Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Оптимизация иммунокоррекции в интенсивной терапии больных с ишемической инсультом, осложненным тяжелой формой пневмонии

На правах рукописи

□03053648

Скоробогатова Ирина Александровна

ОПТИМИЗАЦИЯ ИММУНОКОРРЕКЦИИ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ, ОСЛОЖНЕННЫМ ТЯЖЕЛОЙ ФОРМОЙ ПНЕВМОНИИ

14.00.37. - Анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону - 2007

003053648

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Попова Елена Анатольевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Женило Владимир Михайлович

доктор медицинских наук Дударев Игорь Валентинович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Кубанский государст-

венный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 2007 г. в "/^ " часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО «Ростовском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (344022, г.Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А.Шовкун

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.

В экономически развитых странах Европы среди причин смерти инсульт занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Ежегодные показатели смертности варьируют от 63 случаев на 100 ООО в Швеции до 274 на 100 ООО в России (Б.С.Виленский,

A.Н.Кузнецов,2004; М.НШЬош (Л а1.1995, Б.М.БЬхуаПг е1 а1.1997,

B.Н.ВепсИхеп е1 а1. 2001). Причем заболеваемость инсультом в нашей стране является одной из самых высоких в мире. Эти различия обусловлены большей распространенностью факторов риска (особенно артериальной гипертензии) и более тяжелым течением инсульта в странах Восточной Европы, чем в Западной Европе. Смертность от сосудистых заболеваний мозга в России занимает в структуре общей смертности второе место, не намного уступая смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Летальность в острой стадии инсульта составляет 35%, увеличиваясь к концу первого года на 12-15%. Инсульт служит наиболее частой причиной длительной инвалидности. Инвалидизация вследствие инсульта занимает первое место среди всех причин первичной инвалидности. В нашей стране проживает свыше одного миллиона человек, перенесших инсульт, при этом третью часть их составляют лица трудоспособного возраста. Это является серьезной экономической проблемой. Именно поэтому проблема инсульта стала ключевой (Б.С.Виленский 1995; М.Ю.Мартынов 2000, Н.В.Верещагина, М.А.Пирадова,2002; Е.И.Гусев с соавт., 2001; Б.С.Виленский, А.Н.Кузнецов,2004; Б.Г.Гафуров, Н.А.Аликулов 2004; Х.Я.Умарова, с соавт., 2004; 1Во§ои8з1аУ8ку, Р.Р1егге 1992, Ь.8.\УПИатз е1 а1.1997; ЮС.Уои, е1 а1.1997; К.Уопетига е1 а1.2000)

Анализ литературы показывает, что инфекция, особенно пневмония, является наиболее частым осложнением инсульта (23-65%) и главной причиной смерти после первых суток заболевания (Б.С.Виленский 1995; А.Н.Кузнецов 2005). Возникновению вышеуказанного осложнения способствует аспирация секрета ротоглотки и (или) желудочного содержимого в дыхательные пути больных, развитие синдрома острого повреждения легких, но решающее значение имеет грубое иммунодефицитное состояние (структурные и функциональные изменения лимфоцитов и моноцитов), которое развивается вследствие данного неврологического заболевания (М.Г.Чеченин с соавт., 2004)

Исходя из сказанного, восстановление функциональной активности иммунной системы приобретает важное значение в комплексной интенсивной терапии у больных с ишемическим инсультом. На наш взгляд одним из путей преодоления рассматриваемого состояния является применение милдроната и реаферон-ЕС-липинта.

Усовершенствование и разработка новых методов лечения ишемиче-ских инсультов в острую фазу имеет важное практическое и научное зна-

чение, т.к. будет способствовать снижению летальности и инвалидизации среди больных данной категории.

Цель исследования: снизить летальность и уменьшить число пневмоний у больных с ишемическим инсультом в острую фазу путем использования в комплексной интенсивной терапии милдроната и реаферон-ЕС-липинта.

Задачи исследования:

1. Определить эффективность применения милдроната и реаферон-ЕС-липинта для профилактики и интенсивной терапии пневмонии у больных с ишемическим инсультом.

2. Изучить влияние предлагаемой методики на клеточный иммунитет.

3. Изучить влияние разработанной методики на гуморальный иммунитет.

4. Оценить эффективность предлагаемой схемы интенсивной терапии на основании анализа осложнений и летальных исходов. Разработать рекомендации по применению милдроната и реаферон-ЕС-липинта в лечении больных с ишемическим инсультом.

Научная новизна исследования.

Впервые у больных с ишемическим инсультом была выявлена взаимосвязь между развитием пневмонии и выраженностью неврологических нарушений и иммунодефицитного состояния. Установлено, что развитию пневмонии способствует снижение активности фагоцитарного звена иммунитета и Т-клеточный иммунодефицит. Выше перечисленные нарушения приводили к ухудшению состояния гуморального иммунитета. Выявлена возможность профилактики пневмонии у больных с ишемическим инсультом при использовании милдроната и реаферон-ЕС-липинта в интенсивной терапии.

Практическая значимость работы:

Разработана методика интенсивной терапии для больных с ишемическим инсультом, способствующая снижению летальности, продолжительности пребывания больных в стационаре и количества пневмоний.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение милдроната и реаферон-ЕС-липинта корригирует состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных с ишемическим инсультом.

