Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушение физического и полового развития, гипогонадизм, связанные с нефропатиями, и их лечение

> ц 7

г1

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

КУХТЕВИЧ АЛЕКСЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

НАРУШЕНИЕ ФИЗИЧЕСКОГО И ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ. ГИПОГОНАДИЗМ, СВЯЗАННЫЕ С НЕФРОПАТИЯМИ. И ИХ ЛЕЧЕНИЕ

(14.00.05 - внутренние болезни 14.00.03 - эндокринология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1992

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор В.М.Ермоленко

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор А.А.Михайлов доктор медицинских на_ с, профессор А.С.Аметов доктор медицинских наук В.В.Фокеева

Ведущее учреждение - Лечебно-оздоровительное объединение при Кабинете министров России

Защита состоится " "__ 1992 г.

в_часов на заседании специализированного совета

<Д 074.05.03) при Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова (Москва, ул.Б.Пироговская, д.2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии

Автореферат разослан " "_ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук

старший научный сотрудник Т.В.Рябова

ОБЩЛ4 характеристика работы

АКТУАЛЬНОСТЬ.Связанные с нефропзтиями нарушение физического и полового развития подростков, гилогонадизм у взрослых больных способствуют социальной дезадаптации, препятствуют созданию семьи или могут привести к дисгармонии существующих семейных отношений, затруднить реализацию социально-профессионального потенциала больных. Именно поэтому коррекция указанных патологических синдромов является неотъемлемой частью мероприятий по социальной реабилитации и улучшению качества жизнн почечных Больных. Вместе с тем проблема лечения задержки физического и полового развития подростков, гипогонадиэм.э у взрослых больных с ! ¿фропатиями до настоящего времени находится в стадии разработки, что во многом связано с этсутствием единых представлений о патогенезе указанных :индромов. Так, обсуждается каузальная роль •иперпролактинемии (Muir и соавт., 1983), дефицита цинка [Mahajan и соавт., 1982), нарушения системы обратной связи в !>си гипоталамус-гипофиз-гонады (Gomez и соавт., 1930), »торичного гиперпаратиреоза (Massry и соавт., 1978), нарушения »нутритазовой гемодинамики после трансплантации почки (Billet и :оавт., 1984), циркуляции в крови субстанций, индуцируемых »кзогенными глюкокортикоидами и ингибирующих активность :оматомединов (Unterman и Phillips, 1985) - главных посредников -ормона роста при действии на хрящевую, костную и мышечную гкань.

В мировой практике для коррекции связанной с «ефропатиями задержки физического развития широко юименяется фактически только рекомбинантный соматотропин Fine и соавт., 1988, 1989), однако его эффект наблюдается ^леко не у всех больных и не распространяется на половое развитие. Опыт лечения гипогонздизма у взрослых больных с >аболеваниями почек шире и.включает использование парлодела агонист дофаминовых рецепторов, ингибитор секреции |ролактина), цинка, кломифена (антиэстроген, стимулятор :екреции гонадотропинов), хорионического гонадотропина, летаболитов витамина D3, половых гормонов, л в последние оды - и рекомбинантного человеческого эритропоэтина (Muir и :оавт.,1983; Mahajan и соавт., 1982; Barion и соавт., 1982; Lim и :оавт., 1978; Blumberg и соавт., 1980; Maeda и соавт., 1989; Lokot и соавт., 1991). Вместе с тем результаты применения этих ipenapaTOB весьма противоречивы, а опыт лечения распростра-1яетея в основном на больнЫх^находящихся на хроническом емодиализе, тогда как лица с консервативной стадией уремии, юлучающие малобелковую диету, реципиенты почечного рансплантата (РПТ), вольные с собранной функцией почек, длительно лечившиеся иммунодепрессзмтами и страдающие >есплодием, остаются без соответствующего лечения.

В связи с постоянным увеличением контингента почечных юльных, нуждающихся в социальной реабилитации, разработка эффективных методов печения задержки физического и юлового развития подростков, гипогонодизма у взросл, .х юльных приобретает особую актуальность.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучение патогенеза связанных с хроническими нефропатиями нарушений физического и полового развития у подростков и гипогонадизма у .взрослых для разработки методов ме;^и;:аментозной коррекции указанных синдромов и улучшения, .ем самым, социальной реабилитации и качества жизни больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определение роли дефицита цинка и гиперпролактинемии в патогенезе нарушения физического и полового развития у подростков и гипогонадизма у взрослых больных с нефропатиями.

