доношенные новорожденные дети с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС,

2) недоношенные новорожденные дети с массой при рождении более 2000 г с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС,

3) здоровые новорожденные и грудные дети первых 6 месяцев жизни

Критерии, исключающие участие в исследовании

1) дети с инфекционно-воспалительными заболеваниями,

2) новорожденные с гипоксически-геморрагическими поражениями ЦНС;

3) дети с аномалиями развития ЦНС,

4) новорожденные дети с пороками развития других органов и систем,

5) дети с хромосомными заболеваниями,

6) новорожденные дети с тромбоцитопенией и тромбоцитозом

Серотонин сыворотки крови определяли иммуноферментным количественным методом с помощью наборов «Serotonin ELISA» фирмы EBL (Германия).

Энкефалиназную активность сыворотки крови определяли in vitro по времени полужизни меченого тритием лей-энкефалина (Соколов О.Ю. и соавт, 2000).

Темперамент детей исследовали в катамнезе в возрасте 3-х месяцев, при помощи опросника для родителей, разработанного W.B Carey и соавт. в отечественной модификации И.А Кельмансона (Кельмансон И.А., 2000) Данный опросник состоит из 76 вопросов и позволяет количественно оценить 9 характеристик темперамента

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ «Statistica for Windows» При анализе полученных данных для оценки межгрупповых различий по количественному признаку применяли критерий Стьюдента. Для выявления связи между признаками использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмана

Результаты исследования и их обсуждение

У детей с ГИП ЦНС 51,7% матерей имели соматическую патологию, 61,7% гинекологические заболевания, в 87% случаев отмечалось неблагоприятное течение беременности (угроза прерывания 36,5%, ранний токсикоз - 30,2%, анемия - 27,0%, ОПТ гестоз - 17,5%, хроническая фетоплацентарная недостаточность - 11,1%, истмико-цервикальная недостаточность - 6,3%). Патологическое течение самостоятельных родов отмечалось у 28 (46,7%) матерей, экстренное кесарево сечение проведено у 13 (21,7%). Оценку по шкале Апгар при рождении 7 и менее баллов имели 52 (82,5%) ребенка с ГИП ЦНС. На момент обследования при поступлении в отделение 29 (46,0%) детей находились в среднетяжелом и 34 (54,0%) - в тяжелом состоянии При клиническом обследовании дыхательные нарушения в виде СДР I и П типов имели 35 (55,6%) детей, аспирационого синдрома - 13 (21%) Коньюгационная желтуха отмечалась у 45 (71,4%) детей, задержка внутриутробного развития - у 26 (41,3%), постгипоксическая кардиопатия - у 13 (20,6%) обследованных детей У всех детей с ГИП ЦНС при поступлении выявлены нарушения неврологического статуса Синдром угнетения ЦНС в виде снижения двигательной активности, нарушения сознания, мышечной гипотонии, гипорефлексии отмечался у 31 (49,2%) ребенка (12 доношенных и 19 недоношенных детей). Повышенная нервно-рефлекторная возбудимость (беспокойство, тремор, спонтанный рефлекс Моро, повышенный мышечный тонус) отмечалась у 16 (25,4%) новорожденных (12 доношенных и 4 недоношенных) У 16 (25,4%) детей (8 доношенных и 8 недоношенных) выявлено сочетание синдрома угнетения с элементами возбуждения. При проведении нейросонографии у всех детей с ГИП ЦНС было выявлено повышение эхогенности перивентрикулярной области и/или вещества мозга

Содержание серотонина в сыворотке крови здоровых и детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС

По данным проведенных исследований установлено, что у здоровых доношенных новорожденных детей отмечается возрастание содержания серотонина в сыворотке крови на протяжении первого месяца жизни (рис.1)

серотонин

(нг/мл) 250 -Г-----

200

150

100

50 ■

4-7суток 8-15суток 16-30 суток 1-Змес 4-бмес взрослые

возраст

Рис. 1. Содержание серотоннна в сыворотке крови здоровых детей первого года жизни и взрослых.

