Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Органоспецифический аутоиммунитет при воспалительной патологии сетчатки и увеального тракта (патогенез, диагностика, обоснование терапии)

?!3 0? з ? •

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ

На правах рукописи

СШШОиЛ ОЛЬГА СКМЕ1ЮШ1Л

ОРГАНОСПЕЦИФИЧЕСКИЙ АУГОИММУНИТЕТ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ СЕТЧАТКИ И УВЕАЛЬНОГО

ТРАКТА

(ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПИИ).

14.00.36 — аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва - 1991 г.

■ /

/

/

ч

Работа выполнена в Московском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РСФСР

^Директор — доктор медицинских наук A.M.Южаков) Научный консультант — доктор медицинских наук, профессор Н.С.Зайцева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор О.Б.Ченцова доктор биологических наук Т.АДанилова доктор медицинских наук, профессор Б.В.Пинегин

Ведущее учреждение — Второй Московский ордена Ленина Государственный медицинский институт имени Н.И.Пирогова

Зашита состоится «__. » ■ , __1992 г. в ___ час, на

заседании специализированного совета Д 074.09.01 Института иммунологии МЗ СССР (115478, Москва, Каширское шоссе, 24, корп.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иммунологии МЗ СССР.

Автореферат разослан «_»__1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

доктор биологических наук А.В.Колобов

• ; ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В свете современных достижений офтальмоиммунологии особое значенне приобретает исследование аутоиммунных реакций, их роли в развитии инвалидизирующих форм глазной патологии.

Установлено, что сетчатка является источником антигенов, способных индуцировать у животных экспериментальные аутоиммунные увеиты (ЭАУ) с. поражением как собственно ретины, так и передних отделов глаза (W.Wackeret al, 1977; S.Hirose et al, 1986, 1987; R.Nussenblatt, 1980, 1989; T.Redmond, 1985; K.Schroder et al, 1985; J.Schalken et al, 1988, 1989). Наиболее активным из увеигогенных ¡эелков представляется S-аитигех — фоторецепторный полипептид с м.в, 48 КДа (C.Shingo et al, 1983; С.Pfister et al, 1985; K.Mahlberg; B.Muller et al, 1989). Доказана принадлежность ЭАУ к Т-зависимым заболеваниям, в патогенезе которых имеют значение как клеточные, так и гуморальные реакции (J.Faure, 1983; R.Myen, 1983; D.Gregerson et al, 1989, 1990;Z.Rozenszajn et al, 1986; J.Roblins, 1988).

Показано, что для успешного моделирования ЭАУ необходимо применение адъювантов, содержащих бактериальные препараты — микобакгерии туберкулеза, коклюшную вакцину и др. (R.Dwyer et al, 1987; R.Caspi et al/1988).

На экспериментальной базе разрабатываются перспективные направления лечения аутоиммунных увеитов с помощью новых иммунодетрессантов (циклоспорин A, FKS06), иммуномодуляторов [лимфокины, аутоантигены, моноклоиальные антитела) (Y Oe Kozak et al, 1985, 1987; J.Fujino et al, 1987; H.Kawashima et al, 1988; S.Skolik, 1988; l.Ltvereidgc et al, 1988; H. Due e. al, 1989).

В клинике получены данные, позволяющие отнести к аутоиммунным заболеваниям: симпатическую офтальмию, пигментный ретинит, увеиты при синдромах Бехчета и Харада-Фогга-Койанаги, саркоидозе (Н.С.Зайцева, ЛАКацнельсон, 1984; Л.Т.Архипоаа, 1985; R.Hendricket al, 1985; Ch.Chan et al, 1985), факогешшй увеиг (A.Rahy et ai, 1977; E.Kraus-Mackiv, 1977; I.Geiy et al, 1981; Z.Goldshmit et al, 1982; U.Schmitz et al, 1988), язву Мурена и краевую дегенерацию роговицы (Н.А.Пучковская, Н.С.Шульгина с соавт., 1983; P.Kruit et al, 1986; R.Paul, 1988; B.Mondino; 1988; R.Van der Caag, 1989). Обсуждается роль аутоиммунных реакций в развитии врожденных, старческих и осложненных катаракт (С.Н.Федоров с соаат., 1989; Н.С.Зайцева с соапт., 1991; J.Angunawella, 1987; LTakemoto et al, 1987).

Вместе с тем, остается неясным целый ряд вопросов, имеюши» важное значение для понимания патогенеза различных форм воспалительной и лоствоспалительной офтальмопатологии, решенш проблемы лммунокорригирующей терапии. Малоизученными представляются следующие аспекты: соотношение клеточных у ^моральных тканеспецифических реакций; значение аутоиммунногс инфекционного и адъювантного факторов при различных клинически; формах заболевания; зависимость органоспецифического иммунного отвел от сдвигов в Т- я В-системах иммунитета; роль бактериальны: компонентов в реализации аутоиммунного процесса, индуцированной антигенами глаза. Практически не исследовались: патогенетическо! значение и вопросы индикации местного аутоиммунного ответа соотношение его с системными реакциями; роль аугоиммунизации в генез постувеалышх осложнений и исходах операций. Отсутсгвуе диагностическая база для дифференцированного подхода к коррекци; аутоиммунных реакций и лечению различных угиопатогенетических фор! увеитов; не определены критерии, обосновывающие применена адекватных терапевтических схем.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Патогенетическое обоснование, разработка методов диагностики и прогноза, направлений иммунокоррекции увеитов и их последствий на основе изучения органоспецифического аугоиммунитета.

ЗАДАЧИ РАБОТЫ. 1. Экспериментальное изучение патогенетической роли местных и системных аутоантител на моделях аутоиммунной, инфекционной, послеоперационной патологии глаз.

2. Экспериментальное и клинико-иммунологнческое обоснование, методическая разработка экспресс-тестов диагностики аугоиммунитета на основе применения Б-антигсна сетчатки, антигенов увеопигментной ткани, роговицы, кристаллинов хрусталика и специфических сывороток.

3. Исследование значения аутоиммунизации белками сетчатки и увеального тракта, роли клеточных и гуморальных реакций в патогенезе различных нозологических форм увеитов и постувеальных осложнений, а также — при диабетической ретинопатии и первичных отслойках сетчатки.

4. Изучение патогенетической роли тканеспецифнческнх антител при формировании постувеальных катаракт и помутнений роговицы.

5. Исследование роли аутоиммунных реахций при посттравматических увентах, симпатической офтальмии и операциях по поводу постувеальных катаракт.

6. Изучение роли туберкулиновой сенсибилизации в развитии аутоиммунного компонента и в патогенезе увеитов различной этиологии.

7. Исследование соотношения местных и системных реакций на антигены глаза с различными показателями Т- и В-иммунитета.

8. Обоснование подходов к иммунокорригируюшему лечению увеитов на основе изучения аутоиммунных и туберкулиновых реакций в условиях иммунодепрессивной, иммуномодулирующей, этиотропной терапии, антигенного воздействия вакцинными препаратами; а также-данных литературы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. На основе экспериментальных и клинико-иммунологических исследований установлено, что аутоиммунный ответ имеет место при патологии глаз различного генеза. Впервые на обширном кпинико-кммунологическом материале проведен скрининг аутоиммунных реакций к комплексу антигенов различных тканей глаза в зависимости от клинической формы и этиологии увеита. Выявлены закономерности развития местных и системных реакций к Б-антигену сетчатки, антигенам увеопигментной ткани и роговицы,л,^,_^Ь,-1-кристаллинам хрусталика при эндогенных и посттравматических увеитах и их осложнениях, диабетической ретинопатии, первичных отслойках сетчатки.

Впервые установлено существенное значение уровня местных тканеспецифических антител, обнаруживаемых в слезной и внутриглазных жидкостях, в патогенезе воспалительных и невоспалнтельных заболеваний глаз.

Определены критерии нормального и патологического органоспецифического аутоиммунного ответа. К патологическим проявлениям отнесены: длительное поддержание высоких титров местньп аутоантител; дефицит тканеспецифических антител в слезной жидкости при клинически явном поражения соответствующих структур глаза; усилен и< системных, клеточных и гуморальных, реакций; образование специфических Б-ЦИК. Доказано значение выявленных нарушения аутоиммунитета как факторов развития аутоиммунных увеитов, частой рецидивирования и хронйзации заболевания, формирована поствоспалительных помутнеиий оптических сред, деструктивны) изменений сетчатки, поражения второго глаза.

Выявлена связь между патологическими проявлениям! органоспецифического аутоиммунитета и нарушением баланс иммунорегуляторных Т-клеток. Показана принципиальная возможност

юзвития местных тканеспеиифических реакций к антигенам глаза при гтсутстшш сдвигов в общих системах Т- и В-иммунитета.

Впервые представлены юшнико-иммунологические свидетельства юли инфекционного к адъювантного факторов в развитии патологических [утоиммунных реакций у больных увеитамн. Установлено существенное (Начение фоновой гиперсенсибнлизации туберкулином в усилении »рганоспецйфического иммунного ответа и развитии хронических форм гвеита.

Представлены данные о влиянии различных средств терапии и

ткцинных препаратов на динамику местных и системных аутоантител,

*

Определены принципы дифференцированного подхода к иммунотропному

о

кчению увеитов в зависимости от уровня и доминирующей локализации 1утоиммунных реакций, степени сенсибилизации к туберкулину.

