Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Новые противоопухолевые препараты в лечении местно-распространенного и метастатического рака молочной железы

На правах рукописи

Стенина Марина Борисовна

НОВЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в НИИ клинической онкологии Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина PAMF (директор - член-корр. РАМН, проф. М.И. Давыдов

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор A.M. Гарин доктор медицинских наук, профессор В.Н. Богатырев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.И. Борисов доктор медицинских наук, профессор К.П. Лактионов доктор медицинских наук В.М. Моисеенко

Ведущая организация:

Российский Научный Центр Рентгенорадиологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится 2002 г. на заседая

специализированного ученого совета (Д.001.17.01) Российского онкологичесю научного центра им. H.H. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе,;

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологическо научного центра им. H.H. Блохина РАМН Автореферат разослан

££/2-УО г.. 2002 г. Ученый секретарь специализированного совета,

доктор медицинских наук Ю.В. Шишю

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рак молочной железы занимает в России первое место в структуре Золеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди :нщин (Трапезников H.H., Аксель Е.М., 2001). Примерно у половины всех льных, страдающих раком молочной железы, в различные сроки наступает 1ерализация болезни. Основным методом лечения на этом этапе является гтемная лекарственная терапия.

На рубеже двух тысячелетий создано большое количество новых этивоопухолевых препаратов, эффективных при раке молочной железы, ждый из них нуждается во всестороннем изучении и определении роли в гении этой патологии.

Среди новых эндокринных препаратов наиболее интересными вставляются две группы: антиэстрогены (торемифен, дролоксифен и жсифен) и ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол), которые, согласно периментальным данным и результатам первых клинических исследований, лот различия в структуре и механизме действия и преимущества в [активности, а также обладают более благоприятным спектром токсичности iwell А., 1996; Harvey Н., 1996; Muss Н.В., 1999). Каждый из этих препаратов сдается сегодня в прямом (рандомизированном) сравнении с тамоксифеном, орый многие считают «золотым стандартом» гормонотерапии рака молочной [езы.

Что касается химиотерапии, то последнее десятилетие, несомненно, прошло знаком таксанов. Паклитаксел, являющийся одним из представителей этой ппы, продемонстрировал высокую активность у больных диссеминированным эм молочной железы, в том числе с резистентными к антрациклинам формами lmes F.A., 1995; Seidman A.D., 1995; Sledge G.W., 1999). Назрела эходимость определения оптимальных дозовых режимов введения этого

препарата, а также оценки преимуществ комбинаций с включением паклитакс перед стандартными антрациклин-содержащими режимами.

Актуальной проблемой современной лекарственной терапии опухо. вообще и рака молочной железы в частности является резистентност! проводимой терапии (Norton L., Piccart M.J., 1997; Gianni L., 1997). Эту пробл! отчасти можно решить путем создания новых комбинаций цитостатиков, обладающих способностью вызывать перекрестную устойчивость.

Повышению эффективности лечения способствует та совершенствование критериев отбора больных для того иного мет лекарственной терапии. Это, в свою очередь, невозможно без понима основных закономерностей течения болезни на фоне системной лекарствен терапии. Поэтому чрезвычайно интересным, на наш взгляд, явлж сопоставление клинико-анамнестических особенностей больных и некото] биологических особенностей опухолевых клеток (в частности количествен! содержания рецепторов к эстрогенам (РЭ) и прогестерону (РП), а та пролиферативного потенциала и плоидности) с показателями эффективнс терапии при использовании новых лекарственных препаратов.

Важно подчеркнуть также, что на рубеже двух тысячелетий принципиа! изменились условия проведения научных исследований. Получению объектиЕ научной информации во многом способствует проведение многоцентро кооперированных исследований, позволяющих, с одной стороны, унифициро получаемые данные, а с другой - в относительно короткие сроки собрат статистически обработать большой клинический и экспериментальный матер!

С учетом этих проблем современной клинической онкологии mi сформулировали цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования

Целью работы является совершенствование лекарственной терапии мес распространенного и метастатического рака молочной железы (повыш эффективности и снижение токсичности путем внедрения новых лекарстве!

зпаратов и режимов, а также оптимизации использования различных методов гения) для улучшения качества жизни больных и увеличения ее эдолжительности.

Задачи исследования

1. Оценить в рамках международных рандомизированных исследований Активность и токсичность новых эндокринных препаратов (торемифена, июксифена, идоксифена и летрозола) в сравнении с тамоксифеном при >ведении первой линии гормонотерапии у больных местно-распространенным етастатическим раком молочной железы.

2. Оценить эффективность и токсичность различных комбинаций литаксела с доксорубицином (режим АТ) при проведении индукционной шотерапии у больных местно-распространенным и метастатическим раком ючной железы.

3. Определить оптимальную дозу паклитаксела в комбинации с сорубицином.

4. Сравнить в рамках международных кооперированных исследований активность и токсичность комбинации АТ со стандартным режимом РАС при ведении индукционной химиотерапии местно-распространенного и астатического рака молочной железы.

5. Оценить эффективность и токсичность последовательной комбинации >РЕМ в качестве индукционного режима химиотерапии у больных местно-1ространенным и метастатическим раком молочной железы.

6. Проанализировать взаимосвязь клинико-анамнестических особенностей ьных и некоторых биологических характеристик клеток рака молочной езы (количественного содержания РЭ и РП, плоидности и пролиферативной шности) с результативностью лекарственной терапии при использовании лх эндокринных препаратов (торемифена, дролоксифена, идоксифена, юзола) и химиотерапевтических режимов (АТ и РАС-РЕМ) на собственном

клиническом материале, представляющем наш вклад в международн кооперированные исследования.

Научная новизна исследования

Впервые в рамках международных кооперированных исследований большом клиническом материале проанализированы противоопухоле активность и токсичность новых эндокринных препаратов торемифе дролоксифена, идоксифена и летрозола в сравнении с тамоксифеном в пер] линии гормонотерапии местно-распространенного и метастатического р молочной железы.

Оценены эффективность и токсичность комбинаций с включен) паклитаксела, в том числе определена оптимальная доза паклитаксслг комбинации с доксорубицином, а также проведено рандомизированное сравне эффективности и токсичности комбинации АТ со стандартным режимом БАС индукционной химиотерапии местно-распространенного и метастатического { молочной железы.

Впервые проанализированы эффективность и токсичш последовательного индукционного режима И АС-РЕМ, включающего препар; не вызывающие перекрестной резистентности, при лечении боль диссеминированным раком молочной железы.

Изучена взаимосвязь клинико-анамнестических особенностей больны некоторых биологических характеристик клеток рака молочной же; (количественного содержания РЭ и РП, плоидности и пролифератш активности) с результативностью лекарственной терапии при использовг новых эндокринных препаратов (торемифена, дролоксифена, идоксиф летрозола) и химиотерапевтических схем (АТ и РАС-РЕМ) у больных мес распространенным и метастатическим раком молочной железы. Подобный ан в рамках международных кооперированных исследований не проводился.

Практическая значимость исследования

Проведенное исследование позволило оценить противоопухолевую гивность и токсичность новых эндокринных препаратов (торемифена, элоксифена, идоксифена, летрозола) в сравнении с тамоксифеном у больных :тно-распространенным и метастатическим раком молочной железы. Изучены Активность и токсичность различных доз паклитаксела и определена гимальная доза в комбинации с доксорубицином, а также проведено гдомизированное сравнение эффективности и токсичности режима AT со ндартной комбинацией FAC.

Оценены эффективность и токсичность последовательного режима FAC-vl при проведении индукционной химиотерапии у больных распространенным ом молочной железы.

Проанализированы основные закономерности течения заболевания и ответа 1ечение в зависимости от клинико-анамнестических особенностей больных и логических характеристик опухолевых клеток (количественного содержания и РП, плоидности и пролиферативной активности), что позволяет имизировать выбор метода лекарственной терапии.

Изученные препараты и комбинации используются в, повседневной <тике химиотерапевтических отделений РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, а ке рекомендуются для лечения больных диссеминированным раком молочной гзы в районных и областных онкологических диспансерах.

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы доложены на I съезде онкологов стран ', проходившем в Москве в 1996 г., а также на IV ежегодной Российской логической конференции, проходившей в Москве в 2000 г.

На основании результатов международных кооперированных исследований пучению новых эндокринных препаратов Фармакологическим комитетом

России зарегистрированы и разрешены к медицинскому применению торемш (Фарестон) и летрозол (Фемара).

Основные положения и результаты диссертационного исследова! внедрены в практику лечения больных диссеминированным раком молоч! железы в НИИ КО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Апробация диссертации

Состоялась 9 октября 2001 г. на совместной научной конферен отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотераг отделения комбинированных методов лечения и химиотерапии, хирургичес* отделения диагностики опухолей, отделения опухолей молочных же отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделе восстановительного лечения, отделения изучения новых противоопухоле препаратов, лаборатории клинической цитологии НИИ КО РОНЦ им. I Блохина РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 30 печатных работ, в том числе .' отечественной и 9 в зарубежной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 265 страницах машинописного текста; coctoi введения, обзора литературы, 3 глав, посвященных результатам собствеь исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и пер литературы, включающего 398 источников (30 - отечественных и 3( зарубежных). Текст иллюстрирован 60 таблицами, 18 рисунками и клиничеа примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В диссертации проанализированы результаты сравнительного изучения >ективности и токсичности новых эндокринных препаратов (торемифена, локсифена, идоксифена и летрозола), проведенного в рамках международных перированных исследований с участием в общей сложности 3139 больных, чены эффективность и токсичность последовательного [иотерапевтического режима FAC-PEM (41 больная) и комбинации AT с ользованием различных доз паклитаксела (65 больных), а также проведено цомизированное сравнение режима AT со стандартной комбинацией FAC в ках международного кооперированного исследования с участием 267 ьных.