* - р<0,05, статистически значимые отличия содержания серотонина в сыворотке крови у детей 16 — 30 суток жизни по сравнению с детьми 4 — 7 суток

Так, содержание серотонина в сыворотке крови детей 4-7 суток жизни составило 80,19+19,05 нг/мл, у детей второй недели жизни (8 - 15 сутки) -139,00+31,70 нг/мл У новорожденных детей старше 16 суток жизни средние

и

значения серотонина сыворотки крови были равны 209,25+61,10 нг/мл, что статистически значимо (р < 0,05) выше, чем на первой неделе жизни

Также обследованы 25 практически здоровых детей в возрасте от 1 до 6 месяцев жизни. Содержание серотонина в сыворотке крови детей 1-3 месяцев жизни составило 136,64+22,25 нг/мл (п=14), а детей 4-6 месяцев -99,70+18,50 нг/мл (п=11).

Таким образом, нарастание концентрации серотонина отмечалось к концу первого месяца жизни, что, видимо, связано с интенсивными процессами нейроонтогенеза в этом возрастном периоде.

При исследовании возрастной динамики содержания серотонина в сыворотке крови у новорожденных детей с ГИП ЦНС получены данные, представленные в табл. 1.

Таблица 1

Содержание серотонина (нг/мл) в сыворотке крови новорожденных

детей с ГИП ЦНС в зависимости от возраста (М+ш)

Возраст Контроль Доношенные с ГИП ЦНС Недоношенные с ГИП ЦНС

4-7 суток 80,19+19,05 п=8 94,12+9,42 п=25 71,89+9,49 п=22

8-15 суток 139,00+31,70 ц—6 154,79+27,95* п=9 171,60+36,02* п=9

Старше 16 суток 209,25+61,10* п=8 213+19,48 п=16 208,27+25,67 п=18

п - количество детей в группе;

* - /КО,05, статистически значимые отличия показателя по сравнению с его значениями у детей 4-7 суток жизни в каждой группе. У новорожденных с ГИП ЦНС, как доношенных, так и недоношенных, возрастная динамика содержания серотонина оказалась схожей и существенно не отличалась от динамики здоровых детей

При анализе содержания серотонина в сыворотке крови новорожденных детей 4-7 суток жизни выявлена зависимость от ведущего неврологического синдрома (рис. 2).

Рис. 2. Содержание серотонина (нг/мл) в сыворотке крови детей 4-7 суток

жизни с ГИП ЦНС в зависимости от неврологической симптоматики.

Оказалось, что у доношенных детей с синдромом возбуждения ЦНС содержание серотонина статистически значимо (р<0,01) выше значений у детей с синдромом угнетения. Так, у доношенных детей с преобладанием синдрома угнетения показатели серотонина сыворотки крови составили 70,36+9,46 нг/мл, у детей с синдромом возбуждения - 124,39+10,45 нг/мл У недоношенных новорожденных с синдромом угнетения ЦНС выявлена только тенденция (р<0,1) к снижению содержания серотонина по сравнению с детьми с синдромом возбуждения. Так, показатели серотонина сыворотки крови детей с синдромом угнетения составили 63,56+8,23 нг/мл, а у детей с синдромом возбуждения - 102,23+36,26 нг/мл. Полученные данные соотносятся с физиологической ролью серотонина - важного нейромедиатора, определяющего общий уровень двигательной активности.

Одним из объективных маркеров хронической внутриутробной гипоксии является задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР) В

нашем исследовании среди детей обследованных на первой неделе жизни, 21 новорожденный ребенок с ГИП ЦНС (10 доношенных и 11 недоношенных) имел ЗВУР по гипотрофическому типу. Оказалось, что у детей со ЗВУР выявлено достоверное повышение серотонина в раннем неонатальном периоде (табл. 2).

Таблищ 2

Содержание серотонина (нг/мл) в сыворотке крови детей с ГИП

ЦНС 4-7 суток жизни в зависимости от ЗВУР (М+ш)

Группы детей Новорожденные с массой, соответствующей ГВ Новорожденные с ЗВУР

Доношенные 73,31+8,06 125,35+16,12*

(п=25) (п=15) (п=10)

Недоношенные 57,44+10,31 88,41+14,93

(п=22) (п=11) (п=11)

* - р<0,01, статистически значимые отличия между группами новорожденных со ЗВУР по сравнению с детьми с нормальной массой при рождении;

п - количество детей в группе.