2. Комплексная интенсивная терапия позволяет эффективно купировать гнойно-воспалительный процесс в легких.

3. Разработанная методика иммунотерапии улучшает неврологический статус больных с ишемическим инсультом.

4. Применение милдроната и реаферон-ЕС-липинта способствует уменьшению осложнений и летальных исходов у данной категории пациентов.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Личное участие автора в исследовании выразилось в определении основной идеи работы, в сборе и анализе клинического материала, статистической обработке полученных данных.

Апробация работы.

Материалы исследования обсуждались на заседаниях общества анестезиологов-реаниматологов Красноярского края (2002-05), на II Всероссийской конференции хирургов, посвященной памяти В.Ф.Войно-Ясенецкого "Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии" (Красноярск 2005), на II Всероссийской конференции по иммунотерапии (Москва 2005), на XIV Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (С.Петербург 2005), на Всероссийском съезде анестезиологов-реаниматологов «Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (Москва, 2006).

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, получена 1 приоритетная справка.

Реализация работы.

Методика внедрена в МУЗ ГКБ № 6 им Н.С.Карповича г.Красноярска (1 акт внедрения 2005г).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 114 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст иллюстрирован таблицами (26) и рисунками (12). Библиография содержит 180 источников отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика больных

Работа носит клинический характер и основана на анализе лечения 104 больных блока реанимации и интенсивной терапии неврологического отделения МУЗ ГКБ № 6 им .Н.С.Карповича за период с 2002 по 2005 год. Все больные доставлялись в стационар реанимационными и неврологическими бригадами скорой помощи.

В зависимости от варианта интенсивной терапии, применявшегося для лечения больных с ишемическим инсультом без бульбарных нарушений, пациенты были разделены на две группы.

Контрольную группу составил 51 больной, им применяли общепринятую терапию. Характер проводимого лечения представлен в таблице № 1.

Таблица № 1

Основные компоненты интенсивной терапии у больных с ишемическим

_инсультом (по И.А.Саввиной, 2004)._

_основные компоненты терапии_

- Ликвидация причин гипоксии: оксигенотерапия, интубация трахеи, самостоятельное дыхание через интубационную трубку с контролем Sp02, перевод на ИВЛ.

- Стабилизация перфузионного давления мозга. Умеренная артериальная гипертензия.

- Нормализация ОЦК: режим умеренной гиперволемической гемоди-люции (ЦВД 50-80 мм вод.ст.(4-6 мм рт.ст.), Ht=30-35%; кристаллоиды - физиологический раствор NaCl, растворы на основе гидроксиэти-лированного крахмала - Рефортан 6%, 10%, Волювен 6%, ХАЕС-стерил 6% и 10% до 1 л в сутки, без введения глюкозосодержащих растворов, введение маннитола при восполненном ОЦК и отсутствии гиперосмолярности.

- Купирование тахикардии: нормализация ОЦК, бета-блокаторы (бре-виблок, кордарон, обзидан).

- Коррекция гемостаза - гепарин в первые сутки от 5000 ME в/в до 25000 ME в виде непрерывной инфузии под контролем коагулограм-мы! Со вторых суток - низкомолекулярные гепарины (клексан, фрагмин, фраксипарин).

- Церебропротекция: опиоиды, а2-адреноагонисты, сернокислая магнезия, антагонисты NMDA-рецепторов (пропофол) (непрерывное круглосуточное введение инфузоматом с коротким отключением на 15 мин 2-3 раза в сутки для проведения диагностического окна с неврологическим осмотром).

- Стабилизация функций ствола головного мозга (фентанил-клофелиновая смесь; дифенин, пирроксан).

- Профилактика развития нейродистрофического синдрома: глюко-кортикостероиды.

- Антагонисты кальция: нимотоп в/в капельно.

- Актовегин с первых суток до 2 г/сутки внутривенно.

- Раннее энтеральное питание: в сутки пациенту - 2000 ккал.

- Профилактика трофических расстройств.

_Продолжение таблицы № 1

- При стабилизации состояния больного в остром периоде целесообразно добавить к терапии холинергические, дофаминергические средства - нейропротекторы, направленные на улучшение когнитивных функций, двигательных расстройств: глиатилин до 6 г в сутки, ПК-Мерц инфузия 100 мл/сутки.

- Профилактика гипергликемии и коррекция уровня глюкозы крови в случае наличия сахарного диабета у пациента.

- Применение антацидных средств и Н2 -блокаторов.

Согласно рекомендациям Американского общества торакальных хирургов (1995), при назначении эмпирического лечения нозокомиаль-ной пневмонии выделяют три группы больных.

Группа I: больные без особых факторов риска; пневмония умеренной тяжести, развившаяся в любой период пребывания в стационаре; или тяжелая пневмония в ранний период - цефалоспорины II-III поколения - пенициллины + ингибиторы бета-лактамаз, фторхинолоны (ци-профлоксацин, офлоксацин), азтреонам +клиндамицин.

Группа И: больные, имеющие факторы риска; пневмония умеренной тяжести, развившаяся в любой период пребывания в стационаре -цефалоспорины III-IV поколения - пенициллины + ингибиторы бета-лактамаз, фторхинолоны, азтреонам + клиндамицин, макролиды + ри-фампицин + ванкомицин (при выделении метициллин-резистентных стафилококков).