Разработана система иммунодиагностики и прогноза течения, эбоснования и контроля иммунокорригируюшей терапии увеитов на >снове комплексной оценки аутоиммунного, инфекционного, игьювантного факторов и нарушений Т- и В-иимунитета. Приоритетность разработок подтверждена 9 авторскими свидетельствами на изобретения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Разработаны модификации гуморальных (РПГА, ИФА) и клеточных (РТМЛ) реакций с антигенами глаза, позволяющие проводить комплексную оценку органного !утоиммуннтета при различных формах офтальмопатологии.

Разработаны оптимальные технологические условия и приготовлены 11 видов эритроцлтарных диагностикумов с длительным сроком хранения (1—1,5 года) для выявления аутоантител. В широкую практику рекомендуются диагностикумы на основе 5-антигена сетчатки, экстрактов увеопнгментной ткали и роговицы, комплекса кристаллинов кортикального слоя хрусталика. Фракции -1-кристаллинов могут быть использованы

в научно-исследовательской работе с целью дифференцированной оценки тканеспеиифического ответа.

Тестирование слезной и внутриглазных жидкостей, сыворотки и лимфоцитов крови на наличие антител и клеточной сенсибилизации к антигенам глаза и инфекционных агентов позволяет: осуществлять раннюю, доклиническую диагностику поражения тканей; прогнозировать течение увеита, развитие хронических, генерализованных форм; переход Воспалительного процесса в дистрофический; выявлять риск поражения второго глаза при односторонних эндогенных и посттравматических увеигах; диагностировать патологию сетчатки у больных с помутнением оптических сред, когда офтальмоскопия глазного дна затруднена; прогнозировать формирование постувеальных катаракт; осуществлять предоперационное прогнозирование течения послеоперационного периода при экстракциях постувеальных катаракт; прогнозировать помутнения роговицы при кератоувеитах; прогнозировать развитие и течение диабетической ретинопатии; вый ал ять гиперсенсибилизацию к туберкулину й вирусу герпеса как предпосылку усиления аутоиммунных реакций и хронизации увеита; осуществлять этиологическую диагностику туберкулезных увеитов нн витро, что позволяет избегать проведения туберкулиновых проб ин виво.

Разработанные тесты могут использоваться для выявления аутоиммунного и инфекционного компонентов с целью выбора адекватного метода местной и/или системной иммуно- и этиотропной терапии, контроля лечения и профилактики развития хронических, осложненных форм заболевания.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Предложенные методы внедрены I практику МНИИ ГБ им. Гсльмгольпа; глазных отделений ГКБ N 15: Туберкулезной больницы N 7 г. Москвы; Института туберкулеза Минздрава РСФСР; Института диабета ВЭ1Ш: Карагандинской областной

эфтагсьмологической больницы; кафедр глазных болезней Кубанского и Кишиневского медицинских институтов; ОПИЛ по охране зрения Натвийской медицинской академии.

МАТЕРИАЛЫ РАБОТЫ ДОЛОЖЕНЫ: на конференциях с участием иностранных специалистов «Патология глазного дна» (Москва, IV. 86 г.), «Актуальные вопроси патологии заднего отдела глаза* (Одесса, IX. 89 г.), на международном симпозиуме «Увенты-91» (ВеЛмар, X. 91 г.), на Втором Всесоюзном совещании «Медицинские приложения физиологии сенсорных систем» (Москиа, XI. 87 г.).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ: 27 статей; 7 авторских свидетельств и 2 положительных решения по заявкам на изобретения; методические рекомендации (3).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ. Диссертация изложена на страницах машинописи; состоит из введения, трех план обзора литературы, семи глав собственных исследований, заключения, выводов; содержит 67 таблиц, 40 иллюстраций. Библиография — 414 источников отечественной (123) и иностранной (291) литературы.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Концепция развитии местного и системного аутоиммунного ответа на антигены тканей глаза (Б-антиген сетчатки,«¿,-кристаллины и суммарные белки ядерного и кортикального слоев хрусталика, антигены увеопигметной ткани и роговицы) при аутоиммунных, инфекционных, посттравматических, послеоперационных формах офтальмопатологни.

2. Закономерности локального ограничения и генерализации аутоиммунных реакций, основанные на изучении концентрации свободного аутоантигена в биологических жидкостях глаза и циркулирующей крови;

9

сдвигов в обшей иммунной системе организма; поликлонального усиления иммунного ответа в условиях туберкулиновой гиперсенсибилизации.

3. Критерии нормального и патологического проявлений аутоиммунитета при воспалительной и невоспалнтельной офтальмопагологии; характеристика иммунных нарушений, способствующих хронизации и билатеризации увеита, формированию постувеальных и послеоперационных осложнений со сто роны сетчатки и оптических сред глаза.

4. Система иммунодиагностики и прогнозирования увеитов и постувеальных осложнений, основанная на разработке и применении различных антигенных диагностикумов, комплексной оценке состояния аутоиммунитета, нарушений в системе Т-лимфоцитов крови, выявлении адъювантных, инфекционных факторов.

5. Обоснование подходов к коррекции иммунопатологических проявлений у больных увентами на основе изучения патогенетической роли местных и системных аутоиммунных реакций, их динамики и соотношения с эффективностью лечения в условиях различных видов терапии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Экспериментальный раздел:

I. Опыты на 129 кроликах и 7 обезьянах по моделированию различных форм аутоиммунной, вирус-индуцнрованной и послеоперационной офтальмопатЬлопш.

Гистологические исследования осуществлялись в отделении патоморфологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца (зав. — проф, И.П.Хорошилова; к.м,н. Г.П.Захарова, к.б.н. Л.В.Илатовская).

Н. Разработка оптимальных условий приготовления 11 видов стойких эритроцитарных диагностикумов; модификация реакции пассивной гемагглютинации и иммуноферментного теста для выявления аутоантител, 10

свободно циркулирующих аутоантигенов н специфических иммунных комплексов в жидкостях глаза и сыворотке крои«.

Кяинико-иммунологические исследования проведены на материале, полученном от 1063 больных с различными формами офтальмопатолопш. 450 чел. (42,3%) обследованы в динамике (в среднем — 5 раз) при сроках наблюдения от 6 месяцев до 8 лет (в среднем — 3 года). Основная группа: 630 больных двусторонними (298 чел.) и односторонними (332 чел.) эндогенными увеитамн (928 глаз), в т.ч. — с постувеальнымн осложнениями (485 глаз); из них 95 чел. — оперированные по поводу катаракты. Возраст больных — от 5 до 70 лет, в среднем — 29,5 лет; 66% — взрослые люди в возрасте от 16 до 60 лет; мужчин — 197 (31%), женщин — 257 (41%), детей н подростков — 176 (28%).

Группы сопоставления с эндогенными увеитами: 1.117 больных (сред, возраст — 10 лет) посттравматическими увеитами, из них 39 чел. — симпатической офтальмией; 2. 188 больных сахарным диабетом (сред, возраст — 43 года), в т.ч. 92 чел. с клинически явной ретинопатией; 3. 88 больных (сред, возраст — 57 лет) с первичными отслойками сетчатки; 4. 40 больных миопией (сред, возраст — 30 лет).

Больные наблюдались: в отделениях патологии сетчатки (зав. проф. Л.А.Кацнельсон; к.м.н. Н.А.Ермакова, А.Г.Рысаева, А.Ф.Кадибердина, ЕА.Саксонова), патологии оптических сред (зав. проф. Э.В.Егорова; к.м.н. АИ.Толчинская, И.Э.Иошин), вирусных и аллергических заболеваний (зав. проф. Ю.Ф.Майчук; к.м.н. М.А.Казаченко, Л.Е.Орловск-я), патологии глаз у детей (зав.проф. А.В.Хватова; к.м.н. Л.А.Катаргина, Т.Б.Круглова, В.Ф.Краюшкина), детском и взрослом консультативных отделениях (д.м.н. Л.К.Дудникова, Л.Т.Архипова) МНИИ ГБ им.Гельмгольца; в глазных отделениях туберкулезной больницы N 6 г. Москвы (врач В.И.Севрюков) и Института туберкулеза Минздрава РСФСР (ст.н.с. Т.Е.Выренкова, врач

Е.Г.Олейниченко), в Карагандинской областной офтальмологической больнице (к.м.н, Л.СЛн).

Контрольные группы: 1. Практически здоровые доноры (98 чел., сред, возраст — 28 лет); 2. Контактные по туберкулезу лица (19 чел. сред.возраст -- 36 лет); 3. Дети с косоглазием без признаков другой офтальмопатолопш (10 чел.).

Иммунологические исследования в эксперименте и клинике:

1. Основным направлением явилось комплексное изучение местных и системных, клеточных и гуморальных, аутоиммунных реакций к антигенам тканей глаза. Тест-объектами служили: слезная (СЖ) и внутриглазные (ВПК) жидкости — субретинальная (ерж); влага передней камеры (впк); стекловидное тело (ст.т); сыворотка и лимфоциты крови, Антигенные препараты готовили из бычьих глаз. Высокоочищенныс антигены получены в лаборатории органов рецепции ИХФ АН СССР (зав чл.-корр. АН СССР, проф. М АОстровский): Б-антиген сетчатки (Б-АГ, м.в 48 КДа) и НСП — суммарная фракция наружных сегментов папочек (к.б.н Г.Р.Каламкаров и Т.Ф.Шерченко); , Ц ^[-кристаллины и суммарны« фракции ядерного и кортикального слоев хрусталика (к.б.н. И.Б.Федорович асп. В.В.Ельчанинов). Кроме того, применяли водно-солевые экстракта сетчатки, увеопигментной ткани, роговицы.