Как показано в табл. 2, в группе доношенных детей 4 — 7 суток жизни со ЗВУР содержание серотонина в сыворотке крови было статистически значимо выше (р<0,01) значений у детей, рожденных с нормальной массой тела, оно составило 125,35+16,12 нг/мл и 73,31+8,06 нг/мл соответственно. У недоношенных детей со ЗВУР прослеживалась тенденция к повышению серотонина в сыворотке крови по сравнению с показателями у детей с массой, соответствующей гестационному возрасту (88,41+14,93 и 57,44+10,31 нг/мл,^0,1)

Первые 7 суток жизни наиболее близки к внутриутробному этапу развития, что сопровождается максимальными сдвигами в метаболизме Неслучайно такие отличия выявлены в раннем неонатальном периоде

периоде Полученные данные соотносятся с клинической картиной ГИП ЦНС у детей с внутриутробной гипотрофией: у них чаще встречается синдром возбуждения, который сопровождается повышением показателей серотонина сыворотки крови.

Нами так же изучалась взаимосвязь между уровнем серотонина у новорожденных 4-7 суток жизни и способом родоразрешения их матерей (рис. 3).

серотонин нг/мп

160

140 120 100 80 60 40 20 0

Рис. 3. Содержание серотонина (нг/мл) в сыворотке крови детей 4-7 суток жизни с ГИП ЦНС в зависимости от способа родоразрешения.

* - /КО,05, статистически значимые отличия у детей, рожденных путем кесарева сечения по сравнению с самопроизвольными родами

Так, содержание серотонина в сыворотке крови доношенных детей с ГИП ЦНС, рожденных путем операции кесарева сечение, составило 131,06+30,93 нг/мл, (п=5), что статистически значимо (р<0,05) выше содержания у детей, рожденных путем самопроизвольных родов (84,89+8,21 нг/мл, п=20). Такие отличия, видимо, связаны с участием серотонина в физиологических процессах интранатальной гибернации плода (пониженной жизнедеятельности). Эти процессы нарушаются при оперативном родоразрешении У недоношенных детей зависимости показателей серотонина от способа родоразрешения выявлено не было

Ш самопроизвольные

роды ■ кесарево сечение

контроль

доношенные с ГИП ЦНС

У 20 новорожденных детей с ГИП ЦНС в комплексную терапию был

включен полипептидный препарат кортексин в дозе 1 мг/кг/сут

внутримышечно курсом 10 дней Он является гидролизатом коры головного

мозга молодых телят и обладает тканеспецифическим действием на кору

головного мозга, оказывает церебропротекторное и ноотропное действие,

стимулирует репаративные процессы в нервной системе Известно, что в

эксперименте кортексин увеличивает содержание серотонина в головном

мозге. Поэтому, мы исследовали показатели серотонина на фоне

комплексной терапии детей с ГИП ЦНС, включающей данный препарат. Как

на фоне терапии кортексином, так и в группе сравнения отмечалась

положительная клиническая динамика в неврологическом статусе детей с

ГИП ЦНС, но достоверных отличий выявлено не было. Динамика

содержания серотонина у здоровых детей и новорожденных с ГИП ЦНС,

получавших и не получавших кортексин, схожа, что отражает его возрастные

изменения (рис 4). серотонин нг/мл

2Ь0

200

150

100

без кортексина на кортексине доношенные

без кортексина на кортексине недоношенные

□ 4 - 7 сутки а старше 16 суток

Рис. 4. Динамика содержания серотонина у новорожденных детей с ГИП ЦНС на фоне терапии кортексином.

Однако, у недоношенных детей получавших кортексин, при исходно более низких значениях, нарастание содержания серотонина произошло в 3,6 раза и достигло значений здоровых детей, в то время как в группе сравнения содержание серотонина выросло только в 1,8 раза и не достигло показателей здоровых Таким образом, у недоношенных детей кортексин оказывает нормализующий эффект на один из показателей серотонинергической системы в большей степени, чем у доношенных.

Не исключается, что влияние на показатели серотонина полипептидного препарата кортексин опосредовано через серотонинергические рецепторы.

