Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Нейропсихологические и электрофизиологические характеристики при болезни Альцгеймера

МЕДВЕДЕВА Анастасия Владимировна

НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

14.01.11 - Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

" 3 ЛЕН 2010

Москва 2010

004617099

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первом МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Вознесенская Татьяна Грациевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кадыков Альберт Серафимович доктор медицинских наук, профессор Левин Яков Иосифович

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет Защита диссертации состоится )>-ё^-сь-су) Я.— 2010 г. в

» часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.07 при ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая д.8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМ библиотеке ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Автореферат разослан «_»___ 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук,

профессор Дамулин Игорь Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность проблемы.

Болезнь Альцгеймера (БА) является самым частым иейродегенеративным заболеванием. На долю этого заболевания приходится 50-60% случаев когнитивного ухудшения у пожилых пациентов. Распространённость БА в возрастной группе 60-64 года составляет 1%, после 85 лет ее распространённость увеличивается до 40%. [Яхно и соавт. 2010, Дамулин 2002,2003,Непёпе 1997].

При болезни Альцгеймера (БА) деменция практически всегда сочетается с некогнитивными нервнопсихическими расстройствами (ННПР) [Корропеп 2006, Ьук^эоз 2002]. Процент представленности различных ННПР зависит от исследуемой популяции больных с БА. Если в общей популяции пациентов с БА ННПР выявляются у 53% больных, то в клинической популяции их представленность возрастает до 88%. Для ранних стадий БА наиболее характерны апатия, депрессия, тревога, нарушения сна, эмоциональная лабильность. По мере прогрессирования деменции ННПР нарастают по степени выраженности и среди них начинают доминировать психотические симптомы - агрессия, ажитация, бредовые идеи и галлюцинации. Появление психотических симптомов является предиктором более быстрого прогрессирования заболевания. Выраженность ННПР коррелирует со степенью функциональной несостоятельности больных и с когнитивным дефицитом, особенно с нарушением исполнительных лобных функций. ННПР являются основным источником дистресса у больных и их родственников и служат основной причиной помещения больных в интернаты. [Гаврилова С.И. 2003,Вого1а 1992, Ситти^ 2000,Сштагс1ез 2008].

Несмотря на многочисленные исследования, до сих пор не выработано единого мнения о наиболее характерных спектрах психопатологических расстройств, об их влиянии на нарушения конкретных когнитивных функций и об оптимальных алгоритмах лечения ННПР на разных стадиях БА.

Исследования спектральной мощности ЭЭГ при БА выявляют нарастание мощности в тета и дельта диапазонах, снижение мощности высокочастотного альфа и бета ритмов. Исследование когерентности основных частотных составляющих ЭЭГ стабильно показывает снижение как межполушарной, так и внутриполушарной

когерентности. [Vincent et al. 2004, Saletu B. et al. 1997,2002,Shigeta M. et al. 2006,3енков Л.Р., Елкин M.H. 1995, Елкин М.Н. 1996].Данный паттерн ЭЭГ максимально проявляется при исследовании реактивности ЭЭГ ритмов в ответ на предъявление функциональных нагрузок.[Mantini 2007,Prichep 2004, Saletu 2002]. Изменения мощностного спектра ЭЭГ не коррелируют со степенью корковой атрофии и, напротив, коррелируют с потерей нейронов в ядре Мейнерта и степенью холинергического дефицита.^ат 2009]. Более чем у половины пациентов с БА на самых ранних стадиях заболевания обнаруживают описанный паттерн ЭЭГ, который имеет значительные отличия от ЭЭГ изменений, определяемых при сосудистой деменции, что позволяет использовать исследование ЭЭГ как дополнительный дифференциально диагностический npH3HaK.[Dieks, Jelic 2000]. Количественного анализа ЭЭГ при БА с определением мощностного спектра, когерентности основных ритмов и их реактивности на функциональные нагрузки, а так же динамики ЭЭГ паттерна в ответ на лечение в России не проводилось.

В доступной научной литературе, посвященной БА, не найдено необходимых, на наш взгляд, сопоставлений когнитивных и некогнитивных нервнопсихических расстройств с изменениями ЭЭГ паттерна. Возможно предположить, что комплексное исследование нервнопсихических расстройств и ЭЭГ паттерна до и во время терапии позволит более точно прогнозировать скорость прогрессирования БА и определять эффективность противодементной терапии. Цель исследования:

Целью исследования являлась оценка когнитивных и некогнитивных нервнопсихических расстройств и электрофизиологических характеристик при БА, с выявлением их взаимосвязи и динамики под влиянием симптоматической терапии.

Задачи исследования:

1.Выявить особенности ННПР у пациентов с легкой и умеренной степенью деменции при БА.

2.Выявить особенности спектральной мощности и когерентности ЭЭГ и их реактивность на функциональные нагрузки (утомление, память, беглость речи).

3.Выявить соотношения ННПР, когнитивных расстройств и ЭЭГ при БА.

4.0пределить динамику ННПР, когнитивных расстройств и ЭЭГ характеристик под влиянием различных по длительности курсов симптоматической терапии. 5.Выделить критерии эффективности терапии на ее начальных этапах. Научная новизна

Впервые конкретизирован спектр и характер ННПР, которые являются облигатным клиническим признаком БА.