2. Оценка и сопоставление терапевтической эффективности цинка сульфата, парлодела и кломифена в коррекции нарушенного физического и полового развития подростков с нефропатиями.

3. Оценка и сопоставление терапевтической эффективности цинка сульфата, парлодела, кломифена и рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭРП) в лечении гипогонадизма у взрослых больных с нефропатиями, включая больных с различными стадиями хронической почечной недостаточности (ХПН) и РПТ, а также пациентов с сохранной функцией почек, длительно лечившихся цитостатиками и глюкокортикоидами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые сформулирована обобщенная концепция патогенеза задержки физического и полового развития у подростков и гипогонадизма у взрослых, связанных с нефропатиями. Рассматриваемые синдромы впервые изучены в тесной взаимосвязи с эволюцией нефропатий и хронологией взросления (от детского и подросткового до взрослого состояния) с выделением общих закономёрностей патогенеза" и выработкой единых подходов к лечению бс-ъных.

Впервые установлена эффективность цинка сульфата и его комбинации с парлоделом в лечении замедленного физического и полового развития подростков с нефропатиями.

Впервые установлена принципиальная возможность лечения "диализной" гинекомастии цинком сульфатом, парлоделом и тамоксифеном (зитазониумом) и показана их высокая эффективность.

Впервые показана возможность и эффективность лечения гипогонадизма у РПТ цинком сульфатом и парлоделом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Впервые сопоставпена сравнительная эффективность цинка сульфата, его кс ьбинации с парлоделом и кломифена в лечении замедленного полового развития подростков с нефропатиями и разработаны соответствующие схемы лечения.

У взрослых больных сопоставлена сравнительная эффективность цинка сульфата, парлодела, кломифена и рчЭРП

в печении гипогонадизма, связанного с нефропатиями, и разработаны соответствующие схемы лечения. При этом у больных с ХПН, находящихся на малобелковой диете, РПТ и пациентов с азооспермией, длительно получавших цитостатики, лечебный эффект цинка сульфата, парлодела и кломифена исследован впервые.

ВНЕДРЕНИЕ

Методы лечения замедленного физического и полового развития у подростков, гипогонадизма у взрослых больных с нефропатмями цинка сульфатом, парлоделом, рчЭРП и кломи-феном внедрены и используются в амбулаторно-поликлиничес-ком, нефрологическом отделениях, отделении хронического гемодиализа клиники терапии и профболезней им.Е.М.Тареева ММА им.И.М.Сеченова, а также в нефрологических отделениях НИИ педиатрии РАМН и Московского НИИ педиатрии МЗ России, в отделениях нефрологии и хр нического гемодиализа ГКБ NN 24 и 50 г.Москвы, МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ->АЩИТУ

1. Патогенез нарушений физического и полового развития

и гипогонадизма, связанных с нефропатиями, мультифакториален и неодинаков у различных больных, что предопределяв неиден-гичные реакции на лечение и диктует необходимость индивидуального подхода к выбору терапии.

2. Цинка сульфат, парлодел и кломифен с сопоставимым »ффектом корректируют нарушенное физическое и половое развитие подростков с нефропатиями.

3. Цинка сульфат, парлодел, кломифен, рчЭРП »ффективны в лечении гипогонадизма, связанного с нефропатиями, у взрослых больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации докладывались на всесоюзных юнференциях "Актуальные вопросы клинической физиологии ючек и водно-солевого обмена' (Калуга, 1989), по физиологии ючек и электролитному балансу {Харьков, 1989), "Проблемы «ефротического синдрома и интерстициального нефрита у \етей" (Винница, 1990), 4-й конференции Польского научного >бщества нефрологов (Познань, 1988), 2-м симпозиуме Восточно-Европейских стран по нефрологии (Ленинград, 1989), »аседаниях Московского городского научного общества ►ндокринологов (1989), педиатров (1990).

Апробация диссертационной работы была проведена на •.овместной конференции кафедры терапии и профболезней и |роблемной лаборатории нефрологии ММА им.И.М.Сеченова октябрь 1991 г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 19 1ечатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация излож на на траницах машинописного текста и включает введение, 4 главы, аключение, выводы и практические рекомендации,

иллюстрирована 13 таблицами и 13 рисунками. Список литературы включает 175 работ.

КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Материалы и методы

Обследовано 150 больных мужского пола в возрасте от 10 до 53 лет, страдающие болезнями почек, среди них 65 подростков, отстающих в физическом и/или половом развитии, и 85 взрослых, страдзющи* гилогонадизмом. Подробная характеристика больных представлена а таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Клиническая характеристика подростков с нефропатиями, отстававших в физическом или половом развитии.

Подростки, Подростки, отстававшие отстававшие в физическом в половом развитии (л=35) развитии (п=38)

Возраст, пет 10-17 10-17

Диагноз:

- хронический гломеруло-

нефрит 24 27

- вторичный амилоидоз

почек 4 4

- урологическая патология 4 3

- люпус-нефрит 2 . 3

- болезнь Фанкони 1 1 Давность течения неф-

foпaтии, лет 4-15 5-15

ольные:

- с сохранной функций

почек 28 30

- РПТ 1 3

- с ХПН (на гемодиализе) 6 (2) 5 (2) Активность нефропатии:

- фаза обострения 15 16

- фаза ремиссии 20 22 Лечение иммунодепрессан-

тами: 30 (86%) 33 (87%)

- преднизолон, мг/кг 0,5 - 2,0

- азатиолрин, мг/кг 3,0-4,0

- хлорбутин, мг/кг 0,2

- циклофосфаи, мг/кг 2,0-4,0

Таблица 2. Клиническая характеристика взрослых больных с нефропатиями, страдающих гипогонадизмом.

Больные, Больные, РПТ находя- находящие-(п= 14) щиеся на ся на хро-малобеп- ническом ковой гемодиали-диете эе (п=23) (п=38)

Больные с сохранной функцией почек, длительно лечившийся иммунодепрессам-тами, страдающие бесплодием (п-10)

Возраст, лет 21-57 19-54 Креатинин

крови ммоль/л 0,15-0,54 1,0-2,0

Продолжительность течения, мес:

- нефропатии 16-245

- стадии ХПН 6-108

- стаж гемодиализа 0

- срок функционирования трансплантата 0

Больные с артериальной гипертонией, в % 91 Больные с наличием слабо- или умеренно выраженных признаков вторичного гипер-паратиреоза, в % 0

Прием (в анамнезе или в период наблюдения)

- цитостатиков 3

- глюкокортикои-дов 4

41-360 11-108

1-90

73,7

100

20-46 17-30

0,08- 0,07-0,11 0.32

10-202 70-144 22-144 0

12

2-54 2-98 71,4

100

14 14

20

10 10

0

0

о

о

3

Обследование подростков включало:

1. Антропометрию с оценкой физического (рост, масса гела) и полового развития. Вместо абсолютных показателей роста и массы гела в расчетах использовали показателе формированного отклонения (НО; в англоязычной научной литературе - SD5, standard deviation score), рассчитывавшийся по стандартной формуле: НО = (Ф - С) : СО, где Ф - факти 1еский рост (масса тепа) больного, С - средний (нормальный) рост

(масса тела) для данного возраста, СО - сигмальное отклонение роста (массы тела) для данного возраста.

Оценка полового развития производилась согласно 5-стадийной классификации (Tanner, 5 986). В комплексную оценку физического и полового развития подростков включали также исследование костного возраста по рентгенограммам кистей (Greulich и Pyle, 1959), сопоставлявшегося с паспортным яолрастом.

2. Профиль исследованных гормонов в плазме крови больных определялся радиоиммунологически с использованием коммерческих кит-наборов "CIS' ,"Amersham"1"Byk-Mallinck.rodt", "Минск" и включал гипофизарные (пролактик, ПРЛ; фолликуло-стнмулирующий гормон, ФСГ; лютеинизирующий гормон, ЛГ; соАлатотропный гормон, СТГ; тнреотропныи гормон, ТТГ), половые (тестостерон) и тиреоидные (трийодтиронин, Тз; тироксин, Т4) гормоны.

12 больным (подростки, отстающие в физическом развитии) перед началом лечения исследовали стимулированную секрецию Си. Образцы крови забирались до, а также через 15 и 30 мин после внутривенного введения инсулина (0,1 ЕД/кг).

3. Содержание цинка в плазме крови исследовали методом пламенной атомно-абсорбционной спектрофотометрии (аппарат ААС-2). Радиоиммунный анализ и исследование цинкемии проводились на базе научно-исследовательской лаборатории клинической биохимии гормонов ММА (зав,-проф.Т.Д.Большакова).

