Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом на фоне лечения плацентарином и албумином и специфическим иммуноглобулином

^ПКСТЕГСТПО ЗДРАШОХРЛИИШЯ РОШОЖШ ПЗЛЕРЛЦга

чп-тг^жпт гсстдйгствешпд гаджщкгаия ;г;;ст;ггут

особенности течения гешгршпеспоя лкорлеш а

пг/("!Ш-1 сглдгошм ил <:оня лгчхшя гшшзгшта:.» лхшгспта и спаргсмпсаш ш^отоглошжоу

Id. СО. 05 - Енутрс!Яп;э бокзз'га

14. CO. 30 - аллэргологкл п :?-fyro,ncr::-i

Amorrar рат дздссрггшям кл сстхгазяа ysesir.n степям кандидата iMjsasncica

'7

lía прзязд ругязлгея

af ярова гузоль ífarascaran.

"fu-TTöMicit ЮТ4

Работа выполнена на кафэдрз факультетской терапии Башшрскоп государственного медицинского института.

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор ; Р. ^ Фазлыэва.

•Научные консультанты; доктор медицински наук, профессор' . ' Ф. X. Камилов;

кандидат медицинских наук, доц&н'-Д. X. Хунафнна.

Официальные оппонерти: доктор медицинских наук, прс^йсср;

П. Ц. Синицин;

доктор медицинских наук, профессор В. А. Стригши

Еодулэе учреждение - Московская медицинская академия И:и

И. Ы. Сеченова.

Оащита диссертации состоится "(32." года в

чаооз на заседании специализированного Ученого Совета Д. 08$. 04. Ск Челябинского государственного медицинского Института (45№3?.» р. Челябинск, ул. Воровского,-64).

С диссертацией можно оанакомиться в библиотеке Челябински!-, государственного медицинского института.

Автореферат разослан "_"____1994 года.

■'-. , Ученый секретарь

Специализированного Совета, , •

доктор мздицинских наук Л В. Кривохимша

0Е1НАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Агауалъность проблемы. Геморрагическая лихорадка с почечник синдромом ( ГЛПС) по распространенности, уровню заболеваемости, экономическому ущербу народному хозяйству занимает ведущее место среди природно-очаговых инфекций в Башкортостане. ГЛПС встречается' почти во всех городах и районах республики, составляя 40-G0 Т. аа-болеваемоо rte Российской федерации. Этот очаг является одним из самых крутых и активных не только на территории России, но и в бившем ССОР ( Е. А. Ткаченко с созвт., 1091). Актуальность изучения проблемы обусловлена отсутствием тенденции к спиzeima заболеваемости как на территории Башкортостана. так и в Г-осеиАексП Фэдера-ции, а такяз тяжестью течения, предогаолящами серъйзную опасность в основном для трудоспособного мутекого населения. ГЛПС относится к числу заболеваний, дакдих высокую 'летальность. По материалам отделения гемодиализа Республиканской клиничесгай больницы, куда госпитализируются наиболее тяжелые больные с острой почечной недостаточностью, летальность достигает 5,1 % ( И. М. Ззгидуллин с соавт. , 1991). Причиняемый этим заболеванием значительный экономический ущерб, развитие тяжелых ослоотений (токсико-инфекционный шок, острая почечная недостаточность, разрывы почек, тромбогемерт рагическия оиндром), отсутствие эффективных мер специфической профилактики и этиотропной терапии вызывает необходимость совершенствования комплексной патогенетической терапии.

Как впервые показано Е И. Роиупкиным- ( 1967, 1969), важная роль в патогенезе острой почечной недостаточности при ГЛПС принадлежит иммунопатологическим механизмам. В настоящее время изучена роль клеточных и гуморальных факторов иммунного ответа:динамика содержания Т-лимфоцитов, плазмацитов, В-лимфоцитов, а такяэ их субпопуляций (Л. Н. Новомлинцева, 1984), иммуноглобулинов A, M, G (JL H. Еладская, 1383), пиркулир/юких иммунных. комплексов (Т. Л. Владимирова с со-твт., 1983; А, А. Суздальцев с соавт., 1588). Однако, исследования, пссвяизенные изучению иммунной системы при этом заболевании, носят Фрагментарный, часто противоречивый характер и не .позволяпт поийти к однозначным выводам ( Л. А. Берета с соаат.. 1979; Т. П. Владимирова с соавт. , 1983: Г. Я Евчук с соавт. , 1975; Л Е №>-вомлюшт.а, 19&i; К. Негативен, 1979; Е И.Рогулкии, 1957,19СЗ,1977;

A. А. Суздальцев с соавт. , 1988; К.РепШпеп е1 а1, 1971), Имеются единичные работы о роли противопочечных аутоантител в иымунопато-

,генезе ГЛПС {В. И. Рощупкин, 1967; Р. М. Фазлыева, 1986).

Важной проблемой остается вопрос о лечении ГЛПС. Повсеместно ведется активный поиск зтиотропнцх и патогенетических средств (Г. С. Ковальский, 1975; -В. И. Рощупкин с соавт.,. 1930; А. П. Намон, 1990; ■ Д. X. Хунафина с соавт. , 1989; Б. 3. Сиротри с соавт. , 1982;

B. А,-Фигурнов, 1381; X. Т. Хи еЬ а1. 1990).

Принимая во внимание участие меточных и гуморальных иммунных факторов в развитии ГЛШ (К. Пенттинен, 1079; Л. И Еланская, 1983; ЛД. Новомлинцева, 1984; И. Е Гавриловская, 1988) мы считаем це-' лесообразным применение специфической и иммуномодулирующэй терапии. Эти вопросы, в частности, эффективность донорского специфического иммуноглобулина против ГЛПС, остаются недостаточно раара-ботацными.