Время полужизни лей-энкефалина в сыворотке крови здоровых новорожденных и детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС

Известна важная роль эндогенной опиоидной системы в защите плода в родах от болевого стресса и ее участие в адаптации новорожденного ребенка к внеутробной жизни. При нарушении этих процессов существенно возрастает риск поражения нервной системы Поэтому изучение одного из показателей эндогенной опиоидной системы - Х\п лей-энкефалина в сыворотке крови новорожденных детей с ГИП ЦНС представляет интерес.

Энкефалиназную активность исследовали у 46 детей в возрасте от 4 до 30 суток жизни, из них 11 здоровых и 35 с ГИП ЦНС (20 доношенных и 15 недоношенных). Отличий между здоровыми и детьми с ГИП ЦНС, а также доношенными и недоношенными новорожденными не выявлено, поэтому для исследования возрастной динамики мы объединили эти группы Установлено, что средние значения Х\а лей-энкефалина у новорожденных детей составили 2,21+0,05 мин (п=46) (рис 5)

Тш лей-энкефалина, мин

3'51--------------------—----1

3,1+0,05

з--гг:—

2,37+0,05* 2,54+0,05 ;>

2,5--, , ■ ---Щ- , -V--,

2,21+0,05 ' ; : | ' -/ ;

' " ''' I

^ У' ^

- " ' I 'А 4 ,

' ь к? Г '

15 Г- '' ''' "

1 -I.............^-1..........' -1--^-1-'" ' 1 -1

новорожденные грудные дети# 7-12 лет## взрослыеШШ

(п=46) (п=93) (п=13) (п=130)

Рве. 5. Время полужизни лей-энкефалина в сыворотке крови новорожденных, грудных #, детей 7-12 лет ## и взрослых ###

* - /т<0,05, статистически значимые отличия между группами грудных и новорожденных детей,

# - данные Курасовой О.Б.и соавт., 2003, ## - данные Кузнецовой Н.И и соавт, 2007, ### - данные Соколова О Ю. и соавт., 2000.

Оказалось, что значения у новорожденных ниже (р<0,05) показателей у грудных детей (2,37+0,05 мин, п=93) (Михеева И.Г, Курасова О.Б., Соколов ОЮ, 2006) и ниже (р<0,05) значений взрослых (3,10+0,05 мин, п=130) (Соколов О.Ю. и соавт., 2000).

Таким образом, энкефалиназная активность, значения которой находятся в обратной зависимости от Хт лей-энкефалина, у новорожденных выше, чем у грудных детей, а у грудных - выше, чем у детей 7-12 лет и взрослых. Т е, чем меньше ребенок, тем выше у него энкефалиназная активность, значения которой отражают высокую интенсивность обменных процессов в организме ребенка, свойственных периоду новорожденности.

2,37+0,05

2,21+0,05

2,54+0,05

3,1+0,05

ЦЛ-."-А

--4 Л

При исследовании зависимости между лей-энкефалина и полом детей, оказалось, что средние значения у мальчиков в периоде новорожденности составили 2,2444),07 мин (п=29), а у девочек 2,20+0,08 мин (п=17), т.е. не имели отличий, характерных для последующих возрастных периодов, включая грудной возраст

Принимая во внимание стресс-лимитирующую функцию эндогенной опиоидной системы, мы исследовали зависимость времени полужизни лей-энкефалина в сыворотке крови новорожденных от течения интранатального периода. Оказалось, что у детей 4-14 суток жизни, рожденных путем физиологических родов, лей-энкефалина в сыворотке крови составило 2,42+0,16 мин (п=6). При патологическом течении интранатального периода, когда родоразрешение происходило через естественные родовые пути, но с осложнениями (длительный безводный период, быстрые роды или слабость родовой деятельности), или путем кесарева сечения, выявлена тенденция (р=0,14) к снижению значений ^/2 (2,14+0,09 мин, п=12)

Т]/2 лей-энкефалина, мин

2,75--'

2,48+0,17*

2,5--~ ут-;

2 25__2,12+0,09_ 4 _|

2--: - -'

1,75--: --..-,

1,5--------;

1,25-------

1 --и- -,-- -,

состояние средней тяжести тяжелое состояние

(п=12) (п=5)

Рис. 6. Зависимость времени полужизни лей-энкефалина в сыворотке крови детей 4-14 суток жизни от тяжести состояния на момент обследования.