Углубленному анализу подвергнут собственный материал отделения иической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (309 ьных, получавших лечение в 1987-1999 гг.), частично являющийся нашим 1Дом в международные кооперированные исследования. Изучены факторы -ноза и ответа на специфическую терапию. Подобной оценки в рамках терированных исследований не проводилось.

В исследованиях приняли участие больные местно-распространенным '0-2М0) и метастатическим (T|.4N0-2M|), в том числе рецидивным (М|) раком эчной железы.

Все участвовавшие в международных исследованиях больные по своим шко-анамнестическим данным полностью соответствовали критериям эчения в протоколы, что позволило нам не ограничиваться анализом твенного материала, а представить результаты, полученные на более 1езентативной выборке больных.

Работа выполнена в соответствии с международными правилами GCP >d Clinical Practice - качественная клиническая практика).

В исследования включались больные, удовлетворявшие следующи критериям:

• наличие письменного информированного согласия на участие исследовании;

• морфологическое (цитологическое или гистологическое) подтвержден: диагноза рака молочной железы;

• общее удовлетворительное состояние (по шкале ЕССЮ или ВОЗ 0-2 или ] шкале Карновского 50-100%);

• наличие измеряемых проявлений болезни; в протоколах по изучению нов! эндокринных препаратов допускалось наличие только оцениваем! проявлений болезни;

• нормальная функция печени, почек, костного мозга, сердечно-сосудист системы;

• ожидаемая продолжительность жизни 3 мес. и более (в отдельн протоколах — 6 мес. и более);

• возможность получать лечение и наблюдаться в РОНЦ РАМН. Больные не могли принимать участие в исследовании при наличии хотя

одного из следующих признаков:

• тяжелое общее состояние;

• метастатическое поражение головного мозга;

• серьезные сопутствующие заболевания, в том числе психичес: расстройства, а также серьезное нарушение функции жизненно важи органов;

• наличие вторых опухолей;

• аллергические реакции на препараты (или их компоненты), назначе: которых планировалось в рамках соответствующего исследования;

• участие в других исследовательских протоколах.

До начала лечения проводилось полное клинико-лаборатор обследование, целью которого было уточнение степени распространения боле

измерение контрольных очагов, а также оценка функциональных показателей 1зненно важных органов. Для этого после общего осмотра и физикалыюго следования выполнялись ультразвуковая и/или компьютерная томография ганов брюшной полости, рентгенография органов грудной клетки, ммография, сцинтиграфия костей, а при наличии в них очагов повышенного копления радиофармпрепарата - рентгенография этих участков скелета. Кроме го, в план обследования включались общий и биохимический анализы крови, щий анализ мочи, электро- и эхокардиография (по показаниям).

У первичных больных выполнялась пункционная биопсия или гпанобиопсия молочной железы с морфологическим (гистологическим и/или гологическим) исследованием полученного материала и определением (епторного статуса опухоли.

Определение рецепторов стероидных гормонов в цитозолях опухолей эводили конкурентным радиолигандным методом. Опухоли считали южительными по РЭ и РП, если количество специфически связанного гормона тавляло не менее 10 фмоль/мг белка цитозоля.

У 32 больных до начала лечения были оценены количественные параметры ток с использованием метода ДНК-проточной флюороцитометрии. Клеточная пензия, окрашенная флюорохромом пропидиум йодидом (Sigma Co., США) ледовалась на проточном анализаторе EPICS-XL (Coulter Co., США) с ерным источником излучения. В каждом образце исследовалось не менее 25 клеток. Для анализа цито- и гистограмм использовалась стандартная грамма для прибора EPICS-XL и специальная программа для анализа идности и числа клеток в Go/i, S и G2+M фазах клеточного цикла Multicycle эегпх Flow System, США, 1994). Для характеристики степени анеуплоидии гок опухоли вычисляли индекс ДНК (Иднк). характеризовавшийся ошением интенсивности флюоресценции пика анеуплоидных клеток к лоидному. Диплоидными считались опухоли с Идпк, равным 1,0; опухоли с к больше или меньше 1,0 считались анеуплоидными. Индекс пролиферации

(ИП) определялся после изучения фаз клеточного цикла с помощью програмг Multicycle и соответствовал числу клеток в фазах S и G2+M.

Для оценки эффективности лечения были использованы критерии ВС согласно которым под объективным лечебным эффектом подразумевают только полная и частичная регрессия опухоли.

Полная регрессия (ПР) предполагает исчезновение всех извести опухолевых очагов на срок не менее 4 недель при отсутствии появления новых.

Частичная регрессия (ЧР) означает уменьшение на 50% и 6oj произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров на срок менее 4 недель при отсутствии появления новых очагов.

Стабилизация (СТ) подразумевает уменьшение менее чем на 50% i увеличение менее чем на 25% произведения двух наибольших взаиг» перпендикулярных размеров. При проведении гормонотерапии оценивал также частота длительной стабилизации продолжительностью >6 мес.

Прогрессирование предполагает увеличение более чем на 2 произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров i появление нового очага.

Оценивались следующие основные клинические показатели эффективно лечения:

- частота объективных эффектов рассчитывалась как процент больнь: полными и частичными регрессиями (в сумме этот показатель отра: частоту объективных эффектов) от общего числа включенных исследование; при изучении новых гормональных препаратов оценива; также частота клинического улучшения, представляющая собой суг частоты объективных противоопухолевых эффектов (ПР+ЧР) и длитель (>6 мес.) стабилизации;

- время до прогрессирования рассчитывалось от начала лечения прогрессирования болезни;

- продолжительность жизни рассчитывалась от начала лечения до см« больной.

и

Оценка токсичности производилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ NCIC-CTG, согласно которым в процессе лечения и после его завершения :гистрировались все побочные реакции независимо от их связи с проводимым :чением.

При проведении химиотерапии контроль показателей периферической юви осуществлялся еженедельно, а биохимические параметры определялись :ред каждым курсом лечения. При проведении гормонотерапии общий и юхимический анализы крови выполнялись каждые 3 месяца.

При статистической обработке полученного материала использовались |раметрические и непараметрические методы. Построение кривых :зрецидивной и общей выживаемости осуществлялось по методу Kaplan & eier; достоверность различия оценивалась с использованием log-rank-test, .зница считалась статистически значимой при р<0,05. Регрессионный анализ зрецидивной и общей выживаемости проводился с использованием модели юпорционального риска Сох. Сравнение частоты объективных эффектов и мптомов токсичности производилось по методу х2-

Статистическая обработка материала произведена с использованием андартного пакета программ GraphPad Prism 3.0 for Windows, США.

i

Результаты проведенных исследований Изучение эффективности и токсичности новых гормональных препаратов

1.1. Торемифен в сравнении с пшмоксифеном прилечешш ервично неоперабельного, метастатического и рецидивного рака молочной железы у больных в менопаузе (протокол FC-FIII/2)

Изучение эффективности и токсичности нового антиэстрогена торемифена первой линии гормонотерапии местно-распространенного и метастатического ка молочной железы проведено в рамках многоцентрового рандомизированного крытого исследования III фазы FC-F III/2, в котором приняли участие 463 циентки. Все больные были в состоянии менопаузы, треть из них имели ложительные РЭ в опухоли; адъговантную гормонотерапию в прошлом лучали мене 10% больных.

Больные были рандомизированы на три группы в соответствии получаемым лечением:

• 1 группа (157 чел.) - торемифен 60 мг/сут.;

• 2 группа (157 чел.) - торемифен 240 мг/сут.;

• 3 группа (149 чел.) - тамоксифен 40 мг/сут.

В результате гормонотерапии объективные противоопухолевые эффек были достигнуты у 20,4%, 28,7% и 20,8% больных, получавших торемифен дозах 60 и 240 мг/сут. и тамоксифен 40 мг/сут. Таким образом, оби эффективность гормонотерапии торемифеном в суточной дозе 60 мг тамоксифеном в суточной дозе 40 мг была одинаковой (20,4% и 20,8%, р=0,92 Прием торемифена в суточной дозе 240 мг ассоциировался с несколько больн эффективностью (28,7%), однако, разница не достигла статистическ значимости (р=0,112). Длительная стабилизация наблюдалась у 21,0%, 19,1°/! 20,1% больных, прогрессирование - у 45,9%, 40,1% и 45,6% пациенток.

Медиана времени до прогрессирования составила в сравниваемых групг 4,9 мес., 6,1 мес. и 5,0 мес., медиана продолжительности жизни - 25,4 мес., 2 мес. и 23,4 мес. соответственно, разница между группами статистически значима. Результаты лечения торемифеном в дозах 60 и 240 мг/сут. тамоксифеном в дозе 40 мг/сут. приведены в табл. 1.

Таблица 1. Эффективность различных доз торемифена в сравнении тамоксифеном при лечении больных местно-распространенныл метастатическим раком молочной железы.

Тор-60 (п=157) (1) Тор-240 (п=157) (2) Там-40 (п=14' (3)

Объективные эффекты (ПР+ЧР) 32 (20,4%) (р,.¡=0,927) 45 (28,7%) С02-3=0,112) 31 (20,8%)

Стабилизация 33 (21,0%) 30(19,1%) 30 (20,1%)

Прогрессирование 72 (45,9%) 63 (40,1%) 68 (45,6%)

Медиана времени до прогрессирования 4,9 мес. 6,1 мес. 5,0 мес.

Медиана продолжительности жизни 25,4 мес. р 1.з=0,802 23,8 мес. р 2-3=0,85 4 23,4 мес.