Цель исследования: оценить эффективность применения донорского специфического иммуноглобулина с высоким титром антител против ГЛПС и плацентарного альбумина в комплексном лечении геморрагической лихорадга с почечным синдромом.

• Задачи исследования:

1. Определить терапевтическую эффективность донорского специ-• фического иммуноглобулина и плацентарного альбумина в комплексном лечении ГЛПС различной степени тяжести.

■ Р.. Изучить состояние иммунного статуса больных ГЛПС в зависимости от тяжести и периода болезни на фоне базисной терапии.

в. Сопоставить состояние иммунного статуса больных ГЛПС, леченных общепринятой лекарственной терапией с группой больных, получавших в комплексном лечении специфический иммуноглобулин и плацентарный альбумин.

4. Обосновать для практического здравоохранения показания для назначения донорского специфического иммуноглобулина и плацентарного альбумина с учетом полученных результатов.

Научная новизна. Проведено комплексное исследование клинических, иммунологических показателей у больных ГЛПС различной степени тяжести на фоне лечения донорским специфическим иммуноглобулином и плацентарным альбумином.

Впервые апробированы способы лечения больных ГЛПС с примене-

пнем специфического иммуноглобулина и плацентарного альбумина.

Установлено, что терапевтическая эффективность данных препаратов связана с положительным воздействием их на динамику иммунологических показателей, характеризующимся иммуносупрессией В-системы иммунитета, снижением комплементарной аюттности, концентрации ЦИК и ППА в сыворотке.

Практическая значимость. В результате проведенной работы определена эффективность донорского специфического иммуноглобулина в комплексно." лечении больных ГЛПС в разовой дозе б мл. и курсовой дозе 18 ил. . плацентарного альбумина в разовой дозе 100 мл. 10 7. раствора и курсовой дозе 300 мл. и рекомендованы'практическому здравоохранению показания к применению данных препаратов и дозы в комплексной терапии ГЛПС.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту..

1. Включение донорского специфического иммуноглобулина с высоким титром антител против ГЛПС и плацентарного альбумина в комплеганое лечение больных ГЛПС дает более высокий терапевтический эффект. Использование данных препаратов у больных ГЛГЮ в сравнении с базисной терапией характеризовалось Оолоа быстрым исчезновением симптомов интоксикации, сокрасением длительности олигоанурического периода, уменьпеиием сроков госпитализации боль-, них.

2. Аргументируется положений о благоприятном действии донорского специфического иммуноглобулина и плацентарного альбумина на динамику иммунологических показателей, проявляющееся в достоверном снижении глобулиносинтетической функции, уменьшения комп-лексообразования, снижении комплементарной активности сыворотки.

Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации вошли в информационио-мэтодическое письмо "Применение плацентарного альбумина в лечении геморрагической лихорадки с почечным синдромом", утверэденное Министерством здравоохранения РБ 23.05.33 г.

Разработанные схемы по применению донорского специфического иммуноглобулина с высоким титром антител против ГЛПС и плацентарного альСуыинз в комплексном лечении больных ГЛПС внедрены в практику терапевтических, нефрологических л инфекционных отделений больниц И 4, Б, 1.3, 18 и 21 г.УФы и в центральных районнгдг Ссшт-

цах Алышевокого, Янаульекого районов Республики Башкортостан с 1992 года.

Апробация работы. Основные материалы и положения диссертации доложены на научно-практической конференции "Актуальные вопросы изучения клещевого энцефалита и геморрагической лихорадки в их природных очагах" в г.Ижевске (1990 г.), на юбилейной научной конференции молодых ученых Башкирского государственного медицинского института (1990 г.), на международном симпозиуме по геморрагической лихорадке с почечным синдромом в г.Ленинграде (1991 г.), на I .съезде иммунологоЕ России в г.Новосибирске (1992 г.), на семинаре врачей иифекпионистов, терапевтов по специальным вопросам клиники, диагностики, лечения и профилактики геморрагической лихорадки с почечным синдромом-в г.Уфе (1991 г.), на всероссийском симпозиуме по геморрагической лихорадке с почечным синдромом в г. Уфе (1А93 Г. ).

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 114 страницах машнописи, иллюстрирована 16 рисунками и 14 таблица!«!. Указатель литературы содержит 219 источников (124 отечественных и 95 иностранных). Диссертация состоит из введения. 6 глав, обсуждения-лолученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

Объем исследования, материалы и методы. Настоящая работа является йрагментом программно-целевого исследования, проводимого коллективом ка<£>едры факультетской терапии совместно с другими кафедрами Башкирского государственного медицинского института, Республиканской станцией переливания крови, научно-производственным объединением "Иммунопрепарат" (г.Уфа), Республиканским комите- . том по санитарно-эпидемиологическому надзору по проблеме ГЛПС в рамках программы "Укрепление здоровья населения и профилактика основных заболеваний". N госрегистрации 01900021273. Шифр 25.01.

