Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Нарушения суточного ритма артериального давления в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений

На правах рукописи

№

ГОРДЕЕВА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

НАРУШЕНИЯ СУТОЧНОГО РИТМА АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

14.00.06 — кардиология 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

003474777

ТОМСК — 2009

003474777

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ кардиологии СО РАМН.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Мордовии Виктор Фёдорович Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Поликарпов Леонид

Севостьянович

доктор медицинских наук, профессор Удут Владимир Васильевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится '¿У " 009 г. в 9 часов на заседании дис-

сертационного совета при Учреждении РАМН НИИ кардиологии СО

РАМН по адресу г. Томск, ул. Киевская, 111.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения РАМН НИИ кардиологии СО РАМН.

Автореферат разослан U-ICAaJ 2009 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук

Пекарский Станислав Евгеньевич

И.Н. Ворожцова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно-сосудистой системы. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы "Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации", распространенность АГ среди населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 39,5% (С.А. Шальнова, Ю.А. Баланова, В.В. Константинов и др., 2006).

Одно из первых мест среди причин заболеваемости, инвалидности и смертности у людей наиболее трудоспособного возраста занимает АГ. Среди органов-мишеней, страдающих в первую очередь при АГ, основными являются сердце, почки и мозг. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) во всем мире занимают второе-третье место в общей структуре смертности и являются ведущей причиной инвалидизации взрослого населения. Заболеваемость инсультом составляет 2,5 - 3 случая на 1000 населения в год, смертность -1 случай на 1000 населения в год. Ежегодно в мире переносят инсульт более 20 миллионов человек, а в России - более 450 тысяч человек в год, примерно 200 тысяч из них погибают (В.И. Скворцова, 2008). Решающее значение в снижении смертности и инвалидизации вследствие мозгового инсульта и инфаркта миокарда принадлежит профилактике.

Диагностика АГ на основании измерения уровня АД в покое надолго предопределил представление о патофизиологическом механизме развития АГ как о монотонно-прогрессирующем изменении физических свойств сосудов (снижении эластичности крупных артерий и уменьшения просвета артерий мышечного типа), приводящих к увеличению сосудистого сопротивления и повышению АД. В свою очередь, повышение механического напряжения в сосудистой системе выступает как причина ее повреждения и развития осложнений АГ (Е.Е. Гогин, 1997).

Внедрение нового и значительно более информативного метода диагностики нарушений АД - амбулаторного мониторирования - трансформировало упрощенное представление об АД как о биологической константе в реальное представление о динамической величине, закономерно изменяющейся на протяжении суток. Это привело к расширенному физиологическому определению АД, как определенной формы суточному профилю, отражающему работу механизмов регуляции кровообращения, динамически изменяющих функциональное состояние сосудистой системы на протяжении суток (T.G. Pickering, 1986, J. Staessen, 1997).

Такое масштабное изменение физиологического определения АД открыло широкие возможности для понимания патофизиологических механизмов развития АГ и ее осложнений не просто как прогрессирующего увеличения общего напряжения в сосудистой системе, а как совокупности нарушений суточного профиля АД, отражающих аномалии работы различных механизмов контроля кровообращения. Патофизиологические механизмы влияния уровня АД и

его суточного ритма на формирование поражений органов-мишеней продолжают изучаться. Продемонстрировано, что на риск развития осложнений и поражение органов-мишеней оказывает влияние не только уровень артериального давления (Denis L. Clement, 2003, R.S. Khattar, 1997,1999; T. Ohkubo, 1997, J. Redon, 1998, R.H. Fagard, 2008), но и ритмичность его колебаний в течение суток. Исследования, выполненные в независимых центрах показали, что не только гипертрофия левого желудочка (I. Kuwajima,1992), но и риск сердечнососудистой смертности (J. Boggia, 2007; R.H. Fagard, 2008), прогрессирование церебральных сосудистых нарушений, включая немые ишемические повреждения (К. Капо, 2001; Y. Yamamoto, 2002), микроальбуминурию (J. Redon, 1994), прогрессирующую почечную недостаточность (M. Timio, 1994) и раннее поражение экстракраниальной части сонных артерий, были более выражены у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД, чем у пациентов с нормальными показателями суточного ритма. В рамках такого подхода в последнее время разрабатывается ряд теорий о различных нарушениях суточного профиля АД как независимых механизмах развития органных поражений при АГ (J. Boggia,. 2007). Однако, существует ряд работ, авторы которых не выявили связи между степенью ночного снижения АД и неблагоприятным прогнозом течения заболевания (К. Björldund, 2002, С. Cuspidi, 2003).

Таким образом, несмотря на общепринятое положение о неблагоприятном влиянии нарушения суточного ритма АД, существует ряд проблем, которые требуют дополнительных исследований. В настоящее время не существует единой методики определения степени ночного снижения АД и возможности точного автоматического распознавания индивидуальных периодов дневного бодрствования и ночного сна. Результаты, полученные при использовании существующих в настоящее время методов, достаточно противоречивы и не позволяют составить целостное представление о патогенетической связи между нарушением суточного ритма АД и закономерностью формирования патологических изменений органов-мишеней. Вместе с тем, возможность тонкой дифференциальной диагностики механизмов АГ несет в себе существенный потенциал для повышения эффективности стратификации риска и лечения, за счет разработки методов дифференцированного воздействия специфичных для соответствующих механизмов.

Цель исследования. Оценить роль нарушений циркадного ритма артериального давления и частоты сердечных сокращений как патогенетического фактора, участвующего в формировании органных поражений при артериальной гипертензии.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние нарушений суточного профиля артериального давления на характер течения артериальной гипертензии и динамику структурных изменений головного мозга, сердца и сосудов по данным 5-летнего проспективного наблюдения.

2. Выполнить сравнительный анализ прогностической значимости нового метода оценки суточного ритма АД и традиционного способа в

отношении развития субклинических и клинических поражений головного мозга, сердца и сосудов у пациентов с АГ.

3. Определить информативность нового способа оценки суточного ритма АД как дополнительного метода стратификации риска сердечнососудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией.

4. Оценить роль нарушения суточного ритма АД как фактора риска формирования органных поражений у пациентов с эссенциальной гипертонией. Научная новизна. По результатам 5-летнего проспективного наблюдения проведено изучение влияния суточного ритма артериального давления на формирование структурных изменений головного мозга, сердца и сосудов а также возникновение осложнений артериальной гипертонии. Продемонстрировано, что нарушение физиологического суточного ритма АД является самостоятельным патофизиологическим механизмом развития осложнений АГ.

Предложен новый метод более точной оценки суточного ритма АД и его нарушений как самостоятельного механизма развития осложнений АГ, позволяющий проводить дополнительную стратификацию риска для более дифференцированного лечения. Продемонстрировано преимущество нового метода оценки ночного снижения АД основанного на распознавания индивидуальных периодов ночного отдыха по вариабельности сердечного ритма по сравнению с традиционными методами его оценки. Применение нового метода определения степени ночного снижения АД имеет существенное значение для понимания патогенетических механизмов формирования органных поражений, в зависимости от структуры суточного ритма АД, и повышает достоверность определения предикторов неблагоприятного течения заболевания.

Практическая значимость. Обнаружена патогенетическая связь нарушения суточного ритма артериального давления с прогрессированием структурных изменений органов-мишеней: головного мозга, сердца и сонных артерии и развитием осложнений, что имеет существенное значение для выделения группы пациентов с повышенным риском неблагоприятного течения и для разработки методов фармакологической коррекции выявленных нарушений.

Продемонстрировано, что представленный метод автоматического анализа данных СМАД на основе объективного и точного распознавания индивидуальных периодов ночного отдыха непосредственно по суточному профилю сердечного ритма позволяет точно оценивать феномен суточного ритма АД и его нарушения, и обладает клинической эффективностью и значимостью как способ оценки тяжести АГ и риска сердечно-сосудистых осложнений и структурных поражений органов-мишеней. Предложенный метод позволит существенно повысить диагностическую эффективность использования амбулаторного мо-ниторирования артериального давления в клинической практике и научных исследованиях.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. По данным 5-летнего проспективного наблюдения, у пациентов с АГ обнаружено преобладание цереброваскулярной патологии в структуре

органных осложнений, и определены факторы, оказывающие наиболее выраженное влияние на их возникновение.