Аутоантитела (ат) определяли с помощью реакции пассивно! гемагглютинации (РПГА) и иммуноферментного анализа (ИФА] Модификация ИФА разработана совместно с к.м.н. Г.И.Кричевской.

Свободные аутоат-игены (АГ) обнаруживали путем гашения РПГ/ соответствующей гипериммунной кроличьей сывороткой.

Специфические циркулирующие иммунные комплексы (8-ЦИК

образованные Б-АГ и Б-ат, выявляли с помощью РПГА и гашения РПГ

после дезинтеграции ультразвуком; параметры дезинтеграции разработан

совместно с я.м.н. М.Б.Кодзовым. 18

Клеточный иммунный отиет (ИО) исследовали в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ); учитывали как «торможение», так и «стимуляцию» реакции. -

2. Параллельно с аутоиммуннтетом изучали реакции на туберкулин. Ин витро определяли антитела в РПГА и клеточной ИО в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ). Использовали диагностикум и туберкулин (ППД-Л) производства Ленинградского НИИ вакцин и сывороток. С

Учитывали, также данные этиологической тубднагностнки ин виво, проводившейся по методу Т.Е.Выренковой (1979) на базе специализированных туберкулезных учреждений. Основным диагностическим критерием являлась очаговая реакция в глазу на внугрикожное введение ППД-Л в дозах от 2 до 50 т.е.

3. Изучение соотношения аутоиммунных реакций с .показателями Ти В-сисгем иммунитета включало;

Определение содержания Т- и D-лимфоцитов крови в реакциях розеткообразования о эритроцитами барана и мыши; пролиферативной активности Т-клеток » РБТЛ с митогеном (ФГА) с использованием радиоактивной метки (3Н тимидин).

Субпопуляции Т-лимфоцитов определяли на жидкостном цитофлюорометре «Спектрум III» фирмы «Orto Diagnostic» (США) с помошью моноклональиых антител серии ОКТ: ОКТЗ (общая популяция), СЖТИ (розеткообразующие), ОКТ4 (хелперы/эффоторы — Тх) ОКТ8 (супрессоры/цитотоксические — Тс); индекс ОКТ4/ОКТ8 — показатель баланса иммунорегуляторных клеток. Исследования проводили совместно с К.М.Н. Н.Н.Юровской на базе отделения офтальмоонкологии (зав. — проф. А.Ф. Бровкина). )

Иммуноглобулины (Ig) классов G, М, A, As (секреторный) в сыворотке и СЖ определяли в реакции иммунодиффузии по Манчини;

15

сывороточный IgE — в ИФА на аппарате фирмы «Abbot» (США); fgE СЖ — с помощью радиоиммунного метода на аппарате «Гамма-12» (Швеция).

4. Этиологическую диагностику увеитов осуществляли согласно методам, разработанным в лаборатории инфекционной и иммунной патологии МНИИ ГВ им. Гсльмгольца (Метод, рекомендации, М., 1976, 1989).

Электрофизиологические исследования (ЭФИ) проводились в лаборатории электрофизиологии им. Кравкова МНИИ ГБ им. Гсльмгольца (д.м.н. О.И.Щербатова, к.б.н. М.В.Зусва, И.В.Цапснко). Результаты ЭФИ учитывали при оценке состояния сетчатки. У 40 больных (79 глаз) сахарным диабетом с целью углубленного патогенетического анализа проведено сопоставление клинико-иммунологичсских и ЭФИ показателей: Ганц-Фельд элсктроретинограммы (ГФ-ЭРГ) и ритмической ЭРГ(РЭРГ) на 10,30,40гц.

Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью критерия Стьюдента (t, р), критерия X2 (X2, р), корреляционного анализа (г, P).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Экспериментальное изучение местных и системны? тканеспецифических реакций и обоснование методов диагностик! гуморального аугоиммунитста.

Проведено 12 серий опытов, моделирующий различные клинически* состояния (табл.1). Анализ 'результатов, полученных в условиях использоваиных моделей, позволил выделить три типа гуморальноп аутоиммунного ответа: 1. кратковременный подъем титров в СЖ и, реже, -в ВГЖ; II длительное местное антителообразование с тенденцией накоплению сывороточных антител; III. сочетанкый местный и системны ИО (рис. 1).

Таблица 1. Моделирование различных форм офтальмопатологии. Общая схема экспери ментов.

N Условии 1жсш-|шме1гга Ммдоь 4wC.lV, в»д ЖНН1/Г1ШХ Чксли Г.'ШЭ

имрцых

1 Экстрдисулмрми имнунмшиям 8 «Л Г сетчатка ш см<жш с иишым щинынитин Ф|жЙнда (11АФ) Аутоиш1у1ши& длусм'роиммй уаемрега нгг ($-ЭАУ) КриЛУК* 14 •м

2 Имчуимашии отделы »ими к^метм-хшиами млн с)и««{жимм ¿елкшим »русистка в СИи-'К с 11\Ф Гичотие иоиупкишл Х|1)«.ТМ.(И<СН 20 кролакм 12 40

3 Н»окул*>1М* имрус* п|юспми 1с(И№с« (НИГ), шгичи К!. а ицц дик»«» киверу it.ii« ег. че-и» Офтилими 1< р» «с V К(к»;ШКМ 1 »

4 Герпес» «мр ус мая мм(|м! кннч г:ш ыа фмж« «миутимцлн 11ЛФ Нифощмииаи-*ллершч<хк*й увечгт 11 Х|Ч>,1МКМ 10 в

& ИникулнцАМ культуры ф«С{к&ш1*<иа •ыб|шо1м курацы и* яммумкшднм 11АФ шиим иши И 4 кролика 4

в Д»усто(миме« а*|*м<е«ае мггг^нншрусим иХО-19 а иертлмым* г.ньш* Хринк'кскмй мт-)|иви р> си ий )1к'1гг 7 обхиЛИ и 1

7 Иосгуисалыш* 4 4

Н ЭкСГ(««1(М ХруОМДМКМ у шмкгмл жмашми* Харурсмческал трепом и кролакм 15 1«

» УкСГр*КЦН* Кр}\ТМ/<«КМ и« фоне нммуиаимни« $>ЛГ»смс*ме 11АФ Хмрурганисквм тр«мм «м фом« ыдеакцм^ичиско 1 еевсибыдеишя 9 «рилам» в «

11) Экгтрмкц** Хр>С|1ММКШ мм «|ммм шмуим>ацм* белмдмм хр у стилем » «меса с ЛАФ 14 КрвЛЛКМ н 14

II Иммумммщи« ШЛМьМ «и?ЫММШТ«М ФрС*1<ДМ ( ИАФ), С4»ДерЖШЦ1М мак^&иперма ту<*рку.1е** Систем нам сеисибклюадде к И к^юлмкм • 22

12 Нммумкн1(и8'АГ, фршцциша НС11 к »русталам ,»ксг|»акгяма роговицы, «ггмгий, умимгатш»! ноша Получение гктркммуывых ¿ыаориго* 66 кролмкм «2 20

; ВСЮ» т юв не

* Модель получена на базе Свердловского медицинского института (к.м.н. (.П.Тахчнди, проф, Б.А.Ерман).

Накопление аутоантител в СЖ и ВГЖ без усиления системных 1еа>ший явилось принципиально важным фактом, свидетельствующим о

15

»2

»3

£4

й 7

й 8

X 9

модель

(Я

СК

ВПК

в*.т.

точечные

бЩТ

помутнения хрусталика

'Рада ед**

ПР5Г

герпес-

вирусный

ирлдощпошт

БИТ

Твтчпаф 1 г—

герпэс-

губаркулазвдЯ

кератоувеит

постувэальиая

эвтвровирусная катаракта

Г810-19

экстракшсу-дярвая окстрак-дня хрусталика (ЭЗХ).

экстракция хрусталика на фоне З -юму-низации

ГГвах

1» »«* »1

* '? 14 51 ' " '2 '3 Ч *5 '6 V Ъ '9 '10

о у * К Я м

0-я1 НСП ЭР!

• о о

А £, Д А

■ в о г

♦ Ф о ❖

я

и

в о

УПЭ кристаллита- хрусталик в О ¿./.ДЛ,.«^,**»*«

А

о о

рно.1 Диншгвка вротявогкаяевше антител в условиях

моделаровавйя различных Форм офтальиопаюлогии

возможности местного развития и локального ограничения тканеспецифического ИО. В целом это согласуется с существованием собственного иммуногенного потенциала глаза (М.Яос^яиез с! а!, 1981", МХупсИ Л а1, 1987; К.Уап с!ег Оаа^ 1988; Л-УЛесгогек « а1, 1988; К.РгапкИп, 1989). По нашим данным, такой тип ИО наиболее характерен для экзогенного (вирус, травма) повреждения структур глаза у интактных животных.