* - /КО,05, статистически значимые отличия между группами,

п - количество детей в группе.

2,12+0,09

2,48+0,17

Мы исследовали зависимость времени полужизни лей-энкефалина в сыворотке крови новорожденных 4-14 суток жизни от тяжести состояния (рис. 6) Оказалось, что у детей 4-14 суток жизни, находившихся в тяжелом состоянии на момент обследования (выраженное угнетение рефлексов, мышечная гипотония, брадикардия и т.д.), значения составили 2,48+0,17 мин (п=5), что статистически значимо выше содержания у новорожденных в состоянии средней тяжести (2,12+0,09 мин, п=12) (р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о высоких значениях Хш лей-энкефалина в сыворотке крови детей 4—14 суток жизни с тяжелой церебральной ишемией. Увеличению этого показателя в сыворотке крови новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию в родах, могут способствовать высокие концентрации собственных эндогенных опиоидов в первые 2 недели жизни после родов. Высокое содержание собственных эндогенных опиоидов путем конкуренции удлиняет время полужизни лей-энкефалина, добавленного в сыворотку крови для определения этого показателя в наших исследованиях.

Особенности темперамента детей, перенесших гипоксически-ишемическое поражение ЦНС

Известно, что темперамент как взрослого, так и ребенка, подвержен модифицирующему влиянию факторов внешней среды, среди которых особое место занимают перинатальные факторы ^аэБегтап Л.С. е1 а1., 1990, НакиЬпеп Т е1 а1., 1998). Мы оценили темперамент у 35 детей, из них 11 здоровых и 24 с ГИП ЦНС (13 доношенных и 11 недоношенных). Отличий по темпераменту между доношенными и недоношенными детьми с массой более 2000 г с ГИП ЦНС выявлено не было, поэтому мы объединили эти группы (табл. 3)

Характеристики темперамента здоровых детей 3 месяцев жизни и детей с ТОП ЦНС (М+т)

ХАРАКТЕРИСТИКИ ТЕМПЕРАМЕНТА Контроль (П=11) ГИП ЦНС (п=24) Р

«Активность» 3,19+0,59 3,33+0,17 0,67

«Ритмичность» 3,13+0,26 2,88+0,17 0,46

«Приятие» 2,30+0,37 2,29+0,16 0,98

«Адаптивность» 2,66+0,35 2,89+0,17 0,51

«Интенсивность» 2,73+0,20 3,48+0,16* 0,02

«Настроение» 2,80+0,14 2,96+0,17 0,56

«Настойчивость» 2,44+0,15 2,53+0,19 0,78

«Отвлекаемость» 1,74+0,19 2,46+0,18* 0,04

«Порог» 3,93+0,28 3,66+0,17 0,42

п - количество детей в группе; р - коэффициент Стьюдента, * - /><0,05, статистически значимые отличия между детьми с ГИП ЦНС и здоровыми

Из табл. 3 видно, что обследованные дети, перенесшие ГИП ЦНС, имеют статистически значимые отличия (р<0,05) от здоровых детей по двум характеристикам темперамента — «интенсивность» (сила реакции, вне зависимости от её качества и направления) и «отвлекаемость» (легкость изменения поведения в ответ на новые ситуации). Т е. дети, перенесшие ГИП ЦНС, сильнее выражают свои эмоции, их легче отвлечь от определенных занятий.

У детей, перенесших гипоксию, выявлена связь между уровнем серотонина с такими характеристиками темперамента, как «настроение» (соотношение положительных и отрицательных эмоций) и «интенсивность» (табл 4)

Связь между характеристиками темперамента детей 3 месяцев жизни, перенесших ГИП ЦНС, и содержанием серотонина в сыворотке крови в периоде новороязденности