2. На формирование поражений головного мозга, сердца и сонных артерий у пациентов с артериальной гипертензией наряду с уровнем АД, оказывает влияние нарушение его суточного ритма, являющееся самостоятельным патогенетическим фактором.

3. Новый метод оценки суточного ритма артериального давления обладает высокой значимостью в прогнозировании риска развития сердечнососудистых осложнений, включая возникновение мозговых инсультов и инфарктов миокарда, прогрессирование хронической гипертензивной энцефалопатии, ремоделирование миокарда левого желудочка и магистральных артерий.

Апробация работы состоялась на заседании научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в НИИ кардиологии СО РАМН (протокол № 265 от 9 июня 2009 г.). Материалы работы доложены на 9-м и 10-ом ежегодных семинарах "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии" (г.Томск, 2008, 2009), V конференции молодых ученых России с международным участием (Москва - 2008), Всероссийской научно-практической конференции "Прогресс кардиологии и снижение сердечнососудистой смертности в России (Москва, 2008), V Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения» (Вол-гоград,2009).

Внедрения. Основные положения работы внедрены в клинической практике отделения артериальных гипертоний НИИ кардиологии СО РАМН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, раздела собственных исследований, заключения выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками и 61 таблицей. Библиографический указатель включает 224 источников, из них 56 — отечественных и 168 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследовании участвовали 115 пациентов (53 женщины и 62 мужчины) в возрасте от 28 до 60 лет (средний возраст 48±6,7 лет), прошедшие полное клинико-инструментальное обследование и отвечавшие следующим критериям: наличие эссенциальной артериальной гипертензии в качестве основного заболевания по результатам расширенного клинико-инструментального исследования, включавшего СМАД, согласие пациентов на участие в проводимом исследовании, возраст до 60 лет, отсутствие явных клинических проявлений органических поражений органов-мишений (инфаркт миокарда, инсульт, стенози-рующий атеросклероз коронарных и сонных артерий и т.д.), отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний, способных повлиять на прогноз. Через 5 лет проводилось повторное расширенное клинико-инструментальное обследование, анализ медицинской документации и данных территориального отделения ЗАГС (для умерших пациентов).

Таблица 1

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование. Данные

анамнеза.

Показатели Вся группа (п=116)

Пол

Мужчин 62 (53%)

Женщин 53 (47%)

Социальный статус

Рабочие 33 (28,7%)

Служащие 56 (48,4%)

Пенсионеры 15 (13%)

Курильщики 40 (34,5%)

Давность АГ, лет 13,6(7,6)

Менее 5 лет 20(17%)

5-10 лет 33 (28%)

Более Юлет 63 (55%)

Отягощенная наследственность по АГ 83(71,5%)

Наследственность по ИБС и ОНМК 18(15,5%)

Степень АГ

Первая степень 56(48,1%)

Вторая степень 47(40,1%)

Третья степень 13 (11,7%)

Таблица 2

Показатели клинико-инструментального обследования пациентов по данным исходного обследования, М±ЗР._

Вся группа Женщины 47% Мужчины 53%

Показатели (п—116) (п=54) (п=62)

Возраст, лет 48,8±б,7 48,5±8,3 48,4±7,1

Рост, см 167,9±8,5 161,3 ±5,4 173,7±6,3*

Вес, кг 84,2±13,8 79,9 ±12,8 88,0 ± 13,7*

Индекс массы тела (Кет-ле), кг/м2 29,9± 4,3 30,4±5,6 29,2±4,2

Офисное САД,мм рт.ст 171,1± 28,5 101,0 ±16,5 105,4±14,1

Офисное ДАД,мм рт.ст 104± 12,9 69,2 ±7,4 75,0 ±11,0

Ср.суг. САД, мм рт.ст. 143,5 ±19,0 141,5±24,6 144,1±24,0

Ср. суг. ДАД, мм. рт.ст. 92,6±12,9 88,9±16,0 94,6±14,2

Общий холестерин крови, ммоль/л 6,0 ± 1,0 6,0±1,1 5,9±1,1

Глюкоза крови, ммоль/л 4,98±0,78 4,7 ± 0,5 5,0±0,8

Креатинин крови, мкмоль/л 79,05±12,9 71,9±13,8 85,4±13,6*

ММЛЖ 252,5± 68,2 275ДЗ±70,1 226,58±68,8*

ИММЛЖ,г/м2 123±30,2 136,2± 22,9 122,79±22,3*

Примечание: * - различия между группами статистически значимы при

уровне р<0,05

Стратификация больных по степени риска опиралась на международную оценку поражения органов мишеней и сердечно-сосудистх осложнений (2007 Guidelines for the management of arterial hypertension./ J Hypertens.- 2007.). Исследуемые пациенты представляли собой группы среднего и высокого риска.

- В группу от 40 до 49 лет входили 51 пациент (43,9%), 57 (49,1%) больных были старше 50 лет и 13 (11,2%) обследуемых были младше 40 лет.

- Сорок человек (34%) обследованных больных курили, шестнадцать человек из них выкуривали более 10 сигарет в день. Стаж курения составил в среднем 24,2 года.

- Лишь 13(11%) пациентов имели нормальную массу тела (ИМТ<25 кг/м2), у 49 (42%) пациентов отмечалась избыточная масса тела (ИМТ 25-29,9 кг/м2). 39 (33,6%) пациентов страдали ожирением I степени (ИМТ 30-34,9 кг/м2), 14 (12%)

- II степени (ИМТ от 35 до 39,9 кг/м2), а третьей степени (ИМТ более 40 кг/м2) встречалось у 1 пациента.

- Гиперхолестеринемия (общий сывороточный холестерин более 5 ммоль/л) наблюдалась в 77,5% (п=90) случаев.

-Пациенты с нарушением углеводного обмена не включались в исследование (глюкоза крови натощак в капиллярной крови, превышающая 6,1 ммоль/л, в плазме венозной крови >7, 0 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки глюкозой >11,1 ммоль/л.). (Критерии диагностики сахарного диабета ВОЗ 1999г.)

- у 71,5% (п=83) пациентов родители или близкие кровные родственники страдают или страдали АГ.

-Протеинурия была у 5% больных (белок в моче за сутки >300мг). -Гипертрофия миокарда была обнаружена у 67 (58%) пациентов. -Лишь 52 (45%) пациентов получали гипотензивную терапию. Монотерапию получали 30 (58%) пациентов, 22 (42%) - комбинированную терапию. При монотерапии наиболее использовались препараты из группы ингибиторов ангио-тензин-превращающего фермента, блокаторов кальциевых каналов, /3-адреноблокаторы. При комбинированной терапии использовались комибинации ингибиторов АПФ с диуретиками, /3 - адреноблокаторами, антагонистами кальция, а также мочегонных препаратов и антагонистов кальция. Целевой уровень АД достигнут только у 23 (20%) пациентов.

Суточное мониторирование артериального давления. Измерение артериального давления проводилось в течение суток с использованием заданного режима: 96 измерений в течение 24 часов с интервалом в 15 мин. Учитывались данные, включающие в себя не менее 80% эффективных измерений.

АД считалось определенно повышенным, если его значения в среднем за сутки превышали 130/80 мм.рт.ст, днем-135/85 мм.рт.ст., ночью-120/70 мм.рт.ст., индекс времени (ИВ) превышал 10-25%. Определялись среднесуточные, среднедневные и средненочные величины систолического и диастолического АД, как среднее всех сделанных измерений за соответствующий период: ср.-сут.АД = (АД1+АД2+...+АДп)/п , где АД - значения отдельных измерений сделанных прибором за период работы, а п - число таких измерений и степень ночного снижения (СНС, суточный индекс, СИ) артериального давления рассчитывали по формуле: (АДдень-АДночь)*100%/АД день. При этом ночной период определялся тремя способами: как фиксированный отрезок времени с 23.00 до 7.00, оценивался при помощи дневников пациентов, а также метода автоматического распознавания индивидуальных периодов суточной активности пациента.