Данная работа яЕилась результатом обследования больььгс ГЛПС, находящихся на лечении в клинической инфекционной больнице N 4 г. Уфы с 1989 по 1991 г. г. Есего обследовано 132 больных, из которых 90 7. были в возрасте 20-49 лет. Контрольную группу составили 20 здороЕЦХ' лиц в возрасте от 20 до 35 лет.

Определение степени тг*дсти и кориэда болэзни проводилось

согласно классификации Б. 3. Сиротина (1975). в легкой форме заболевание протекало у 11 (8,33 %), в среднетяжелой - 74 (Бб.Об X) и я тяиалой - у -17 (35,61 Z) человек. В течении ГЛПС выделяли 4 периода: начальный или доолигоанурический ( 1-5 день), олигоанури-ческий (6-12 день), полиуричеекий (13-21 день), период реконва-лесценции (21-35 день).

Серологическая верификация диагноза осуществлялась методой флюоресцирующих антител (MÏA). Критерием диагностики явилось 4- и более кратное возрастание титра антител во втором образце сыворотки.

Обследуете были разделены на 3 группы. I группу поставили 48 больных, лел,::а:мхся по общепринятой методике ( дезинтоксикшшонная, гипосенсиСнх:^1фукидя и симптоматическая терапия), II группу - 30 пациентов, которым дополнительно назначался альбумин из ретропла-центарнзй крови человека, 54 Сольных III группы на фоне общепринятой терапии лол5гчадя донорский спс-пл^ический иммуноглобулин с высоким титром антител от 1:1024 до 1:2048 против ГЛПС. Группы формировали двойным слепим методом.

Об эффективности проводимого лечения, кроме, данных о динамика клиника--лабораторных проявпений болезни и биохимических показателей, судили и по изменениям некоторых иммунологических показателей. Спонтанная К-розеткообразующая и Н-роаеткооОразующая способность лимфоцитов регистрировалась по методу К. А. Лебедева (1987) п учетом относительных показателей. Для определения уроеня ЦИК сыворотки крови применялся метод преципита1ши полиэтиленгликолем 6Q0Q по (IDlgeon (1977) в модификации Ю. В. Батькова с соавт. (1987). Концентрацию иммуноглобулинов A, M, G определяли методом радиальной ишушдиффузии (G. Mancini et al. , 1965). Изучение комплементарной активности сыворонш проводилось турбидиметрическим методом титрования комплемента (С. И. Ройтман, 1969). Содержание аутоаититед к тканям почек выявлялось по Boyden (1951) с помощью реакции пассивной гемагглгаинаиии. Иммуногистологическое исследование срезов для выявления фиксации иммунных комплексов в тканях и органах проводили по Sant-Marine в модификации Е. Н. Левицкой (1977).

Полученные данные обработаны методом вариационного анализа И^ микрокалькуляторе "Электроника МК-52" а использованием прикладных программ ( Ю И. Иванов и соавт. .1S&0). Для выяснения зависимости

между йтдельныш показателями применялся корреляционный иналив.

?

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В контрольной 'группе иммунологические показатели выглядели следующим образом: относительное содержание Т-лимфоцитов составило 46,2 1 2,3 X, В-лимфоцитов 10,8 ± 1,2 %, концентрация сывороточных иммуноглобулинов G фиксировалась на 13,0 ±0,6 г/л, А - 2,6 i 0,2 г/л, M - 1,4 i 0,1 г/л. Уровень ЦИК в сыворотке крови определялся "на значении 6,6 ± 0,9 у. е. Титр комплемента составил 43,8 х 1,7 ГЕ/мл. Титры противопочечных аутоантител составили в среднем Q + 2,0 lûgj (табл. I):

Иммунологические нарушения у больных ГЛПС имели различный характер и зависели от периода и тяжести болезни. Так, у больных среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС были выявлены существенные нарушения в иммунной системе, тогда как у пациентов легкой формой показатели были в недостоверном различии со здоровыми (р > 0,05). Достоверные сдвиги некоторых параметров (р < 0,001) нормализовались . при легкой степени тяжести в процессе общепринятой лекарственной терапии без применения какого-либо препарата, оказывающего иммунокорригирующое действие.

Изучение динамики иммунологических показателей у больных среднетяжелой формой ГЛПС выявило следующие изменения: содержание Т-лимфоцитов существенно уменьшалось на всем протяжении заболевания, причем максимальное снижение наблюдалось в периоде олигоану-рии (34,03 i 2,44 %, р < 0,002) (табл.1). Воаможно, дефицит Т-кле-ток в периферической крови больных ГЛПС связан с перераспределением лимфоид^ых клеток в шоковый орган - почки. Содержание Т-лимфоцитов в процессе общепринятой лекарственной терапии медленно нарастало, но не достигало нормы (35,06 ± 2,00, р < 0,01).

При исследовании В-лимфоцитов у большинства больных отмечено ИХ вцсокое содержание в периферической крови, что можно связать с'интенсивным антителообразованием в олигоанурическом периоде (22,60 ± 2,04 X, р < 0,001). S периоде полиурии и реконвалесценции содержание B-лимфоцитов сохраняется на высоком уровне. На наш взгляд, это обстоятельство связано, возможно, с выработкой аутоан-г титед, что подтверждается высоким уровнем ППА в крови. На раннем этапе ОПН они оказывают повреждающее действие, блокируя клубочко-вую фильтрацию. Однако, есть мнение о том, что,аутоантитела еыпол- ■ няют н аавдтную функцию, так как они способствуют выделению из ор-

Таблица. 1.