Характеристики темперамента 4 — 7 сутки жизни Старше 16 суток

«Активность» И. = - 0,09,/>=0,72 Я = - 0,13, /т=0,54

«Ритмичность» 0,28,^=0,26 Я = 0,001,/7=0,99

«Приятие» Я = 0,18, р=0,52 Я = 0,13,/т=0,55

«Адаптивность» 0,10,^=0,73 Я = - 0,02,/7=0,91

«Интенсивность» И. = - 0,06, р=0,81 К = 0,51,/КО,01

«Настроение» К = 0,49, /КО,05 Я = 0,22,/7=0,31

«Настойчивость» Ы = 0,06, /7=0,81 Я = 0,03,/7=0,88

«Отвлекаемость» Л — 0,15,/3=0,56 Я =0,21,/т=0,34

«Порог» К =0,06,/?=0,80 Я =0,04,/7=0,86

Я - коэффициент корреляции Спирмена

Таким образом, чем выше содержание серотонина в сыворотке крови новорожденного ребенка в раннем неонатальном периоде, тем более негативное настроение у него наблюдается в первые месяцы жизни. Чем ниже содержание серотонина в сыворотке крови новорожденных детей старше 16 дней жизни, тем в последующем возрасте ребенок сильнее выражает свои эмоции, независимо от того положительные они или отрицательные.

Так же выявлена зависимость между временем полужизни лей-энкефалина в сыворотке крови новорожденных детей и такими показателями темперамента, как «активность» (объем движений, осуществляемых ребенком во время сна, кормлений и пеленаний) и «интенсивность» (табл. 5).

Связь мегеду характеристиками темперамента детей 3 месяцев жизни н временем лей-энкефалина в сыворотке крови новорожденных

Характеристики темперамента Коэффициент корреляции Спирмена

«Активность» R = - 0,45, р<0,05

«Ритмичность» R = - 0,23, р=0,34

«Приятие» R = -0,37, р=0,11

«Адаптивность» R = - 0,36, р=0,12

«Интенсивность» R = - 0,47, р<0,05

«Настроение» R = - 0,22, р=0,36

«Настойчивость» R= 0,11, р=0,64

«Отвлекаемость» R = 0,01, р=0,96

«Порог» R = - 0,28, р=0,24

Следовательно, чем больше показатель ti/г лей-энкефалина, тем меньше движений совершает ребенок в состоянии активного бодрствования и с меньшей силой выражает свои эмоции.

Взаимосвязь содержания серотонина и tin лей-энкефалина в сыворотке крови новорожденных с показателями темперамента грудного ребенка неслучайна. Это соотносится с данными о наследуемости черт темперамента, которые определяют индивидуальность личности и особенности реагирования нейромедиаторных систем на патологические воздействия внешней среды, в том числе и гипоксию.

Выводы

1 Патология течения беременности и родов матери влияет на особенности функционирования серотонинергической системы ребенка. У доношенных новорожденных первой недели жизни с ГИП ЦНС, рожденных путем операции кесарево сечение, содержание серотонина в сыворотке крови выше (р<0,05), чем у детей, рожденных естественным путем

2. Максимальное содержание серотонина в сыворотке крови у здоровых новорожденных детей наблюдается к концу первого месяца жизни, что отражает наиболее интенсивные процессы нейроонтогенеза в этот возрастной период Аналогичная возрастная динамика выявлена у доношенных и недоношенных детей с ГИП ЦНС.

3 В раннем неонатальном периоде содержание серотонина в сыворотке крови доношенных детей с синдромом возбуждения выше (р<0,01), чем с синдромом угнетения У недоношенных детей выявлена аналогичная тенденция (р=0,1), что отражает участие серотонина в этих процессах

4. У доношенных детей первой недели жизни со ЗВУР по гипотрофическому типу преобладает синдром возбуждения, что соотносится у них с более высоким содержанием серотонина в сыворотке крови (р<0,01) по сравнению с детьми с нормальной массой при рождении

5. Туг лей-энкефалина в сыворотке крови новорожденных детей не зависит от пола и ниже (р<0,05), чем у грудных детей, младших школьников и взрослых

6 У новорожденных детей первых 2-х недель жизни в тяжелом состоянии за счет ГИП ЦНС Х\а лей-энкефалина в сыворотке крови выше (р<0,05), по сравнению с детьми в состоянии средней тяжести

7 Содержание серотонина в сыворотке крови новорожденных коррелирует с такими характеристиками темперамента, как «настроение» (р<0,05) и «интенсивность» (/КО,01), а \1П лей-энкефалина - «активность» и «интенсивность» (р<0,05), исследованными в возрасте 3 месяцев, что позволяет прогнозировать особенности темперамента ребенка

8 Использование в комплексной терапии недоношенных новорожденных с ГИЛ ЦНС полипептидного препарата кортексин оказывает не только клинический эффект, но и нормализует содержание серотонина в сыворотке крови.