4. Анализ эякулята (сперму получали путем мастурбации > исследовали в течение первых 2 ч) производили у 13 подростков достигших 16 лег, на базе клинической лаборатории Центра охраны здоровья матери и ребенка МЗ России (зав.-Ю.Д.Балика).

Обследование взрослых больных включало:

1. Оценку потенции путем анкетирования по сексологическим критериям (Васильченко Г.С., 1983). Степень импотенции подразделяли в баллах:

0 - норма

1 - снижение либидо, количества спонтанных эрекций и коитусов

2 - 1 + уменьшение силы и продолжительности эрекций

3 - значительное снижение силы и продолжительности эрекций, выраженности оргазма, числа коитусов и спонтанной эрекций

4 - полная импотенция.

2. Общий осмотр Dbiii напраьиск оценку вторичних половых признаков, выявление атрофии тесжкул. гинекомастии, лакторем. Гинеко,\'.»стию подразделяли в балла* (Mutr и соавт., 1983):

0 - норма

1 - минимальная субареолярная узловатость

2 - субареолярное уплотнение, меньше диаметра ареолы

3 - уплотнение, равное диаметру ареолы

4 - уплотнение, превышающее диаметр ареолы

3. Маммаграфия производилась больным с гинекомастией на базе маммаграфического кабинета ММА (зав.- проф. И.Н.Запьцман).

зное (ПРЛ, ФСГ, ЛГ и

5. Содержание цинка в плазме крови исследовали методом пламенной атомно-абсорбционной спектрофотометрии (см.выше).

6. Анализ эякулята (сперму получали путем мастурбзцимг через 3-5 дней сексуальной абстиненции и исследовали в течение первых 2ч- см.выше).

7. Биопсия яичка выполнена 3 больным силами и на базе Андрологического центра при кафедре оперативном хирургии и топографической анатомии Университета дружбы народов (за».-член-корр.РАМН проф. И.Д.Кирпатовский).

Препараты - в лечении больных использовались: парлодел (бромкриптин) - таблетки по 2,5 мг; цинка сульфат (далее по тексту 'цинк") - порошки по 100 мг; кломифена цитрат -таблетки по 50 мг; рчЭРП "Эпрекс" и "Рекормон" - ампулы по 1000-2000-5000 ЕД; зитазониум (тамоксифен) - т.зб летки по 10 мг.

Статистическая обработка выполнялась методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдемта

1. Нарушение физического развитии

После предварительного обследования в связи с выявлением показателей антропометрии и костного возраста, свидетельствующих об отставании о физическом развитии (табл.3), больные были произвольно распределены на группы для стимулирующего лечения. Больным I группы назначался цинк в дозе 30-90 мг элемен. арного цинка в сутки; больным !! гоуппы -цинк (в вышеуказанной дозе) в комбинации с пэрлоделод в дозе 2,5 мг/сут; оспьные III группы наблюдались без стимулирующего лечения для контроля. В качестве дополнитег.ьного контроля обследовались 10 практически здоровых подростков в возрасте 10-17 лет.

определяли радиоим-

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблицз 3. Антропометрические показатели подростков с иефропатиямм, отстающих в физическом развитии, в динамике лечения (наблюдения)

I гр.(л»13) II гр.(п-9) Шгр(п=13) цинк, цинк, без

30-90 мг 30-90 мг лечения +

ларлодел, 2,5 мг

Паспортный возраст ,о

< а Й

13,8±0,5 14,9±0,1 12,8±0,4

Костный возраст (пет)

До 11.1±0,4 Срок лечения (наблюдения)

(мес) 7,2+1,3 НО роста:

-До -1,93+0,51

- После -1 72+0,47

- Динамика за 1 мес +0,029 НО массы тела:

-До -1,44+0,51

-После -1,38+0,44

12,4+1,2 10,5+0,8

11,1+2,0 14,8±1,9

-2,16+0,52

-1.62+0,48*

+0,03В

-1,40+0,77 -1,13+0,59

-0,58+0,40 -0,91+0,40 -0,027

-0,32+0,32 -0,64+0,36

* - (здесь и далее) достоверность различия показателей в динамике лечении (р<0,05-0,001).