Выраженное усиление тканеспецифического ИО — интенсивный, продолжительный синтез местных аутоантител, тенденция к накоплению сывороточных — наблюдалось при хронических энтеровирусных увеитах и постувеальных катарактах, тяжелых герпетических кератоувеитах, смешанных герпес-туберкулезных увеитах, осложненных хирургических травмах. Оно ассоциировалось с высокой патогенностью причинного инфекционного агента, предварительной иммунизацией антигенами тканей глаза, использованием адгюванта. Показано, что адыовантным фактором может явиться иммунизация туберкулином, способствующая усилению и пролонгации аутоиммунных реакций, развитию смешанных ауто- и инфекционно-аллергаческих форм увеита.

В условиях экстраокулярной иммунизации тканевыми белками (8-АГ, кристаллины хрусталика) превалировали сывороточные антитела. Однако при повышении иммунизирующей дозы и развитии офтальмопатологии (Б-ЭАУ, помутнения хрусталика) отмечалась генерализация аутоиммунных реакций с выраженным усилением местного антителообразования. Хирургическая травма глаза на подобном иммунном фоне сопровождалась сочеганной активизацией ИО.

Полученные результаты позволили прийти к заключению о важной патогенетической роли как системных, так и местных тканеспецифичесих реакций. Явное доминирование местных антител при некоторых формах офтальмопатологии свидетельствовало о необходимости тестирования

биологических жидкостей глаза с целью наиболее полной оценки состояния органного аутоиммунитета.

Анализ информативности исследова!шя показал, что как биопунктаты ВПК, так и СЖ могут служить тест-объектами местного ИО.

В эксперименте установлено, что накопление противотканевых и противоинфекционных антител в ВГЖ происходит только в условиях офтальмопатологии <от 11 до 100%; р С 0,001). В СЖ антитела обнаруживались и в отсутствии выраженной клинической симптоматики — у системно сенсибилизированных животных и при уколочном повреждении глаза. Однако уровень аутоантнтел в этих случаях был, как правило, минимальным. Значительный подъем титров отмечался только при развитии патологического процесса в глазу. При односторонней офтальмопатологии аутоантитела могли обнаруживаться в СЖ не только больного, но и парного, здорового глаза, обычно — на более низком или бдинаковом уровне. Нмо полагать, что этот феномен обусловлен общностью лимфойднмх путей и может расцениваться как нормальная содружественная реакция в условиях билатерального органа.

При клинико-иммунологических исследованиях, в отличие от эксперимента, частота выявления аутоантитсл в ВГЖ в целом оказалась невысокой: 8+3% в впк, 15±5% в сТ.т., 17±5% в срж - в зависимости от активности процесса. Наиболее информативным гест-объектом местного ИО у больных явилась СЖ: 57±3% положительных результатов (р <0,05). Вместе с тем, отмечено, что в ряде случаев, например, при ХРД, тотальных отслойках сетчатки, аутоантитела в СЖ не обнаруживались, тогда как ь ВГЖ определялись. Это обосновывает целесообразность исследования ВГЖ при отрицательных результатах тестирования СЖ и крови.

Таким образом, экспериментальные исследования показали, чтс тканеспецифический ИО является нормальной реакцией на поврежаенш структур глаза различной природы. Развитие клинического процесса можг 18 ,

сопровождаться ограниченным местным антителообразованием или патологической генерализацией аутоиммунных реакций с накоплением антител в СЖ, ВГЖ и сыворотке. Интенсивность, продолжительность и локализация тканеспецифичсского ИО зависят от места поступления или высвобождении аутоантигеиа, его иммуногеиной активности и иммунизирующей дозы, уровня фоновой аугосенсибилизаиии, наличия инфекционных и адъювантных факторов. Характер ИО тесно связан с тяжестью офтальмопатологии н отражает динамику клинических и морфологических изменений в структурах глаза.

Клинико-иммунологическис исследования

Роль органоспецифических аутоиммунных реакций в патогенезе увеитов и формировании постувеалышх осложнений.

Изучение клеточных и гуморальных реакций на Б-АГ у больных эндогенными увентами показало, что выраженный ИО наблюдался при процессах, протекавших с поражением сетчатки — при хориоретинитах, периферических, задних и генерализованных увеитах, в т.ч. — с помутнением оптических сред. При передних увеитах отмечались редкие слабоположителыше реакции (табл. 2,3).

В целом Б-ат в СЖ обнаруживались чаще (47+2Я& чем сывороточные Б-&Т <14+1%, р<0,01) и сенсибилизация лимфоцитов (32±3%, р<0,05). При использовании наиболее чувствительного ИФА, частота выявления Б-ат в крови повышалась на 15% и составила 29±2%, что также достоверно ниже, чем в СЖ (р<0,02). В общем эти факты свидетельствуют о доминировании местного аутоиммунного ответа. Вместе с тем, обнаружено, что у 25±6% больных сывороточные в-ат связаны в ЦИК с Б-АГ. Т.е. суммарно признаки системного, клеточного и гуморального ИО имелись более,чем у половины бальных.

Таблица 2. Частота обнаружения и уровни 5-антитсл у больных эндогенными увентами.

Клишгнткм форма, стадия, жяряхтгр п-м-ляп уяпгтя Сна пая ж= лк«тть Сыпоротка крови

Частот* п «Се. % Срлд. 1ТОМ. Т1ГТр. Частота п «Г«. % Сред, гсоч. тигр.

27 в 221« 1:49 1в не обнаружены <1:8

Псрелияе Я.1 14 ПЦ" 1:57 5» г 312 1:8

Иерифсрячгскяп 371 гп1 54+3"* гт 31 14+2* 1:24*

Зядняе 78 45 8В±5*** 1:84*" 43 с 14+5 1:14

Гепг.ролкзопяинм« 12» И 55£4*** 1:»!** № 10 15+4» 1:17*

Хорпорстяпятм МО ад 40+4**• 1:81*" 100 29 1:15*

С помупкнисм оптячеснях еред 158 64 38±4'** 1:97м 83 13 13+3' 1:24*

Односгорлпияе 218 »7 44±$**« 1:97*« 203 27 15+2* 1:17*

ДизтТАронняе 508 ЗС4 483:2*** 1:52* 397 £4 14±г* 1:20*

ЛктхшшЯ период та 250 46+2'** Ы82**~ 325 49 1:49***"*

РлКОНПаЛРСЦАИПЯЯ 17в 1X2 1:74* 124 10 812 1:1С*

МгоргцядяяпыЙ период 1.1 я 4» 33±4" 1:97*л НО 20 18+3* 1:32*»

Стойкая р&чиссян 72 ' 4 П±.7Л 1:32 41> 3 8±4 1:8

Ре8*орекклим»рЭг»|цяе 234 37 18+2* 1:12 169 4 2±1 1:8

Часгррспядяляруюии« 284 № <8У*** 1:С9* 180 43 М+З*" 1:30«

Хрлнячсскяе, лплтекуище 4(18 26» 6412**** 1:91** 251 33 13+2* 1:10

Всего при увситаос »84 4(11 4712*•* 1:84 м 600 82 14£1* 1:18*

Контроль. Миопяя. 40 18 ' 45+8 1:28 20 2 101' 1:8

Здоровы« допори. 82 В 10+4 1:20 (18 1 1^1 1:8

Примечание:

1) сред, «ом титров высчитано из числа положительных проб;

2) достоверное» различив с контрольными группами: здоровых яонороп: * р <0,05; **р<0,01; •** р< 9.С01; больных миопией:* р < В.05, " р< 0,02, р< 0,9!.

Таблица З.Частота обнаружения в РТМЛ клеточных реакций на З-АГ у больных ИЩОГС1ШЫМИ уимпами

(лкинчесдо форма, спин», характер Течениа у«екг* а торможение сгаму.иила эспи (шложителышх РТМЛ

»6с. % «Сс. % абс. Ж

Керноугтти, передние 52 4 7*з 6 12±4 10 1915

Периферические, ыдиие 48 12 25±6** 4 814 16 33*7*

Гсиералниииние 38 10 26±7* 8 2116 18 47+8**'

Хорморелшити 43 8 19+4 1 2+2 9

Уыи/и с №мутш.-иием шггнческих сред 20 8 40 + 10*** 4 20+9 а 60 + 10***

Одяшпиршшне: 66 10 15+4* 5 8±3 15 23+5*

Апши! период 36 7 19+6* 1 31:3 8 2217*

Ремиссия 30 3 10+5 4 »¿6 7 23^7*

Двусторонние; из 32 2<±4* 18 50 3714**

Аетнышв период 50 20 40±7*** 8 1615 28 5617"*

Гемысскя 85 12 14+4* 10 1213 22 2615*

Аггеиш! период * целом 86 27 31±5*'* 9 11+3 36 4215***

Ремиссия а целом 11! 15 13±3 14 1213 29 2514

Редиорещдтир)»-шж 49 2 5+1 2 5+3 4 10±5

Частвревадиеирую-иок 77 2»±5" 4 иг 26 3415"

Хроымчесске иияекушле 84 18 21+4** 17 20*4* 35 42*5***

Всего при увеята* 201 42 2Ш*** 23 65 32+3*

Ковтроли Здорииие довори 30 1 313 2 714 3 Ю+5 .... 1

Примечание: достоверность различил по сравнению с контролем: * - р< 0,05; ** - р<0,02; - р<0,01

Показано, что «торможение» в РТМЛ и накопление сывороточных Б-ат ассоциируются с повышением концентрации Б-АГ в крови, в среднем до 2±1 мкг/мл (при норме 0,66±0,2 мкг/мл; р<0,05). Несколько меньшие дозы Б-АГ (1,5+0,5 мкг/мл) вызывали «стимуляцию» миграции в РТМЛ, но оказывались, по-видимому, недостаточными для индукции системного гуморального ИО.