Показатели иммунной системы у больных ГЛПС сроднетяхэлой формы на фоне обсэяринятой терапии (М + »).

! Показатели | 1 1 Здоровые (п - 20) 1 ■ Больные ГЛПС (п - 19) |

I I олигоанурический 1 период | полиурический 1 период I период восстанов-1 I ленного диуреза |

1 Т-лимфсшггы I 46,2:13,0 |. 34,03*2,44* I 37,11+2,20* I 35,06±2,00* I

! Е-лимфоциты X | 10,8±1,2 | 22,60+2,04* I 20,00+2,1 * I 21,33+2,05* |

1 ^ег/л | 13,0*0,5 | 14,34±1,33 I 18,85±1",57* | 20,13+1,35* I

1 1еАг/л I 2,б±0,2 I 2,1010,13 1 3,80+0,73* I 4,30+0,41* |

1. „'г м г/л . ! 1,4±0,1 ■. I 1,66*0,20 . 1 1,57+0,18* I . 1,39±0,049* I

1 ПИК (х 1С"2 )ед. 1 6,5*0,9 I 8,16+0,7 * I 12.67il.34*, I 10,88Н,23* I

! юшлеыент С ГЕ/шО' 1 43,8*1,7 1 ,14,1512,38* I' 13,5б±2,21* I 13,36±1,8 * |

1 ППА 1огя | О +2,0 1 4,38+0,26* Г . 3,89+0,42* Р 4,1410,40* |

Примечание: * - отличия достоверны по сравнении с группой здороаьа.

ганиама продуктов тканевой деструкции. Вероятно, в полиурическом периоде и в периоде восстановленного диуреза часть В-лимфоцитов и продуцирует эти аутоантитела (Е И. Рощупкин, А. А. Суздальцев, 1990).

Повышение содержания В-лимфоцитов сопровождалось нарушением глобулиносинтетической функции - дисиммуноглобулинемией.

У больных среднетяжелой формой ГЛПС определялось повышение концентрации А с наибольшим значением в периоде восстановленного диуреза (4,30 ± 0,41 г/л, р < 0,001). "Стабильное нарастание А позволяет предположить, что данный класс иммуноглобулинов участвует в гуморальном иммунном ответе на тканевой антиген, возможно, предохраняет ткани от повреждающего действия чужеродных для организма антигенов, связывая их.

О развитии иммунных от(слонений у Сольных ГЛПС свидетельствовало и нарастание ,1е 3 с максимальным содержанием в периодах поли-урии и реконвалесценции. Значение данного показателя составило соответственно 18,85 ± 1,57 г/л, (р < 0,02); 20,13 ± 1,85 г/л, (р < 0,001) на фоне общепринятой лекарственной терапии.

При изучении содержания ДИК в сыворотке крови больных ГЛПС выявлено его повышение начиная с периода олигурии. Иммунные комплексы, откладываясь в виде депозитов на базальной мембране клубочков почек, является начальным звеном иммунопатогенеза ГЛПС. Вызывая развитие острой почечной недостаточности, ИК провоцируют другие пусковые механизмы патогенеза ГЛПС, тем самым обуславливая клиническую симптоматику заболевания. Таким образом, уровень ЦИК отражает течение патологического процесса при ГЛПС (Е И. Рошулкин, Л. А. Суздальцев, 1990). Свидетельством этою является установление зависимости содержания ЦИК от степени тяжести и периода заболевания.

В своих исследованиях мы обнаружили, что ^ в является определяющим в образовании ЦИК. Выявлена положительная корреляционная связь между показателями ЦИК и й (г - + 0,35, р < 0,05).

Одновременно с повышением ЦИК у больных ГЛПС зарегистрирована гипокомплементемия с максимальным значением в полиурическом периоде. Уже в олигоэнурическом периоде зарегистрировано достоверное снижение данного показателя до 14,15 i 2,38 ГЕ/мл (р < 0.001), а к периоду пслиурии - 13,56 ± 2,21 Г2/мл (р < 0,001). В периоде восстановленного диурога у данно.1 группы больных на фоне традиционного со:-::>-~т:1:>.сь стой.этя гкпокочнлемектеиия - 18.36 +

1,8 ГЕ/мл (р < 0,001). Интенсивное антителообраэование приводит к формированию большого количества ЦИК, что обуславливает увеличение катаболизма системы комплемента. Гипокомплементемия рассматривается- как важный признак иммунокомплексной патологии.

Установленная тесная связь между избыточным образованием ЦИК и гипокомплементемией (о - - 0,64, р < 0,001) имеет существенное значение для характеристики активности патологического процесса у больных ГЛГО.

Характерной чертой нарушения иммунного статуса больных ГЛГО является обнаружение аутоантител к тканям почек в периферической крови. Если в начальный период заболевания противопочечные аутоан-титела'(ППА) обнаруживаются не у всех больных, то начиная с олиго-анурического периода отмечено достоверное увеличение среднего показателя ППА - 4,38 ± 0,26 logj CP < 0,001). К периоду реконва-лесценции сохранялся высокий уровень ППА - 4,14 t 0,40 log (р < 0,001) на фоне общепринятой лекарственной терапии. '

Заключая характеристику изменений иммунологических показателей у больных среднетяжелой формой ШС на фоне общепринятой лекарственной терапии, следует отметить, что дефицит Т-лимфоцитов, активация В-системы иммунитета, комплексообразование, снижение комплементарной активности сыворотки крови происходит с первых дней олигоанурического периода и сохраняется на протяжении почти всей болезни.