Группа III: тяжелая пневмония с ранним началом при наличии факторов риска или пневмония с поздним началом - аминогликозиды или фторхинолоны (ципрофлоксацин) + антипсевдомонадные пенициллины + цефалоспорины III поколения, карбапенемы (имипенем, меро-пенем), азтреонам + клиндамицин + ванкомицин (при выделении метициллин-резистентных стафилококков). При подозрении на этиологическую роль анаэробных бактерий присоединяют клиндамицин, метрони-дазол, цефокситин или назначают монотерапию карбапенемами._

Основную группу составили 53 пациента, которым в комплексное лечение дополнительно были включены милдронат и реаферон-ЕС-липинт.

Среди 104 больных преобладали женщины (55,8%), что не противоречит средним данным в России и в мире - по мнению Ч.П.Ворлоу с соавт. (1998), у мужчин преобладание ишемических инсультов выражено слабее по сравнению с ИБС, чем у женщин. В контрольной группе было 43,1% мужчин и 56,9% женщин, в основной группе - 45,3% и 54,7% соответственно (табл. 2).

Таблица № 2

Распределение больных по полу. _

пол контр, группа основная группа всего

мужчины 22 24 46

женщины 29 29 58

всего 51 53 104

Исследования проведены у больных с ишемическим инсультом в возрасте от 35 до 81 года. Средний возраст больных контрольной группы составил 65,4 + 1,68 года, в основной группе - 65,0 + 1,64 года. Люди пожилого и старческого возраста составили 72,6% в контрольной группе и 73,6% в основной группе (табл. 3).

Таблица № 3

Распределение больных по возрасту_

возраст контр, группа основная группа всего

31 - 40 лет 1 2 3

41 - 50 лет 2 2 4

51 - 60 лет И 10 21

61 - 70 лет 18 20 38

71 - 80 лет 18 18 36

старше 80 лет 1 1 2

всего 51 53 104

Клиническое обследование больных и данные компьютерной томографии позволили всех пациентов распределить по характеру инсультов следующим образом (табл. 4): острое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, лакунарный подтип у больных контрольной группы составил 15,7%, у больных основной группы - 13,2%; острое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, гемодинами-ческий подтип у больных контрольной группы составил 21,7%, у больных основной группы - 18,9%; острое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, атеротромботический подтип у больных контрольной группы составил 49%, у больных основной группы - 52,8%; острое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, кардиоэмбо-лический подтип у больных контрольной группы составил 13,7%, у больных основной группы -15,1%.

Таблица № 4

Распределение больных по характеру заболевания_

№ Диагноз Контрольная группа Основная группа Всего

1, Острое нарушение мозгового кровообращения, ишемиче-ский инсульт, лакунарный подтип. 8 7 15

2. Острое нарушение мозгового кровообращения, ишемиче-ский инсульт, гемодинамиче-ский подтип. 11 10 21

3. Острое нарушение мозгового кровообращения, ишемиче-ский инсульт, атеротромбо-тический подтип 25 28 53

4. Острое нарушение мозгового кровообращения, ишемиче-ский инсульт, кардиоэмбо-лический подтип 7 8 15

Всего 51 53 104

У 94,2% больных наблюдались сопутствующие заболевания, из них в 92,3% диагностировалась гипертоническая болезнь, в 14,4% мерцательная аритмия и в 4,8% сахарный диабет. Больные с фоновой легочной патологией не вошли в исследование (табл. 5).

Таблица № 5

Распределение больных по наличию сопутствующих заболеваний

возраст контр, группа основная группа всего

Гипертоническая болезнь 47 49 96

Мерцательная аритмия 7 8 15

Сахарный диабет 2 3 5

При поступлении оценка по системе APACHE II (А.И.Мартынов, 1998) больных контрольной группы составила 19 + 0,95 баллов, а у пациентов основной группы -19,4 + 0,99 балла (табл. 6).

Таблица № 6

Распределение больных по баллам по системе APACHE II

возраст контр, группа основная группа всего

0-9 баллов 8 7 15

10-14 баллов 10 9 19

15-19 баллов 9 10 19

20 - 24 баллов 10 9 19

25 - 29 баллов 7 10 17

30 - 34 баллов 7 8 15

35+ баллов 0 0 0

всего 51 53 104

Как видно из представленных данных, по полу, возрасту, тяжести состояния группы были сопоставимы.

Проведено изучение жалоб больных, состояния клеточного, гуморального иммунитета, некоторых показателей неврологического статуса, дыхания, изменений КОС и газового состава крови, ЛИИ, частоты осложнений и общей летальности. Исследования проводились при поступлении больных в реанимационный блок неврологического отделения, к концу первых суток после развития заболевания, на 3, 5, 7,10,14 сутки.

Схема применения милдроната и реаферон-ЕС-лнпинта

Дополнительно к стандарту в интенсивной терапии ишемического инсульта назначали:

Милдронат 10%-5,0 мл внутривенно в течение 7-10 дней.

Реаферон-ЕС-липинт per os по 1 млн. Ед. в течение первых 5 дней после начала заболевания, препарат принимают утром за 30 мин до кормления, при необходимости его вводят через зонд.

Методы исследования

Для оценки неврологического статуса использовали шкалу Глазго (А.Г.Мирошниченко, В.А.Михайлович, 1998).