( Наблюдения в динамике позволили выделить три типа иммунограмм, характерных для активизации увеоретинита:

I. Подъем титров Б-ат о СЖ в начальной фазе (> 1:256) с последующим снижением до умеренного (1:32—1:128) и минимального уровня «1:16) по мере купирования процесса, на фоне слабовыражениых системных реакций («стимуляция» в РТМЛ, Б-ат в сыворотке ^1:8) — при благоприятно текущих, редко рецидивирующих увеитах;

II. Длительное поддержание высоких титров Б-ат в СЖ (^1:256) при волнообразной динамике сывороточных Б-ат 1:256) и клеточного ИО — при подострых, длительно не купирующихся формах;

Ш. Пониженный уровень Б-ат в СЖ «1:16) при наличии системных реакций (РТМЛ - 38+4%; Б-ат - 18±2%; Б-ЦИК - 56±12%) -ассоциировались с наиболее тяжелыми, осложненными процессами.

В период реконвалесценции у 75+3% больных Б-ат в СЖ достигал» уровня 1:132—1:128; в крови — отсутствовали или выявлялись I минимальных титрах (^1:8); клеточный ИО проявлялся «стимуляцией» I РТМЛ или не определялся. Т.е. наблюдалось поддержание умеренной местного ИО при выраженном ослаблении системных реакций.

При стойкой длительной ремиссии аутоиммунные реакции к Б-А1 практически не обнаруживались.

Наблюдения в динамике выявили феномен опережающего развития 1 пролонгации тканеспецифического ИО но отношению к клинически* симптомам увеита. Так, в межрецидивном периоде прогностическ!

22

тачнмыс подъем или падение титров местных и/или системных Б-ат, пгорможение» в РТМЛ выяалялось за 1—2 недели до обострения процесса. 1ри купировании увеита умеренно-положительные реакции могли >пределяться еще в течение нескольких недель.

Изучение факторов хроиизации показало, что при шеторецидивирующих и вялотекущих увеоретинитах интенсивность лестных и системных реакций значительно выше, чем при >едкорецидивирующих формах (Б-ат в СЖ-р<0,01; РТМЛ — р<0,02; Б-ат в ¡ыноротке р<0,05). Это позволяет связать хроиизацию увеоретинита с хиленнем и генерализацией ИО к Б-АГ. Вместе с тем, обнаружено, что ¡ецидивц часто (52+3%) ассоциируются с дефицитом Б-ат в СЖ, т.е. »слаблеиием местного тканеспецифнческого ИО.

Исследование реакций к компонентам увеопигментного экстракта УПЭ) показало, что этот препарат содержит антигены, играющие важную юль в патогенезе различных клинических форм увеитов, за исключением митральных хориоретинитов ( р <0,01).

В целом закономерности ИО на УПЭ оказались аналогичны »еакциям на Б-АГ. Активный период заболевания ассоциировался с сплетшем системного клеточного (62+4%; р <0,01) и, реже (12+8%), у&орального ИО (рЭ0,05). При благоприятном течении в СЖ преобладали итры УПЭ-ат в пределах 1:32-1:256 (77±4%, р <0,/01), что позволяет шределить этот диапазон как нормальный уровень реагирования в период ктивизации процесса. Длительно не купирующиеся увеиты ^растеризовались резким усилением местного ИО (>1:512; 42+9%; р<0,01) от, напротив, отсутствием УПЭ-ат в СЖ (36±8%; р <0,05).

Вместе с тем, выявлены существенные различая в характере ИО на 'ПЭ у больных передними и задними увеитами. Обнаружено, что при [ериферических увеитах, диссеминированных хориоретцнитах превалируют гестные реакции (р<0,01). «Торможение» в РТМЛ (40+10%) и накопление

¿3

сывороточных антител (^1:16; 36±10%) отмечаются главным образом при активном воспалении передних отделов увеального тракта, особенно — двустороннем (р<0,05). Это позволяет считать, что двусторонние передние и панувепты являются клиническими формами, наиболее тесно связанными с генерализацией аутоиммунных реакций к белкам УПЭ. Характерно, что при наиболее тяжелых хронических увеитах выраженный системный ИО сочетался с пониженными уровнями УПЭ-ат в СЖ (1:1 в, 65+5%; р <0,01), т.е. недостаточностью местного ИО.

Исследование роли аутоиммунных реакций в патогенезе увеитов различной этиологии показало, что при герпес-вирусных (47+6%; 50+6%), туберкулезных (42±4%; 46+6%), ассоциированных с синдромами Бехчета я Харада-Фотта-Койанаги (42±10%; 55+10%), циркуляцией НВб/^ (68+7%: 89±б%), ревматоидных (29±7%; 39+7%) и неясной природы (37±9%; 45±9%] увеитах выявляется ИО как на Б-АГ, так я на УПЭ (соответственно). Пр! этом обнаруживаются местные (29—89%) и системные (клеточные — 2566% и гуморальные — 10—20%) реакции. При токсоплазмозньн хориоретинитах преобладает Б-аутоиммунизация с доминирование* местного ИО (63±8%) на фоне слабых системных реакций (12+11%) 1 циркуляции Б-ЦИК (53±12%). При увеитах на фоне сахарного диабет! также превалируют реакции к Б-АГ, преимущественно — клеточны (50+14%) при недостаточности местных Б-ат (33±8%). При синдрома Фукса (23±11%; 14±9%), Стилла (25+15%), БЦЖ-увеитах (18±11%) ИО и Б-АГ и УПЭ отмечался редко и Только местно (р<0,01).

На материале герпетических и туберкулезных увеоретинито

показано, что хронические, вялотекущие процессы характеризуют

совокупным ИО на инфекционный агент и Б-АГ. При туберкулезе «чистая

инфекция диагностирована лишь у 30% с редкорецидивирующими, и у 5% ■

с часторецидивирующими формами. Патогенетическая роль иммунног

компонента подтверждена результатами очаговых реакций (ОР) в глазу 21

зтвег на внутрикожное введение ППД-Л. Тяжелые обострения увеита развивались на фоне смешанной сенсибилизации к туберкулину и Б-АГ [100%). У больных без признаков Б-аутоиммунизации, независимо от гапряженности противоинфекционного иммунитета, ОР были мабовыраженными (36±10%), в 14±7% отмечался положительный клинический эффект.

Изучение роли аутоиммунных реакций в поражении второго глаза юхазало, что отличительной особенностью активных двусторонних эндогенных увеитоя является выраженный клеточный ИО на Б-АГ — при дасоретинитах (56+7% р<0,01) или на УПЭ — при передних увеитах (70+5%; э < 0,01). Обнаружено также, что у 59+10% больных двусторонними гвеоретшштамн в крови циркулирует Б-ЦИК, которые при односторонних процессах не выявляются,независимо от наличия поражений сетчатки (р< 3,02). Эти данные позволяют связать билатеризацию увеита с системным усилением клеточных аутоиммунных реакций, формированием и циркуляцией специфических иммунных комплексов.

Особый интерес лля клиники представляет прогноз симпатизации при гравмах глаза. Нами обнаружено, что существенными показателями 1вляются высокие уровни Б-ат н УПЭ-ат в сыворотке и соотношение ги'тров в СЖ травмированного и парного глаз. Показано, что юсттравматические увеиты (ПТУ) характеризуются напряженным ИО Зольного глаза при отсутствии или умеренной содружественной реакции слинически интактного глаза. При симпатической офтальмии, в отличие от ПТУ, уровень аутоантнтел в СЖ парного глаза превосходит ^дружественную реакцию и имеет явную тенденцию к повышению по ¡равнению с травмированным глазом, особенно — спустя 2—3 месяца после ■равмы (р<0,02).

Таким образом, выраженное усиление местногс ИО парного глаза, :очегающееся с системным клеточным ИО, накоплением сывороточных

¿5

аутоаитител и образованием специфических ЦИК, характеризую-генерализацию аутоиммунного процесса и являются факторами способствующими поражению второго глаза при односторонне эндогенных и посттравматических увеитах.

Исследование роли аутоиммунных реакций в формировани) постувеальных изменений сетчатки выявило достоверную связь межд: тканеспецифическим ИО к Б-АГ и развитием вторичных хориоретинальны дистрофий (ХРД), отслоек и отеков сетчатки (табл.4). Отеки ] ограниченные отслойки сочетались с подъемом титров в-ат в СЖ 1 нерегулярными системными реакциями, т.е. характернзовалис доминированием местного ИО.

Нарастание дистрофических изменений, напротив, ассоциировалось падением уровня Б-ат в СЖ при выраженном системном ИО. Пр тотальных отслойках к ХРД 5-ат в СЖ практически не обнаруживали« Вопрос о том, обусловлена ли отягощающая недостаточность местных 8-а связыванием их в иммунные4 комплексы, доминированием клеточны реакций, или — применением иммунодепрессивных средств, требуе дальнейшего изучения.