Новый метод распознавания индивидуальных периодов дневного бодрствования и ночного отдыха пациента на основании анализа вариабельности сердечного ритма основан на том, что периоды дневного бодрствования и ночного сна различаются по величине значений частоты сердечных сокращений. Трансформация последовательности реальных измерений значений сердечного ритма в накопительную сумму после вычитания среднего позволяет получить гладкую функцию времени и имеет явные экстремумы в точках начала и конца периода низких значений сердечного ритма, соответствующих ночному отдыху. Она монотонно нарастает в течение дневного периода, когда значения ЧСС больше среднего за сутки, затем также монотонно снижается, в течение ночного периода, когда значения ЧСС меньше среднего за сутки, и опять нарастает в утренние часы, когда значения ЧСС опять становятся больше среднего за сутки. Таким образом, началу периода низких ночных значений соответствует максимум трансформированной последовательности, а концу - минимум. Соответствующие значения времени определяют искомый интервал.

Для каждой суточной последовательности данных мониторирования степень НС рассчитывалась трижды - отдельно для каждого метода анализа. Для практической реализации нового метода точного автоматического анализа данных амбулаторного мониторирования артериального давления на основе распознавания фактических периодов дневного бодрствования и ночного отдыха использовалось оригинальное компьютерное приложение, разработанное с.н.с. отделения артериальных гипертоний ТНЦ СО РАМН Пекарским С.Е., позволяющее выполнять также традиционный вариант анализа данных амбулаторного мониторирования. На основании оценки степени ночного снижения АД выделяли следующие группы: night-peakers - устойчивое повышение ночного АД - СИ АД<0; non-dippers-недостаточная степень снижения АД - 0<СИ АД<10%; dippers - оптимальная степень снижения АД - 10<СИ АД<20%; over-dippes -чрезмерное снижение АД- СИ АД>20%. Группа включала 2 пациентов и была объединена с группой dippers.

Кроме того, был использован групповой анализ, в котором все пациенты делились на группы в соответствии с терцилями распределения исходных значений НС АД.

Магнитно-резонансная томография MP-томография проводилась в лаборатории магнитно-резонансной томографии НИИ Кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель д.м.н. Усов В.Ю.). Выполнение исследования осуществлялось на магнитно-резонансном томографе «Magnetom-OPEN» («Siemens AG»,Германия), имеющем резистивный магнит с силой магнитного поля 0,2 Тесла. Для получения Тг и Т2-взвешенных изображений использовалась импульсная последовательность «Spin-Echo». Для Тгвзвешенных изображений, выполненных в аксиальной, параллельно орбитомеатальной линии, и сагиттальной плоскостях, применялись параметры: TR = 450 ms, ТЕ = 15 ms, угол а =10°. Изображения в режиме Т2 имели следующие параметры: TR = 6000 ms, ТЕ = 117 ms и проводились в аксиальной плоскости. Толщина срезов составляла 6 мм.

Эхокарднография проводилась в лаборатории электрофизиологических методов исследования НИИ Кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель д.м.н. Соколов А.А.) с использованием аппарата "Sim 5000 plus"(Esaote-Biomedica, Италия) с датчиками 2,5 и 5 МГц. Исследование проводилось в положении лежа. Измерение параметров левого желудочка проводилось в М-режиме в соответствии с соглашением Penn (Penn convention), масса миокарда левого желудочка рассчитывалась по формуле Devereux: ММЛЖ(г)= =1,04х ((КДР+МЖП+ЗСЛЖ)3-КДР3)-13,6, определялся индекс массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела. ФВ рассчитывалась общепринятым способом с использованием встроенного программного обеспечения в М-режиме. Гипертрофию ЛЖ констатировали при наличии двух или трех ее признаков: ТМЖП ЛЖ и/или ТЗС ЛЖ в конце диастолы - 11 мм и более и ИММ ЛЖ > 125 г/м2 для мужчин и значения ИММ ЛЖ >110 г/м2 для женщин.

Тип ремоделирования левого желудочка определяли по соотношению суммы толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка на уровне зубца R ЭКГ и его конечного диастолического размера (КДР), а также с учетом величины ИММЛЖ. Отношение (ЗСЛЖ+МЖП)/КДР > 0,45 и увеличении ИММЛЖ оценивали как концентрическую ГЛЖ, при (ЗСЛЖ+МЖП)/КДР < 0,45 и увеличении ИММЛЖ - как эксцентрическую ГЛЖ, в случае же (ЗСЛЖ+МЖП)/КДР > 0,45 и нормальном ИММЛЖ - как концентрическое ремоделирование.

Ультразвуковое исследование экстракраниальных артерий Исследование проводилось по общепринятой методике. Оценка гемодинамики включала: линейное В-сканирование сонных артерий и ультразвуковую допплеро-графию с цветным картированием кровотока. Вычисляли степень стенозирова-ния сосуда, измеряли толщину бляшки в мм, диаметр сосуда в мм, толщину комплекса интима-медиа в мм.

Допплерография сонных артерий. Скорости кровотока измерялись во внутренней сонной артерии на уровне бифуркации общей сонной артерии при ее хорошей визуализации. С помощью встроенного программного обеспечения, рассчитывались максимальная линейная скорость, соответствующая систолическому выбросу ЛЖ, минимальная линейная скорость, соответствующая концу диастолы ЛЖ, средняя линейная скорость на протяжении всего сердечного цикла; пульсовой индекс, объемная скорость.

Методы математической обработки полученных данных. Полученные результаты обрабатывали с помощью стандартных методов медицинской статистики с использованием программы «Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США) для Windows ХР» и «Microsoft Excel 2007» MS Office 2007. Данные представлены в виде M±SD, где М- среднее арифметическое, SD-стандартное отклонение и Me(Q25-Q7s), где Me- медиана, Q25- 25-й квартиль, Q75- 75-й квартиль. Статистическая значимость различий между группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента для показателей, имеющих нормальное распределение и Манна-Уитни U теста для показателей, не удовлетворяющих требованиям для использования критерия Стьюдента. Значимость различий для качественных

переменных оценивалась с помощью кросстабуляции с использованием х2. Учитывая ограничения сравнительного метода, в дальнейшем использовался метод анализ с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для анализа взаимосвязи количественных признаков использовался корреляционный анализ по Спирмену. Для оценки индивидуального, независимого от других, включенных в анализ факторов, вклада независимых переменных в вариабельность исследуемой величины был использован метод множественной линейной регрессии.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние характеристик суточного профиля на частоту развития осложнений у пациентов с артериальной гипертензией по данным 5- летнего проспективного наблюдения

В течение 5-летнего периода наблюдения у 22 (19%) человек развились сердечно-сосудистые осложнения. В структуре осложнений заболевания доминировали мозговые инсульты их частота составляла 45% (п=10) от общего числа осложнений, инфаркта миокарда и смерти - 18% (п=4), стенокардии - 14% (п- 3). реваскуляризация- 5% (п=1) всех осложнений (рисунок 2).

Рис.2. Структура осложнений у больных артериальной гипертензией по данным 5-летнего проспективного наблюдения.

При помощи сравнительного анализа показателей клинико-инструментального обследования, суточного мониторирования было выявлено, что у пациентов с неблагоприятным течением заболевания статистически значимо более высокие значения возраста, показатели офисного АД, среднесуточные значения АД, (таблица 3). При этом влияние среднесуточных показателей АД на прогноз заболевания более выражено, чем результатов казуальных измерений.