Выявленные ЭЭГ- изменения при БА (повышение мощностей дельта и тета ритмов, снижение мощности альфа и снижение межполушарной и внутриполушарной когерентности) свидетельствуют о диффузном поражении мозга с функциональной разобщенностью областей мозга внутри каждого из полушарий и между правым и левым полушарием головного мозга, а так же о снижении активационных процессов. Впервые выявлены корреляционные связи между ННПР, когнитивными расстройствами и ЭЭГ параметрами, что позволяет их рассматривать как единый клинический симптомокомплекс, характерный для БА, и считать, что их генез связан с основным патологическим процессом.

Впервые показано, что симптоматическая противодементная терапия способствует положительной динамике не только когнитивных процессов, но и ННПР и ЭЭГ параметров.

Практическая значимость

1. Рекомендуется использование нейропсихиатрического опросника (НПО) для определения структуры ННПР при БА. Тест НПО позволяет оценивать частоту и выраженность поведенческих и нейропсихиатрических проявлений, выявлять клинически значимые симптомы, а также выявлять степень дистресса как у самого пациента, так и у его родственников.

2.В связи с тем, что специфическая противодементная терапия уменьшает выраженность ННПР в первые месяцы лечения не рекомендуется начинать коррекцию ННПР с психотропных препаратов, так как они плохо переносятся пожилыми пациентами. При этом, если ННПР выражены и полисимптомны желательно использование комбинированной терапии (галантамин плюс мемантин) с постепенным подключением второго препарата после стабилизации доз первого.

3. Предложено для максимального выявления изменений на ЭЭГ использовать, функциональные нагрузки (утомление, нагрузки на память, беглость речи), что может использоваться в специализированных стационарах.

4. Выраженность положительной динамики ЭЭГ-характеристик и степень снижения ННПР на фоне терапии рекомендуется использовать для дополнительной оценки эффективности терапии и степени прогрессирования заболевания. Предложен способ определения эффективности противодементной терапии. Который заключается в том, что при уменьшении спектральной мощности тета и дельта ритмов в лобных и центральных отведениях более, чем на 14%, и увеличении баллов до 6 и более в тестах на запоминание 12 слов и беглость речи после нагрузки на утомление по сравнению с данными до терапии, делают вывод об ее эффективности. Получен патент на изобретение - "Способ определения эффективности противодементной терапии болезни Альцгеймера ".

Основные положения, выносимые на защиту:

1 .Полисимптомные ННПР являются облигатным клиническим признаком БА, их генез преимущественно связан с основным патологическим процессом, а не является вторичной психологической реакцией на когнитивный дефицит и/или социальную дезадаптацию.

2.Электрофизиологические изменения при БА (повышение медленноволновых составляющих спектра тета и дельта диапазонов, снижение мощности альфа ритма, снижение межполушарной и внутриполушарной когерентности основных ритмов ЭЭГ) свидетельствуют о диффузном поражении головного мозга с функциональной разобщенностью областей головного мозга внутри каждого из полушарий и между правым и левым полушариями и о снижении активационных процессов. 3.Когнитивные и некогнитивные нервнопсихические расстройства, а так же выявленные ЭЭГ изменения находятся в тесной корреляционной зависимости и одновременно претерпевают положительную динамику под влиянием симптоматической противодементной терапии ингибиторами ацетилхолинестеразы, мемантином и в наибольшей степени при их сочетанном применении.

Внедрение результатов исследования.

Получен патент на изобретение "Способ определения эффективности противодементной терапии болезни Альцгеймера".

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры нервных болезней, а так же при обследовании и лечении пациентов с когнитивными нарушениями в клинике нервных болезней Первого МГМУ. Апробация работы.

Диссертационная работа была апробирована на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 29.06.2010 г. Результаты исследования докладывались и обсуждались на научно-практической конференции "Новое в психиатрических исследованиях" (Мюнхен 2008), на VII конференции молодых исследователей с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва 2010) и на конференции "Актуальные нейродегенеративные заболевания XXI века" (Москва 2010).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, из них 2 опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК. Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материала и методов, изложения экспериментальной части и обсуждения), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 130 страницах, включая 23 таблицы, 7 рисунков, список литературы, который содержит 221 источник (58 работ отечественных и 163 работ зарубежных авторов). Содержание работы. Материал и методы исследования.

Основную группу составили 22 пациента (15 женщин, 7 мужчин) с легкой и умеренной степенью деменции при БА. Средний возраст больных - 72 года (от 60 до 80 лет). Больные основной группы обследованы дважды - до и после трехмесячной терапии галантамином от 8 до 16 мг в сутки, или мемантином 20 мг в сутки, или их сочетанием. В группу сравнения вошли 23 пациента (16 женщин, 7

мужчин) с легкой и умеренной степенью деменции при БА на длительной терапии 2,7 лет (от 1,5 до 3,6 лет) аналогичными препаратами в тех же суточных дозах. Средний возраст больных составил 73 года (от 61 до 79 лет). Группой контроля были когнитивно здоровые испытуемые - 25 человек (17 женщин и 6 мужчин). Средний возраст - 68 лет (от 60 до 78 лет). Все пациенты были обследованы в клинике нервных болезней Первого МГМУ в период с 2008 по 2010 г.г. Критериями включения в основную группу и группу сравнения являлись: возраст от 60 до 80 лет; верифицированный диагноз БА в соответствие с диагностическими критериями МКБ 10, DSM-IV; легкая или умеренная степень деменции, которая оценивалась по сумме баллов в клинической шкале оценки тяжести деменции (КШТБ-СБ) (англ.-Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB)) [Hughes A.J. et al., 1992.].Критериями исключения были: другие психические и декомпенсированные соматические заболевания, прием психотропных препаратов.