Состояние клеточного и гуморального иммунитета определяли в иммунологической лаборатории (В.В.Меньшиков, 2002). Исследовали следующие показатели клеточного иммунитета: Т-лимфоциты, Т-хелперы (Т-х), Т-супрессоры (Т-с), В-лимфоциты - которые определяли методом ро-зеткообразования с эритроцитами барана.

Высчитывали иммунорегуляторный индекс - Т-х/Т-с.

Фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови определяли методом связывания и поглощения частиц латекса, подсчитывали фагоцитарный индекс (ФИ) и фагоцитарное число (ФЧ).

Из показателей гуморального иммунитета определяли иммуноглобулины сыворотки крови методом радиальной диффузии в геле по Манчини с моноспецифическими диагностическими сыворотками против IG G

(H+L), IG G (H), IG M, IG А человека сухих.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в сыворотке крови определяли методом измерения величины светового рассеяния раствора полиэтиленглюкина, который способен осаждать из сыворотки агрегированные иммуноглобулины и ЦИК, на фотоэлектрокалориметре при длине волны 450 нм. За норму были приняты показатели здоровых людей, определенные в лаборатории Центр-СПИД г. Красноярска.

ЛИИ вычисляли по формуле Я.Я.Кальф-Калифа (1941 г.):

ЛИИ=(4м + Зю + 2п + с) х (пл + 1)/(л + Mo) х (э + 1), где

м - миелоциты,

Мо - моноциты,

пл - плазматические клетки,

п - палочкоядерные лейкоциты,

ю - юные,

с - сегментоядерные, л - лимфоциты, э - эозинофилы.

Оценка механических свойств легких проводилась на основании регистрируемых в карте ИВЛ параметров: дыхательный объем (Vt), пиковое давление вдоха (PIP), давление плато (Pplat), положительное давление конца выдоха (PEEP), среднее давление в дыхательных путях. Расчет Clt,s производился по формуле:

Clt,s = Vt/(Pplat - PEEP), мл/см Н20 (В.Л.Кассиль с соавт., 1997) Оценка газообмена проводилась с использованием постоянного мониторинга Fi02, Sa02 и PetC02 с помощью многофункциональных мониторов (Viridia М4 Agilent Technologies) с регистрацией данных в карте ИВЛ и последующим расчетом некоторых показателей: парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (Ра02), парциальное напряжение углекислого газа в артериальной крови (РаС02), альвеолярно-артериальный градиент по кислороду (AaD02), респираторный индекс (Ра02/ Fi02) (А.П.Зильбер, 1996; В.Л.Кассиль с соавт., 1997). Расчетные данные:

РаЮ2 = (Pbar - 47)xFi02 - РаС02/0,8, мм.рт.ст.; AaD02 = РаЮ2 - Ра02, мм.рт.ст.

Исследование КОС и газового состава крови производили на аппарате AVL-700 (Radiomhetr, Дания) в клинико-диагностической лаборатории МУЗ ГКБ № 6 им.Н.С.Карповича.

Для проверки достоверности различий по средним величинам определяли t-критерий Стьюдента, изменения оценивали как достоверные, начиная со значения р < 0,05. Однако при нашем исследовании мы столкнулись с ситуацией, когда даже при небольшой разности между средними величинами получали крайнюю степень достоверности (р<0,001). Такая высокая степень достоверности вызывала удивление и сомнения. Обратившись к литературе (С.Гланц, 1998) мы обнаружили, что при использо-

вании метода Стьюдента всегда получается только качественный результат, различия либо признаются статистически значимыми, либо не признаются, количественная оценка различий ускользает. Между тем, вероятность выявления различий зависит не только от их величины, но и от численности групп. Сколь угодно малые различия при достаточно большой численности групп могут оказаться статистически значимыми, что и получилось в нашем случае т.е. небольшие значения т, давали крайнюю степень достоверности (р<0,001)

Анализируя данную ситуацию мы применили характеристику, которая дополняет и даже заменяет качественное суждение - это доверительный интервал.

1*1 -^J-Wx., -Х2 <м1 < 1*1 -^K.OS5)^ _Х2

Разность выборочных средних Х^ - Х^ отличается от разности истинных средних Sx_j - Xg менее чем на произведение to.os и стандартной ошибки разности выборочных средних. Это неравенство задает доверительный интервал для разности средних ЦгЦг- Для доверительного интервала долей существует следующая формула:

-Р2)"^.OS5^-Р2 <Р1-Р2< -f2)+ ЧОБ8!. -Р2

Разность выборочных долей Р^ - Р2 отличается от разности истинных долей Р.| - Р2 менее чем на произведение zo,os и стандартной ошибки разности выборочных средних. Это неравенство задает доверительный интервал для разности долей ргрг- (С.Гланц, 1998). Математические расчеты производили на вычислительном комплексе IBM - Pentium IV.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При ишемическом инсульте нарушение регуляторной функции ЦНС способствует развитию тяжелого иммунодефицитного состояния, причем, как в клеточном, гуморальном, так и в фагоцитарном его звене. Активация на этом фоне аутоиммунной реакции утяжеляла течение основного заболевания, так как являлась важным компонентом в развитии синдрома системного воспалительного ответа. Угнетение же функции макрофагов в свою очередь приводило к активизации у 13 больных контрольной группы условно-патогенной флоры в верхних дыхательных путях и как следствие к развитию пневмонии. Развившееся инфекционное осложнение усугубляло депрессию клеточного и затем гуморального иммунитета, на этом фоне снижалась эффективность антибактериальной терапии у 5 больных контрольной группы с аспирационной пневмонией и 10 пациентов с вентиля-тор-ассоциированной пневмонией, о чем свидетельствовало наличие пато-

генной флоры в посеве мокроты вплоть до 14 суток и в ткани легкого на аутопсии.