Лечение в целом хорошо переносилось пациентками всех групп: побочные еакции были редкими, преимущественно слабо и умеренно выраженными, [астота основных симптомов токсичности в трех сравниваемых группах редставлена в табл. 2.

Таблица 2. Основные симптомы токсичности торемифена и тамоксифена.

Тор-60 Тор-240 Там-40

Приливы 5,1% 9,6% 6,0%

Потливость 4,5% 2,5% 3,3%

Тошнота 2,5% 4,5% 2,0%

Вагинальные кровотечения 1,9% 1,9% 0,7%

Тромбоэмболии 1,9% 0,6% 1,3%

Вторые опухоли 1,9% 1,9% 2,0%

Таким образом, торемифен обладает равной с тамоксифеном [)фективностыо при лечении больных диссеминированным раком молочной елезы в менопаузе. Терапевтическая доза торемифена составляет 60 мг/сут. репарат обладает хорошей переносимостью, а спектр и частота побочных ¡акций не отличаются от таковых при использовании тамоксифена. С учетом :спериментальных данных о меньшей гепатоканцерогенности торемифен в 'точной дозе 60 мг признан эффективным и безопасным средством |рмонотерапии и был зарегистрирован в России в качестве препарата для :чения распространенного рака молочной железы.

1.2. Дролоксифен в сравнении с тамоксифеном в первой линии гормонотерапии распространенного рака молочной железы у больных в пре- и постменопаузе (протокол ВЯЬ-301)

Изучение эффективности и токсичности нового антиэстрогена 'олоксифена в качестве гормонотерапии первой линии проведено в рамках югоцентрового проспективного рандомизированного двойного слепого следования ОИЬ 301, в котором приняли участие 1354 больных спространенным раком молочной железы.

Все больные имели положительные РЭ и/или РП, большинство из ни находились в состоянии менопаузы, и только около 15% пациенток были моло» 45 лет; адъювантную гормонотерапию тамоксифеном ранее получали около 20е. больных. В соответствии с получаемым лечением участницы исследования был рандомизированы на две группы:

• 1 группа (681 больная) - дролоксифен 40 мг/сут.;

• 2 группа (673 больные) - тамоксифен 20 мг/сут.

В результате лечения объективные противоопухолевые эффекты (полные частичные регрессии) были достигнуты у 22,4% больных в группе дролоксифе: и у 28,6% больных в группе тамоксифена (р=0,02). Частота объектива противоопухолевых эффектов была одинаковой для дролоксифена и тамоксифе; среди пожилых (>65 лет) больных (38,0% и 38,3% соответственно, р=0,95) пациенток, находящихся в состоянии менопаузы (27,1% и 31,7% объективш эффектов, р=0,14). В группе больных моложе 65 лет тамоксифен был значитель активнее дролоксифена: частота объективных эффектов в этих группах состави 22,9% и 15,2% соответственно (р<0,01). Основные показатели эффективное дролоксифена в сравнении с тамоксифеном представлены в табл. 3.

Таблица 3. Эффективность дролоксифена в сравнении с тамоксифеном у больн местно-распространенным и метастатическим раком молочи железы.

Дрол-40 (п=681) Там-20 (п=673) Р

ОЭ во всей группе 22,4% 28,6% 0,0.

ОЭ в группе <65 лет 15,1% 22,9% 0,0

ОЭ у пременопаузальных больных 5,2% 15,5% 0,0

ОЭ в группе >65 лет 38,0% 38,3% -

Медиана времени до прогрессировав ия 6,1 мес. 7,6 мес.

Существенных различий в спектре токсичности между дролоксифено; тамоксифеном не выявлено, побочные реакции были относительно редким1 как правило, не достигали значительной степени выраженности (табл. 4).

Таблица 4. Основные симптомы токсичности дролоксифена и тамоксифена.

Дрол-40 (п=681) Там-20 (п=673)

Приливы 13% 14%

Тошнота 11% 11%

Рвота 7% 7%

Тромбоэмболии 1% 1%

Рак эндометрия 0% 0%

Нарушения зрения 0,3% 0,4%

Таким образом, не было выявлено каких-либо преимуществ нового антиэстрогена дролоксифена перед тамоксифеном, и дальнейшая разработка препарата была приостановлена.

1.3. Идоксифен в сравнении с тамоксифеном в первой линии гормонотерапии метастатического рака молочной железы у больных в менопаузе (протокол №223030/059)

Изучение нового антиэстрогена идоксифена в сравнении с тамоксифеном проведено в рамках многоцентрового двойного слепого исследования III фазы №223030/059, в котором приняли участие 383 больные. Все больные находились в состоянии менопаузы, более 80% имели положительные РЭ и РП в опухоли, около 20% ранее получали адъювантную гормонотерапию тамоксифеном.

Участницы исследования были рандомизированы на' две группе в :оответствии с получаемым лечением:

• 1 группа (112 больных) - идоксифен 40 мг/сут.;

• 2 группа (108 больных) - тамоксифен 20 мг/сут.

В результате лечения объективные противоопухолевые эффекты юстигнуты у 19,7% больных в группе идоксифена и у 19,5% больных в группе гамоксифена. Длительная стабилизация болезни несколько чаще отмечалась при течении тамоксифеном (у 18,7% и 28,7% больных соответственно), хотя разница je достигла статистической значимости. Клиническое улучшение наблюдалось у i8,4% и 48,2% больных в группах идоксифена и тамоксифена соответственно разница статистически не значима).

Медиана продолжительности эффектов у больных, достигших полных : частичных регрессий, составила 8,1 (1,0-18,5) мес. в группе идоксифена и 7,3 (3,0 15,4) мес. в фуппе тамоксифена. Медиана времени до прогрессировани равнялась 6,5 мес. при лечении идоксифеном и 9,3 мес. при лечени тамоксифеном (р=0,074). Медиана продолжительности жизни в групп идоксифена составила 19,6 мес., а в группе тамоксифена - 25,6 мес., разниц между группами статистически значима (р=0,0074). Данные об эффективност гормонотерапии с использованием идоксифена и тамоксифена суммированы табл. 5.

Таблица 5. Эффективность идоксифена в сравнении с тамоксифеном у больных метастатическим раком молочной железы.

Идоксифен п=112(%) Тамоксифен п=108 (%) Р

Объективные эффекты 22(19,7%) 21 (19,5%) -

Стабилизации >6 мес. 21 (18,7%) 31 (28,7%) -

Клиническое улучшение 43 (38,4%) 52 (48,2%) -

Прогрессирование 31 (27,7%) 33 (30,6%) -

Время до прогр. (медиана) 6,5 мес. 9,3 мес. 0,074

Продолж. жизни (медиана) 19,6 мес. 25,6 мес. 0,007

Оба вида гормонотерапии в целом обладали хорошей переносимость! побочные реакции были сравнительно редкими и не достигали значительнс степени выраженности. Данные о наиболее часто встречавшихся симптом; токсичности представлены в табл. 6.

Таблица 6. Токсичность идоксифена в сравнении с тамоксифеном.

Идоксифен (п=194) Тамоксифен (п=189)

Боли в костях 21 (10,8%) 22(11,6%)

Одышка 15 (7,7%) 10(5,3%)

Приливы 14 (7,2%) 16(8,5%)

Тошнота 8(4,1%) 12(6,3%)

Астения 7 (3,6%) 9 (4,8%)

Тромбофлебиты 1 (0,5%) 1 (0,5%)

Таким образом, идоксифен не продемонстрировал каких-либо преимуществ по сравнению с тамоксифеном, и его дальнейшее изучение было прекращено.

1.4. Летрозол в сравнении с тамоксифеном в первой линии гормонотерапии

распространенного рака молочной железы у больных в менопаузе (протокол CGS 2026701025)

Изучение эффективности и токсичности нового ингибитора ароматазы зетрозола в сравнении с тамоксифеном проведено в рамках многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования III фазы №2026701025.

В исследовании приняли участие 939 больных местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы. Все больные находились в состоянии яенопаузы, 2/3 из них имели положительные РЭ и/или РП, примерно 20% юльных ранее получали адыовантную гормонотерапию тамоксифеном. В оответствии с проводимым лечением участницы исследования были 1андомизированы на две группы:

• 1 группа (453 больные) - летрозол 2,5 мг/сут.

• 2 группа (454 больные) - тамоксифен 20 мг/сут.

В результате лечения полные противоопухолевые эффекты были остигнуты у 7,5% больных, получавших летрозол, и у 2,9% больных, олучавших тамоксифен; частичные регрессии - соответственно у 22,7% и 17,4% ольных. Таким образом, общая эффективность гормонотерапии составила 30,2% группе летрозола и 20,3% в группе тамоксифена, разница статистически чачима (р=0,0006).

Кроме того, у 18,5% больных в группе летрозола и у 17,8% больных в эуппе тамоксифена наблюдалась длительная стабилизация болезни. Таким Зразом, частота клинического улучшения составила 48,7% в группе летрозола и 3,1% в группе тамоксифена, разница статистически значима (р=0,001).

Медиана времени до прогрессирования составила 9,4 мес. в группе :трозола и 6 мес. в группе тамоксифена (р=0,0001). Спустя 12 мес. от начала ;чения без признаков прогрессирования наблюдались 44% больных, получавших

летрозол, и только 30% больных, получавших тамоксифен. Основные показател эффективности гормонотерапии в сравниваемых группах представлены в табл. 7.

Таблица 7. Эффективность летрозола в сравнении с тамоксифеном при лечени больных местно-распространенным и метастатическим рако молочной железы.