Исследование роли противохрусталиковых антител в формировани постувеальных катаракт показало, что их обнаружение является ранни доклиническим признаком вовлечения хрусталика в патологически процесс и может служить индикатором катаракто^генеза. Максимальнг интенсивность антителообразования отмечается в период формировани помутнений; по мере созревания катаракты частота выявления и уровя аутоантител снижаются (рис. 2).

З-мгпгмум»

слеашм жмдиост» еимрепся крат Тормажспие ггимудицкя Men палвоютельг инж 1TMJ1

Патолог, ш» Т1УвШ ■гостит» «ред. wfm mfe. «6«.

•С«. К петров «Se. * 7 F1 JXIB

ХРД 42 IJ 3117 • • 45» 27 в 22i* « SO ' 22 в 274В* 0 27+в» 12 54i*10

Отслойка! 43 1« 138* 3J 7 И«» 10* 25 7 28t»* S « 20+8 12 48+» • •

(ЛТр«и*Я-чештал 4 4 10» I2S*

11 1 1НВ 8 10 2 20+12 • 2 20il2 * 4 10tl5

рвмтро- етрвиея-мля 14 II »•л ISS*

eyfrm-тальим 10 3 10+Н 128' 10 2 20+12 11

1S S 13+12 * ' 3 2S+II 8 m 12 • •

тттаЯ" ям 15 1 7t0~ 1вл 12 4 33114 • • 2J*

33 S0 П±5 «••А 182'*« se 1 Н>±8 14 30 S ю±5* S 17±в 8 ШВ

Koft* ТрОЛЬ! У1МЖГМ в 1*елом Ш 4(11 47±2 • •• 84* гло 81 Mil ••• 18* 201 42 21±ï • •• 23 Il *2 es T2i3*

Нория 52 5 10*4 20 «8 I 1 + 1 В 30 1 3+3 2 ï±4 s 10+5

Примечание: 1) сред, геои титров высчитано из числа полож.проб; представлено в обратных величинах. 2) достоверность различий по сравнению: с увейте ми в целом * -р<0,05; - р<0,02; -р<0,01; с нормой * - р<0,05; '* - р<0,<й; *** - р<0,01.

log - 4

S

2 О О— одеэа

щ— оыюрогка

отепень

поыугиеиия

задней

капсулы

хрусталика

п»140 п-105 п»75 п-95

Рис. 2. Частота обнаружения и сред. геом. титров противохрусталиковых антител на разных этапах формирования катаракт у больных увеитами. ,

В клинике и эксперименте обнаружено, что при условии совокупного ИО на комплекс антигенных фракций (.¿.^Ь^-кристаллины, суммарные белки кортекса) катаракта может развиться на фоне селективного накопления местных антител (53±12%), Однако, наиболее достоверны* признаком катарактогенеза (86+13%; р<0,05) явилось сочетанное усилен« местных и системных реакций, отражающее генерализацию аутоиммуниогс процесса. Этот факт согласуется с данными С.Н.Ф,едорова с соавт. (1989) < J.Angunawella (1987), отмечавшими патогенетическое значении сывороточных антител при врожденных и старческих катарактах. Вместе « тем, по нашим данным, избирательное обнаружение противохрустадиковы) антител в крови не может служить достоверным прогностически* критерием формирования посгувеальной катаракты (12+11%; р<0,01), По

г '

водимому, оно обусловлено перекрестно реагирующими межорганным] антигенами.

Изучение динамики клннико-иммунологических показателей npi

экстракциях постувеальных катаракт выявило зависимость течение

послеоперационного периода, наличия и вида Осложнений от пред- i 28 /

послеоперационного состояния органного аутоиииунитета. Наиболее неблагоприятными оказались одновременная или выраженная избирательная сенсибилизация к ашигенам хрусталика, Б-ЛГ, туберкулину. Резкое усиление после операции и стабильное поддержание напряженности ИО ассоциировались с частными рецидивами увеита (81+8%, р<0,01), макудярными отеками (58+11%; р <0,05), развитием вторичных катаракт (72+7% р <0,01).

У больных с недостаточностью местных аутоаитител осложнения, преимущественно дистрофического характера, наблюдались реже (20+12%; р<0,05).

Прогностически благоприятным (85±10%; р<0,01) явился умеренный тканеспецифический ИО, отражающий нормальную реактивность в условиях оперативного вмешательства.

На основе полученных данных разработаны прогностические тесты, направленные на своевременную предоперационную коррекцию иммунопатологических реакций я устранение предпосылок к их развитию после операции.

Исследование роли фотивороговичных ангител показало, что при кератоувеитах сравнительно благоприятное течение и исходы ассоциируются с выраженным местный антнтелообразованнем (7б±3%; сред. геом. титр. 1:120) при отсутствии или умеренном системном, клеточном (63+8%) к гуморальном (33±4%; сред. геом. титр. 1:49) ИО. При стромальных кератитах с грубыми помутнениями роговицы и показаниями к кератопластике тканеспецифические антитела, как правило, не выявлялись ни в СЖ (р<0,001), ни в крови (р<0,05). Отсутствие антител на фоне характерной для таких процессов клеточной сенсибилизации (44+12%) расценено как недостаточность ИО, которая может быть обусловлена образованием ИК, доминированием Т-иммунитета, состоянием вторичного иммунодефицита.

При увеитах без вовлечения роговицы, в период активности воспалительного процесса отмечалось умеренное повышение уровня противороговичных антител в СЖ (49+2%; сред. геом. титр. 1:104; р<0,05) без усиления системною ИО. Обнаружение антител в СЖ у больных без симптомов кератита мы объясняем наличием перекрестно реагирующих антигенов в роговице и других тканях глаза: сетчатке, хориоидее, хрусталике (О.Вепегга, 1976; Вппктаи е1 а1, 1980).

Скрининг аутоиммунных реакций при воспалительной офтальмопатологии показал, что избирательный ИО на какой-либо из тканевых антигенов отражает преимущественное поражение соответствующей оболочки глаза. Развитие панувеита связано с генерализацией аутоиммунных реакций: многокомпонентным усилением местного (70+4%) и системного (55±4%) ИО к изучаемым антигенам.

Выявлены общие закономерности и особенности развития И О, индуцированного различными аутоантигенами глаза. Показано, что обнаружение клеточного ИО («торможение» в РТМЛ) и/или антител к тканеспецифлческому Б-АГ является достоверным признаком поражения или вовлечения в процесс сетчатки и может быть использовано в качестве диагностического теста при помутнении оптических сред, когда офтальмоскопия глазного дна затруднена. Совокупное усиление ИО к *канеспецифическим об, 1-кристаллинам хрусталика отражает процесс катарактогенеза,

Умеренный ИО на компоненты экстрактов хрусталика, увеопигментной ткани, роговицы, имеющие общие антигенные детерминанты, может быть обусловлен развитием перекрестных реакций в период активизации воспалительного процесса и обнаруживаться как при наличии, так н в отсутствии клинических изменений соответствующих структур глаза. Значительное усиление местного и, особенно, системного

НО к этим антигенам отмечается только при выраженном поражении ткани.

На основе сопоставления клиннко-иммуиологических показателей в динамике заболевания определены критерии нормального ИО и патологические проявления аутоиммунитета, в целом идентичные для различных органоспсцифических антигенов. Показано, что при поражении ткани нормальным является умеренный местный ИО (тигры антител в СЖ в пределах 1:32-1:128 - для Б-АГ; 1:32-1:512 - для УПЭ, роговицы, хрусталика) без усиления системных реакций или на фоне умеренного клеточного ИО («стимуляция» а РТМЛ). Признаками иммунопатологических сдвигов являются: длительное поддержание высоких уровней аутоантител в СЖ (> 1:256-1:512) и ВГЖ 1:64),

характеризующее состояние местной гиперреактивности; или, напротив, — отсутствие тканеспецифических антител в СЖ в активный период заболевания, отражающее недостаточность иммунитета. Индикаторами генерализации аутоиммунного процесса, связанными с повышением кйнцектрации аутоантигена в крови, являются: усиление клеточного ИО («торможение» в РТМЛ), накопление сывороточных антител (»1:16—1:32), циркуляция специфических Б-ЦИК. Именно в случаях сочетанного развития местных и системных реакций имеются основания говорить об истинно аутоиммунных увеитах. Выраженное усиление местного ИО, без существенных системных сдвигов, может расцениваться как свидетельство локального аутоиммунного компонента.

Патологические проявления аутоиммунитета являются факторами, способствующими частым рецидивам, хронизации и билатеризашш увеита, формированию постувеальных деструктивных изменений в сетчатке и оптических средах глаза.

Исследование роли аутоиммунных реакций к Б-АГ при некоторых формах непослалителыюй патологии сетчатки.

Достоверная связь между развитием ИО на Б-АГ и поражением сетчатки при увеитах обусловила интерес к изучению роли Б-аугоиммуштации при других формах ретинальной патологии, что оказалось полезным и для понимания патогенеза постувеальных осложнений.

Исследование Б-ат у больных сахарным диабетом показало, что накопление их в СЖ и/или крови является ранним, доклиническим признаком вовлечения сетчатки, ассоциирующимся с изменениями электроретинограимы: характерной для функциональной стадии диабетической ретинопатии (ДР) супернормапьиостыо 1а-аолны ГФ-Э. РГ I р<0,О1) и сдвигами в РЭРГ на 10 ш (р <С,05).