Всем пациентам проводилось клиническое неврологическое обследование, оценка по шкале Хачинского и у 98% пациентов было проведено нейровизуализационное исследование.

Исследование когнитивных функций включало: краткую шкалу оценки когнитивных функций (КШОПС) [Folstein M.F. et al.,1975], тест рисования часов [Lezak M.D. 1983], батарею тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД) [Dubois В. Et al., 2000], тест на заучивание и воспроизведение 12 слов с оценкой непосредственного и отсроченного воспроизведения [Grober Е., Bushke Н., 1988, Dubois В.,2000], цвето - словесный тест на внимание и чувствительность к интерференции (тест Струпа) [Stroop J.R.,1935], тест последовательного соединения цифр (ПСЦ) вариант A [Gaudino Е.А. et al., 1995]. Для исследования ННПР использовался нейропсихиатрический опросник (НПО) [Cummings J. 1994], который состоит из 12 шкал и измеряет выраженность - бредовых идей, галлюцинаций, агрессии, депрессии, тревоги, эйфории, апатии, расторможенности, раздражительности/эмоциональной лабильности, аномальной двигательной активности, нарушений сна и поведения ночью, изменения аппетита. Каждый симптом считается клинически значимым при 4-х баллах и выше. Кроме того, шкалу депрессии при деменции, шкалу апатии, опросник нарушений сна.

Всем пациентам проводилось электрофизиологическое исследование с анализом спектральной мощности и когерентности ЭЭГ. Анализировались ритмы дельта, тета, альфа и бета диапазонов.

Запись производилась на аппарате Нейрософт от 8 стандартных монополярных отведений (F1,F2,C3,C4,T3,T4,03,04) по схеме 10-20 с двумя рефферентными ушными электродами. Анализировались 2-х секундные безартефактные отрезки ЭЭГ на протяжении одной минуты записи. Вся запись начиналась с фоновой записи ЭЭГ в течение 3 минут. Затем проводились две умственные нагрузки:

1.тест на запоминание 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке. Во время записи ЭЭГ предлагалось вспомнить в течение 1 минуты все слова из списка.

2. тест на беглость речи из БТЛД . Во время записи ЭЭГ предлагалось в течение минуты перечислять в уме слова на определенную букву в течении 1 минуты. Затем проводилась предложенная нами нагрузка на утомление, длительность которой составляла 20 минут. Для утомления использовались последовательно два теста: тест символьно - цифрового замещения и корректурная проба Бурдона. После этого повторяли весь блок ЭЭГ исследования.

Основная группа больных исследовалась по всем методикам дважды до и после 3-х месяцев симптоматической терапии.

Статистический анализ проводился на персональном компьютере с использованием статистического пакета SPSS v. 13.0.

Результаты исследования и их обсуждение.

Данные клинического и нейропсихологического исследования. Пациенты с БА наиболее часто предъявляли жалобы на снижение памяти (85,5% случаев), умственной работоспособности (78,8% случаев), трудности с подбором слов (17.9%). При опросе выявлялись жалобы на социальную и бытовую дизадаптацию.

У всех включённых в исследование пациентов была диагностирована БА в соответствии с критериями деменции МКБ-10 и DSM-IV. При оценки тяжести когнитивных нарушений по данным КШТД-СБ выявлена легкая и умеренная степень деменции.

В исследование не включались пациенты с выраженными сосудистыми факторами риска, высокими баллами по шкале Хачинского (средний балл не превышал 4 ( от 2 до 6) во всех группах пациентов), значимыми сосудистыми изменениями белого вещества головного мозга по данным КТ, МРТ, что позволяло исключить из исследования больных со смешанной деменцией.

В основной группе длительность заболевания была от 6 до 15 месяцев, в среднем 1,3 года. В группе сравнения она была большей и колебалась от 1,5 до 3.6 лет составляя в среднем 2,7 года. Среди 22 больных основной группы диагнозу легкой степени деменции соответствовали - 15 пациентов, а умеренной степени деменции - 7 больных. Из 23 пациентов группы сравнения легкая степень деменции определена у 16 больных, умеренная у 7 пациентов. Таким образом, основная группа и группа сравнения не отличались по возрасту, полу и доле больных с легкой или умеренной степенью деменции. Группа сравнения отличалась от основной группы достоверно большей длительностью заболевания и большей продолжительностью терапии.

По представленности неврологической симптоматики основная группа не отличалась от группы сравнении с БА.

Проведенное нейропсихологическое тестирование выявило достоверное снижение по всем исследованным когнитивным тестам в группах больных по сравнению с группой контроля. В основной группе больных показатели когнитивных тестов до терапии были достоверно хуже, чем в группе сравнения.(см. табл. 1).

Таблица 1. Результаты нейропсихологического исследования в группах больных с БА и группе контроля.