Летрозол (п=453) Тамоксифен (п=454) Р

Полные регрессии 7,5% 2,9% -

Частичные регрессии 22,7% 17,4% -

Общая эффективность (ПР+ЧР) 30,2% 20,3% 0,0006

Стабилизация >6 мес. 18,5% 17,8% -

Клиническое улучшение 48,7% 38,1% 0,001

Время до прогрессирования (медиана) 9,4 мес. 6 мес. 0,0001

Переносимость лечения в обеих группах в целом была удовлетворительно Данные о наиболее частых побочных реакциях при приеме летрозола тамоксифена представлены в табл. 8.

Таблица 8. Токсичность летрозола в сравнении с тамоксифеном.

Летрозол (п=455) Тамоксифен (п=455)

Приливы 16% 13%

Тошнота ■ 6% 6%

Боли в костях 20% 18%

Одышка 14% 15%

Боли в суставах 14% 13%

Общая слабость 11% 11%

Таким образом, в результате проведенного исследования было установле] что летрозол превосходит тамоксифен в 1,6 раза по медиане времени прогрессирования и в 1,5 раза - по частоте объективных эффектов. Полученн данные позволяют говорить о преимуществе летрозола перед тамоксифенол первой линии гормонотерапии у больных распространенным раком молочг железы в менопаузе с положительными или неизвестными рецепторами.

В целом ни один из изученных нами новых антиэстрогенов продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению

гамоксифеном. Токсичность их была примерно одинаковой. С учетом меньшей, согласно экспериментальным данным, гепатоканцерогенности торемифена последний был разрешен к медицинскому применению и является аналогом гамоксифена при лечении больных распространенным раком молочной железы. В противоположность этому, новый ингибитор ароматазы летрозол оказался более эффективным по сравнению с тамоксифеиом в первой линии гормонотерапии местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. Летрозол разрешен к медицинскому применению и является препаратом выбора при проведении гормонотерапии первой линии.

II. Изучение эффективности и токсичности новых химиотерапептическнх режимов

II.1. Эффективность и токсичность индукционного режима FAC-PEM у больных распространенным раком молочной железы

Эффективность и токсичность последовательного режима химиотерапии FAC-PEM оценена при проведении индукционной химиотерапии у 41 больной местно-распространенным (8 чел.) и метастатическим (33 чел.) раком молочной железы. Большинство больных были в общем удовлетворительном состоянии, примерно у половины из них были положительные РЭ и/или РП; V* пациенток получали ранее адъювантную химиотерапию с использованием режима CMF.

На первом этапе все больные получали 4 курса химиотерапии по схеме FAC с интервалом 3 недели:

г5-фторурацил 500 мг/м2в/в струйно в 1 день доксорубицин 50 мг/м2 в/в струйно в 1 день ^циклофосфан 500 мг/м2 в/в струйно в 1 день

На втором этапе (по прошествии 4 недель после последнего курса FAC) проводились 2 курса химиотерапии по схеме РЕМ: "цисплатин 120 мг/м2 в/в капельно в 1 день этопозид 100 мг/м2 в/в капельно ежедневно 1-5 дни митомицин 8 мг/м2 в/в струйно в 1 день.

Общая эффективность лечения при использовании последовательной режима БАС-РЕМ составила 73,1%: достигнуты 14,6% полных и 58,55 частичных регрессий. У 9,8% больных общий лечебный эффект расценен ка стабилизация болезни, и у 17,1% - как прогрессирование.

Два курса лечения по схеме РЕМ позволили улучшить результать достигнутые на этапе РАС, у 14/37 (37,8%) человек: у 8 больных достигнут частичная и у 1 больной - полная регрессия опухоли после стабилизации на фон химиотерапии РАС; у 4 больных получена полная регрессия после частично регрессии, и в 1 случае достигнута стабилизация после прогрессироваш болезни. У 2 пациенток со стабилизацией болезни на фоне лечения по схеме БА( наоборот, отмечено прогрессирование при переходе на режим РЕМ.

Результаты лечения с использованием последовательного режима БА( РЕМ представлены в табл. 9.

Таблица 9. Результаты лечения больных раком молочной железы использованием последовательного режима РАС-РЕМ.

Эффект РАС х 4 РАС-РЕМ

Полные регрессии 1/41 (2,4%) 6/41 (14,6%)

Частичные регрессии 20/41 (48,8%) 24/41 (58,5%)

Объективные эффекты (ПР+ЧР) 21/41 (51,2%) 30/41 (73,1%)

Стабилизация 14/41 (34,2%) 4/41 (9,8%)

Прогрессирование 6/41 (14,6%) 7/41 (17,1%)

После завершения лечения с достижением частичной или полной регресс 14/41 (34,1%) больным с местно-распространенной формой болезни, а так: метастатическим раком молочной железы за счет вовлечения в процесс толь надключичных лимфоузлов была выполнена радикальная мастэктомия сочетании с пред- или послеоперационной лучевой терапией.

Медиана времени до прогрессирования у больных с полной регресс! составила 8 мес., у больных с частичной регрессией - 25 мес., медиана време до прогрессирования во всей группе - 13 мес.

Медиана продолжительности жизни во всей группе составила 29 мес. группе больных, подвергшихся после химиотерапии оперативно

змешательству, - 45 мес., а у не оперированных больных - 23 мес. Разница между эперированными и не оперированными больными статистически значима р=0,0026).

Лечение, особенно на этапе проведения РЕМ, сопровождалось целым рядом юбочных реакций. Наиболее частыми были симптомы миелосупрессии с >азвитием глубокой нейтро- и/или тромбоцитопении и присоединением у части юльных лихорадки и/или геморрагического синдрома, что в ряде случаев -ребовало экстренной госпитализации для проведения симптоматической :ерапии. Данные о частоте и степени выраженности симптомов токсичности гредставлены в табл. 10.

Таблица 10. Токсичность химиотерапии при использовании последовательного режима РАС-РЕМ.

РАС (%) РЕМ (%)

Нейтропения* Ш-1У ст. 21,0 51,4

IV ст. 5,8 27,1

Фебрильная нейтропения* 1,9 24,3

Тромбоцитопения* 111-1У ст. 0 25,7

Тромбоцитопения + геморрагический с-м* 0 7,1

Анемия** 1-Н ст. 29,3 48,7

Ш-1У ст. 0 27

Тошнота и/или рвота** 1-Н ст. 37,0 ; 55,8

Ш-1У ст. 0 24,2

* - % курсов с данным осложнением

** - % больных с данным осложнением

Таким образом, последовательная комбинация РАС-РЕМ является ысокоэффективным индукционным режимом, позволяющим получить бъективные противоопухолевые эффекты у 73,1% больных с медианой времени о прогрессирования 13 мес. и медианой продолжительности жизни 29 мес. Гроведение 2 курсов РЕМ улучшило результаты, достигнутые на этапе РАС, у 7,8% больных.

Широкое использование комбинации РАС-РЕМ лимитирует сравнительно ысокая токсичность. В связи с этим полагаем, что изученная нами комбинация

может быть рекомендована в качестве индукционного режима больным в обще удовлетворительном состоянии, в частности имеющим перспектш хирургического лечения, при условии обеспечения стационара, проводяще! химиотерапию, всеми необходимыми ресурсами купирования возможнь осложнений (антибиотики, кровезаменители, колониестимулирующие фактор] противорвотные средства, профессиональные навыки медперсонала). С учете эффективности режима РЕМ у 37,8% больных, получавших РАС, он может бьг рекомендован во второй-третьей линии химиотерапии при резистентности антрациклинам (в случае невозможности назначения таксанов).

11.2. Эффективность и токсичность комбинаций паклитаксела с доксорубицином в первой линии химиотерапии у больных распространенным раком молочной железы

При изучении эффективности и токсичности комбинаций с включение паклитаксела и доксорубицина (режим АТ) мы ставили перед собой две задачи:

1) определить оптимальный дозовый режим введения паклитаксела комбинации с доксорубицином;

2) оценить роль паклитаксела в индукционной химиотерапии места распространенного и метастатического рака молочной железы.

11.2.1. Эффективность и токсичность различных доз паклитаксела в комбинации с доксорубицином

В исследовании по изучению эффективности и токсичности различи! дозовых режимов паклитаксела в сочетании с доксорубицином приняли участ 65 больных местно-распространенным (5 чел.) и метастатическим (60 чел.) рак молочной железы. Средний возраст больных составил 50,0 лет, общее состоян большинства больных (92,3%) соответствовало 0-1 баллам по шкале ЕССЮ; у ' из них была сохранная менструальная функция, 40% больных име положительные РЭ и/или РП; 16,9% получали ранее адъювантную химиотераш с использованием режима СМБ, у 44,7% имелись висцеральные проявлен болезни.

Были использованы следующие курсовые доза паклитаксела:

• 1 группа (17 больных) - 150 мг/м2;

• 2 группа (38 больных) - 175 мг/м2;

• 3 группа (10 больных) - 220 мг/м2.

Курсовая доза доксорубицина не менялась и во всех группах составляла 50 мг/м2. В среднем больные получили по 6(1-8) курсов химиотерапии.

Частота объективных эффектов составила 87,5%; 50% и 50%; продолжительность ремиссии - 10 мес., 10 мес. и 11,5 мес., а продолжительность жизни -24 мес., 22 мес. и 32 мес. соответственно в группах больных, получавших паклитаксел в дозах 150 мг/м2, 175 мг/м2 и 220 мг/м2 соответственно. Ни по одному из приведенных выше показателей разница не достигла статистической значимости.