Установленные закономерности иммунологических нарушений наблюдались и у больных тяжелой формой ГЖС на фоне общепринятого лечения. Также отмечалось снижение содержания Т-лиыфоштов с первых дней полиурического периода 31,00 t 2,41 % (р < 0,001) с достоверной разницей в периоде реконвалееценции - 34,03 t 1,64 % (р < 0,001). На протяжении Есей болезни отмечено стабильно высокое содержание В-лимфоцитов - в среднем значение этого показателя составило 19,44 ± 1,08 X. ( р < 0,001). Средние показатели сывороточных иммуноглобулинов G и А также были достоверно повышены по сравнению с группой адороЕих. Je G в полиурнческом периоде составил 18,99 ±1,63 г/л (р < 0,05), наметившаяся тенденция к увеличению Jg А не имела существенного отличья от контрольного уровня. В периоде реконвалееценции Jg G и А составили соответственно 22,03 t 1,87 г/л (р < 0,001) и 4,4 ± 0,6 г/л (р < 0,01). Максимальный уро-• вень ЦИК определялся в полиурическом периоде, составляя в среднем

16,31 ± 0,96 у.е. (р < 0,001), с сохранением высокой статистической разницы по сравнению с контролем 10,63 ± 1,1 у, е, . (р < 0,01). Отсутствие повышения ЦИК в олигоанурическом периоде, по-видимому, связано с фиксацией ИК.в органах и тканях на'данном ' этапе иммунологического процесса

Формирование ИК направлено на нейтрализацию антигенов и разрушение пораженных клеток и,, вероятно, происходит первично на поверхности инфицированных клеток. Впоследствии, процесс комп-д^ксооОразования, возможно, происходит в циркулирующей крови, как реакция на попадание' в кровь аутоантигенов.

Следует обратить особое внимание на стабильно низкие показатели комплемента сыворотки крови. Уже в олигоанурическом периоде выявлена тенденция к снижо'нию титра комплемента - 14,20 ±1,43 Гр/ыл (р.< 0,001).. Максимально низкие средние значения этого показателя зарегистрированы в периоде полиурии - 9,44 ± 1,93 ГЕ/мл (р < 0,001).

Особенно важным, на наш вагляд, является результат обследования Сольных с особо тяжелыми форма)«! ГЛПС и развитием острой почечной недостаточности. Содержание ЦИК в разгаре заболевания в 'этой группе Сольных было резко снижено, у чаоти больных титр комплемента не определялся в связи с низкими концентрациями его в сыворотке крови. Отмеченные особенности характеризует взаимосвязь системы комплемента и ЦИК с выраженностью деструктивных процессов . в, тканях. При взаимодействии антигена, находящегося на поверхности ' инфицированных меток, с антителом образующиеся иммунные комплексы активируют.систему комплемента, что ведет к лизису клеточной мембраны - эффект антителозависимой клеточной цитотоксичности или иммунного лизиса под действием антител (□. (ЗазсШзек, 1956).

Корреляционный анализ показывает, что при всех формах тяжести инфекционного процесса имелась зависимость между ЦИК и комплемен-тоу, что -говорит о несомненной связи этих двух факторов иммунногр отрета. , • .

Следует отметить, что согласно исследованиям И. Н. Гавриловской и ооавт. (1988) состав ИК при ГЛЮ в различные периоды болезни неоднороден. Исходя из этого можно предположить, что ЦИК, оказывав повреждающее действие на первых этапах болезни, в дальнейшем у большинства больных способствует преимущественно элиминации воабут , Жителя, В то жа время, не исключено, что накопление ЦИК на баэаль-

ной мембране клубочков способствует падению клубочковой Фильтрации. При иммунопатологическом исследовании срезов органов и тканей больных ГЛПС, умерших от ОПН, выявлены фиксированные иммунные комплексы на базальной мембране клубочков почек.

Таким образом, в патогенезе ГЛПС значительную роль играют иммунологические нарушения, обусловленные выраженными изменениями в Т-клеточиом, гуморальном звеньях иммунной системы, неполноценной глобулиносинтетической функцией, комплексообразованием. У больных тяжелой формой ГЛПС наблюдались закономерные изменения иммунного статуса, свойственные больным среднетяжелой фермой.

ИЗУЧЕНИЕ ВЛШШ1Я ПЛАЦЕНТАРНОГО АЛЬБУМИНА

НА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ГЛПС

На основании данных изучения иммунологических особенностей у I группы больных ГЛПС, предрасположенности к участию аутоаллергк-ческих механизмов в патогенезе ГЛПС мы пришли к выводу, . что используемые препараты и способы их применения должны быть направлены на стимуляцию антиинфекционной резистентности организма и од-.новременно оказывать мягкое иммунодепресоивное действие - препятствовать формированию аутоиммунных процессов, обладать высокой терапевтической эффективностью. Подобным требованиям, как показали исследования, проведенные в лабораториях ЦНЙЛ ЕШ', отвечает препарат альбумина из ретроплацентарной крови человека, широко применяемый в последние годы при различной патологии i А. В. Величин, 1976; R А. Арефьева; 1990, Л. А. Меребцов, 1991). В литературе мы не встретили работ о применении плацентарного альбумина в лечении ГЛШ.