Практические рекомендации

1. У новорожденных детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС исследования содержания серотонина в сыворотке крови являются дополнительным объективным критерием дифференциальной диагностики синдромов угнетения и возбуждения

2 Определение времени полужизни лей-энкефалина в сыворотке крови детей первых двух недель жизни является дополнительным критерием оценки тяжести состояния новорожденного ребенка с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС.

3. Недоношенным новорожденным с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС в комплексной терапии показан препарат кортексин в дозе 1 мг/кг массы тела внутримышечно курсом 10 дней

4. Определение содержания серотонина и энкефалиназной активности сыворотки крови у новорожденных детей может помочь в прогнозировании особенностей темперамента, что позволит индивидуализировать уход за ребенком.

Список печатных работ по теме диссертации

1 Содержание серотонина в сыворотке крови новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС. // Материалы XIV съезда психиатров России / М., - 2005 - С. 496 (в соавт. И.Г. Михеева, О.С Брусов, М.И. Фактор, Н.К. Карцева, О.Б. Курасова, О.Ю. Соколов, Т.Г. Верещагина)

2. Содержание серотонина в сыворотке крови детей первых месяцев жизни, находящихся на разных видах вскармливания. // Материалы

IX конгресса педиатров России / М., 2005 - С 238 (в соавт. И Г. Михеева, О.С Брусов, М.И. Фактор, H К Карцева, ОБ. Кураеова, О Ю. Соколов, Т.Г Верещагина).

3 Содержание серотонина в сыворотке крови здоровых и детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС // Сборник научных трудов по актуальным вопросам педиатрии (РГМУ, ИДГКБ) / М., 2006/ - С 95 - 97 (в соавт И Г. Михеева, О.С. Брусов, M И. Фактор, Н.К Карцева, О.Б. Кураеова, О.Ю. Соколов, ТГ Верещагина, С Я Рудницкая).

4 Темперамент детей, перенесших гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы, взаимосвязь с уровнем серотонина. // Вестник РГМУ. - 2006. - №2. - С -306 (в соавт. О И Соболева)

5. Клиническое значение серотонина: взаимосвязь с видом вскармливания, гипоксически-ишемическим поражением ЦНС, темпераментом ребенка // Вопросы современной педиатрии. - 2006 -№1. - С 387 (в соавт. ИГ. Михеева, О.С Брусов, М.И Фактор, H К Карцева, О Б Кураеова, О.Ю. Соколов, Т Г. Верещагина)

6 Influence of Human B-Casomorphin-7 on Specific Binding of H-Spiperone to the 5-HT2-Receptors of Rat Brain Frontal Cortex // Protein & Peptide Letters, 2006, 13, 169 - 170/ О Yu Sokolov, N V Kost, Yu A Zolotarev, E N. Ryukert and A. A. Zozulya.

7 Взаимодействие /?-казоморфинов-7 с 5-НТ2-серотониновыми рецепторами. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины -2005 -№11 - С 595 - 597 (в соавт. О.Ю.Соколов, H А Пряникова, H В Кост, Ю.А Золотарев, А А.Зозуля)

8. Динамика уровня серотонина в сыворотке крови новорожденных детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС // Материалы XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» /

М., - 2007. - С 459 (в соавт И Г. Михеева, О.С Брусов, М И. Фактор, О Б Курасова, Т.Г. Верещагина, СЛ. Рудницкая)

Список сокращений

ГВ - гестационный возраст

ГИЛ ЦНС - гипоксически-ишемическое поражение ЦНС ЗВУР - задержка внутриутробного развития СДР - синдром дыхательных расстройств Х\а - время полужизни лей-энкефалина

каз № 345. Объем 1 пл. Тираж 100 >ki.

Отпечатан« в ООО «Пегроруш». Москва, ул. Пали\а-2и, rt:i. 250-92-06 www.posta tn г. ru