Таблица 3

Сравнительная таблица некоторых клинико-лабораторных показателей между группами с благоприятным и осложненным течением АГ.__

Благоприятное течение АГ Осложненное течение АГ Р

Пол

мужчин 47 (50%) 15(68%) 0,1

женщин 47 (50%) 7(31%)

Возраст, лет 48,0±6,7 52,5±5,8 0,004

Индекс массы тела, кг/м2. 29,9±4,3 30,3±4,6 0,6

Курильщики 26 (28%) 9(41%) 0,3

Семейный анамнез ССЗ 15(16%) 5 (23%) 0,1

Холестерин крови, ммоль/л 5,9±0,9 6,3±1,3 0,07

Офисное САД, мм рт.ст 167,4±22,9 186, 8±28,3 0,003

Офисное ДАД, мм рт.ст 103,1±13,5 108,4±9,57 0,08

Среднесуточное САД 140,9±18,5 156,4±16,0 0,0006

Среднесуточное ДАД 90,6± 13,1 101,0±10,9 0,001

По результатам исходного эхо-кг у пациентов, входящих в группу осложненного течения АГ, чаще выявлялись признаки гипертрофии левого желудочка 14 человек (64%), у пациентов без осложнений - 32 (34%). 6,52, р=0,01. При этом в группе с осложнениями степень гипертрофии левого желудочка была более выражена. Чаще обнаруживались признаки атеросклеротиче-ского поражения сонных артерий по результатам исходного исследования 4 (20%), в группе без осложнений-8 (9%) пациентов.^=1,9, р=0,11.

Проводился анализ связи средних показателей АД в различные периоды суток и степени его ночного снижения, полученных при помощи различных методов определения периодов суточной активности пациента с частотой развития осложнений.

При анализе данных СМАД ночное снижение АД определяется как относительная разница между дневными и ночными значениями АД. К сожалению, программное обеспечение, поставляемое с приборами СМАД, не обладает возможностью распознавать фазы дневного бодрствования и ночного отдыха при автоматическом анализе данных. Они используют для анализа данных фиксированные стандартные интервалы, которые могут существенно отличаться от индивидуального периода ночного отдыха и приводить к значительным ошибкам в оценке АД в дневной и ночной периоды.

Для повышения точности анализа, пациентам предлагается вести дневник и фиксировать время ночного сна. Однако, данные, получаемые из дневников также весьма субъективны, и не гарантируют повышения точности результатов. Оба метода показали плохую воспроизводимость оценок ночного снижения артериального давления при проведении повторных исследований, что означает низкую точность определения средних уровней дневного и ночного артериаль-

ного давления, используемого для их расчета. Таким образом, основным недостатком оценки НС АД по данным амбулаторного мониторирования артериального давления в настоящее время является отсутствие возможности точного автоматического распознавания индивидуальных периодов дневного бодрствования и ночного сна.

Была проведена сравнительная оценка данных, полученных при помощи методов на основании фиксированного ночного интервала 23:00-07:00, данных суточной активности, отмеченных в дневниках пациентов, и нового метода распознавания индивидуальных периодов дневного бодрствования и ночного отдыха пациента на основании анализа частоты сердечных сокращений.

Средняя продолжительность ночного периода максимальна для метода расчета на основании данных дневников - 9ч. 30 мин., для нового метода - 8ч. 35мин и превышала заданный 8-часовой ночной интервал 23:00-07:00.

Вместе с тем, средние значения артериального давления во все периоды суток, а также степень его ночного снижения значимо не отличались.

Оценка прогностической значимости средних показателей артериального

давления, полученных при помощи расчета, основанного на ночном интервале 23:00-07:00, метода, на основании данных дневников пациентов и нового метода определения ночного периода на основании анализа частоты сердечных сокращений

Расчет показателей СМАД с использованием фиксированного временного интервала, в котором ночной период был определен с 23:00 до 7:00, был проведен у всех 115 пациентов.

При проведении СМАД пациентам предлагали дневники, в которых фиксировалась продолжительность ночного сна и физическую активность в течение дня. Были получены данные для 103 человек. Информация была использована при анализе данных СМАД.

С помощью метода распознавания индивидуальных периодов дневного бодрствования и ночного отдыха пациента непосредственно по данным мониторирования были получены данные для 109 человек.

В соответствии с терцилями исходных значений АД и степени ночного снижения были сформированы группы отдельно для данных, полученных при помощи каждого метода расчета. При помощи кросстабуляции проводилась оценка связи частоты возникновения первичной конечной точки в 3 группах с различным уровнем АД.

По результатам 5 лет наблюдения было получено статистически значимое увеличение частоты случаев осложнений по мере увеличения степени повышения среднесуточного АД: для САД 11=0,3, р=0,0008, для диастолического АД 11=0,3, р=0,0004;

-средних показателей дневного АД: для САД 11=0,3, р=0,0004-0,0001, для ДАД 11=0,3, р=0,0004 - и была сопоставима для всех методов расчета;

-при оценке связи частоты возникновения осложнений и уровня АД в ночное время наиболее значимой была связь с показателями, полученными при помощи нового метода: для САД 11=0,2, р=0,003; для ДАД 11=0,2, р=0,01.

Для анализа связи степени ночного снижения пациенты делились на группы в соответствии с терцилями распределения исходных значений НС АД. Были выделены следующие группы: по степени НС САД: 1-я группа - менее 1%, вторая - 1-7%, 3-я - более 7%. По степени НС ДАД: 1-я группа - менее 3%, вторая - 3-9%, 3-я - более 9%.

При сравнительной оценке связи между степенью ночного снижения АД и возникновением сердечно-сосудистых осложнений за 5 лет отмечено статистически значимое высокое прогностическое значение ночного снижения АД, полученного новым методом. Частота развития первичной конечной точки в группах с значительным, незначительным ночным снижением АД, и повышением АД в ночное время составляла соответственно для САД - 10/37 (27%), 8/36(22%), 4/36(11%) (г=-0,16, р=0,09), для ДАД- 11/37 (29,7%), 7/36 (19,4%), 4/36 (11,1%) (г=-0,19, р=0,04). Группы пациентов, сформированные на основании данных НСАД, полученных стандартным методом статистически значимо не различались: частота развития осложнений для НС систолического АД составляла соответственно 6/39 (15,4%), 8/38 (21%), 8/37(22%) (г=0,09 р=0,3). Для НС диастолического АД - 5/37 (13,5%), 9/39 (23,8%), 8/39 (20,5%) (г=0,07, р=0,4).Различия частоты развития осложнений между группами, полученными при помощи данных дневников, были незначимы: для НС систолического АД 6/34 (17,7%), 6/34 (17,7%), 7/35 (20%) случаев (г=0,02, р=0,8), для НС диастолического АД 7/36 (19,4%), 6/33 (18,2%), 6/34(17,6%), (г=-0,19,р=0,8),рис.3,4.

Рис.3.Количество осложнений в Рис.4. Количество осложнений в

группах с различной степенью НС группах с различной степенью НС САД. ДАД

Влияние характеристик суточного профиля АД на развитие структурных изменений головного мозга по данным МРТ у пациентов с АГ

К МРТ-признакам ГЭ относят нарушение ликвородинамики (гидроцефалию), внутричерепную гипертензию и проявления цереброваскулярной ишемии в виде фокальных поражений белого вещества мозга и лакунарных инфарктов. Несмотря на отсутствие значительной неврологической симптоматики и явных признаков поражения органов-мишеней частота выявления структурных изменений мозга при МРТ у больных с АГ по данным первого обследования составляет 86%, а через 5 лет достигает 100% (таблица 4). Таким образом, по данным повторных МРТ отмечается отрицательная динамика. Исходно изолированные формы ГЭ наблюдались у 25,5% пациентов, при повторном обследовании -лишь у 4%. При первом обследовании частота регистрации признаков внутричерепной гипертензии при АГ составляет 56,9%, за время наблюдения признаки появились у 31,3 % пациентов. У 50,9% больных произошло прогрессирование ПВО, в том числе вновь развился за время наблюдения у 31,4% человек.