Общая эффективность лечения во всей группе больных (65 чел.), получавших комбинацию паклитаксела и доксорубицина, составила 58,5%. Стабилизация опухолевого процесса на фоне химиотерапии наблюдалась у 26,2% больных, прогрессирование болезни - у 10,7% пациенток. Медиана времени до прогрессирования для всей группы составила 10 мес., а медиана продолжительности жизни - 23 мес.

Данные об эффективности различных дозовых режимов введения паклитаксела в комбинации с доксорубицином в первой линии химиотерапии распространенного рака молочной железы представлены в табл. 11 и на рис. 1.

Таблица 11. Эффективность лечения при использовании различных доз паклитаксела в комбинации с доксорубицином.

Курсовая доза, мг/м2 Общая эффективность Продолжительность ремиссии Продолжительность жизни

150 (п=17) 87,5% 10 мес. 24 мес.

175 (п=38) 50% 10 мес. 22 мес.

220 (п=10) 50% 11,5 мес. 32 мес.

Вся группа (п=65) 58,5% 10 мес. 23 мес.

а) б)

мес. мес.

---- 150мг/м2 - 175 мг/м2

----------- 220 мг/м2 —— вся группа

Рис. 1. Кривые времени до прогрессирования (а) и продолжительности жизни (б у больных раком молочной железы, получавших комбинации паклитаксела и доксорубицина.

При оценке токсичности оказалось, что частота нейтропении III-IV ст. был; значительно (р<0,05) выше у больных, получавших паклитаксел в дозе 220 мг/м2 по сравнению с пациентками, получавшими этот препарат в дозах 150 мг/м2 и 17: мг/м2. Это, однако, не сказалось на частоте случаев фебрильной нейтропении.

Типичные для паклитаксела артралгии/миалгии и симптом! нейротоксичности, а также гастроинтестинальные осложнения (тошнота/рвота : стоматит) наблюдались примерно с одинаковой частотой в сравниваемы подгруппах. Данные об основных симптомах токсичности и степени и выраженности при использовании различных доз паклитаксела в комбинации доксорубицином представлены в табл. 12.

Таким образом, увеличение курсовой дозы паклитаксела не сказалос существенным образом на результатах химиотерапии и не повысило токсичност проводимого лечения, за исключением частоты глубокой нейтропении.

Таблица 12. Токсичность различных доз паклитаксела в комбинации с доксорубицином.

150 175 220

мг/м2 мг/м2 мг/м2

(п=17) (п=38) (п=10)

Нейтропения Ш-1У ст.* 37,6% 43,8% 61,6% р<0,05

Нейтропения IV ст.* 11,8% 18,2% 28,7%

Фебрильная нейтропения* 5,1% 6,4% 4,1%

Тошнота/рвота (1-П ст.)* 41,8% 39,7% 23,3%

Стоматит (1-Н ст.)* 12,2% 9,8% 13,5%

Полинейропатия 1-Ш ст.** 88,2% 78,9% 80%

Миалгии/артралгии (1-1V ст.)** 64,7% 68,4% 70%

* % курсов с данным осложнением; ** % больных с данным осложнением.

II.2.2. Режим "паклитаксел 220 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2" в сравнении со стандартным режимом РАС

Сравнение эффективности и токсичности комбинации АТ со стандартным режимом РАС проведено в рамках международного рандомизированного исследования СА 139-278 с участием 267 (эффект оценен у 259) больных метастатическим раком молочной железы. Средний возраст больных составил 50,3 года, общее состояние большинства (93%) соответствовало 0-1 баллам по шкале ЕССЮ, 44% больных ранее получали адыовантную химиотерапию без антрациклинов, более 2/3 больных имели метастатическое поражение внутренних органов.

Участницы исследования были рандомизированы на две группы в соответствии с получаемым лечением:

• 1 группа (134 пациентки) - режим АТ (доксорубицин 50 мг/м2 в 1 день и паклитаксел 220 мг/м2 3-часовая инфузия во второй день);

• 2 группа (133 пациентки) - стандартный режим РАС (500/50/500 мг/м2).

Повторные курсы в обеих группах проводились с интервалом 3 недели, запланированный объем лечения включал 8 курсов.

В результате химиотерапии объективные противоопухолевые эффекть были достигнуты у 68% больных в группе АТ и у 55% в группе РАС, разниц; статистически значима (р=0,032). Полные регрессии были зафиксированы у 19°/ больных в группе АТ и у 8% пациенток в группе РАС, частичные регрессии -; 49% и 47% больных в группах АТ и БАС соответственно. Прогрессировани болезни на фоне химиотерапии наблюдалось у 5% и 11% больных в группах АТ БАС соответственно. Результаты лечения с использованием индукционны режимов АТ и РАС представлены в табл. 13.

Таблица 13. Эффективность режимов АТ и РАС у больны метастатическим раком молочной железы.

АТ (п=128) РАС (п=131)

Полные регрессии 24(19%) 11 (8%)

Частичные регрессии 63 (49%) 61 (47%)

Общая эффективность (р=0,032) 68% 55%

Прогрессирование 6 (5%) 14(11%)

Медиана времени до прогр. (р=0,034) 8,3 мес. 6,2 мес.

Медиана продолж. жизни (р-0,013) 23,3 мес. 18,3 мес.

Таким образом, в группе больных, получавших химиотерапию использованием режима АТ, непосредственные и отдаленные результаты лечен были выше по сравнению с теми, кто получал стандартный режим БАС.

Данные об основных симптомах токсичности и степени их выраженное представлены в табл. 14.

Из представленных данных видно, что комбинация АТ чаще вызыва нейтропению и диарею по сравнению со стандартным режимом РАС; последн же чаще осложнялся развитием тошноты и рвоты.

Закономерной и ожидаемой была большая частота артралгий/миалгий токсической полинейропатии у больных, получавших режим АТ, поскольку : побочные реакции являются характерными именно для паклитаксела.

Таблица 14. Токсичность лечения при использовании комбинаций АТ и РАС.

Виды токсичности % больных

АТ РАС Р

(п=131) (п=133)

Нейтропения (все случаи): 99 94 0,036

- III-IV ст. 89 65 <0,001

- фебрильная 8 5 -

Артралгии/миалгии (все случаи): 73 17 <0,001

- Ш-1У ст. 10 0 <0,001

Периферическая нейропатия (все случаи): 63 3 <0,001

- Ш-Г/ст. 12 0 <0,001

Тошнота/рвота (все случаи): 60 74 0,018

- Ш-ГУст. 8 18 0,028

Диарея (все случаи): 29 8 <0,001

- ИЫУст. 2 0 -

Стоматит (все случаи): 12 9 -

- Ш-Г/ст. 1 1 -

Отдельного обсуждения заслуживает вопрос о кардиотоксичности сравниваемых режимов. Оценка сократительной способности миокарда в динамике показала, что в процессе лечения уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛж) ниже нормы, т.е. <50%, отмечено у 6,0% больных в группе АТ и у 7,0% больных в группе БАС, разница статистически не значима.

Снижение ФВЛж более чем на 20% от исходного^ уровня было зафиксировано у 15,0% пациенток в группе АТ и у 10,0% пациенток в группе РАС и также статистически не различалось. Средняя величина ФВлж У больных, получивших доксорубицин в суммарной дозе 400 мг/м2, составила 61% в группе А.Т и 62% - в группе РАС. Симптомы сердечной недостаточности на фоне химиотерапии развились только у 1 пациентки, получавшей стандартный режим РАС.

В процессе наблюдения за больными после окончания лечения снижение 1>Влж<50% отмечено у 9,0% пациенток в группе АТ и у 13,0% пациенток в •руппе РАС, разница статистически не значима. Снижение ФВлж более чем на 50% от исходного уровня зафиксировано на этапе наблюдения у 21% больных в саждой группе. Отсроченное (после завершения химиотерапии) снижение

сократительной способности миокарда с развитием клинических симптомо сердечной недостаточности наблюдалось у 2 больных, получавших режим АТ.

Результаты оценки сократительной способности миокарда в процесс лечения и последующего наблюдения за больными представлены в табл. 15.

Таблица 15 Кардиотоксичность комбинаций АТ и РАС.

АТ(п=131) РАС (п=133)

Во время лечения

Снижение ФВ;,Ж<50% 8/124 (6%) 8/123 (7%)

Снижение ФВЛЖ более чем на 20% 18/124(15%) 12/123 (10%)

Средняя ФВЛж при £С(К 400 мг/м2 61% 62%

Признаки сердечной недостаточности 0 1%

После завершения лечения

Снижение ФВЛж<50% 8/89 (9%) 10/75 (13%)

Снижение ФВЛЖ более чем на 20% 19/89 (21%) 16/75 (21%)

Признаки сердечной недостаточности 2% 0

Таким образом, режимы АТ и РАС были равноценными по токсическом влиянию на миокард, и при суммарной дозе доксорубицина <400 мг/к добавление паклитаксела в курсовой дозе 220 мг/м2 не усилил кардиотоксичности комбинации.

В целом данные, полученные при изучении эффективности и токсичност комбинаций паклитаксела с доксорубицином, позволяют заключить, что режи: АТ является высокоэффективной индукционной схемой химиотерапии больны местно-распространенным и метастатическим раком молочной железь Повышение курсовой дозы паклитаксела не улучшает результаты лечени; оптимальной с точки зрения эффективности и токсичности является доза 150-17 мг/м2. Режим АТ (50/220 мг/м2) превосходит по эффективности стандартны режим БАС. Токсичность комбинации АТ является умеренной и сравнимой режимом РАС за исключением большей частоты нейтропении и диареи, а так» специфических для паклитаксела осложнений в виде артралгий/миалгий полинейропатии. Паклитаксел в курсовой дозе 220 мг/м2 не усиливае кардиотоксичности доксорубицина в суммарной дозе <400 мг/м2.