Длительное сохранение доклинической стадии (срок наблюдения д< 3-х лет) сочеталось с поддержанием титров Б-ат и СЖ в пределах 1:32—1:12! (табл. 5). Характерно, что тот же уровень местного ИО ассоциировался'I состоянием ремиссии при хронических увеоретинитах.

Таблица 5. Обнаружение Б-антитсл в слезной жидкости ъ д-намике развития диабетической ретинопатии при сроке наблюдения от 1 года до 3

лет

Стадии ДР Псрмчшм обслгдоюще Наблюдши» > дмиэмике

а частот сред, пои. •ттро« сгабшниаш« ирогрессиромиис

в ч*стоп сред. ГССК. . ТУПк» « частота сред, геим. «про»

«6с. % абс. % »6с. %

Доклнннче-еюя 285 197 47+3" 1:91" 99 67 1:74* 9 6 67±15" 1:104*

Ммифсспш 125 7515'* 1:54* 11 г 72+14** 1:91* 9 3 33+15 1:194*

Пршрола-фсртших 30 > 30+8 1:34 6 2 33+19 1:64 6 1 17:115 1:256

Пролкфгрд-1Ш1 Й5 35 5^6«* 1:97й 14 14 100** 1:169" 4 0 - -

ВСЕГО 515 297 581:2** 1:84* 130 91 70±4" 1:84' 28 10 36±9 1:138«

Норма. Кокгроль 52 5 1014 1.»

Примечание: 1) сред. геом. титр 1в высчитано из числа поло-.ительш. проб; 2) достоверность различий по сравнению с контролем: * - р<0,05; р<0,001

Манифестация процесса п сетчатке и стабилизация клинически явной ДР по преимуществу были сопряжены с выраженным подъемом титров Б-ат в СЖ, подобно наблюдаемому при вялотекущих увентах.

Прогресснрование ДР, развитие пролиферативных форм ассоциировалось с отсутствием Б-ат в СЖ. Т.е. недостаточность местных аутоантнтел оказалась, как и при увеоретиннтах, наиболее неблагоприятным фактором, связанным с формированием деструктивных изменений в сетчатке.

Характерным для ДР явилось явное превалирование местного ИО (р< 0,001). В крови Б-ат обнаруживались лишь у 8±296 больных и только на ранних стадиях — преклинической (12±3%) и манифестной (4+4%). Возможно, это объясняется недостаточной для индукции системного гуморального ИО концентрацией Б-АГ в крови или связыванием Б-ат в ЦИК с 5АГ. Исследование Б-АГ и ШИК. при ДР не проводилось, однако имеются данные о повышении общего уровня ЦИК у больных ДР (Л.С.Ли, 1990).

Исследование Б-ат у больных с первичными отслойками сетчатки (ОС) показало, что при разрывах и ограниченных по площади ОС преобладает местный ИО на Б-АГ. По мере нарастания тяжести ОС возрастает частота системных реакций. Вместе с тем, усугубление патологии, как и при постувеальных ОС сопровождается падением уровня Б-ат в СЖ. Тотальные ОС ассоциируются с недостаточностью местных аутоантнтел на фоне генерализации аутоиммунного процесса (рис. 3).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что гуморальный ИО к 5-АГ имеет место и оказывает влияние на развитие ретинальной патологии не только воспалительной, но и невоспалительной природы — первичных ОС и ДР. На этой основе разработан способ иммунологического прогнозирования поражения сетчатки для диспансерного наблюдения больных сахарным диабетом.

60

разрывы распроо!- субто- зота-Сеа 00 раиёнивя гьльиая льная

в-14

У77Ш

Е-СО

В-ЗО •

П-28

□ сж ЕЗ ога

Щ ошоротка

Рис.3. Частота обнаружения Б-ат при первичных отслойках сегча1 различной тяжести.

Исследование факторов, способствующих патологическ проявлениям органослецифнческого аутоиммунитста.

Изучение соотношения аутоиммунных реакций с различны показателями Т- и В-систем иммунитета выявило достоверную связи меэ сдвигами в балансе иммунорегуляторных Т-клеток крови и развитием И( антигенам сетчатки, хрусталика и роговицы (табл.6).

Установлено, что дефицит Тс (ОКТ8) и повышение индекса Тх/ (ОКТ4/ОКТ8) сопровождается сочетанным усилением местного системного антителообразования. Выявленные иммулопатологичеа Сдвиги определены как характерные признаки аутоиммунного у септа.

Неадекватно слабый тканеспецифнческий ИО в активный пер! заболегания откечался на фоне существенного повышения уровня Т) снижеюш Тх и ОКТ4/ОК.Т8.

■.."'. При умеренном накоплении аугоаитител, преимущественно в С достоверных сдвигов в системе Тх—Тс крови не наблюдалось.

Таблица 6. Соотношение показателей органоспецифических антител и иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов крови у больных увеитами (п=87; 100%)

Харатр НО па антигены тканей глаза я вбс. % аутоашштыоцеред. геом. ипров Тх (ОКТ4) Тс (ОКТ8) 0КТ4/0КТ8

слем е««о ротка М+Зт мм™ М+Зт

Выраженный местный н системный 9 10% 1:194*** 1:32** 481-1 18+2*** 2.8+0.2"

Сраженный мостки!) 9 10% 1:256*** 4:1:8 46*3 21+1* 2.410.2*

ВыражсилиЯ МеСПШЙ, слабый системный и 14% 11128** 1:16* 3611* 32±2 1.110.1*

Умеренные местный 18 21% 1:120* ^1:8 3912 2812 1.4+0.1

Умеренный местный, слабый евегечньщ 15 17% 1:97* 1:16* 4213 2612 1.6+0.2

Слябы» месткыН 5 6% 1:32 4Ы 33±2*** 40*3** 0.8+0.1***

' Слабый системный 9 10!« <1:16 1:20* 3712* 3312 1.210.1

Огсутггаие аутояятктел в пгриоа ремиссии 10 1196 <1:16 51:4 4312 23+2 2.1+0.2

Норма. Ктгтролк 21 «1:16 41Й 4515 281« 1.610.4

Примечание: достоверность отличий от нормы: * р<0,05; ** р<0,02; *** "0,001. .

Не выявлено достоверной связи между состоянием аугоиммунитета и

кими показателями, как: обшее и относительное содержание Т (ОКТЗ)- и

-лимфоцитов крови, уровень розеткообразующих Т-клеток (ОКТ11),

пролнферативная активность Т-лимфоцитов в РБТЛ с ФГА; концентращ О, А, Аз, М, и Е — в крови и СЖ.

Таким образом, полученные данные подтверждают положение общ« иммунологии о связи аутоиммунных расстройств и иммунодефицитов системой Т-иммунорегуляцнн. Существенно важным для практш является тог факт, что развитие патологических аутоиммунных реакш может иметь место при практическом отсутствии сдвигов в общи недифференцированных популяциях иммунокомпетентных клеток иммуноглобулинов.

Изучение соотношения аутоиммунных реакций с уровне реагирования на туберкулин представляло интерес в связи с известнь адьюватным действием микобактерий при индукции Б-ЭАУ у животных, также — полученными нами экспериментальными данными о значен) гиперсенсибшшзацин к туберкулину в развитии смешанных инфекцмонн аутоиммунных увеитов. Актуальность аспекта определялась широк! применением БЦЖ-вакцинации и диагностических туберкулиновых проб.

Было обнаружено, что подавляющее большинство бальных увеитам как эндогенными, так и посттравматическими, являются туберкули

' у г

положительными. Больные увеитами иетуберкулезной природы 1 характеру реактивности нн внтро на ППД-Л соответствуют туберкули ' контактным лицам и значительно превосходят контрольные параметры.

Показано, что аутоиммунный компонент выявляется во всех групп: в том числе — у туберкулин-негативных больных. Однако, п] гиперчувОгвительности к ППД-Л (уровни антител в СЖ>1:256, в крови >1 резко положительная РБТЛ) интенсивность И О на Б-АГ значитель повышается (табл. 7). При этом отмечена прямая корреляция меж титрами местных антител к туберкулину и Б-АГ (г=0,75; р <0,01>; осо важно — достоверное усиление системных аутоиммунных реакций. В ие/п сочетание высокого уровня реагирования на туберкулин и антигены пи 36

арактерно для хронических (62+5%), часторецидивирующих (2б±4%) и глотекущих (3715%) процессов.

У больных, умеренно реагирующих на ППД-Л, по сравнению с (•беркулин-отрицательными больными повышалась частота, но не ровень аутоиммунных реакций. Т.е. имел место нормальный санеспецифический ИО, не оказывавший отягощающего влияния: юнические увеиты наблюдались сравнительно редко (18+2%; р<0,01).

Таблица 7. Аутоиммунные реакции к Б-антигену у больных с различным уровнем реагирования на туберкулин

Реакция «а уберкулни (РПГА, РБТЛ) Б-аштпела Клеточный 110 на З-аитнгеп (% лоложнгелмюй РТМЛ)

% обнаружспия сред. геон. титров торможение стимуляция всего

слеза сыворотка

ОТРИЦАТЕЛЬНАЯ и-9б 17*4 1:56 3« М5" 24+4 19+4 43+5

УМЕРЕННАЯ п-360 55+3"* 1:79 12+2* 1:20 25+2 12+2 37+3

ВЫСОКАЯ п-37 па*" 1Ш' 1:23 40±8* 40±8* . 80+7*

римечание: достоверность различий с группой туберкулин-отрицательных >яьных: р<0,01; " р<0,02; * р<0,05.