Таблица 4

Частота встречаемости МРТ- признаков гипертензивной энцефалопатии

МРТ-признаки исход через 5 лет

п % п %

РЖ 20 39,2 40 78,4

РСАП 35 68,6 44 86,3

НЛ 40 78,4 46 90,2

ПВО 23 45,1 39 76,5

РБ 15 29,4 42 82,4

НДБС 16 31,4 24 47,1

ВЧГ 29 56,9 45 88,2

ФПБВ 26 51,0 39 76,5

Лакуны 10 19,6 13 25,5

ГЭ 44 86,3 51 100,0

Обнаружено, что появление и прогрессирование структурных изменений мозга зависит от уровня системного АД в разное время суток и его суточного ритма. При анализе частоты прогрессировании ПВО в группах, сформированных в соответствии с комбинированными терцилями исходных значений АД было обнаружено, что прогрессирование лейкоараиоза связано со средними показателями ДАД в ночное время полученного при расчете на основании данных дневников (Я=0,3, р=0,03), и нового метода расчета (11=0,2, р=0,02), а также степенью ночного снижения как систолического так и диастолического артериального давления. Показатели НС АД, полученные при помощи метода нового метода определения периодов суточной активности пациента в большей степени связаны с прогрессированием перивентрикулярного отека, чем показатели, рассчитанные другими методами (рисунок 5,6). Для показателей, полученных при помощи расчета с фиксированным ночным интервалом связи между частотой прогрессирования ПВО и степенью ночного снижения не было выявлено:

для САД (11=0,001, р=1,0), для ДАД ( 1^=0,09, р=0,5), была обнаружена связь между степенью СН ДАД, полученного при помощи расчета на основании данных дневников (И=-0,3, р=0,04), а также показателей, полученных при помощи нового метода: НС САД (Я=-0,32, р=0,04) и НС ДАД ^=-0,25, р=0,04).

стандартный расчет данные дневников новый метод ^ повышение * незначительное снижение значительное снижение

стандартный расчет ддниыедневников новый метод

Рис. 5. Количество пациентов с про- Рис.6. Количество пациентов с про-грессированием ПВО в группах с раз- грессированием ПВО в группах с раз-

личным суточным ритмом САД

личным суточным ритмом ДАД

При сравнительном анализе групп было обнаружено, пациенты с появившимся расширением борозд имели более высокий уровень среднесуточных показателей АД, а также средних показателей систолического АД как в дневное так и в ночное время, полученных при помощи методов с использованием фиксированного ночного интервала и автоматического определения ночного периода. Группы не различались по средним показателям АД, полученным при помощи данных дневников пациентов, степени ночного снижения АД, уровень значимости сопоставим для всех методов анализа данных СМАД, (таблица 5).

Таблица 5

Связь уровня средних значений АД в различные периоды суток, полученных при различных способах расчета данных СМАД и частоты возникновения

Показатели СМАД Расширение борозд появилось Расширение борозд не обнаружено Р

Ср.суточное САД 153,16±16,46 131,87±12,15 0,003

Ср.суточное ДАД 98,6±9,63 8б,13±20,34 0,023

Стандартный метод

Ср.дневное САД 155,14±1б,23 133,51±11,76 0,001

Ср.дневное ДАД 100,30±8,86 94,47±13,73 0,158

Средненочное САД 152,11±19,41 127,72±15,15 0,002

Средненочное ДАД 96,63±12,76 88,53±14,82 0,14

Расчет на основании нового метода

Ср.дневное САД 153,14±17,20 133,87±12,73 0,006

Ср.дневное ДАД 98,57±9,52 88,бЗ±20,48 0,057

Средненочное САД 147,34±18,62 126,75±13,65 0,006

Средненочное ДАД 94,46±12,19 82,50±22,50 0,058

Спустя 5-летний период наблюдения отмечается статистически значимое увеличение линейных размеров субарахноидальных пространств головного мозга (таблица б).

Таблица 6

Динамика линейных размеров ликвороповодящей системы головного мозга

Исход Через 5 лет Р

Боковые желудочки головного мозга

Тело боковых желудочков мозга справа, см. 1,ООН),29 0,99±0,32 0,83

Тело боковых желудочков мозга слева, см. 1,0б±0,33 1,04±0,31 0,72

Правый передний рог боковых желудочков мозга, см. 0,80±0,40 0,80±0,34 1,00

Левый передний рог боковых желудочков мозга, см. 0,83±0,44 0,84±0,41 0,92

Правый задний рог боковых желудочков мозга, см. 1,08±0,36 1,01 ±0,3 8 0,19

Левый задний рог боковых желудочков мозга, см. 1,12±0,34 1,02±0,32 0,06

Субарахноидальные пространства

Фронтальная область справа, см. 0,31±0,17 0,74±0,43 0,0000

Фронтальная область слева, см. 0,32±0,13 0,70±0,40 0,0000

Париетальная область справа, см. 0,25±0,08 0,61±0,46 0,0000

Париетальная область слева, см. 0,27±0,09 0,64±0,49 0,0000

Окципитальная область справа, см. 0,19±0,05 0,58±0,49 0,0000

Окципитальная область слева, см. 0,18±0,05 0,48±0,39 0,0000

Обнаружена корреляционная зависимость между динамикой линейных размеров боковых желудочков и субарахноидальных пространств головного мозга и показателями суточного профиля АД, (таблица 7).

Таким образом, прогрессирование гипертензивной энцефалопатии определяется величиной как систолического так и диастолического АД, а также степенью его снижения в ночное время.

Корреляционные связи показателей СМАД, рассчитанные при помощи данных дневников пациентов и динамик ликворопроводящей системы головного мозга_

Ср.суг.САД Стандартный метод расчета Расчет по данным дневников Новый

ср.дн. ДАД Ср.ноч. САД Ср.дн. ДАД Ср.ноч.ДАД СрднДАД С

тело бокового желудочка мозга справа. 0,1095 0,1026 -0,0009 0,16 0,075 0,1593

тело бокового желудочка мозга слева. 0,1728 0,1799 -0,0273 0,2027 0,1221 0,2283

передний рог правого бокового желудочка мозга 0,086 0,1036 0,1469 0,1269 0,1291 0,121

передний рог левого бокового желудочка мозга. 0,1784 0,196 0,2422 0,1944 0,2154 0,1963

задний рог правого бокового желудочка мозга. 0,1108 0,122 0,2889 0,1078 0,1313 0,0968

задний рог левого бокового желудочка мозга. 0,281 0,297 0,4103* 0,2665 0,2934 0,306

САП фронтальной области справа 0,418» 0,371* -0,1297 0,4434* 0,3148 0,4341*

САП фронтальной области слева 0,468* 0,429* -0,1627 0,4711* 0,3952* 0,4896*

САП париетальной области справа 0,2015 0,1673 -0,0339 0,2397 0,1351 -0,2057

САП париетальной области слева 0,3506 0,3273 -0,1229 0,3656 0,3086 0,3306

САП затылочной области справа 0,3419 0,3159 -0,0634 0,3663 0,2682 0,3297

САП затылочной области слева 0,2194 0,1751 0,0195 0,2583 -0,1402 -0,2282

*- р<0,05

Влияние характеристик суточного профиля АД на формирование гипертрофии левого желудочка и его геометрической модели

Ремоделирование сердечно-сосудистой системы является неизменным атрибутом гипертонической болезни, являясь, с одной стороны, осложнением артериальной гипертензии, а с другой - фактором ее прогрессировавши Гипертрофия левого желудочка при исходном обследовании обнаружена у 55 (58,5%) пациентов. При повторном исследовании число пациентов с ГЛЖ увеличилось до 88%, ^=21,36, р=0,00001. В течение 5-летнего периода наблюдения ГЛЖ появилась у 28 (29,7%) человек, не выявлено во время повторных обследований - у 11 (11,7%) человек.

Показатели эхокардиографии, полученные при повторных обследованиях представлены в таблице 8. За время наблюдения статистически значимо увеличился конечный систолический размер, толщина межжелудочковой перегородки.

Таблица 8

Динамика показателей ЭхоКГ, М±5Р, в течение 5-летнего наблюдения.