Группа Тест Основная группа Группа сравнения (п=23) Группа контроля (п=25)

до лечения (п=22) после лечения (п=22)

КШОПС 20±2.1* 22±1.2*+ 22.3±1.5*# 29±1.4

Тест «часы» 5±2.1* 7±1.2*+ 7±1.2*# 9,6±1.1

БТЛД 12±1.4* 14±1.5*+ 14.2±1.6*# 17±1

Тест 12 слов непосредственное воспроизведение 6,3±1.2* 7,7±1.3* 7.3±1.4* 11,7±1.1

сумм, балл

Тест 12 слов отсроченное воспроизведение сумм, балл 5,2*±1 6,1±1.1* 6.8±1.3* 11,3±1.1

Примечание: * - достоверные отличия больных каждой группы от группы контроля (р< 0.05)

+ - достоверные отличия основной группы до и после терапии (р<0.05). # - достоверные отличия группы сравнения от основной группы до терапии (р<0.05).

Показатели некогнитнвных нервнопсихических расстройств.

Проведенное исследование выявило высокую распространенность ННПР у всех обследованных нами больных, выраженность которых достоверно превышала таковую в группе контроля. Результаты НПО представлены в таблице 2. В структуре ННПР обнаружено преобладание депрессии, апатии, эмоциональной лабильности и тревоги. Эти же симптомы преобладали в клинически значимой форме. (Выделение клинически значимых симптомов входит в возможности НПО).

Таблица 2. Результаты НПО (в баллах) у пациентов с БА и группы контроля.

Группы Основная группа Группа сравнения Группа контроля

симптом до лечения (п=22) после лечения (п=22) (п=23) (п=25)

НПО - общий балл 22.34±2.1* 13.78±1.2*+ 13,22±1.2*# 8.18±1.1

Депрессия 4.1±1.2 * 2.91±1.1 + 2.85±1.3 # 1.85±1

Апатия 4.0 ±1.2 * 2.3±1.1 * + 1.7 ±1.1 # 1.35±1.1

Эмоциональная лабильность 2.5±1.2 * 2.3±1.2 * 1.9 ±1.1 1.35±1.1

Тревога 1.86±1.1 * 1.7±1.1 * 1.08±1* 0.58 ±0.5

Агрессия 1.4±1.1 * 0.69±1.1 + 1.04±1.1* 0.55 ±0.5

Аномальная двигательная активность 1,36±1.1 * 0.6±0.4 + 0.73±0.4 # 0.54 ±0.5

Нарушение сна 1.27±0.4* 0.52±0.5+ 0.7±0.4 0.53±0.3

Эйфория 1.2±±0.5* 0.69±0.3 + 1±0.4* 0.52 ±0.4

Расторможенность 0.58 ±0.4 0.54±0.5 0.55±0.4 0.51±0.4

Изменение аппетита 0.57±0.34 0.53±0.4 0.52±0.4 0.5±0.4

Бредовые идеи 0.5±0.3 * 0.5±0.5* 0.5±0.5* 0

Галлюцинации 0.5±0.5* 0.5±0.5* 0.5±0.5* 0

Примечание: представлены симптомы с наибольшим количеством баллов по НПО, а так же наиболее часто встречающиеся симптомы.

* - достоверные отличия групп больных от группы контроля (р< 0.05); + - достоверные отличия основной группы до и после терапии (р< 0.05) # - достоверные отличия группы сравнения от основной группы до терапии (р<0.05).

Следует подчеркнуть, что у всех больных ННПР были полисимптомны. Об этом свидетельствует выявление четырех и более симптомов НПО у каждого пациента. Одновременное присутствие депрессии, тревоги, эмоциональной лабильности и апатии выявленное у наших пациентов, обнаруживалось и другими авторами. Так, С.в. Ьук&воэ с соавт. после проведения математического анализа данных НПО выделили три характерных для БА блока эмоциональных и поведенческих расстройств. Первый - с минимальной представленностью психопатологических симптомов был выявлен у 59% пациентов. Второй - с преобладанием депрессии, тревоги, эмоциональной лабильности, названный «аффективным блоком», обнаружен у 27% пациентов. Третий - с преобладанием бредовых идей и галлюцинаций «психотический блок», был характерен для 13% больных. Авторы подчеркивают, что апатия, является одним из самых частых поведенческих симптомов при БА, она выявляется у 80% пациентов и обычно наблюдается в каждом из выделенных симптомоблоков. У обследованных нами пациентов преобладали ННПР «аффективного блока» плюс апатия.

Проведенный нами корреляционный анализ выявил наибольшую силу достоверных корреляционных связей именно между этими ННПР. Подобная полисимптомность ННПР рассматривается нами, как один из признаков их «органичности». Психотическая симптоматики в нашей группе больных определялась в очень небольшом проценте случаев только у 4,5% пациентов, при этом в клинически значимой форме (4 и более баллов по НПО) психотические симптомы не выявлены ни у одного больного. По представленности непсихотической симптоматики наше исследование непротиворечиво соотносится с данными литературы. Что касается процента психотических симптомов, то имеют место некоторые различия. Так, по данным Е. Teng, .Г.Ь. Ситт^в на стадию умеренной деменции при БА (КШОПС от 11 до 20 баллов) приходится наибольшая доля пациентов с галлюцинаторным синдромом (10-15%), а бредовые идеи определяются у 20% пациентов. По данным С.И.Гавриловой с соавт. [2003] у больных с легкой и умеренной деменцией при БА в большем проценте случаев наблюдаются параноидные и бредовые восприятия. Незначительная выраженность психотических симптомов на нашем контингенте больных, связана с тем, что среди амбулаторных пациентов неврологической клиники, преобладали больные на начальных стадиях БА - у 69% пациентов наблюдалась легкая степень деменции, у 31% - умеренная, при этом уровни КШОПС находились в пределах от 23 до 13 баллов. Это может также объясняться тем, что при наличии психотической симптоматики больные и их родственники обращаются преимущественно в психиатрические учреждения. Проведенный корреляционный анализ показал статистически достоверную корреляционную зависимость выраженности клинически значимых ННПР - апатии, депрессии, эмоциональной лабильности и тревоги со снижением баллов по практически всем когнитивным тестам на память, внимание, зрительно-пространственную ориентацию, лобные управляющие функции, тест КШОПС. Мы рассматриваем, обнаруженные корреляционные связи, как отрицательное влияние ННПР на когнитивные функции. Существенно, что наиболее стойкой по данным корреляционного анализа и не зависящей от проводимого лечения являлась отрицательная корреляционная связь апатии и отсроченного воспроизведения в тесте 12 слов (г=-0.69, р=0.003).Высокая и значимая корреляционная связь мнестических и апатических расстройств возможно