В последующем для краткости изложения терапия одним препаратом (цинком, кломифемом и т.д.) будет условно называться монотерапией (хотя параллельно ряд больных получал по показаниям мочегонные, гипотензивные, антмбиотки и пром.), сочетанное применение цинка с парлоделом -комбинированной терапией.

1.1. Антропометрия

В результате мсжотералнн цинком (1 гр.) и комбинированного лечения ци«к+ларлодел (13 гр.) темпы роста увеличились (что подтверждается снижением показателей НО роста со зн-зком причем во £ гр.>! гр.), тогдз кзн у болоньи наблюд-ав^-ичс* без с тн*лут<рук>щ,е» о г.ечеямя («! гр.), продолжали! снижаться (табл.З).

Тан а а же тенденция прослеживалась .1 а отходами*» динамики показателей массы тела (табя.З).

1.2. Профиль исследованных гормонов

Показатели ПРЛ, ФСГ, ЛГ, СТГ, тестостерона и цинка а динамике лечения (наблюдения) представлены в таблицах 4,5.

1.3. Комментарий

Анализ результатов лечения нарушенного ф>иэического развития подростков с нефропатиями показал, что монотерапмя цинком и комбинация цинк+парподеп оказывают сопоставимое :тимулирующее влияние (эффективны соответственно в 69 и ^8%) в первую очередь на темпы роста больных.

Менее чувствительными к стимулирующей терапии были Зольные с нефропат»'1ми, характеризующимися прогредиентным -ечением (хронический гломерулонефрит с активным прогрес-:ирующим течением, амилоидоз почек, болезнь Фанкони), а ■акже подростки, страдавшие терминальной стадией ХПН и |аходившиеся на лечении хроническим гемодиализом. В то же рем я сопутствующая терапия иммунодепрессзнтами (в первую >чередь глюкокортикоидами), которую во время наблюдения ¡ли стимулирующего лечения и/или ранее получали 86% юльных, являлась в основном усугублякицим, но преодолимым фактором. Создается впечатление, что другие принимавшиеся »ядом больных препараты (мочегонные, антибиотики и проч.) на »езультаты стимулирующего лечения заметного влияния не казывали.

Результаты лечения во многом определялись снижением еличины гиперпролактинемии и повышением содержания естостерона (имеющего, как известно, мощный стимули-ующий и анаболический потенциал), которое сопровождалось араллельным подъемом уровня ЛГ. Динамика базального и тимулированного инсулиновой гипогликемией уровня СТГ была ©достаточно информативной.

Показатели тиреоидного профиля (ТЗ, Т4, ТТГ; данные не редставлены) в базальных условиях не выявили отклонений от ормы, что ставит под сомнение роль возможного гипотиреоза патогенезе отставания в физическом развитии.

Плазменный уровень цинка имел тенденцию к возрастанию больных всех 3 гр. (включая, как ни парадоксально, пациентов, ! получавших цинк), однако исходно низкий уровень цинкемии »пределявшийся только в I гр.) и/или ее возрастание в энечном счете не являлось гарантией эффективности терапии.

Отсутствовала четкая зависимость конечных результатов !чения от дозы цинка: при недостаточной эффективность ;чения повышение дозы с ЗО до 60-90 мг/сут оправдывало »бя в половине случаев.

В то же чремя среди пациентов, которым минимальная 1за была оставлена без изменения, лечение оказалось (зфективным в 80% случаев.

Таблица 4. Содержание гипофизарных и половых гормонов, а также цинк а в крови у подростков с нефропатиями, отстающих физическом развитии, в динамике лечения (наблюдения)

I гр. II гр.

(„«13) (п=9)

цинк, цинк

30-90 мг + парлодел 2,5 мг

III гр.

(п=13)

без

лечения

Контроль (п-10)

ПРЛ до

пмоль/л ПОСЛЕ

ФСГ ДО

мкед/мл ПОСЛЕ

ЛГ ДО

мкед/мл ПОСЛЕ

СТГ ДО

нг/мл ПОСЛЕ Тестостерон

до

нмоль/л ПОСЛЕ

Цинк ДО

ммоль/л ПОСЛЕ

** (здесь и далее) достоверность различия показателей я сравнении с контролем (р<0,05-0,01)

Таким образом, выбор дозы цинка не зависел строго от исходного показателя цинкемии и его колебаний в процессе терапевтического курса, а определялся динамикой клинических параметров (темпы роста, прибавки массы тела). Именно поэтому важно отметить необходимость подбора дозы цинка и ее последующей корректировки в зависимости от индивидуальной реакции больного на лечение. Вместе с тем, наличие или отсутствие стимулирующего эффекта цинка (в той или иной дозе) или его комбинации с парлоделом в отношении физического развития (роста, массы тела), как показапи результаты исследования, мо"<ет быть выяснено уже в первые 1-3 мес лечения. Отсутстьие такого эффекта в указанный период времени имело прогностическое значение, так как в подобных случаях убедительного влияния на рост не наблюдалось и при продлении лечебного курса свыше 2-3 мес. 1