показатель Исход Через 5 лет Р

КДР,мм 47,72±5,88 48,20±5,01 0,43

КСР, мм 24,35± 12,73 29,97±5,02 0,0002

ФВ,% 66,07±7,11 67,13±6,53 0,21

МЖП,мм 11,57±2,32 11,97±1,91 0,03

ЗСЛЖ,мм 10,74±1,61 10,87±1,41 0,42

ММЛЖ, г 251,30±83,34 259,48±61,90 0,28

ИММЛЖ, г/м2 130,31±42,28 134,30±27,85 0,31

Была выявлена статистически значимая связь динамики ММЛЖ и среднесуточного САД (К=0,27,р=0,01), среднедневного САД, рассчитанного при помощи метода на основе фиксированного ночного периода (Я=0,25, р=0,02), а также показателей, полученных при помощи нового метода: среднедневного систолического (11=0,3, р=0,004), диастолического (11=0,23, р=0,02) АД, средненочного систолического АД (11=0,21, р=0,04) и степени НС САД (И=-0,21, р=0,04). Следует отметить, что показатели, полученные при помощи нового метода, обладали более выраженной связью с изменением ММЛЖ.

При сравнении динамики ММЛЖ в группах комбинированных терцилей исходных показателей СМАД, полученных всеми тремя способами расчета, при помощи дисперсионного анализа, различались группы НС САД, полученных при помощи дневников пациентов (Н=6,2, р=0,04) и нового метода расчета (Н=10,5, р=0,01). Последующее сравнение в группах, сформированных в соответствии с данными, полученным при помощи нового метода, продемонстрировало более значительное увеличение ММЛЖ в группе недостаточного НС САД -28,8 (14,6-54,4) г. или 14,5 (7,4-27,9)% по сравнению с группой выраженного НС САД- -1(-33-32,5) г. или -0,5(-13,6-13,4)%, р=0,004. Для показателей, рассчитанных при помощи данных дневников, изменение ММЛЖ за пери-

од наблюдения составляло соответственно 30,9(5,9-55,1) г. или 13 (2,1-26,6)% и 0 (-32,3-33) г. или 0 (-12,9-14)%, р=0,01.

Изменения геометрической модели левого желудочка во время первого обследования обнаружили у 82% пациентов. Наиболее частым типом ремоде-лирования ЛЖ была концентрическая гипертрофия ЛЖ(КГЛЖ), реже встречались эксцентрическая гипертрофия и концентрическое ремоделирование. При повторном обследовании отмечено прогрессирование процесса ремоделирова-ния ЛЖ, у всех пациентов выявлено изменение формы левого желудочка. Увеличилась доля пациентов с концентрической и эксцентрической ГЛЖ, таблица 9.

Таблица 9

Частота встречаемости различных типов изменений формы ЛЖ.

Геометрическая модель ЛЖ исход через 5 лет

п % п %

концентрическая гипертрофия 28 29 32 34

эксцентрическая гипертрофия 27 27 51 54

концентрическое ремоделирование 24 25,5 11 11,7

нормальная геометрия 15 18,5 0 0

Оценка прогностического значения показателей СМАД, полученных стандартным способом, предлагаемым методом и расчетом, основанным на данных дневников пациентов, была выполнена путем сравнения частоты развития КГЛЖ между 3 группами пациентов, сформированными в соответствии с комбинированными терцилями распределения исходных данных СМАД. Выявлена статистически значимая связь степени средненочного САД (11=0,27, р=0,035), полученного при помощи расчета с использованием фиксированного ночного интервала 23:00-07:00. Необходимо также отметить связь степени НС САД и ДАД, рассчитанных при помощи нового метода и метода с учетом данных дневников пациентов. Для групп выраженного НС АД формирование КГЛЖ было нехарактерно. Наиболее часто КГЛЖ формировалась в группах недостаточного НСАД. вместе с тем, значимо не отличаясь от группы с повышением АД в ночное время (рис.7). Для НС САД ^=6,85, р=0,03; НС ДАД ^=6,72, р=0,03. Связь с уровнем НСДАД, полученным при помощи метода автоматического расчета ночного периода была более значимой, для НС САД ^=7,5, р=0,02; НС ДАД ¿=10,7, р=0,004, (рис.8).

32% 100%

повышение

незначительное выраженное

снижение снижение

= НССАД // НС ДАД

Рис. 7. Связь показателей СМАД, полученных при помощи расчета согласно данным дневников и частоты формирования концентрической ГЛЖ.

Примечание. - сформировалась КГЛЖ, э другие типы геометрической модели.

о %

повышение незначительное снижение ! другие типы геометрической модели

выраженное снижение сформировалась КГЛЖ

Рис. 8. Связь показателей СМАД, полученных при помощи нового метода расчета и частоты формирования концентрической ГЛЖ.

При сравнительной оценке групп пациентов с формированием концентрической и эксцентрической гипертрофии ЛЖ, в группе КГЛЖ отмечено не только более высокие средние значения систолического (р=0,001-0,01) и диа-столического АД (р=0,01-0,04), но более низкий уровень НС САД (р=0,01).

Влияние характеристик суточного профиля АД на ремоделирование сонных артерий по данным пятилетнего наблюдения

При анализе динамики ультразвуковых показателей сонных артерий в течение 5-лет у обследованных пациентов, отмечалось увеличение толщины комплекса интима-медиа: 1,07±0,02 мм при исходном обследовании и 1,24±0,03 мм при повторном (р=0,054). Во время первичного обследование увеличение интимо-медиального комплекса было обнаружено у 30 (43%) человек, при повторном - у 48 (69%) пациентов (х2=9,38, р=0,002). Значительно увеличилась частота атеросклероза сонных артерий, при исходном обследовании были зарегистрированы у 10 (14%) человек, через пятилетний период наблюдения — у 51

(72%), х =48,8 р=0,0001. Прогрессирование атеросклероза чаще развивалось у курильщиков (х2 =6,26, р=0,012).

Изменение толщины комплекса интима-медиа коррелирует с уровнем общего холестерина (11=0,28, р=0,02), и степенью НССАД, полученного при помощи показателей дневников пациентов (Я=-0,25, р=0,04) (рисунок 9) и нового метода автоматического определения периодов суточной активности пациента (11=-0,31, р=0,01), рисунок 10.

Cofrtiaton» (САЫа tllVTOc)

CoiralaUon« (СА.МЖ 11Dv*70c)

Рис. 9. Корреляционная связь НССАД, рассчитанного при помощи данных дневников пациентов и изменения толщины комплекса интима-медиа.

Рис.10. Корреляционная связь НССАД, рассчитанного при помощи нового метода и изменения толщины комплекса интима-медиа.

ВЫВОДЫ

1. По данным 5-летнего проспективного наблюдения выявлено значение нарушений суточного ритма артериального давления в качестве самостоятельного патогенетического фактора возникновения кардиоваскулярных осложнений артериальной гипертензии, включая фатальный, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, операцию реваскуляризации.

2. В структуре сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ за период наблюдения преобладали мозговые инсульты и прогрессирование хронических форм гипертензивной энцефалопатии.

3. На частоту прогрессирования перивентрикулярного отека наряду со средними значениями АД в ночное время, оказывало влияние нарушение его суточного ритма.

4. Формирование структурных изменений мозга происходит одновременно с изменениями других органов - утолщением интимо-медиального комплекса магистральных артерий и ремоделированием левого желудочка сердца.

5. Дополнительным фактором поражения органов при артериальной гипертензии, наряду уровнем АД, является нарушение его суточного ритма.

6. Новый метод автоматического анализа данных амбулаторного мониторирования АД, на основе распознавания индивидуальных периодов ночного отдыха непосредственно по суточному профилю сердечного ритма позволяет более точно оценивать феномен суточного ритма АД и его нарушения по сравнению с традиционными способами, обладает высокой значимостью в прогнозировании формирования структурных поражений органов-мишеней и имеет дополнительное значение для стратификации риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо учитывать недостаточное снижение артериального давления в ночное время в качестве фактора риска возникновения структурных изменений головного мозга, ремоделирования левого желудочка и изменения толщины интимо-медиального комплекса и развития сердечно-сосудистых осложнений.