Использование милдроната и реаферон-ЕС-липинта в интенсивной терапии оказывало модулирующий эффект на все звенья иммунитета, т.е. устраняло дефицит в клеточном звене и активировало фагоцитоз на фоне снижения аутоиммунной активности (табл. 7; рис 1).

Таблица № 7

Динамика выявления микробной флоры в дыхательной системе у больных с ишемическим инсультом__

Возбудитель Конт оольная группа Основная группа

5 сутки 7 сутки 14 сутки 5 сутки 7 сутки 14 сутки

Citrobacter spp. + - - - - -

Enterobacter spp. + + + + + -

Klebsiella pneumoniae + - - - - -

Proteus spp. + + + + + -

Pseudomonas aeruginosa + + + + + -

S. aureus + + + + + -

S. Pneumonie + + + + + -

Это позволило предотвратить активацию условно патогенной флоры, до 4 уменьшалось количество аспирационных пневмоний, кроме того, повышалась эффективность антибактериальной терапии аспирационных и вентилятор-ассоциированных пневмоний - о чем свидетельствует полная санация мокроты к 14 суткам у выживших больных и отсутствие роста культуры при посеве с ткани легких у умерших пациентов.

Наши исследования показали, что с первых часов развития ишеми-ческого инсульта первоочередным органом, следующим за головным мозгом, на который оказывается выраженное патологическое воздействие, являются легкие (рис.2,3). Центральная дыхательная недостаточность, которая часто оказывается обусловленной аспирацией, развитие «периферических» проявлений дыхательной недостаточности по типу синдрома острого повреждения легких, синдром системного воспалительного ответа вызывают нарушение функций и повреждают ткань легких, что на фоне вторичного иммунодефицита создает благоприятные условия для активации условно- и патогенной флоры и ведет к развитию пневмонии.

Развитие на 5-7 сутки у больных контрольной группы гипертермии, лейкоцитоза с преобладанием незрелых клеточных форм и гипокапнии свидетельствовало о развитии ССВО. Развитие данного синдрома на фоне вторичного иммунодефицита крайне опасно для больных с ишемическим инсультом, так как может привести к возникновению гнойно-септических осложнений, в том числе и к пневмонии. Проведение ИВЛ позволило улуч-

Рис. 1 Изменение клеточного и гуморального иммунитета у больных с ишемическим инсультом. Примечание: * - достоверность по сравнению с нормой; # - по сравнению с контрольной группой;

^ С О контроль Н основл р. □ норма

г/л "

{6

14

12

10

8 6 4

1 сутки 7 сутки 1.4 сутки

ЦИК ^__*

7 сучки

105 85 65 45 25 1 сутки

14 сутки

1 сутки 7 сутки 14 сутки

1 сугки 7 сутки 14 сутки

Изменение ЛИИ крови

□ Норм»

й Основная гр.

□ Контроль

*

исх. 1 сут 3 сут 5 сут 7 сут 14 сут

исх.

1 сут 3 сут 5 сут 7 сут 14 сут

Рис. 2 Изменение температуры тела и ЛИИ крови у больных с ишемическим инсультом. Примечание: * - достоверность по сравнению с нормой; # - по сравнению с контрольной группой.

Рис. 3 Изменение АаООг и Ра02/РЮ2 у больных с ишемическим инсультом. Примечание: * - достоверность по сравнению с нормой; # - по сравнению с контрольной группой.

Шкала Глазго баллы

16 12 8 4 О исх.

оглушение

сопор

.........&.....;.............=

/ / /

/

У / /

□ основ, гр. ЕЭ контроль

□ норма

16 12 8 4 О

1 сут 3 сут 5 сут 7 сут 14 сут Исх. 1 сут 3 сут 5 сут 7 сут 14 сут

Шкала Глазго баллы

кома

исх.

1сут Зсут 5сут 7сут

Рис. 4 Изменение сознания у больных с ишемическим инсультом Примечание: # - достоверность по сравнению с контрольной группой.

шить состояние 30 больных основной и контрольной группы к 3 суткам. Однако возникновение на 5 сутки у 15 пациентов контрольной группы пневмонии снизило эффективность респираторной терапии. На наш взгляд, определяющим в развитии вышеуказанного осложнения явилось сочетание синдромов острого легочного повреждения и системного воспалительного ответа, что на фоне вторичного иммунодефицита создало благоприятные условия для активации условнопатогенной и патогенной флоры.

Подтверждением нашего предположения явились результаты лечения 17 больных основной группы, находившихся на ИВ Л. К 5 суткам соче-танное применение милдроната и реаферон-ЕС-липинта в интенсивной терапии больных с ишемическим инсультом позволило купировать СОЛП, при этом показатели газового состава крови и КОС находились в пределах компенсации. Предупреждение осложнений со стороны легких у 4 больных данной группы и более легкое течение пневмонии повышало эффект проводимой респираторной терапии.

Проблема профилактики и лечения осложнений со стороны легких у больных с ишемическим инсультом является актуальной в свете тех обстоятельств, что гипоксия, развивающаяся вследствие пневмонии, является дополнительным повреждающим фактором для головного мозга, от которого он может уже и не оправиться.