просто является отражением доминирования первых - в когнитивной дисфункции и вторых - в структуре ННПР. Однако возможна и другая интерпретация. Апатия является наиболее часто выявляемым синдромом на всех стадиях БА и ее происхождение связывают с основным патологическим процессом. В формировании апатии играют преимущественную роль дисфункция дофаминергических, глютаматергических и холинергических систем мозга. По мнению Л.Сшшш^в и С.Васк, апатия наибольшим образом связана с холинергическим дефицитом, что может объяснять ее высокую распространенность при БА и тесную сопряженность с нарушениями памяти.

Оценка влияния терапии на когнитивные и некогнитивные нейропсихические расстройства.

После проведения 3-х месячной терапии в основной группе больных достоверно улучшились показатели по тестам КШОПС, БТЛД, тестам «часы» и тесту Струпа (см. табл.1). При этом, данные тестов с непосредственным и отсроченным воспроизведением 12 слов не претерпели достоверных изменений. Показатели всех когнитивных тестов у больных основной группы после проведения 3-х месячной терапии перестали достоверно отличаться от таковых у пациентов группы сравнения, которые находились на длительной терапии. Следует обратить внимание, что улучшению подверглись в основном регуляторные и нейродинамические когнитивные функции.(см. табл.1). Одновременно лечение приводило к значительному уменьшению ННПР (см. табл.2). Это проявлялось снижением степени выраженности основных ННПР, к уменьшению доли больных, с клинически значимыми симптомами депрессией и апатией и к уменьшению числа клинически значимых симптомов, приходящихся на одного больного. ННПР достоверно уменьшались как под влиянием каждого из препаратов, так и при их комбинации. Выявить существенные различия терапевтического эффекта галантамина и мемантина на ННПР не удалось. Однако обнаружено, что применение комбинированной терапии (галантамин плюс мемантин) по сравнению с монотерапией галантамином достоверно уменьшает количество клинически значимых симптомов, выявляемых у одного больного.

Отсутствие значительных отличий по характеру и выраженности ННПР у пациентов с различной длительностью лечения (от трех месяцев, до 1,5 лет и более)

позволяет предположить, что терапевтическая эффективность, исследованных препаратов в отношении ННГТР появляется уже на начальных этапах лечения, а при длительной терапии препятствует их прогрессированию. Так исследование С.И. Гавриловой с соавт. показало, что галантамин позволяет уже к концу первых двух месяцев терапии снижать дозу или отменять сопутствующие психотропные средства у пациентов с БЛ.

Таким образом, исследование выявило одновременное улучшение как когнитивных, так и некогнитивных нервнопсихических расстройств под влиянием симптоматической «противодементной» терапии.

Дебют ННПР в позднем возрасте, одновременно с началом когнитивных нарушений, их положительная динамика, произошедшая под влиянием симптоматических «противодементных» препаратов, выявленные значимые корреляционные связи между когнитивными расстройствами и некогнитивными нервнопсихическими нарушениями позволяют считать, что генез ННПР при БА преимущественно связан с основным патологическим процессом. Вероятно, лишь в незначительной степени происхождение ННПР можно объяснить психологической реакцией пациентов на их когнитивное снижение. Об этом свидетельствует то, что под влиянием терапии именно ННПР претерпели весьма значительное улучшение, в то время как улучшение когнитивных функций, хотя и было достоверным, однако не приводило к переходу деменции в более легкую степень. Таким образом, полученные нами данные позволяют отнести ННПР к облигатным клиническим признакам БА.

Данные электрофизиологического исследования.

Проведенное исследование спектральной мощности ЭЭГ у пациентов с БА выявило достоверное повышение мощности ритмов медленно-волновой составляющей спектра в дельта и тета диапазонах и снижение мощности альфа ритма во всех исследованных отведениях обоих полушарий по сравнению с группой контроля (см. рисунок 1,2,3). Так же следует отметить, что мощность альфа ритма достоверно не отличалась в лобных и затылочных отведениях, что, возможно, расценивать как нарушение градиента распределения альфа ритма у пациентов с БА. Анализ бета ритма статистически значимых отличий между группами больных и группой контроля не показал.

Рисунок 1. Показатели спектральной мощности в дельта диапазоне.