Полученные данные позволяют считать, что гипериммунизация беркулином является адьюватныи фактором, способствующим усилению анеспецифического ответа у больных, сенсибилизированных антигенами аза, и может рассматриваться как предпосылка развития аутоиммунного вита. Эти наблюдения позволили прийти к заключению, что туберкулин-

положительные лица с Б-заиисимыми формами невоспалительной офтальмопатологли (ДР, миопия), при бесконтрольной вакцинации туберкулином могут быть отнесены к группе риска заболевания увеитом.

У туберкулин-негативных больных, как правило, выявлялись лишь * клеточные реакции к Б-АГ (43+7%); накопление Б-ат, как в крови 0+2%), так и в СЖ (17+4%) отмечалось релко (р <0,01). В условиях поражения сетчатки это может расцениваться как нереализованность тканеспецифического ИО при отсутствии адъювантного фона и явиться следствием ослабления общей иммунологической реактивности, что подтверждается высоким процентом тяжелых, обложенных увеоретшштоо (58±3%) в этой группе.

Таким образом, установлена важная и неоднозначная роль туберкулиновой сенсибилизации в развитии аутоиммунных реакций и I патогенезе у вентой вообще. В связи с этим представляется целесообразным учет реакций на туберкулин при прогнозировании течения заболевания и , разработке подходов к патогенетически обоснованной терапии.

Обоснование подходов к коррекции патологических проявлений аутоиммуннтета.

Подходы к иммунскоррекции определялись на основ» ретроспективного анализа динамики аутоиммунных и туберкулиновьи реакций и их соотношения с клиническим эффектом лечения в условия! местной и системной терапии кортикостероидами; кортикостероидами 1 цитостатиками; пульс-тераяии кортикостероидами в сочетании < гемосорбцией; противотуберкулезной химиотерапии без активно« имк<унотропного лечения, а также — при антигенном воадействш препаратами бактериального и вирусного происхождения (туберкулином герпетической поливакциной).

Анализ эффективности терапии в зависимости от исходног

состояния аутоиммуннтегя показал, что при селективном накоплен«: 38

[утоантител в СЖ успех достигался местным применением стероидов, фиводившим к падению титров у 85,6% Сольных. Сочетание стероидов с штостатиками в 100% случаев оказпало иммунодспрссспвиос действие как ¡а местный, так и на системный ИО. При этом положительный эффект [аблюдался у больных с высокими титрами тканеспецифичсских антител в ГЖ и крови. При недостаточности местных аутоантител малоэффективными оказались практически все использованные схемы сраиии. Наименее неблагоприятным явилось системное применение пероидоз, проявившее иммуиомодулнрующсс действие. Наряду с шдавлением местных (8215%) и системных (100%) реакций у больных с )ысоким их уровнем, оно вызывало накопление аутоантител в СЖ (56+7%) I крови (13±5%) у больных с ослабленным гуморальным ИО (табл. 8).

Таблица В. ЭсМхмспшность терапии уигитов кортнкостсретдами и шггостзтакями в зависимости от исходного уровня Х-аипггсл в слезной жидкости к сыворотке крови

Схема терапии слеза- сыворотка стероиды место п 36 сгеровдц месшо+систюто л 42 стероиды >1есп!0+снстсм;ю) + интостатмхя я 11. ВСЕГО п 89

1:256-1024 ¿1:128 8 © и 5 О 24 О

1:32-128 $1:16 14 С 12 О 2 €) 28 о

«1:1« 4:1:1« 14 1» • 4 • 37 о

9 без эффекта © малоэффективно О положительный эффект

Выраженное иммуиомодулирующее действие на тканеспецифнчески реакции, как системные, так и местные, оказывали кортнкостероиды сочетании с гемосорбцией. При этом клинический эффект был, ка; правило, положительным.

Обследование больных, прошедших курсы противотуберкулезно химиотерапии, показало, что этнотропное лечение не оказывае существенного воздействия на тканеспецифический И О, хотя и влияет н него опосредованно — через ослабление инфекционного, адъюиаитног . фактора. Полученные данные свидетельствуют о том, что для успешног лечения хронических инфекционных увеитов с признаками нарушена аутоиммунитета необходимо активное использовали нммунокорригнрующих средств. Нами обнаружена возможност нммуномодуляции как туберкулиновых, так и аутоиммунных, местных' системных реакций под воздействием туберкулина (ППД-Л) — при ег дозированном внутрнкожном введении.

Иммуномодулирующий эффект был выявлен и при изучени герпетической поливакцины. Если корригирующее влияние се н противовирусный иммунитет известно, то нормализация И О к антигена роговицы явилась достаточно неожиданным фактом. Это позволяе считать, что перспективы применения препарата могут быть расширены. 4 В целом, проведенный анализ показал, что в условиях широк применяющихся методов терапии наименее успешна лечатся увенть ассоциированные с недостаточностью местных тканеспецнфически антител или — генерализацией аутоиммунных реакций. Исходя 1 собственных и литературных данных обоснованными представляют! следующие подходы к иммуиохоррекцин" патологических проявлени органоспецифического аутоиммунитета:

- Иммунодепрессивная терапия с целью умеренного ослабления (естного ИО и подавления системного ИО — при неходко высоком их ровне (кортикостероиды, цитостатики, противовоспалительные средства).

- При недостаточности местных аутоантитсл, как средство [рофилактнки тяжелых осложнений патогенетически обоснована аместительная терапия специфическими иммуноглобулинами моноклональньши антителами); возможно — использование лнмфокинов, ндрогенная стимуляция. В пользу такого подхода свидетельствуют спешная коррекция местного иммунодефицита инсталляциями ¡(-лобулинов при гепертических кератитах (Х.П.Тахчкдн, 1983; ААКаспаров

соавт.,1983), опыты по активации иммунокомпетентных зон глаза с омощью у-интерферона, тестостерона (В.Ое1пск а а!, 1985; Ь.РцДкаи/а е1 1, 1987; О.ЗиШуап л а1, 1988; (З.Ь^^с а а!, 1985; М.КтакЬ е1 а1, 1989), анные по стимуляции ^А-антителообразования под воздействием (иелопида (Р.Я.Власенко с соавт., 1990).

, - Применение средств (левамизол, препараты тимуса и ммуноглобулинов, индометацин, нуклеонат натрия и др.), направленных а нормализацию иммунорйгуляторнМх Т-лимфоцигов: стимуляцию Тс — ри. выраженных аутоиммунных реакциях, активизацию Тх — при едостаточности тканеспецифического ИО, что согласуется с общими одходами К иммунокоррекции при иммунопатологических состояниях, в .4. — в офтальмологии (Н.С.Зайцева, Л.А.Кацнельсои, 1984; и А. Михайлова, 1984; В.Я.Арион с соавт., 1985; В.Я.Лкшенко с соавт., 1988; 1.Б.Шальнев с соавт., 1988; Е.Л.Луганская, Б.В.Пинегин, 1988; Э.Ф.МаЙчук, С.Г.Микули, 1990; Т.Ьот, А-СоШе'т, 1984).

» Разработка методов иммуномодулируюшей и деблокирующей ерапии, направленной на избирательное подавление системных угоиммунных реакций, дезинтеграцию и выведение специфических ЦИК. 1одход к проблеме связывается в настоящее время с экстракорпоральными

методами лечения — гемосорбнией, плазмаферезом и др/ (Ю.МЛопухш МДМолодейкоа, 1978; А.А.Дмнтрнев, 1984; М.М.Краснов с соаат., 198 К-П.Жвдков с соавт., 1988; О.Б.Ченцова с соавт., 1989; ЛАКацнельсон соавт., 1991; A.Libert et al, 1986), применением новых иммунотропнь препаратов (циклоспорин A, FK506), моноклональных антител субпопуляциям лимфоцитов (R.Caspi et al, 1988; H.Due et al, 19S R.Nussenblatt et al, 1987 и др.).

- Изучение возможностей профилактической «иммунизацш . высокоочищенными фракциями тканевых белков глаза нл

моноклональными антителами к ним — как средство противорецидивш терапии при хронических увеитах. Перспективность этого направлен! подтверждена успешными экспериментами по подавлению S-ЭАУ связывается с применением искусственно синтезированных аналог! нммуногенных пептидов (Y.De Kozaket al, 1985, 1987; F.Rossi, 1989; M.Ui et al, 1990 и др.).

- Разработка схем специфической коррекции гиперсенсибилизашш туберкулину, оказывающему адъюваитиое воздействие при развит! аутоиммунных реакций и хронизации уиеита.

.ВЫВОДЫ

1. Экспериментально установлено, что поражения глаз, вызванн; * различными причинными факторами (инфекция, аутоиммуннзаш: травма) сопровождаются органоспецифическим иммунным ответо отражающим клинические^» морфологические изменения ткан Интенсивность, длительность и прслмушестрвнная локализация (местн! системная или сочетаиная/ аутоиммунных реакций зависит иммуногенной активности и иммунизирующей дозы антигена, места с .поступление (системная иммунизация, локальное повреждение ткан: степени фоновой сенсибилизации; присутствия адъювантнмх инфекционных факторов.