652±144

236+35" ** 3,1^0,6

3,1±0,7 6,0±0,8

20,1 ±8,5 8,46±2,3 17,0±6,5

4,42+1,41

5,85±1,93

12,3±1,5"

21,0±3,7*

559+154

260±77 5,3±2,0

7,8±2,9 6,9+3,0 9,0±2,2

297±69

282±35 2,35±0,74

2,77±035

5,31±0,75

5,23±0,62

10,2±1,9 3,8±0,7 8,8±3,4 3,4±2,0

3,81±1,38 4,7±2,4 11,24±3,46 7,2+2,0 15,9±3,3 15,9±1,8 17,3±2,6 ■ 19,9±2,8

426±59 4,9±1,1 4,5±0,6 5И±0,6

8,6±1,9 17,1±1,6

Таблица 5. Базальное и стимулирсманное инсулином (0,1 ЕД/кг, п/к) содержание СТГ в крови у подростков с нефропатиями, страдающих отставанием в физическом развитии, до начала лечения цинком и парлоделом.

0 СТГ, нг/мл 15 мин 30 мин

Irp. (п=6) цинк 7,6±2,1 17,9±5,8 20,2±5,9

И гр.(п=6) цинк+парлодел 9.2±2,0" 21,6±10,9 13,2±2,8

Контроль (п=7) 4,1±0,5 14,2±1,9 32,7±6,1* 9

2. Нарушение полового развития

После предварительного обследования в связи с выявлением отставания в половом развитии (табл. 6) больные были произвольно распределены на 4 гр. Больным I гр назначался цинк в дозе 30-90 мг элементарного цинка в сут; больным II гр. - цинк (в вышеуказанной дозе) в комбинации с парлоделом в дозе 2,5 мг/сут; больным III гр. - кломифена цитрат в дозе 50-100 мг/сут. Больные IV гр. наблюдались без лечения (цинком, парлоделом, кломифеном) для контроля. В качестве дополнительного контроля обследовались 10 практически здоровых подростков в возрасте '10-17 лет.

2.1. Показатели полового развития

Исходно низкие показатели полового развития за период лечения (наблюдения) возросли во всех 4 гр. (табл. 6), при этом темпы ускорения увеличивались в ряду: IV гр., < II гр., < III гр., < I гр.

Следует отметить, что во II гр., помимо 6 больных, никогда ранее не получавших стимулирующей терапии, были включены 4 больных, прежде лечившихся монотерапией цинком с недостаточным эффектом (в результате у 3 таких больных корректировка лечения себя оправдала). Ill гр. составили больные, ранее лечившиеся цинком или его комбинацией с парлоделом с недостаточным эффектом (у большинства из них лечение кломифеном резко ускорило темпы полового созревания).

2.2. Сперматогенез

Эффективность лечения патоспермии (азоо- или астеноспермии) убывала в ряду: цинк+парлодел > цинк > кломифен. При этом все 6 больных с азооспермией, оказавшихся рефрактерными к лечению, ранее получали цитостатики, что может быть наиболее вероятной причиной азооспермии. Рефрактерность азооспермии к стимулирующей терапии а большинстве случаев не препятствовала параллельному

ускорению полового созревания. Еще у 9 больных I, II, Ш гр. стимулирующая терапия вызвала появление единичных или регулярных поллюций, что может рассматриваться как косвенный признак становления и развития сперматогенеза.