Наши исследования показали, что присоединяющаяся пневмония ухудшает течение основного заболевания, о чем свидетельствует угнетение сознания (рис.4). При этом обращает на себя внимание тот факт, что отсутствие нарушения сознания не может являться критерием тяжести основного заболевания.

Отсутствие иммунокорригирующего компонента в интенсивной терапии больных контрольной группы не позволяет предупредить развитие пневмонии, а при возникновении данного осложнения в значительной степени снижается эффективность антибактериальной терапии.

Нами проведен анализ осложнений и летальных исходов у 104 пациентов блока реанимации и интенсивной терапии неврологического отделения МУЗ ГКБ № 6 им.Н.С.Карповича, из них у 53 больных наряду со стандартной схемой интенсивной терапии использовали сочетанное применение милдроната и реаферон-ЕС-липинта (табл. 8).

Детальный анализ осложнений у больных с ишемическим инсультом свидетельствует о том, что в первую очередь возникают поражения связанные с инфекционными осложнениями. Иммунодефицит у больных контрольной группы приводил к развитию пневмонии у 60,8% больных, при этом, учитывая методические рекомендации Калужской согласительной конференции РАСХИ (июнь 2004 г.) у этих больных данное состояние мы трактовали как сепсис. Основной причиной смерти данное осложнение не являлось, но в значительной степени утяжеляло течение основного заболевания.

Таблица № 8

Характер осложнений у больных с у больных с ишемическим инсультом контрольной (КГ) и основной групп (ОГ) (в % ко всем больным) (М ± т, Р) п=104

Характер осложнений процент осложнений

КГ п=51 ОГ п=53

Сепсис (пневмония) Р 60,8 ±6,86 28,3 +6,11 <0,001

Осложнения со стороны центральной нервной системы

Некупрированый отек мозга Р 29,4 (29,4) ±6,48 +6,48 20,8 (20,8) +5,85 +5,85 >0,25 >0,25

Повторный инсульт р 13,7 (13,7) ±4,91 ±4,91 0 (0) ±0 ±0 <0,01 <0,01

Осложнения со стороны органов брюшной полости

Острая язва ЖКТ, кровотечение Р 3,9 (3,9) ±2,77 ±2,77 0 (0) +0 +0 >0,1 >0,1

ИТОГО: Р 107,8 (47,0) ±4,69 ±7,07 49,1 (20,8) ±7,07 ±5,85 <0,001 <0,01

В скобках указан процент умерших больных, основной причиной смерти которых явилось данное осложнение.

Более быстрое восстановление фагоцитарной функции нейтрофилов, показателей клеточного и гуморального иммунитета способствовало уменьшению развития данного осложнения до 28,3%.

Основной причиной смертельных исходов были осложнения со стороны центральной нервной системой (табл. 8). У больных контрольной группы в 29,4% случаев развивался некупированный отек мозга, при этом в 13,7% развивался повторный инсульт. Вышеуказанные случаи составили 44,3% общей летальности в контрольной группе. У больных основной группы данное осложнение встречалось в 20,8%, при этом также все больные с данным осложнением умерли.

Фатальными были осложнения у больных контрольной группы и со стороны желудочно-кишечного тракта - количество желудочно-кишечных кровотечений - 3,9%. При этом все больные с данным осложнением умерли. Очевидно, это было связано с развитием гиперергической стрессорной реакции и применением глюкокортикостероидов в интенсивной терапии

больных.

Приведенные данные говорят о том, что сочетанное применение милдроната и реаферон-ЕС-липинта на фоне интенсивной терапии позволяет снизить (табл. 8) число осложнений в целом у больных с ишемиче-ским инсультом на 58,7%, при этом пребывание в блоке реанимации и интенсивной терапии неврологического отделения уменьшилось на 4 койко-дня, а общая летальность снизилась на 26,2%.

ВЫВОДЫ

1. Сочетанное применение милдроната и реаферон-ЕС-липинта на фоне интенсивной терапии больных ишемическим инсультом сокращает продолжительность лечения в стационаре на 4 койко-дня.

2. Предлагаемая иммунокоррекция позволяет в ближайшие сроки оптимизировать иммунный статус, о чем свидетельствуют более высокие цифры абсолютного количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов, ИРИ, иммуноглобулина G.

3. Совместное воздействие на различные звенья клеточного и гуморального иммунитета милдронатом и реаферон-ЕС-липинтом позволяет эффективно активировать фагоцитоз, что способствует восстановлению функциональной активности иммунной системы и позволяет снизить частоту возникновения пневмоний у больных основной группы с 60,8% до 28,3%.

4. Применение предлагаемой методики у больных ишемическим инсультом ведет к снижению общего числа осложнений на 58,7%, уменьшению общей летальности на 26,2%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с ишемическим инсультом необходимо проводить исследование состояния клеточного и гуморального иммунитета при поступлении в стационар и в динамике через 7-14 дней для своевременного выявления развивающегося вторичного иммунодефицитного состояния и ранней профилактики гнойно-септических осложнений (пневмонии).

2. Больным с угнетением сознания (менее 15 баллов по шкале Глазго) им-муномодуляцию Милдронатом следует начинать, сразу же при поступлении в реанимационное отделение с последующей ее коррекцией под контролем иммунограмм.