III. Основные закономерности при проведении лекарственной терапии

местно-распространенного и метастатического рака молочной железы

В данной главе проведен ретроспективный анализ и сопоставление результатов лечения при использовании новых гормональных средств и режимов химиотерапии с клинико-анамнестическими особенностями больных и некоторыми биологическими особенностями опухолевых клеток.

III.1. Основные закономерности нри проведении гормонотерапии местно-распространенного и метастатического рака молочной железы

Учитывая сравнимую эффективность в первой линии различных групп эндокринных препаратов вообще и близость результатов, полученных нами при изучении новых антиэстрогенов и летрозола в частности, мы сочли возможным суммировать эти данные вне рамок международных кооперированных исследований, проанализировав основные показатели эффективности гормонотерапии в группе больных, получавших лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ и составивших наш вклад в международные кооперированные исследования.

В эту группу вошли 176 больных (отдаленные результаты лечения оценены у 164 чел.) местно-распространенным (35,4%) и метастатическим (64,6%) раком молочной железы, средний возраст которых составил 60,2 (44-77) лет; у 28,7% больных имелись висцеральные метастазы; 70,1% пациенток ранее не получали никакого специфического противоопухолевого лечения. Подавляющее большинство больных (99,4%) находились в состоянии менопаузы. У 64,0% пациенток были известны оба вида рецепторов, у 7,3% известным был какой-либо один вид рецепторов: оба вида рецепторов (РЭ и РП) эыли положительными у 32,3% больных; у 31,7% положительными были только РЭ, и у 7,3% - только РП, включая больных с одним известным рецептором.

В качестве гормонотерапии первой линии 67 человек получали торемифен, 11 - идоксифен, 13 - летрозол, 12 - дролоксифен и 61 - тамоксифен.

Эффективность гормонотерапии первой линии во всей группе составил 26,2%. Кроме того, у 29,3% пациенток наблюдалась длительная (>6 мес, стабилизация болезни. Таким образом, частота клинического улучшени составила 55,5%. У 44,5% больных отмечено прогрессирование болезни.

Медиана времени до прогрессирования у больных с объективным эффектами составила 17 мес., у больных с длительной стабилизацией - 9 ме< (разница статистически значима, р=0,0005); медиана времени д прогрессирования во всей группе, включая больных с прогрессирование: болезни, составила 6 мес.

Медиана продолжительности жизни во всей группе равнялась 33 мес., больных с объективными эффектами - 48 мес., у больных с длительно стабилизацией - 39 мес., а при прогрессировании болезни - всего 15 ме( Статистически значимых различий в выживаемости между больным! достигшими объективных эффектов, и больными с длительной стабилизацие болезни не выявлено (р=0,4970), в то время как у пациенток, не ответивших г гормонотерапию, продолжительность жизни была значительно меньи (р<0,0001) (рис. 2).

мес.

--объективные эффекты

________________ - стабилизация >6мес.

— — - - прогрессирование — - вся группа

Рис. 2. Кривые выживаемости больных с различной эффективность гормонотерапии первой линии.

Наилучшие непосредственные и отдаленные результаты гормонотераш были достигнуты в группе больных с уровнем одного или обоих рецепторов >;

фмоль/мг белка: разница в частоте объективных эффектов (35,2% и 10,9%), медиане времени до прогрессирования (9 мес. и 3 мес.) и продолжительности жизни (40 мес. и 27 мес.) была статистически значимо выше, чем аналогичные показатели в группе больных, у которых уровень рецепторов не превышал 30 фмоль/мг белка (табл. 16).

Таблица 16. Эффективность гормонотерапии у больных с различным уровнем РЭ и РП в опухоли.

РЭ и РП РЭ и/или РЭ и/или Вся

неизвестны РП<30 РП>30 группа

(п=47) фмоль/мг (п=46) фмоль/мг (п=71) (п=164) Р

(1) (2) (3) (4)

оэ 27,7% 10,9% 35,2% 26,2% р2.}=0,0078

Стаб. 25,5% 23,9% 35,2% 29,3% -

Прогр. 46,8% 65,2% 29,6% 44,5% р2-з=0,0003

Время до прогр. 6 мес. 3 мес. 9 мсс. 6 мес. Р2-З~0,0017

Продолж. жизни 26 мес. 27 мес. 40 мсс. 33 мес. р2.з=0,0038

Объективные эффекты и длительные стабилизации значительно чаще регистрировались в группе больных, имевших только мягкотканные и/или <остные метастазы, по сравнению с пациентками, у которых были выявлены висцеральные метастазы: частота клинического улучшения составила 60,7% и ♦2,6% соответственно (р=0,0386). Продолжительность жизни больных с торажением внутренних органов также была значительно (р<0,0001) меньше, 1ем при костных и мягкотканных очагах: 16 мес. и 39 мес. соответственно.

Сравнение непосредственных и отдаленных результатов лечения не зыявило различий между первично-диссеминпрованными и ранее леченными зольными: частота клинически значимых улучшений составила в этих группах 56,5% и 53,1%, медиана времени до прогрессирования - 6 мес. (в обеих группах), медиана продолжительности жизни - 32 мес. и 34 мес. соответственно.

На продолжительность жизни больных, анализируемых в данной главе, жазало влияние не только первичное лечение, полученное ими в рамках

соответствующих исследовательских протоколов, но и в значительной степени наличие или отсутствие последующей терапии и ее результативность, Продолжительность жизни была наибольшей среди больных, отреагировавших на гормонотерапию второй-третьей линий (35 мес.) и химиотерапию (23 мес.); больные с прогрессировавшем на фоне дальнейшей терапии, а также не получавшие лечения жили значительно меньше (10 мес. и 6 мес соответственно).

Продолжительность жизни 61 из 164 больных (37,2%) превысила 3 года При анализе клинико-анамнестических особенностей «больных-долгожителей>: оказалось, что эта группа не отличалась от остальных пациенток по возраст} (60,2 и 60,8 лет) и доле первично-диссеминированных случаев заболеванш (73,8% и 68,0%). Вместе с тем, клинические признаки, относящиеся к категорш благоприятных, были более выраженными и встречались чаще именно в группе больных, у которых продолжительность жизни превышала 3 года: большее количество пациенток с РЭ и/или РП>30 фмоль/мг белка (54,1% и 36,9%) меньшая частота висцеральных метастазов (1,6% и 44,7%), более высока) результативность гормонотерапии первой линии (82,0% и 39,8% клинически? улучшений, время до прогрессирования - 16 мес. и 3 мес.). Различия по всел перечисленным выше признакам были статистически значимы (р<0,05).

При изучении пролиферативных характеристик и плоидности опухолевы; клеток оказалось, что частота клинического улучшения была значительно вьши у больных с диплоидными опухолями по сравнению с анеуплоидными (87,5% 1 33,3% соответственно, р=0,0281).

Таким образом, анализ группы больных, получавших гормонотерапию, 1 целом позволил выявить отчасти уже хорошо известные закономерности отражающие прогностические и предсказывающие возможности отдельны: клинико-анамнестических данных. Наиболее значимыми на наш взгляд являютс: сходная продолжительность жизни у больных с объективными эффектами ] стабилизацией болезни, более высокие результаты лечения у больных с уровне!»

РЭ и/или РП, превышающим 30 фмоль/мг белка, а также диплоидным раком молочной железы.

IJI.2. Основные закономерности при проведении химиотерапии местио-распространенного и метастатического рака молочной железы

Подобный анализ был проведен и в группе больных, получавших химиотерапию. Для этого мы объединили пациенток, получавших комбинацию АТ(65 больных) и последовательный режим FAC-PEM (41 больная).

Средний возраст больных составил 48,5 (31-68) лет; 56,3% пациенток находились в состоянии менопаузы; у 11,6% имелась местно-распространенная и у 87,7% - метастатическая форма болезни, причем у половины больных (50,5%) были выявлены висцеральные метастазы; 32,0% пациенток получали ранее специфическое противоопухолевое лечение, в том числе адъювантную химиотерапию (CMF) - 20,4% пациенток. У 19,4% больных опухоли были отрицательными по обоим видам рецепторов. Таким образом, группа больных, получавших химиотерапию, в целом была более прогностически неблагоприятной по сравнению с группой гормонотерапии по целому ряду клинико-анамнестических признаков.

Общая эффективность индукционной химиотерапии с использованием режимов АТ и FAC-PEM составила 66,0%. У 20,4% больных эффект расценен как стабилизация болезни и у 13,6% - как прогрессирование.

Медиана времени до прогрессирования у больных со стабилизацией, так же как и во всей группе, составила 11 мес., а у больных с объективными эффектами - 15 мес., разница между больными, достигшими в результате химиотерапии объективных эффектов и стабилизации, статистически значима (р=0,0398).

Медиана продолжительности жизни у больных со стабилизацией, так же как и во всей группе, равнялась 26 мес., у больных с объективными эффектами -30 мес., а у больных с прогрессированием - всего 10 мес., разница между больными, достигшими объективных эффектов и больными со стабилизацией

статистически значима (р=0,0301), хотя абсолютный выигрыш составил всего 4 мес.

Непосредственные результаты химиотерапии не зависели от рецепторного статуса опухоли (62,2% и 65% объективных эффектов у больных с положительными и отрицательными РЭ и/или РП) и состояния менструальной функции (68,9% и 63,8% объективных эффектов у больных в пре- и постменопаузе). Частота объективных эффектов была несколько ниже (47,6%) у больных, получавших ранее адъювантную химиотерапию, однако, разница не достигла статистической значимости. -

Сравнение основных показателей результативности химиотерапии при различной локализации опухолевых очагов показало, что у пациенток с мягкотканными и костными проявлениями болезни объективные эффекты регистрировались значительно чаще, чем у больных с поражением внутренних органов (80,4% и 51,9%, р=0,034), а медианы времени до прогрессирования (17 мес. и 9 мес.) и продолжительности жизни (36 мес. и 19 мес.) были статистически значимо больше (р<0,0001).