Таблица 6. Показатели полового развития подростков с иефропатиями, отстающих в половом развитии, в динамике лечения (наблюдения)

I гр. II гр. III rp. IV гр. Контроль

(п=14) (п=10) (п=6) (п=8) (п=10)

цинк цинк кломифен без

30-90мг 30-90мг 50-100мг лечения +

парлодел 2,5мг

Половое развитие стадии

до

ПОСЛЕ

Динамика за I мес Паспортный »оэраст

(ле1) ДО

Костный возраст

(дЗ

Срок лечения /наблюдения} (мес) ¿,6+

1.3

1,5+ 0,27*' 1.854 0,35 2.4± 0.6 1.25+ 0,16*

2.75+ 0,36^ 3.25+ 0,54 3,9+ о.гт- 1,5+

0,19 0,12 0.17 0,002

\.i !?j6± 14,8± 0,9 \2¿6± 0,5

»2.3± 0.4 ю, 3± 0.3 8.4± 0,4

3,35± 0,40

11,8± 8,8± 2,3 1,3

11,0+ 2,4

8 контрольной IV гр. эякулят исследовался только у 1 больного (нормоспермия), однако у остальных 7 больных в процессе наолюдения появления поллюций не отмечалось.

2.3. Профиль исследованных гормонов

Динамика ПРЛ, ФСГ, ЛГ, тестостерона и цинка представлена в таблица 7.

Тиреоидный профиль (ТЗ, Т4, ТТГ; данные не представлены), исследовавшийся в базальных условиях, не выявил отклонений от нормы ни в одной из 4 гр., что фактически исключает роль-возможного гипотиреоза в патогенезе отставания в половом развитии.

Таблица 7. Содержание гипофизарных и половых гормонов, а также цинка в крови у подростков с нефропатиями, отстающих в половом развитии, в динамике лечения

I гр. И гр. (п-14) (п=10) цинк цинк 30-90мг +

парлодел 2,5мг

III гр. IV гр. Контроль (п«б) ,(п=8) (г.« 10) кломифен без 50-100мг лечения

ПРЛ пмоль/л ДО ПОСЛЕ 657+ 59 264+ 63*~ 547± 139 291 ± 69 313± 103 545+ 200~ 448± 184 387+ 157" 426± 59

ФСГ до 2,7+ 0,5" 4,8± 1,8 6,6+ 2,5 2-2± 1,3 4,9± 1,1

мкед/мл ПОСЛЕ 2.9± 0,7 2:6х 2,3± 0,5

ЛГ мкед/мл до ПОСЛЕ 5,6± 0,6 20,0± 8,5 № 2,8 8,5± 2,0 № 14,8± 6,6 4,9± 1,2 0,9 4,5± 0,6

Тестостерон до 0,9 3,6± 1,5 1.4 2,4+ ' .4 8,6± 1,9

нмоль/л ПОСЛЕ 5,8± 1,9 Ю,2± 3,3 13,0+ 4,9 4,8± 1,7

Цинк ДО 11,9+ 1,2* 15,6± 3,1 21,3± 3,1 18,5± 2,6 17,1± 1,6

ммоль/л ПОСЛЕ 21,6+ 3,4*~ '!;s2± 20,8+ 5,0 ~ 17,4± 1,7

2.4. Комментарий

Наиболее высокие темпы стимуляции полового развития подростков с нефропатиями отмечены на фоне монотерапии цинком, оказавшимся эффективным у 78,5% больных. Малая чувствительность к монотерапии цинком или полное ее отсутствие наблюдалось у больных с нефропатиями, характери-!>ющимися прогредиентным течением (амилоидоз почек, хронический гломерулонефрит с активным прогрессирующим течением, включая гематурическую и нефротическую форму) »/или при длительном (более 2-4 лет) сочетанием приеме ¡..итостзтиков и глкжокортикоидов (в том числе у РПТ). При этом, однако, не следует абсолютизировать патогенетическую роль ни одного из подобных факторов. Так, например, наличие терминальной ХПН, леченной хроническим гемодиализом, не явилось препятствием для успешной стимуляции полового развития у больного в возрасте 14 лет 5 мес.

Комбинированная терапия цинк+парлодел (II гр.) уступила в эффективности монотерапии цинком (I гр.) и кломифеном (Ш гр.): лечение было результативным соответственно у 70; 7о,5 и 83,3% больных; по темпам ускорения полового развития она также занимала 3-е место после монотерапии цинком и кломифеном. Очевидно, что больные II группы имели больше факторов риска торможения полового развития, чем пациенты I группы: 40% из них ранее безуспешно лечились монотерапией 4Инком, а 40% - получали в период лечения также и активную терапию цитостатиками и гпюкокортикоидами! В подобных обстоятельствах, а также учитывая наиболее высокие результаты в стимуляции стерматогенеза, достигнутые у больных II группы, - итоги сочетанной терапии цинк+парлодел следует расценить как свидетельство высокого потенциала последней.