3. Реаферон-ЕС-липинт следует назначать больным ишемическим инсультом с вторичным иммунодефицитным состоянием любой степени тяжести.

4. Реаферон-ЕС-липинт назначают в первые 5 дней после начала заболевания, препарат применяют per os утром за 30 мин до кормления, при необходимости вводят через зонд.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Попова Е.А., Орлов C.B., Скоробогатова И.А. и др. Первый шаг.//Ш-я краевая науч.-практ. конф. Анест.-реан. "Современные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии" Красноярск, 2003.-С.52-57.

2. Попова Е.А., Позднякова М.Н., Скоробогатова И.А.с соавт. Применение препарата реаферон-ЕС-липинт у неврологических больных для профилактики и лечения гнойно-септических осложнений у неврологических больных.// Современные проблемы неотложной медицины. Выпуск I: Сборник научных трудов. - Красноярск, 2004. - С.90-91.

3. Попова Е.А., Скоробогатова И.А., Позднякова М.Н. и др. Пути уменьшения летальности больных в неврологическом отделении.// Современные проблемы неотложной медицины. Выпуск I: Сборник научных трудов. - Красноярск, 2004. - С.92-98.

4. Попова Е.А, Орлов C.B., Скоробогатова И.А. и др. Метод профилактики пневмонии у больных с острым нарушением мозгового кровообращения.// Аллергология и иммунология.-2005.-Т.6.-№ 2.-С.21-22.

5. Попова Е.А., Орлов C.B., Скоробогатова И.А. и др. Проблемы иммунодефицита у неврологических больных.// Современные проблемы неотложной медицины. Выпуск И: Сборник научных трудов. - Красноярск, 2005. - С.74-81.

6. Попова Е.А., Орлов C.B., Скоробогатова И.А. и др. Профилактика пневмонии у больных с острым нарушением мозгового кровообращения.// Н-й Международный конгресс по респираторной поддержке.-Красноярск,2005.-С.80-81.

7. Попова Е.А., Орлов C.B., Скоробогатова И.А. и др. Специализированные технологии в лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения.//Сибирский консилиум.-2006.-№ 1[48].-С.63.

8. Попова Е.А., Орлов C.B., Скоробогатова И.А. и др. Сочетание респираторной поддержки и иммунокоррекции у больных с острым нарушением мозгового кровообращения.//Сибирский консилиум.-2006.-№ 1[48].-С.65.

9. Попова Е.А., Позднякова М.А., Скоробогатова И.А. и др. Новое направление в лечении больных с острыми нарушениями мозгового кровообращениям/Актуальные вопросы интенсивной терапии. Выпуск I (№18-19) 2006 г. Иркутск. С-70-71.

10. Попова Е.А., Позднякова М.А., Скоробогатова И.А. и др. Профилактика и интенсивная терапия пневмоний у больных с ишемическим ин-сультом.//Сибирский медицинский журнал.-2006.-№ 5.-С.5-8.

11. Попова Е.А., Позднякова М.А., Скоробогатова И.А. и др. Новое направление в лечении пневмоний у нейрореанимационных боль-ных.//Всероссийский съезд анестезиологов-реаниматологов «Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в

Российской Федерации».-Москва, 2006.-С.176-177.

12. Орлов C.B., Попова Е.А., Скоробогатова И.А. и др. Лечение гнойно-септических осложнений у больных с ишемическим инсультом.// Методические рекомендации.-Красноярск-2004.-12с.

Приоритетная справка:

1. Попова Е.А., Орлов C.B., Скоробогатова И.А. и др. Способ профилактики пневмоний у больных с ишемическим инсультом. 18.10.2005. №2005133148/14 (20/1266).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КОС - кислотно-основное состояние

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

СОЛП - синдром острого легочного повреждения

ЦВД - центральное венозное давление

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС - центральная нервная система

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

AaD02 - альвеолярно-артериальный градиент по кислороду

ВЕ - дефицит или избыток буферных оснований крови

Clt - легочно-торакальный комплайнс

Fi02 - доля кислорода во вдыхаемой смеси

РаЮ2- давление в альвеолах в ходе ИВЛ

Pbar - давление барометрическое

PetC02 - парциальное давление С02 в конце выдоха

Ig - иммуноглобулин

РС02 - парциальное давление углекислого газа в крови рН - водородный показатель Р02- парциальное давление кислорода в крови Ра02/ Fi02 — индекс оксигенации

Заказ №Л%У Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Новые компьютерные технологии»' г. Красноярск, ул. К. Маркса, 62; офис 120; тел.: (3912) 26-34-92.

Актуальность исследования.