При сопоставлении результатов лечения с данными ДНК-проточно] флюороцитометрии оказалось, что у больных со значительной пролиферативно активностью опухолевых клеток (ИП>20,0%) имелась тенденция к больше частоте объективных эффектов (70%) по сравнению с пациентками, у которы опухоли характеризовались низкими темпами деления (38,5%), однако разница н достигла статистической значимости.

Таким образом, проведенный анализ выявил статистически значимые преимущества в продолжительности жизни у больных, достигших полных и частичных регрессий, по сравнению с теми, у кого удалось добиться лишь стабилизации болезни. Вместе с тем нам не удалось обнаружить каких-либо клинических признаков, которые могли бы косвенно свидетельствовать с химиочувствительности болезни, за исключением, пожалуй несколько больше? частоты объективных эффектов при быстро пролиферирующих опухолях и > больных, не получавших ранее адъювантной химиотерапии. Однако, разница нг

в том, ни в другом случае не достигла статистической значимости, возможно из-за небольшого числа наблюдений в группах.

Ш.З. Выбор метода системной лекарственной терапии

При сопоставлении результатов гормонотерапии и химиотерапии оказалось, что последняя была более результативной с точки зрения непосредственной эффективности: 66% и 26,2% объективных эффектов. При этом медианы времени до прогрессировать у больных с объективными эффектами существенно не различались и составили 17 мес. в группе гормонотерапии и 15 мес. в группе химиотерапии. Вместе с тем, медиана продолжительности жизни больных в группе химиотерапии (26 мес.) оказалась меньше, чем в группе гормонотерапии (33 мес.), что было обусловлено преобладанием неблагоприятных прогностических признаков. Медиана продолжительности жизни во всей группе больных, получавших лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ РАМН с использованием современной химио- и гормонотерапии, составила 29 мес. с момента констатации диссеминации процесса.

При вовлечении в опухолевый процесс только костной системы и мягких тканей эффективная гормонотерапия (с достижением объективных эффектов и длительных стабилизации) обеспечивала у больных в менопаузе с положительными или неизвестными РЭ и/или РП примерно такие же сроки ремиссии (18 мес.) и жизни (39 мес.), что и химиотерапия у больных с аналогичными проявлениями болезни и рецепторным статусом, в том числе с сохранной менструальной функцией (17 мес. и 36 мес. соответственно).

Продолжительность жизни больных с висцеральными метастазами была значительно ниже и составила 16 мес. и 19 мес. при проведении гормонотерапии и химиотерапии соответственно. Вместе с тем у этой категории больных химиотерапия индуцировала несколько более продолжительные ремиссии по сравнению с гормонотерапией (9 мес. и 3 мес.), хотя разница не достигла :татистической значимости (р=0,2607).

Таким образом, при небольших мягкотканных и/или костных очагах, особенно не проявляющих себя клинически, эндокринотерапия как менее токсичный метод может быть рекомендована на первом этапе лечения у больных с положительным или неизвестным рецептором статусом опухоли, в том числе и при сохранной менструальной функции. Висцеральные метастазы являются фактором неблагоприятного прогноза и требуют назначения цитостатической терапии, особенно при наличии клинических симптомов, обусловленных опухолевым ростом.

Изучение пролиферативных характеристик и плоидности опухолевых клеток, наряду с уровнем РЭ и РП и клинико-анамнестическими данными, может дать дополнительную объективную информацию, необходимую при решении вопроса о выборе метода лечения.

Выводы

1. Эффективность гормонотерапии первой линии у больных местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы при использовании современных эндокринных препаратов составила 26,2%; у 29,3% больных достигнута длительная (>6 мес.) стабилизация болезни. Таким образом, клиническое улучшение наблюдалось в общей сложности у 55,5% больных с медианой времени до прогрессирования 12 мес. Эффективность индукционной химиотерапии с использованием комбинаций АТ и БАС-РЕМ составила 66,0% с медианой времени до прогрессирования 15 мес. Медиана продолжительности жизни больных раком молочной железы с момента констатации диссеминации при использовании современных эндокринных и цитостатических препаратов составила 29 мес.

2. Торемифен в дозах 60 мг/сут. и 240 мг/сут. и тамоксифен в дозе 40 мг/сут. равно эффективны в' первой линии гормонотерапии у больных распространенным раком молочной железы в менопаузе с положительными или неизвестными РЭ; стандартная терапевтическая доза торемифена составляет 60 мг/сут.

3. Дролоксифен и идоксифен менее эффективны по сравнению с тамоксифеном в первой линии гормонотерапии у больных распространенным гормонозависимым раком молочной железы.

4. Летрозол превосходит тамоксифен в 1,6 раза по медиане времени до прогрессирования и в 1,5 раза - по частоте объективных эффектов при лечении больных распространенным раком молочной железы в менопаузе с положительными или неизвестными РЭ и/или РП и является препаратом выбора в первой линии гормонотерапии у этой категории больных.

5. Торемифен, дролоксифен, идоксифен и летрозол обладают хорошей переносимостью, а частота и степень выраженности побочных реакций схожи с таковыми при использовании тамоксифена.

6. Медианы продолжительности жизни больных с объективными эффектами (48 мес.) и длительной стабилизацией (39 мес.), достигнутыми в результате гормонотерапии, статистически не различаются (р=0,4970), что позволяет считать длительную стабилизацию адекватным лечебным эффектом эндокринотерапии местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.

7. Результативность гормонотерапии значительно выше при уровне РЭ и/или РП в опухоли более 30 фмоль/мг белка по сравнению с меньшими (<30 фмоль/мг белка) значениями этих показателей (частота объективных эффектов - 35,2% и 10,9%, р=0,0078; медианы времени до прогрессирования -9 мес. и 3 мес., р=0,0017 и продолжительности жизни - 40 мес. и 27 мес., р=0,0038 соответственно), а также у больных с диплоидными опухолями по сравнению с анеуплоидными (частота клинического улучшения 87,5% и 33,3%, р=0,0281).

3. Паклитаксел (150-175-220 мг/м2) в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) является высокоэффективным режимом индукционной химиотерапии диссеминированного рака молочной железы и позволяет получить объективные противоопухолевые эффекты у 58,5% больных с медианами времени до прогрессирования 10 мес. и продолжительности жизни - 23 мес.

9. Увеличение курсовой дозы паклитаксела со 150-175 мг/м2 до 220 мг/м2 не приводит к статистически значимому повышению эффективности химиотерапии, но увеличивает частоту нейтропении Ш-1У ст. Оптимальной с точки зрения эффективности и токсичности является доза паклитаксела 150175 мг/м2 в сочетании с доксорубицином в дозе 50 мг/м2 при использовании 1 раз в 3 недели. Такой режим обладает относительно хорошей переносимостью и может проводиться в амбулаторных условиях.

10. Комбинация АТ (доксорубицин 50 мг/м2 30-минутная инфузия в 1-ый день + паклитаксел 220 мг/м2 3 часовая инфузия во 2-ой день) является более эффективной по сравнению со стандартной схемой РАС как с точки зрения непосредственных, так и отдаленных результатов лечения: частота объективных эффектов - 68% и 55% (р=0,032), продолжительность ремиссии - 8,3 мес. и 6,2 мес. (р=0,034), продолжительность жизни - 23,3 мес. и 18,3 мес. (р=0,013).

11. Режим АТ (220/50 мг/м3) значительно чаще (р<0,05), по сравнению со стандартной комбинацией РАС, вызывает глубокую (Ш-1У ст.) нейтропению (у 89% и 65% больных соответственно), а также выраженные (Ш-1У ст.) артралгии/миалгии (у 10% и 0% больных) и периферическую полинейропатию (у 12% и 0% больных). Тошнота и/или рвота более характерны для режима РАС (у 8% и 18% больных ПНУ ст. выраженности). Паклитаксел в курсовой дозе 220 мг/м2 при использовании на протяжении 8 циклов химиотерапии в сочетании с доксорубицином в курсовой дозе 50 мг/м2 (суммарно - 400 мг/м2) не усиливает кардиотоксичности комбинации.

12. Последовательная схема РАС-РЕМ является высокоэффективным режимом индукционной химиотерапии местно-распространенного и метастатического рака молочной железы и позволяет получить объективные противоопухолевые эффекты у 73,1% больных с медианами времени до прогрессирования 13 мес. и продолжительности жизни - 29 мес. Фактором, лимитирующим широкое использование последовательного режима РАС-РЕМ, является относительно высокая токсичность, особенно на этапе

проведения РЕМ: частота нейтропении П1-1У ст. - 51,4%, в том числе фебрильной - 24,3%; частота глубокой тромбоцитопении с явлениями геморрагического синдрома - 7,1%; частота анемии - 75,7%, в том числе III-IV ст. - 27,0%; частота тошноты и/или рвоты - 80%, в том числе Ш-1У ст. -24,2%.

13. Комбинация РЕМ позволила улучшить результаты лечения, достигнутые на этапе РАС, у 37,8% больных и может быть рекомендована для проведения второй-третьей линий химиотерапии при резистентности к антрациклинам (в случае невозможности назначения таксанов).