В группе больных, получавших плацентарный альбумин, отмечена меньшая продолжительность лихорадочного периода - 6,3 ±0,1 дня, в то время как в I группе этот показатель составил 7,5 ±0,3 дня (р < 0,01), сократился олигоаяурический период - 3,7 ± 0,1 дня против 4,5 ± 0,3 дня (р < 0,05) у пациентов I группы. Кроме того, у больных, леченых плацентарным альбумином, несколько раныге снизились уровни мочевины - 11,9 ±0,3 мкмоль/л и креатинина -262,0 ±7,6 мкмоль/л, в то время как у пациентов I группы зти показатели составили 16,1 ± 0,2 мкмоль/л (р < 0,001) и 347,f3 ± 9,7 мкмоль/л (р с 0,001) соответственно. Уменьшились внешние лроявле-■ ния геморрагического диатеза, не было таких осложнений, как к;оео-

Таблица 2.

Динамика показателей иммунного статуса больных среднетяжелой формой ГЛПС, получивших лечение плацентарным альбумином'(М + ш).

• 1 Показатели ! • 1 ! Здоровые (п - 20) Больные ГЛПС (п - 17)

1 1 олигоанурический ! период I • полиурический' | I период " | период восстаноЕ- I ленного диуреза |

Т-лимфогшты Z ' 1 4б,2±3,0 1 I 35,56+3,36* I 37,14+2,69* | 39,60±2,48* I

Б-лимфоциты Z I 10,8+1,2 . | 21,5011,18* I 21,43+1,49* ! 18,00+2,48* |

Jg- G г/л I 13,0+0,5 I 15,60+1,87 I 13,35+1,35** | 17,03+1,43* |

Je А г/л - | 2,6+0.2 I 2,13+0,23 I 2,25±0,29** | 3,33+1,43 |

М г/л • г 1,4+0,1 | 2,05+0,30* I 1,82±0,23 I 1,19+0,29 1

НИК (х 10 ") ед. | 5,5±0,8 I ' ■ 6,42+1,13 1 7,89+1,64** | 4,42+0,77** |

комплемент (ГЕ/мл)I 43,8+1,7 ! 19,91+1,30* I 20,25+2,05** | 20,81+2,93* I

ППА log, | 0 +2,0 | 4,00+0,22* I 2,86+0,24*,** | 4,14+0,40* |

. Примечания: * - отличия достоверны по сравнению с группой здоровых; ** - отличия достоверны по сравнению с I труппой.

"'счения. Реже наблюдались другие осложнения. Так, острая почечная •едостаточность, вызывавшая необходимость гемодиализа, встречалась а 2,5 раза реже, чем в I группе больных. Более выраженный терапевтический эффект при назначении плацентарного альбумина сопровождался улучшением некоторых иммунологических показателей (табл.2).

Снижение содержания Т-лимфоцитов на всем протяжении болезни больных II группы было менее гыракенным, хотя сохранялось достоверное различие с группой здоровых (38,3 ± 2,16-X, р < 0,05).

Содержали» Б-лимфоцитов в полиурическом периоде в группе больных, получавших плацентарный альбумин, составило 18,23 + 1,84 %, а в группе сравнения - 22,63 ± 1,24 различие было достоверно (р < 0,01). В периоде реконвалесценции сохраняется четкая тенденция к снижению, однако, разница между показателями не существенна.

Исходя из результатов исследования (табл.1) об эффективности применения плацентарного альбумина мотео судить и по динамике иммуноглобулинов сыворотки. В олигоанурическом периоде значения Jg в и Л как в I, так и во II группе' не превышали нормальных цифр, но в полиурическом периоде данный показатель в группе, леченной альбумином, составил 13,36 ± 1,35 г/л против 18,85 ± 2,57 г/л (р < 0,05), а содержание А имело значение 2,26 ± 0,29 г/л против 3.80 ± 0,73 г/л у больных I группы (р < 0,05). В периоде реконвалесценции значение А у больных среднетядалой формы, получавших плацентарный альбумин, приблизились к показателям здоровых - 3,39 ± 0,97 г/л (р > 0,01).

Под действием плацентарного альбумина содержание • ПИИ в II группе существенно не отличалось от средних значений данного показателя в I группе. В периодах полиурии и реконвалесценции концентрация ЦКК составляла соответственно - 7,89 ± 1,64 у. е. и 4,42 ± 0,77 у. е. против 12,67 ± 1,34 у. е. И 10,88 ± 1,28 у. е. В I группе больных (р < 0,05, р < 0,01).

Уровень комплемента как в I, так и во II группе был достоверно различим с группсй здсроЕЫХ. Но у больных, получавших дополнительно плацентарный альбумин, значения показателя были выше, чем в I группе, составляя в среднем в олигоанурическом периоде 19,91 ± 1^30 ГЕ/мл против 14.15 ± 2,33. Е полиурическом - 20.25 А 2,05 ГЕ/мл пчстив 13,50 ± 2.21 ГЕ/мл, разница существенна с достоверностью р < О. ЛЬ. Освчркчннэ ППЛ на фоне лечения альбумином было

существенно снижено в политическом периоде по сравнению с I группой - 2,86 ±. 0,24 loga, против 3,89 ± 0,42 log¿ (р < 0,05).

Учитывая положительное иммунотропное действие плацентарного альбумина и связанное с этим его влияние на клиническое течение ГЛПС, мы можем рекомендовать данный препарат для применения в комплексном лечении ГЛПС.

ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ДОНОРСКОГО СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА С ВЫСОКИМ ТИТРОМ АНТИТЕЛ ПРОТИВ ГЛПС НА КЛИНИЧЕСКОЕ ' ТЕЧЕНИЕ ГЛШ И НА ДИНАМИКУ ИШУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

Впервые б комплексной терапии больных ГЛШ нами был применен донорский специфический иммуноглобулин. Испытание проводили на добровольцах двойным слепым методом с использованием плацебо.

В содержании Т-лимфоцитов существенной разницы в обеих сравниваемых группах не обнаружено (табл. 3).

У пациентов III группы выявлено положительное воздействие специфического иммуноглобулина на В-систему иммунитета. Уже в оли-гоанурическом периоде препарат способствовал снижению- содержания В-лимфоцитов - 17,50 i 1,05 7. против 22,60 ± 2,04 X в I группе (р < 0,05), а к моменту выписки из стационара зарегистрировано снижение показателя до 15,09 ± 0,28 X против 21,33 ± 2,05 % у пациентов I группы (р < 0,01). Надо отметить, что при лечении специфическим иммуноглобулином сохранялось существенное различие при сравнении с группой здоровых. Положительное воздействие препарата выявлено и на антителообразование. Так, в полиурическом периоде уровень Jg G составил 14,22 ± 0,54 г/л, что достоверно различию с показателями в I группе - 18,85 ± 1,57 г/л (р < 0,01). В периоде восстановленного диуреза уровень Jg- G был значительно ниже против результатов группы сравнения (р < 0,0i).-

При изучении содержания Je А зарегистрирована несколько повышенная концентрация этого класса иммуноглобулинов в I и III группах во 2 и 3 периодах заболевания. В периоде реконвалесценции значение показателя в группе, получавшей специфический иммуноглобулин, было достоверно ниже, чем в I группе - 2,98 * 0,73 г/л против 4,30 + 0,41 г/л (р < 0,001).

Характерной чертой напряженного иммунитета при ГЛПС является закономерное повышение уровня й'Ж На фоке лечения донорским спе-циСическим лимуноглобулинсм отмечалась отчетливая тенденция к сни-

Таблица 3.

Результаты лечения донорским специфическим иммуноглобулином с высоким титром антител против вируса ГЛПО больных ГМЕ среднетяжелой формы (М ± и).

1 Вольные ГЛПС (г. - 33) 1

Показатели 1 Здоровые 1

1

I (п - 20) I олкгознурический I полиурическкй I период восотанов- !

1 ! период I период | денного диуреза |

Т-лимфоциты X ! 16,2±3,0 1 34,6312,15* ! 37,20±1,52* I 37,13+2,00* 1

В-лимфоциты 2 | 10,811,2 ! 17,50+1,05*,** I 17.86+0,77* | 15,05±0,28*,** |

]£ В Г/Л | 13,0±0,5 I 15,12+0,88 1 14,2210,54** 1 17,30+1,5 I

А г/л I 2,6+0,2 | 3,15+0,47 I 3,34+0,40 | 2,98+0,73 |

Ле м г/л 1 1, 4±0,1 I 2,05±0,30' | 1,52±0,"23 | 1,79+0,29 I

ДИК (х 10~2)ед | 6,510,9 I 4,17±1,05 I 8,14+1,50** 1 6,6011,14** |

комплемент (ГЕ/мл)| 43,8+1.7 I . 34,83+2,05*,** I Й3,03±1,44*,** | 29.5212,01*,** |

1ША 1ог2 | 0 +2,0 ! 3,09+0,55*,** I 2,36+0,43* 1 3,С7±0,35*,** I

Гфпнечззип: V. - отличия достоверны по сравяеиив о группой вдоропых; ** - отличая достоверны но сравнению с I группой.

;изнию данного показателя. Так, в разгаре заболевания ЦИК составляли 8,14 1 1,56 у. е. против 12,67 + 1,34 у. е. у . больных' I группы 1Р < 0,05), в периоде реконвалесценции не отличались от поклзате-мви здоровых - 6,60 1 1,14 у. е. (р > 0,05).

В процессе лечения специфическим иммуноглобулином достоверно повышался титр комплемента сыворотки, средний показатель в олигоа-цурическом Периоде составил 34,83 ± 2,05 ГЕ/ыл'против 14,16 ±2,38 ГЕ/млв I группе (р < 0,001), к моменту выписки из стационара уровень комплемента значительно возрос по сравнению с больными, получавшими общепринятую .лекарственную терапию - 29,52 ± 2,01 ГЕ/ил (р < 0,001).

Под воздействием донорского специфического иммуноглобулина .у пациентов III группы значительно уменьшилось содержание противопо-чечных аутсантител. Уже с олигоанурического периода отмечено их достоверное ошшзние. - до 3,09 ± 0,55 (р < 0,05) по сравнению с I группой. 'В полиурическом и реконвалесцентном периодах существенное различие в сравниваемых группах сохранялось - 2,36 ± 0,43 (р < 0,05) и 3,07 ± 0,35 (р < 0,05) соответственно. ' '

Следует отметить, что включение донорского специфического иммуноглобулина с высоким титром антител против ГЛПС л комплексную терапию геморрагической лихорадки с почечным синдромом оказало и Солее выражений клинический эффект, что вполне закономерно явствует из результатов иммунологического обследования. Были сокращены длительность лихорадки (р < 0,05) и продолжительность олигоанурического периода (р < 0,05), -значительно снизились уровни мочевины (р < 0,001) и креатинина крови (р < 0,001). Кроме того, несколько реже • проявлялся геморрагический диатез-, а развитие таких осложнений, как тромбогеморрагический синдром, острая почечная недостаточность, вызвавшая необходимость гемодиализа, не наблюдались. Токсико-инфекционный шок встречался в. 2,3 раза реже, чем в { группе больных.