* рО.|

п □ Осн.гр. до терапии 1 Осн.гр.после терапии И Гр.сравнения □ Группа контроля

а

1-

1-

1

?2 СЗ С4 ТЗ Т4

Примечание: по оси абсцисс представлены показатели спектральной мощности, по оси ординат-отведения (лобные, центральные и височные). * - достоверные отличия групп больных от группы контроля (р< 0.05);+ - достоверные отличия основной группы до и после терапии (р< 0.05);#-достоверные различия основной группы до терапии и группы сравнения (р< 0.05)

Рисунок 2. Показатели спектральной мощности в тета диапазоне.

Примечание: по оси абсцисс представлены показатели спектральной мощности, по оси ординат-отведения (лобные, центральные и височные). * - достоверные отличия групп больных от группы контроля (р< 0.05);+ - достоверные отличия основной группы до и после терапии (р< 0.05); #- достоверные различия основной группы до терапии и группы сравнения (р< 0.05)

Рисунок 3. Показатели спектральной мощности в альфа диапазоне.

р<0.05

□ Осн.гр. до терапии

Юсн.гр.после терапии

В Гр.сравнения

□ Группа контроля

Р1 ?2 СЗ С4 ТЗ Т4

Примечание: по оси абсцисс представлены показатели спектральной мощности, по оси ординат-отведения (лобные, центральные и височные). * - достоверные отличия групп больных от группы контроля (р< 0.05);+ - достоверные отличия основной группы до и после терапии (р< 0.05);#-достоверные различия основной группы до терапии и группы сравнения (р< 0.05).

После предъявления функциональных нагрузок (утомление и умственная деятельность) у больных с БА отмечается достоверное возрастание мощностей ритмов дельта и тета диапазонов и снижение мощности альфа ритма, (см. рисунок 4,5,6). В группе контроля пожилых здоровых испытуемых отмечены аналогичные тенденции спектральной мощности ЭЭГ. При этом динамика мощностей этих ритмов у пациентов с БА была достоверно большая, чем в группе контроля.

Рисунок 4. Показатели спектральной мощности в дельта диапазоне до и после нагрузки на утомление в правом лобном отведении.

3.5 3 2.5 21.5 10.5

Фон

а Осн.гр. до терапии

Я Осн.гр.после терапии

В Гр.сравнения

Ш Группа контроля

р<0.05

после утомления

Примечание: по оси абсцисс представлены показатели спектральной мощности, по оси ординат-правое лобное отведение . * - достоверные отличия групп больных от группы контроля (р< 0.05);+ - достоверные отличия основной группы до и после терапии

(р< 0.05);#- достоверные различия основной группы до терапии и группы сравнения (р< 0.05).

Рисунок 5. Показатели спектральной мощности в тета диапазоне до и после нагрузки на утомление в правом лобном отведении.

□ Осн.гр. до терапии

а Осн.гр.после терапии

9 Гр.сравнения

□ Группа контроля

р<0.05

после утомления

Примечание: по оси абсцисс представлены показатели спектральной мощности, по оси ординат-правое лобное отведение . * - достоверные отличия групп больных от группы контроля (р< 0.05);+ - достоверные отличия основной группы до и после терапии

(р< 0.05);#- достоверные различия основной группы до терапии и группы сравнения (р< 0.05).

Рисунок 6. Показатели спектральной мощности в альфа диапазоне до и после нагрузки на утомление в правом лобном отведении.

р<0.05

12 10 8 6 4 2

О ■

□ Осн.гр. до терапии

В Осн.гр.после терапии

! Гр.сравнения

□ Группа контроля

фон

после утомления

Примечание: по оси абсцисс представлены показатели спектральной мощности, по оси ординат-правое лобное отведение . * - достоверные отличия групп больных от группы контроля (р< 0.05);+ - достоверные отличия основной группы до и после терапии (р< 0.05);#- достоверные различия основной группы до терапии и группы сравнения (р< 0.05)

Так же у обследованных пациентов с БА обнаружены достоверно более низкие по сравнению с группой контроля показатели как внутриполушарной, так и межполушарной когерентности ритмов дельта и тета диапазонов в височных, центральных и лобных отведениях. Наиболее низкие показатели когерентности наблюдались во время проведения функциональных нагрузок. Аналогичные изменения спектральной мощности и когерентности ЭЭГ, максимально проявляющиеся при предъявлении функциональных нагрузок выявлены у пациентов с БА и во многих зарубежных исследованиях [8а1еШ 2002].

В группе контроля когнитивно - здоровых пожилых испытуемых после предъявления функциональных нагрузок так же уменьшаются показатели внутриполушарной и межполушарной когерентности, однако достоверно меньше, чем в группе пациентов с БА. (рис.7). По данным литературы у молодых здоровых испытуемых во время проведения функциональных нагрузок уровень когерентности, напротив, возрастает. Инверсия когерентности у пожилых людей может объясняться возрастным нарушением активационных процессов, обеспечивающих умственную деятельность [01егкэ 2006].

Снижение когерентности у пациентов с БА было не только более выражено, чем у здоровых пожилых группы контроля, но и было асимметричным. Снижение внутриполушарной когерентности достоверно больше выявлялось в левом полушарии по сравнению с правым, чего не обнаружено в группе контроля. Возможно, это связано с тем, что умственные вербальные нагрузки, адресованные именно к левому полушарию, проявляют «функциональную разобщенность» областей мозга левого полушария, что отражает невозможность его адекватного функционального включения в когнитивную деятельность.