14. Наличие висцеральных метастазов является неблагоприятным прогностическим фактором, ассоциирующимся с худшими результатами химиотерапии (51,9% и 80,4% объективных эффектов соответственно при наличии висцеральных метастазов и их отсутствии; р=0,0034) и гормонотерапии (частота клинического улучшения 42,6% и 60,7% соответственно при наличии висцеральных метастазов и их отсутствии, р=0,0386) и меньшей продолжительностью жизни (19 мес. и 36 мес. в группе химиотерапии и 16 мес. и 39 мес. в группе гормонотерапии соответственно при наличии висцеральных метастазов и их отсутствии, р<0,0001).

15. У больных с костными и/или мягкотканными проявлениями болезни (без висцеральных метастазов), положительным или неизвестным рецепторным статусом опухоли эффективная гормонотерапия обеспечивает примерно такие же сроки ремиссии (18 мес.), как и химиотерапия (17 мес.) в группе больных с аналогичными проявлениями болезни и рецепторным статусом, в том числе при сохранной менструальной функции. Это обстоятельство позволяет считать целесообразным при небольших мягкотканных и/или костных проявлениях болезни, положительных или неизвестных РЭ и/или РП начинать лечение с менее токсичной эндокринотерапии, в том числе у женщин в пременопаузе.

Список печатных работ по теме диссертации

1. Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор при химиотерапии адриамицином и ТиоТэф у больных местно-распространенным или диссеминированным раком молочной железы // Вестник ВОНЦ АМН СССР, 1991, №2, с. 30-35 (соавт.: С.А. Тюляндин, М.Р. Личиницер, Д. Гласпи, Е.А. Соловьева, Е.В. Артемова, 3. Рахманкулова, Н.Ю. Сидорова, Н.В. Любимова, Р. Стеккел, A.M. Гарин).

2. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) as an adjunct to doxorubicin (Dox) and Thiotepa (TPA) therapy for advanced breast cancer // Proc. ASCO, 1992, vol. 11, abstr. 125 (with S. Tjulandin, M. Lichinicer, J. Glaspy, A. Mesherjakov, N. Sidorova, E. Solovjeva, R. Steckel, A. Garin).

3. FAC-PEM induction chemotherapy for locally advanced or metastatic breast cancer // Abstracts of 5lh International Congress on Anti-cancer Chemotherapy, Paris, 1995, abstr. 216 (with A. Toropov, S. Tjulandin, N. Sidorova, O. Mamedova, A. Garin).

4. Effect of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) on doxorubicin (Dox) and thiotepa (TPA) myelosupression in advanced breast cancer (ABC) patients (Pts) // Final program and abstracts of 19lh International Congress of Chemotherapy, Montreal, Quebec, Canada, 1995, vol. 6, suppl. C, abstr. 3223 (with S. Tjulandin, N. Sidorova, A. Toropov, A. Garin).

5. Последовательное применение комбинации цитостатиков FAC-PEM в качестве индукционной химиотерапии у больных местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы // Проблемы современной -онкологии. Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов, Ростов-на-Дону, 1995, с. 396-397 (соавт.: АЛО. Торопов, С.А. Тюляндин, С.М. Портной, Н.Ю. Сидорова, A.M. Гарин).

6. Phase II study of FAC-PEM induction chemotherapy for locally advanced or metastatic breast cancer // Proc. ASCO, 1996, abstr. 194 (with S. Tjulandin, A. Toropov, N. Sidorova, A. Stetsenko, S. Portnoy, A. Garin).

7. Phase II study of Taxol (Tax) followed by doxorubicin (Dox) as induction chemotherapy in advanced breast cancer patients (Pts) // In abstract book 7th the

NCI-EORTC symposium of new drugs in cancer therapy, Amsterdam, 1996, abstr. 242 (with S. Tjulandin, A. Toropov, N. Sidorova, A. Stecenko, D. Kupchan, A. Garin).

8. Последовательное применение комбинации FAC-PEM как индукционная химиотерапия у больных распространенным раком молочной железы // Материалы 1-ого съезда онкологов стран СНГ, Москва, 1996, ч. II. с. 581-582 (соавт.: Торопов А.Ю., Тюляндин С.А., Портной С.М., Сидорова Н.Ю., Гарин A.M.).

9. The efficacy of Taxol in patients with advanced breast cancer // Final program and book of abstracts of 20lh International Congress of Chemotherapy, Sydney, Australia, 1997, abstr. 3392 (with Gorbunova V., Garin A., Tjulandin S., Borisova Т., Orel N., Roshchin E.).

Ю.Таксол в сочетании с доксорубицином при лечении больных диссеминированным раком молочной железы // Вестник ОНЦ АМН России, 1997, №1, с. 16-20 (соавт.: АЛО. Торопов, НЛО. Сидорова, А.Е. Стеценко, Д.З. Купчая, С.М. Портной, A.M. Гарин, С.А. Тюляндин).

П.Фарестон: результаты клинических исследований у больных диссеминированным раком молочной железы // В сборнике статей по материалам научного симпозиума «Фарестон - новые перспективы антиэстрогенной терапии», Москва, 1997, с. 3-6.

12.Paclitaxel (Ptx) and doxorubicin (Dox) as induction therapy in metastatic breast cancer patients (pts) // Annals of oncology. Abstracts of 23rd Congress of the European Society for Medical Oncology, 1998, vol. 9, suppl. 4, abstr. 123 (with N. Dobrovolskaja, L. Osmanova, I. Shakirova, D. Koupchan, A. Stecenko, E. Voznyi, A. Garin, S. Tjulandin).

13.Паклитаксел и доксорубицин в качестве индукционной химиотерапии у больных распространенным раком молочной железы // Материалы II ежегодной Российской онкологической конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей», Москва, 1998, с. 139

(соавт.: НЛО. Добровольская, Л.И. Османова, И.Н. Шакирова, Д.З. Купчан, А.Е. Стеценко, Э.К. Возный, A.M. Гарин, С.А. Тюляндин).

М.Нейротоксичность комбинации паклитаксела с доксорубицином // Материалы II ежегодной Российской онкологической конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей», Москва, 1998, с. 137 (соавт.: И. Шакирова, Н. Бесова, Л. Лебедева, 3. Стенько, Л. Ротобельская, Р. Сетдиков).

15.Новые препараты в гормонотерапии рака молочной железы // В сборнике «Новое в терапии рака молочной железы» под ред. проф. Н.И. Переводчиковой, Москва, 1998, с. 77-84 (соавт.: С.А. Тюляндин).

16.Таксаны // В сборнике «Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей» под ред. проф. В.А. Горбуновой, Москва, 1998, с. 97-118 (соавт.: С.А. Тюляндин).

17.Российский опыт применения Ютаксана // Паллиативная медицина и реабилитация, материалы - II Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», 1998, №2-3, абстр. II. 11.74 (соавт.: A.M. Гарин, Э.К. Возный, С.А. Тюляндин, Н.Ю. Добровольская, Л.И. Османова, Л.В. Читая).

18.Нейротоксичность паклитаксела // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина, №3, 1999, с. 45-50 (соавт.: Шакирова И.Н., Бесова Н.С.).

19.Нейротоксичность паклитаксела при лечении рака молочной железы // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 1999, тезисы докладов, с. 258-259 (соавт.: Шакирова И.Н., Загузина H.H., Бесова Н.С., Войнаревич А.О., Ротобельская Л.Е., Сетдиков P.A.).

20.Lack of cardiotoxicity in metastatic breast cancer patients receiving doxorubicin/paclitaxel combination // ECCO 10, Vienna, 1999, abstr. 1306 (with L. Osmanova, A. Stecenko, V. Kassil, A. Garin, S. Tjulandin).

21.Осложнения химиотерапии // Пособие по онкологии для медицинских сестер под ред. проф. В.А. Горбуновой, Москва, 2000, с. 83-87.

22.Нейротоксичность паклитаксела и цисплатина // Онкология 2000, тезисы II съезда онкологов стран СНГ, Украина, Киев, 2000, абстр. 339 (соавт.: Шакирова И.Н., Загузина H.H., Бесова Н.С., Булат Ю.В., Османова Л.И., Войнаревич А.О., Сетдиков P.A.).

23.Ингибиторы ароматазы в лечении диссеминированного рака молочной железы у больных в менопаузе // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции, Москва, 2000, с. 113-117.

24.Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы // Практическая онкология, №2, 2000, с. 12-18.

25.Паклитаксел/доксорубицин в качестве первой линии химиотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы // Высокие технологии в онкологии. Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов, Казань, 2000, с. 346-347 (соавт.: Османова Л.И., Стеценко А.Е., Шакирова И.Н., Богатырев В.Н., Гарин A.M., Тюляндин С.А.).

26.Периферическая нейротоксичность комбинаций паклитаксела с доксорубицином или цисплатином // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, №4, 2000, с. 49-52 (соавт.: И.Н. Шакирова, Н.С. Бесова.).

27.Редкие неврологические осложнения химиотерапии по схеме FAC // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, №2, 2001, с. 7-9 (соавт.: И.Н. Шакирова, Н.С. Бесова).

28.Комбинация паклитаксела и доксорубицина в качестве первой линии химиотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы // Российский онкологический журнал, 2001, №5, с. 28-31 (соавт.: Л.И. Османова, А.Е. Стеценко, И.Н. Шакирова, С.А. Тюляндин).

29.Таксол (паклитаксел): механизм действия и взаимоотношения с другими цитостатиками. В сборнике «Таксол в клинической практике» под ред. проф. Н.И. Переводчиковой, Москва, 2001, с. 10-24.

30.ТЬе efficacy and toxicity of different doses of paclitaxel with doxorubicin in advanced breast cancer patients // 12lh International congress on anti-canccr treatment, Paris, 2002, p. 117 (abstr.) (with A. Garin, S. Tjulandin).