2, Для оценки суточного ритма артериального давления целесообразно использовать новый метод определения степени ночного снижения АД на основе оценки индивидуального периода ночного отдыха непосредственно по данным суточного мониторирования, позволяющего более точно оценивать феномен суточного ритма АД и его нарушения, по сравнению с традиционными способами, и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Частота возникновения сердечнососудистых осложнений и факторы риска их формирования у пациентов с артериальной гипертензией по данным пятилетнего наблюдения// Сибирский медицинский журнал.- 2008.- т.23.- №2.-с.59-63 (соавт. В.Ф.Мордовин, С.Е.Пекарский, НЛ.Афанасьева, Т.М. Рипп,

A.М.Русина).

2. Клиническая эффективность нового метода оценки ночного снижения АД на основе объективного распознавании фактических периодов ночного отдыха пациента непосредственно по данным амбулаторного мониторирования АД// Сибирский медицинский журнал.- 2009г.-т.24.-№2.- вып 1,- с.11-14 (соавт.

B.Ф.Мордовин, С.Е.Пекарский, Н.Л.Афанасьева, Т.М.Рипп).

3. Особенности суточного профиля артериального давления у больных с осложненным течением артериальной гипертензии по данным пятилетнего наблюдения// Материалы 9 ежегодного семинара "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии",- Томск, 2008 - с.7-9.

4. Оценка влияния показателей суточного ритма артериального давления на формирование и прогрессирование гипертензивной энцефалопатии у пациентов с артериальной гипертензией по данным 5-летнего проспективного наблюдения// Материалы 10 ежегодного семинара "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии".- Томск, 2009,- с.15-16.

5. Факторы риска формирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией по данным пятилетнего проспективного наблюдения/Материалы V конференции молодых ученых России с международным участием « Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» ,-М.-2008.-№6.- cl 12-113 (соавт. A.M. Русина).

6. Новый метод точной оценки данных суточного мониторирования артериального давления на основании распознавания фактических индивидуальных периодов активности пациента непосредственно по данным мониториро-вания/Тезисы всероссийской научно-практической конференции «Прогресс кариологии и снижение сердечно-сосудистой смертности в России.- М, 2008,-с.10-11 (соавт. В.Ф. Мордовии, С.Е. Пекарский).

7. Прогностическая ценность показателей суточного мониторирования артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией по данным пятилетнего наблюдения//Тезисы всероссийской научно-практической конференции «Прогресс кариологии и снижение сердечно-сосудистой смертности в России._ М,2008.-с.Ю (соавт. В.Ф. Мордовии, С.Е. Пекарский, H.JI. Афанасьева, A.M. Русина).

8. Прогностическая значимость данных суточного профиля артериального давления, полученных методом точного автоматического анализа данных на основе распознавания фактических периодов суточной активности пациента по данным 5- летнего проспективного наблюдения//Тезисы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии».-Томск, 2008.-c.109 (соавт. В.Ф.Мордовин, С.Е.Пекарский, Н.Л.Афанасьева, Т.М.Рипп, А.М.Русина)

9. Новый метод точной оценки ночного снижения артериального давления на основании распознавания фактических индивидуальных периодов ночного отдыха и дневной активности пациента непосредственно по данным суточного мониторирования//Тезисы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии».-Томск, 2008.-c.109 (соавт. В.Ф.Мордовин, С.Е.Пекарский, Н.Л.Афанасьева, Т.М.Рипп, А.М.Русина).

10. Оценка гипотензивного эффекта и церебропротективных свойств бе-та-блокаторов и антагонистов кальция. //Тезисы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии».-Томск, 2008.-c.127 (соавт. А.М.Русина, В.Ф.Мордовин, А.Ю. Фальковская, Н.Л.Афанасьева, Е.В. Федоренко, Усов В.Ю.,Трисс C.B.).

11. Влияние показателей суточного мониторирования артериального давления на формирование гипертрофии левого желудочка и его геометрической модели//Тезисы V Всерссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения».-Волгоград, 2009.-е. 16 (соавт. В.Ф.Мордовин, С.ЕЛекарский, Т.М.Рипп).

12. Оценка прогностической значимости показателей суточного ритма артериального давления для формирования и прогрессирования гипертензив-ной энцефалопатии. / Труды I Национального конгресса "Кардионеврология" Под редакцией Пирадова М.А., Фонякина А.В. //М.: Научный центр неврологии, 2008.-275-276 (соавт. В.Ф. Мордовии, С.Е. Пекарский, H.JI. Афанасьева, Т.М. Рипп, A.M. Русина).

13. Изучение антигипертензивной эффективности и церебропротектив-ных свойств метопролола, верапамила и фелодипина. //Тезисы всероссийской научно-практической конференции «Прогресс кариологии и снижение сердечно-сосудистой смертности в России.- М,-2008.-с.50 (соавт. A.M. Русина, В.Ф. Мордовии, Г.В. Семке, H.JI. Афанасьева, А.Ю. Фальковская).

14. An improved method of daytime/nighttime ABPM data analysis capable to produce accurate nighttime BP dip estimates predicting cardiovascular risk in hypertensive patients./ Materials of 19th European Meeting on Hypertension.//J. of Hypertension.-Milan.- 2009.- Vol. 27 (suppl. 4).- p.200 (so-aut. SE Pekarsky, VF Mordovin, GV Semke, M.V. Kolodina)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

вчг внутричерепная гипертензия

глж гипертрофия левого желудочка

гэ гипертензивная энцефалопатия

ДАД диастолическое артериальное давление

иммлж индекс массы миокарда левого желудочка

зслж задняя стенка левого желудочка

кглж концентрическая гипертрофия левого желудочка

КДР конечный диастолический размер

ммлж масса миокарда левого желудочка

МРТ магнитно-резонансная томография

НДБС нарушение дифференцировки белого и серого веществ

нл нарушение ликвородинамики

НСАД ночное снижение артериального давления

ПВО перивентрикулярный отёк

ПС пиковая скорость

РБ расширение борозд

РЖ расширение желудочков

РСАП расширение субарахноидального пространства

САД систолическое артериальное давление

САП субарахноидальное пространство

СИ суточный индекс

СМАД суточное мониторирование артериального давления

СНС степень ночного снижения

сс средняя скорость

мжп межжелудочковая перегородка

УЗИ ультразвуковое исследование

ФВ (ФИ) фракция выброса (изгнания)

ФПБВ фокальное повреждение белого вещества

чсс частота сердечных сокращений

ЭхоКГ эхокардиография

Тираж 100 экз. Заказ 654. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. (3822) 533018.

Артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно-сосудистой системы. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы "Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации", распространенность АГ среди населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 39,5% [50].

Одно из первых мест среди причин заболеваемости, инвалидизации и смертности у людей наиболее трудоспособного возраста занимает АГ [15]. Среди органов-мишеней, страдающих в первую очередь при АГ, основными являются сердце, почки и мозг. Решающее значение в снижении смертности и инвалидизации вследствие мозгового инсульта и инфаркта миокарда принадлежит первичной профилактике.

Диагностика АГ на основании измерения уровня АД в покое надолго предопределила представление о патофизиологическом механизме развития АГ как о монотонно-прогрессирующем изменении физических свойств сосудов (снижении эластичности крупных артерий и уменьшения просвета артерий мышечного типа), приводящих к увеличению сосудистого сопротивления и повышению АД. В свою очередь, повышение механического напряжения в сосудистой системе выступает как причина ее повреждения и развития осложнений АГ [11] .

Внедрение нового и значительно более информативного метода диагностики нарушений АД - амбулаторного мониторирования - трансформировало упрощенное представление об АД как о биологической константе в реальное представление о динамической величине, закономерно изменяющейся на протяжении суток. Это привело к расширенному физиологическому определению АД, как определенной формы суточному профилю, отражающему работу механизмов регуляции кровообращения, динамически изменяющих функциональное состояние сосудистой системы на протяжении суток [170, 198].