Положительное влияние донорского специфического иммуноглобулина на 1шшическую картину ГЛПС может Сыть связано со способностью препарата связывать вирусный антиген и в следствии этого уменьшать проявления вирусемии и интоксикации. Значительно меньшее содержание' ЦИК в сыворотке Сольных, получавших специфический иммуноглобулин, вероятно, связано со способностью его супресеировать Ьыработку собственных.иммуноглобулинов класиа'й, участвующих в об-

разовашш ПК. Кроме того, меньшее патогенное действие вируса я связи с антивирусной активностью препарата не требует интенсивного комплэксообразования, как это имеет место у больных контрольной группы. Исходя из вышесказанного можно объяснить меньшую протеину-рию у пациентов.получавших донорский специфический иммуноглобулин, и меньшую продолжительность синдрома интоксикации и олигоанурил.

ВЫВОДЫ

1. У всех больных ГЛПС установлены гакопомерности иммунологических нарушений (дефицит Т-системы иммунитета, повышение содержания В-лимфоцитов, концентрации иммуноглобулинов в и А, уровня ЦИК, гипокомплементемия, противопочечные аутоантитела), определение которых позволяет оценить тяжесть течения и прогноз заболевания.

• 2. Установлено, что включение плацентарного альбумина в комплекс патогенетической терапии больным ГЛПС сопровождается иммунот-ропным действием, проявляющимся в сннженни активации В-системы иммунитета, уменьшении активности комплекоообразования и комплемента. уровня противопочечных аутезнтител, стимуляции Т-лимФоцитов.

3. Раннее назначение донорского специфического иммуноглобулина с высоким титром антител против ГЛПС в комплексной терапии геморрагической лихорадки о почечным синдромом оказывает положительное влияние на динамику иммунологических показателей: снижает уровень ЦИК, содержание в и Л, противопочечных аутоантител, комплементарную активность.

4. Предложенная схема лечения ГЛПС плацентарным альбумином и донорским специфическим иммуноглобулином с высоким титром антител против ГЛПС в комплексной терапии в ранние сроки заболевания способствует более быстрой положительной динамике клинических симптомов и показателей, характеризующих функциональную способность почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Динамический контроль гз уроп)ем ЦИК, комплементарной активность» сыворотки может служить б качестве дополнительных критериев для оценки эгМкотиености проводимой терапии.

2. В кемплеконую терапии больных ГЛПС с целью повышения эффективности лечения рекомендуется включение плацентарного альбули-

на по 100 мл. 10 X раствора внутривенно капельно через день до перехода болезни в политический период.

3. В ранние сроки ГЛПС (не позднее 5 дня болезни) для ускорения выздоровления, профилактики осложнений рекомендуется назначение донорского специфического иммуноглобулина с высоким титром антител против ГЛШ но б мл. е мышцу ежедневно в течении 3-х дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Содержание кортизола б крови у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромам в Башкирской АССР: СО. науч. трудов. - Уфа. -1089. - С. 57-59. (в соавторстве с Г. X. Мирсаевой, Р. Д. Габдрафико-воД).

2. Сосудистая стенка и тромбогеморрагический синдром при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. // Там же. - С. 47-50. (е соавторстве с Г. X Мирсаевой, ЕФ. Казанцевой, Р. Г. Саитгарее-Eofe),

3. Динамика клинико-иммунологических показателей под влиянием иммунокпрригируыцей терапии у больных ГЛПС.// Тезисы докладов на-учно-практ. конференции по актуальным вопросам клетевого энцефалита и геморрагических лихорадок в их природных очагах. - .Ижевск. -1930.- С.211-212. (в соавторстве с P.M. Фазлыевой, Г. X. Мирсаевой).

L Проявления вьухрисосудистсй коагуляции при геморрагической лихорадке с почечным синдромом.// Там же. - С. 194-195. (в соавторство с Р. К Фаалыевой, Г. X Шрсаеаой).

5. Кжнико-иммунолсгические показатели - у больных геморрагической лихорадкой- с почечным синдромом. //' Теьисы докладов Международного симпозиума по геморрагической лихорадке с почечным синдромов. - JL- 1991.- С. 26. (в соавторстве с Р. М. Саз лиевой, И. М. Заги-дулшшым).

6. Применение альбумина при геморрагической лихорадке с почечные синдромом (ГЛПС).// Тезисы докладов I съезда иммунологов России. - Вэвосибирск. - 1992. - С. 284. (в соавторстве с. Р. Е ¡¿агавовым. Д. £ Ху^афиной, В. В. Сперанским, P.M. Зазлыевой, P. к Габито-вой, Т. П. - Мулдакевой).

7. Иммунный статус у больных геморсагической лихсрадкой с почечным сикдромол. // Там же. - С. 199. ; в соавторстве с I. X. Камило-Bi'W, Д. X. Хунафиной, P.M. йалшвой. Е 3. Сперанским, АЛ'. Лкто-

ВКМ). /,