Рисунок 7. Показатели межполушарной когерентности в тета диапазоне в лобных отведениях.

Когерентность в тета диапазоне

0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 О

-ЕЛ бе -груши ' БЛ на

2 3 4 5 6

нагрузки

_!_ _(.*

Примечание: по оси абсцисс: I-фоновая ЭЭГ; 2- тест 12 слов до утомления; 3-тест литеральных ассоциаций ;4 - фоновая запись после утомления ; 5- тест 12 слов после утомления ; 6- тест литеральных ассоциаций после утомления.

* - достоверные отличия групп больных от группы контроля (р< 0.05);+ - достоверные отличия каждой группы по сравнению с фоном (р< 0.05).

Существенным является выявленный факт регресса патологических изменений на ЭЭГ у наших пациентов на фоне терапии, что было показано при сопоставлении

ЭЭГ характеристик в основной группе до и после терапии, а так же с группой сравнения. После проведения терапии определено достоверное уменьшение мощности медленно-волновой части спектра в ритмах дельта и тета диапазона в лобных, центральных и височных отведениях, а также нарастание внутри- и межполушарной когерентности в тех же ритмах и тех же областях мозга. Зарегистрированная положительная динамика наиболее отчетливо проявляется при проведении функциональных нагрузок. При сравнении ЭЭГ паттерна у пациентов в зависимости от длительности терапии достоверных различий не обнаружено. Полученные данные позволяют предполагать, что ЭЭГ паттерн высокочувствителен к терапии и его относительная нормализация появляется на первых трех месяцах лечения. Использование ЭЭГ в динамике может использоваться как наиболее тонкий индикатор эффективности проводимой «противодементной» терапии даже на начальных 3-х месяцах лечения.

Трактовка ЭЭГ характеристик при БА до конца не определена. Однако в литературе активно обсуждается генез ЭЭГ изменений при БА. Снижение ацетилхолина в коре головного мозга считается ответственным за замедление ЭЭГ ритмов, так как его относят к одному из наиболее важных возбуждающих медиаторов. Это подтверждается улучшением паттерна ЭЭГ под воздействием лечения ингибиторами ацетилхолинестеразы [81аш 2009]. В снижении когерентности ЭЭГ при БА в основном обсуждаются потеря аксональных связей в стратегически важных для БА зонах мозга и «функциональная разобщенность» между различными областями мозга, которую связывают так же с холинергической недостаточностью.

Таким образом, сообразуясь с данными литературы и собственными данными, мы считаем, что патологические изменения ЭЭГ, обнаруженные у нашего контингента больных, свидетельствуют о диффузном поражении головного мозга. Сдвиг в сторону медленно-волновых частей спектра и специфика реактивности ЭЭГ доказывают нарушение процессов мозговой активации. Изменения когерентности возможно трактовать, как показатель «функциональной разобщенности» передне-задних отделов каждого из полушарий, а так же как нарушение межполушарных функциональных связей. Достоверная положительная динамика ЭЭГ паттерна в ответ на «противодементную» терапию, с наших позиций подтверждает

преимущественную роль именно холинергической недостаточности в формировании патологического паттерна ЭЭГ при БА.

Проведенный корреляционный анализ между показателями ЭЭГ данными когнитивных тестов и результатами НПО позволил получить важные данные о тесной взаимосвязи электрофизиологических и нервнопсихических расстройств. Так, выявлены достоверные отрицательные корреляционные связи между показателями тестов - КШОПС, рисования часов, запоминания 12 слов, БТЛД и мощностью ритмов тета и дельта диапазонов в лобных, центральных и височных отведениях (г= -0.41 до -0.68, р<0.05,р<0.001). Чем ниже балл когнитивных тестов, тем более выражена медленноволновая часть спектра. Это возможно объяснить недостаточной активацией, которая затрудняет осуществление когнитивных функций.

Были выявлены достоверные положительные корреляционные связи между показателями НПО - суммарным баллом, апатией, депрессией, эмоциональной лабильностью и уровнем мощности тета и дельта ритмов в лобных, центральных и височных отведениях. (г= 0.3 до 0.48, р<0.05,р<0.001) При этом большая выраженность ННПР соответствовала большему сдвигу в сторону медленно-волновых составляющих спектра.

Была получена достоверная положительная корреляционная связь между показателями тестов - КШОПС, рисования часов, запоминания 12 слов, БТЛД и данными внутри- и межполушарной когерентности в лобных, височных и центральных отведениях в дельта и тета диапазонах (г= 0.31 до 0.69, р<0.05,р<0.001). Меньший уровень когерентности соответствует меньшему уровню баллов перечисленных нейропсихологических тестов.

Достоверная отрицательная корреляционная связь получена между показателями суммы НПО, апатии, депрессии, эмоциональной лабильности и данных внутри- и межполушарной когерентности в тех же ритмах и тех же отведениях (г= -0.34 до -0.47, р<0.05,р<0.001). Другими словами, меньший уровень когерентности соответствует большей выраженности ННПР.

Обнаруженные значимые корреляционные связи между ЭЭГ характеристиками, степенью когнитивных нарушений и выраженностью ННПР, а так же их одновременная положительная динамика на фоне симптоматической

противодементной терапии, позволяет их рассматривать как единый клинический симптомокомплекс, характерный для БА и связанный с патофизиологией заболевания. Выводы.