Такое масштабное изменение физиологического определения АД, в свою очередь, открыло широкие возможности для понимания патофизиологических механизмов развития АГ и ее осложнений не просто как прогрессирующего увеличения общего напряжения в сосудистой системе, а как совокупности нарушений суточного профиля АД, отражающих аномалии работы различных механизмов контроля кровообращения. Патофизиологические механизмы влияния уровня АД и его суточного ритма на формирование поражений органов-мишеней продолжают изучаться. Продемонстрировано, что на риск развития осложнений и поражение органов-мишеней оказывает влияние не только уровень артериального давления [47, 76, 115, 117, 157], но и ритмичность его колебаний в течение суток.

Исследования, выполненные в независимых центрах показали, что не только гипертрофия левого желудочка [127], но и риск сердечно-сосудистой смертности [66, 91], прогрессирование церебральных сосудистых нарушений, включая немые ишемические повреждения (ЛИ) [111, 223], микроальбуминурию [174], прогрессирующую почечную недостаточность [206] и раннее поражение экстракраниальной части сонных артерий, были более выражены у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД, чем у пациентов с нормальными показателями суточного ритма. В рамках такого подхода в последнее время разрабатывается ряд теорий о различных нарушениях суточного профиля АД как независимых механизмах развития АГ и ее осложнений [66].

Однако существует ряд работ, авторы которых не выявили связи между степенью ночного снижения АД и неблагоприятным прогнозом течения заболевания [65, 83].

Таким образом, несмотря на общепринятое положение о неблагоприятном влиянии нарушения суточного ритма АД, существует ряд проблем, которые требуют дополнительных исследований. В настоящее время не существует единой методики определения степени ночного снижения АД и возможности точного автоматического распознавания индивидуальных периодов дневного бодрствования и ночного сна. Результаты, полученные при использовании существующих в настоящее время методов, достаточно противоречивы и не позволяют составить целостное представление о патогенетической связи между нарушением суточного ритма АД и закономерностью формирования патологических изменений органов-мишеней. Вместе с тем, возможность тонкой дифференциальной диагностики механизмов АГ несет в себе существенный потенциал для повышения эффективности лечения за счет разработки методов дифференцированного воздействий специфичных для соответствующих механизмов.

Цель исследования

Оценить роль нарушений циркадного ритма артериального давления и частоты сердечных сокращений как патогенетического фактора, участвующего в формировании органных поражений при артериальной гипертензии.

Задачи исследования

1. Оценить влияние нарушений суточного профиля артериального давления на характер течения артериальной гипертензии и динамику структурных изменений головного мозга, сердца и сосудов по данным 5-летнего проспективного наблюдения.

2. Выполнить сравнительный анализ прогностической значимости нового метода оценки суточного ритма АД и традиционного способа в отношении развития субклинических и клинических поражений головного мозга, сердца и сосудов у пациентов с АГ

3. Определить информативность нового способа оценки суточного ритма АД как дополнительного метода стратификации риска сердечнососудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией.

4. Оценить роль нарушения суточного ритма АД как фактора риска формирования органных поражений у пациентов с эссенциальной гипертонией.

Научная новизна

По результатам 5-летнего проспективного наблюдения проведено изучение влияния суточного ритма артериального давления на формирование структурных изменений головного мозга, сердца и сосудов а также возникновение осложнений артериальной гипертонии. Продемонстрировано, что нарушение физиологического суточного ритма АД является самостоятельным патофизиологическим механизмом развития осложнений АГ.

Предложен новый метод более точной оценки суточного ритма АД и его нарушений как самостоятельного механизма развития осложнений АГ, позволяющий проводить дополнительную стратификацию риска для более дифференцированного лечения. Продемонстрировано преимущество нового метода оценки ночного снижения АД основанного на распознавания индивидуальных периодов ночного отдыха по вариабельности сердечного ритма по сравнению с традиционными методами его оценки. Применение нового метода определения степени ночного снижения АД имеет существенное значение для понимания патогенетических механизмов формирования органных поражений, в зависимости от структуры суточного ритма АД, и повышает достоверность определения предикторов неблагоприятного течения заболевания.

Практическая значимость работы

Обнаружена патогенетическая связь нарушения суточного ритма артериального давления с прогрессированием структурных изменений органов-мишеней: головного мозга, сердца и сонных артерии и развитием осложнений, что имеет существенное значение для выделения группы пациентов с повышенным риском неблагоприятного течения и для разработки методов фармакологической коррекции выявленных нарушений.

Продемонстрировано, что представленный метод автоматического анализа данных СМАД на основе объективного и точного распознавания индивидуальных периодов ночного отдыха непосредственно по суточному профилю сердечного ритма позволяет точно оценивать феномен суточного ритма АД и его нарушения, и обладает клинической эффективностью и значимостью как способ оценки тяжести АГ и риска сердечно-сосудистых осложнений и структурных поражений органов-мишеней. Предложенный метод позволит существенно повысить диагностическую эффективность использования амбулаторного мониторирования артериального давления в клинической практике и научных исследованиях.

Основные положения, выносимые на защиту

1. По данным 5-летнего проспективного наблюдения, у пациентов с АГ обнаружено преобладание цереброваскулярной патологии в структуре органных осложнений, и определены факторы, оказывающие наиболее выраженное влияние на их возникновение.

2. На формирование поражений головного мозга, сердца и сонных артерий у пациентов с артериальной гипертензией наряду с уровнем АД, оказывает влияние нарушение его суточного ритма, являющееся самостоятельным патогенетическим фактором.

3. Новый метод оценки суточного ритма артериального давления обладает высокой значимостью в прогнозировании риска развития сердечнососудистых осложнений, включая возникновение мозговых инсультов и инфарктов миокарда, прогрессирование хронической гипертензивной энцефалопатии, ремоделирование миокарда левого желудочка и магистральных артерий.

Апробация работы

Апробация состоялась на заседании научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в НИИ кардиологии СО РАМН (протокол № 2 65 от 9 июня 2009 г.). Материалы работы доложены на 9-м и 10-ом ежегодных семинарах "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии" (г.Томск, 2008, 2009), V конференции молодых ученых России с международным участием (Москва - 2008), Всероссийской научно-практической конференции "Прогресс кардиологии и снижение сердечнососудистой смертности в России (Москва, 2008), V Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения» (Волгоград, 2009).

По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, раздела собственных исследований, заключения выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками и 61 таблицей. Библиографический указатель включает 224 источников, из них 56 — отечественных и 168 зарубежных.

выводы

1. По данным 5-летнего проспективного наблюдения, выявлено значение нарушений суточного ритма артериального давления, в качестве самостоятельного патогенетического фактора возникновения кардиоваскулярных осложнений артериальной гипертензии, включая фатальный, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, операцию реваскуляризации.

2. В структуре сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ за период наблюдения преобладали мозговые инсульты и прогрессирование хронических форм гипертензивной энцефалопатии.

3. На частоту прогрессирования перивентрикулярного отека наряду со средними значениями АД в ночное время, оказывало влияние нарушение его суточного ритма.

4. Формирование структурных изменений мозга происходит одновременно с изменениями других органов - утолщением интимо-медиального комплекса магистральных артерий и ремоделированием левого желудочка сердца.

5. Дополнительным фактором поражения органов при артериальной гипертензии, наряду уровнем АД, является нарушение его суточного ритма.

6. Новый метод автоматического анализа данных амбулаторного мониторирования АД, на основе распознавания индивидуальных периодов ночного отдыха непосредственно по суточному профилю сердечного ритма позволяет более точно оценивать феномен суточного ритма АД и его нарушения по сравнению с традиционными способами, обладает высокой значимостью в прогнозировании формирования структурных поражений органов-мишеней и имеет дополнительное значение для стратификации риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо учитывать недостаточное снижение артериального давления в ночное время в качестве фактора риска возникновения структурных изменений головного мозга, ремоделирования левого желудочка и изменения толщины интимомедиального комплекса и развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Для оценки суточного ритма артериального давления целесообразно использовать новый метод определения степени ночного снижения АД на основе оценки индивидуального периода ночного отдыха непосредственно по данным суточного мониторирования, позволяющего более точно оценивать феномен суточного ритма АД и его нарушения, по сравнению с традиционными способами, и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.