В экономически развитых странах Европы среди причин смерти инсульт донимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологически* заболевании Ежегодные локазэтели смертности варьируют от 63 случаев на 100 ООО в Швеции до 274 на 100 ООО В РОССИИ (134. 156. 16в) Причем заболеваемость инсультом в нашей стране является одной из самых высоких в мире Эти различия обусловлены большей распространенностью факторов риска (особенно артериальной гипертенэии) и более тяжелым течением инсульта а странах Восточном Европы чем в Западной Европе Смертность от сосудистых заболеваний мозга в России занимает а структуре общей смертности второе место не намного уступая смертности от сердечно-сосудистых заболевании Летальность о острой стадии инсульта составляет 35%, увеличиваясь к концу первого года на 12-15^в Инсульт служит наиболее частой причиной длительной инвалидности Инвалидизация вследствие инсульта занимает первое место среди всех причин первичной инвалидности В нашей стране проживает свыше одного миллиона человек перенесших инсульт при этом третью часть и* составляют лица трудоспособного возраста Это является серь-мной экономической проблемой Именно поэтому проблем® инсульта стала ключевой (16.19.24,31,75.92.90.135.177-179)

Анализ литературы показывает, что инфекция особенно пневмония является наиболее частым осложнением инсульта (23-65%) и главной причиной смерти после первых суток заболевания (16 641 Возникновению вышеуказанного осложнения способствует аспирация секрета ротоглотки н (или) желудочного содержимого в дыхательные пути больных развитие сиицромэ острого повреждения легких но решающее значение имеет грубое иммунодефмцитное состояние (структурные и функциочальные вменения лимфоцитов и моноцитов) которое развивается вследствие данного неврологического заболеваний (124)

Исходя из «ванного, восстановлен»» функциональной активности иммунной системы приобретает важное значение в комплексной интенсивной терапии у больных с ишемическим инсультом На наш взгляд одним из путей преодоления рассматриваемого состояния является применение мнлдроната и реаферон-ЕС-лиликта

Усовершенствование и разработка новых методов лечения ишеми-чвскик инсультов в острую фазу имеет важное практическое и научное значение, f к будет способствовать снижении летальности и инвалиди-зации среди больных данной категории

Цепь «сследования снизить летальность и уменьшить число пневмоний у больных с ишемическим инсультом в острую фазу путем использования в комплексной интенсивной терапии милдроната и реаферон-ЕС-пилинта

Задачи исследования:

1, Определить эффективность применения милдроната и реафером-ЕС-лияинт» для профилактики и интенсивной терапии пневмонии у больны * с ишемическим инсультом

2. Изучить влияние предлагаемой методики на клеточный иммунитет

3 Изучить влияние разработанной методики на гуморальный иммунитет

4 Оценить эффективность предлагаемой схемы интенсивной терапии на основании анализа осложнений и летальных исходов Разработать рекомендации по применению милдроната и реаферон-ЕС-лнпинта в лечении больных с ишемическим инсультом

Научная новизна исследования. впервые у больных с ишемическим инсультом была выявлена взаимосвязь между развитием пневмонии и выраженностыо неврологи, чесвдх нарушений и иммунодефицнтного состоянии Установлено что развитию пневмонии способствует снижение активности фагоцитарного звена иммунитета и Т-кпеточный иммунодефицит Выше перечисленные нарушения приводили к ухудшению состояния гуморального иммунитета выявлена возможность профилактики пневмонии у больных с ишемическим инсультом ври использовании милдромата и реаферон-ЕС-лнвинта в интенсивной терапии

Практическая значимость работы:

Разработана методика интенсивной терапии для бальных с ишемн-чесжим инсультом способствующая снижению летальности продолжительности пребывания больны* в стационаре и количества пневмоний

Положения, выносимые на «щиту

1 Применение милдроната и реаферон-ЕС-лмпинта корригирует состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных с ишеынчесхим инсультом

2 Комплексная интенсивная терапия позволяет аффективно купировать гнойно-воспалительный процесс в леп>их

3 Разработанная методика иммунотерапии улучшает неврологический статус больных с ишемическим инсультом

А Применение милдроната и реаферон-ЕС-лилтта способствует уменьшению осложнений и летальных исходов у данной категории пациентов

Личный вклад автора в проведенное исследование. Личное участие автора в исследований выразилось в определении основной идея работы, в сборе и анализе клинического материала статистической обработке полученных данных

Апробация работы

Материалы исследований обсуждались на заседаниях общества анестезиологов-реаниматологов Красноярского края {2002-05). не II всероссийской конференции хирургов, посвященной памяти 6ФBoйнo^ Ясенецкого 'Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии" (Красноярск 2005} на И Всероссийской конференции по иммунотерапии (Москве 3005) ка XIV Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (С Петербург 2005), на Всероссийском съезде анестеэиологов-реанимотологов «Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» {Москва 2006)

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ получена 1 приоритетная справка

Реализация работы.

Методика внедрена в МУЗ Г КБ № 6 им Н С Карповича г Красноярска <1 акт внедрения 2005г)

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 114 страницах машинописи состоит из введения, 5 глав заключения выводов и практически* рекомендаций Текст иллюстрирован таблицами (26) и рисунками (12) Библиография содержит 180 источников отечественных и зарубежных авторов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Больным с ишемическим инсультом необходимо проводить исследование состояния клеточного и гуморального иммунитета при поступлении в стационар и в динамике через 7-14 дней для своевременного выявления развивающегося вторичного иммунодефицитного состояния и ранней профилактики гнойно-септических осложнений (пневмонии),

2 Больным с угнетением сознания (менее 15 баллов по шкале Глазго} иммуномодуляцню Мидпронатом следует начинать сразу же при поступлении в реанимационное отделение с последующей ее коррекцией под контролем нммунограмы

3 Реаферон-ЕС-липинт следует назначать бальным ишемическим инсультом с вторичным иммунадефицнтным состоянием любой степени тяжести

РеафвронЕС-липинт назначают в первые 5 дней после начала заболевания препарат применяют per os утром за 30 мин до кормлении при необходимости вводят через зонд