1.У всех пациентов с БА на стадии легкой и умеренной деменции обнаружены полисимптомные ННПР с преобладанием депрессии, апатии, эмоциональной лабильности и тревоги, что позволяет считать ННПР облигатным клиническим признаком БА.

2.Дебют ННПР в позднем возрасте, одновременно с началом когнитивных нарушений, выявленная корреляционная связь выраженности ННПР и степени когнитивных расстройств, улучшение ННПР одновременно с улучшением когнитивных функций под влиянием симптоматической противодементной терапии доказывают, что генез ННПР связан с основным патологическим процессом, а не является психологической реакцией на когнитивное дефицит и/или социальную дезадаптацию.

3.Выявлено увеличение мощности ритмов дельта и тета диапазонов и снижение мощности альфа ритма. Нарастание медленноволновых частей спектра максимально проявляется при проведении функциональных нагрузок на утомление и умственную деятельность. ЭЭГ изменения обнаружены во всех исследованных отведениях, что свидетельствуют о диффузном поражении мозга, при этом сдвиг в сторону медленноволновых частей спектра и специфика реактивности ЭЭГ доказывают нарушение процессов мозговой активации.

4.0пределено снижение межполушарной и внутриполушарной когерентности в тета, дельта и альфа диапазонах в лобных, височных и центральных отведениях. Снижение когерентности более выражено во время проведения функциональных нагрузок. Изменения когерентности свидетельствуют о «функциональной разобщенности» областей мозга как внутри каждого из полушарий, так и между полушариями головного мозга.

5.Терапия галантамином, мемантином или их сочетанием приводит к улучшению когнитивных (в основном регуляторных и нейродинамических, в меньшей степени мнестических) и некогнитивных (уменьшается выраженность ННПР и снижается их полисистемность) нервнопсихических расстройств, а так же к уменьшению

патологических изменений на ЭЭГ. При этом, на фоне комбинированной терапии определена большая положительная динамика.

б.Обнаруженные значимые корреляционные связи между ЭЭГ характеристиками, степенью когнитивных нарушений и выраженностью ННПР, а так же их одновременная положительная динамика на фоне симптоматической противодементной терапии, позволяет их рассматривать как единый клинический симптомокомплекс, характерный для БА и связанный с основным патологическим процессом.

Практические рекомендации.

1.Специфическая противодементная терапия уменьшает выраженность ННПР в первые месяцы лечения, поэтому рекомендуется не начинать коррекцию ННПР с психотропных препаратов.

2.При выраженности и полисимптомности ННПР рекомендуется использование комбинированной терапии (галантамин плюс мемантин).

3.Дпя максимального выявления изменений на ЭЭГ необходимо использовать, предложенные функциональные нагрузки (утомление, нагрузки на память, беглость речи).

4.Выраженность положительной динамики ЭЭГ - характеристик и степень снижения ННПР на фоне терапии позволяет оценивать эффективность терапии и степень прогрессировали заболевания. Предложен способ определения эффективности противодементной терапии с использованием оригинальной методики записи ЭЭГ с функциональными нагрузками.

При уменьшении спектральной мощности тета и дельта ритмов в лобных и центральных отведениях более, чем на 14%, увеличении баллов до 6 и более в тестах на запоминание 12 слов и беглость речи после нагрузки на утомление по сравнению с данными до терапии, делают вывод об ее эффективности. [Патент на изобретение 200914429544 (063078) - "Способ определения эффективности противодементной терапии болезни Альцгеймера " от 13.07.2010].

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.A. Medvedeva, D. Keeser, Т. Meindl, SJ. Teipel, S. Karch, G. Leicht, M. Reiser, H.-J. Möller, С. Mulert, О. Pogarell: Functional connectivity in patients with early Alzheimer's disease, MCI and healthy controls as assessed by fMRI and EEG//Res. f.-Neues aus der psychiatrischen Forschung.-München.- 2008.-4.15.

2. A.B. Медведева, M. Райзер: Нейровизуализационные и электроэнцефалографические подходы к ранней диагностики болезни Альцгеймера. //Тезисы итоговой научной конференции " Татьянин день"// Приложение к журналу Фарматека .№ 1.-2010.С.114-115.

3. A.B. Медведева, И.В. Дамулин: "Клинические и патогенетические аспекты псевдобульбарного синдрома". - Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова — 2008. - № 2. -С. 60-65.

4. Вознесенская Т.Г., Медведева А В., Яхно H.H.: Некогнитивные нейропсихические расстройства при болезни Альцгеймера и их коррекция противодементными препаратами./ / Неврологический журнал. 2010. №4 , т.15- с.18-25.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - болезнь Альцгеймера

БТЛД - батарея тестов для оценки лобной дисфункции УКР - умеренные когнитивные расстройства КШОПС - краткая шкала оценки психического статуса

МКБ-10 - Международная статистическая классификация болезней и проблем,

связанных со здоровьем. Десятый пересмотр

МРТ - магнитно-резонансная томография

ННПР- некогнитивные нервнопсихические расстройства

НПО- нейропсихиатрический опросник (NPI- Neuropsychiatrie Inventory)

ПСЦ- тест последовательного соединения цифр

ЦНС - центральная нервная система

ЭЭГ- электроэнцефалограмма

Заказ№ 48-а/11/10 Подписано в печать 08.11.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,25

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ: info@cfr.ru