Лечение кломифеном продемонстрировало высокую эффективность в стимуляции полового созревания, но все же уступило в активности монотерапии цинком. Кроме того, преимущество цинка - в широте, его фармакологического потенциала, в частности, последний способен не только активно стимулировать также и рост, но и иммунитет, гемопоэз, процессы регенерации,- что имеет принципиальное значение для больных с нефропатиями (особенно в случае наличия нефроти-ческого синдрома или ХПЙ).

Результаты лечения всеми применявшимися препаратами (цинк, парлодел, кломифен) показали, что эффективность терапии, стимулирующей половое развитие, была ниже в случаях длительного применения высоких доз иммунодепрес-сантов (в первую очередь цитостатиков) и/или при снижении функции почек. Вместе с тем, последовательный индивидуализированный подбор препаратов (цинк—цинк+парлодел—кломифен) позволил активизировать половое развитие практически у всех без исключения больных, в том числе даже и у пациентов, считавшихся рефрактерными к терапии и испытывавших сочетан-ное воздейстгме различных факторов, тормозящих половое созревание.

Создается впечатление, что другие препараты (мочегонные, антибиотики, гипотензивные и проч.), принимавшиеся рядом

больных, не оказывали заметного влияния на результаты ле>-н» ния, стимулирующего половое развитие.

Оценка профиля исследовавшихся гормонов показала, чг> для обеспечения стимуляции полового развития (цинк, цинк -Ь парлодел) большое значение имело снижение ранее повышенного уровня ПРЛ, хотя, однако, в ходе лечения кломифеном высокий конечный результат был достигнут гри возрастание уровня ПРЛ вплоть до гиперпролактинемии. Синхронное увели чение концентраций ЛГ и тестостерона было универсальным (ьо в наименьшей степени выраженным у пациентов, не получавших лечения), отражая приоритетную роль функциональной оси ЛГ -тестостерон (гипофиз — клетки Лейдига тестикул) в обеспечен»« • ускорения полового созревания.

Динамика цинка в процессе стимулирующей терапии характеризовалось его колебаниями в пределах нормы, за исключением I группы больных, где исходно низкий уровень цинкемии возрос при лечении цинком в 2 раза.

Не наблюдалось четкой зависимости конечных результате!« лечения от дозы цинка; на выбор дозировки мало влияли исходные показатели цинкемии и ее колебаний в процессе лечения, а главным ориентиром в корректировке дозы была динамика клинических параметров (развитие вторичных половых признаков), спермограммы и профиля исследуемых гормонов (тестостерона, ЛГ, ПРЛ, ФСГ). При этом наличие или отсутствие стимулирующего эффекта кломифена, цинка (той или иной его дозы) или комбинации последнего с парлоделом в отношении полового развития, как показали результаты исследования, может быть уточнено уже в первые 1-3 мес терапии: при отсутствии такого эффекта в упомянутый отрезок времени убедительного влиянии на половое развитие не наблюдалось и при пролонгировании лечебного курса свыше 2-3 мес.

3. Лечение гипогонадизма у взрослых больных

3.1. Больные, находящиеся на малобелковой диете

После предварительного обследования в связи с (ыявлением клинико-лабораторных признаков гипогонадизма Зольные были произвольно распределены на две группы: 7 1ациентам в последующем назначали цинк (I гр.), 16 - парлодел II гр.).

3.1.1. Клиническая характеристика

В I группе в результате лечения цинком (30-9(3 мг »лементарного цинка в сутки сроком 1-7 мес, в среднем !,6+0,4) потенция улучшилась у 5 из б больных, предъявлявших калобы на ее сниже- 1ие (динамика средних показателей |редставлена в таблице 8), что проявлялось в увеличении :оличества коитусов, количества и силы спонтанных и 1ндуцир0ванных эрекций, усилении либидо. Зависимость между ыраженностью ХПН и результатами последующего лечения мнком (в отношении потенции) прослеживалась не у всех юльных, при этом наличие (или отсутствие) сопутствующей .итостатичсской (глюкокортикоидной) и/или гипотен~>1виоГ(

Таблица 8. Потенция, сперматогенез, а также содержание гипофизарных, половых гормонов и цинка в крови больных с уремическим гипогонадизмом, находящихся на малобелковой диете, до и после лечения цинком или парлоделом

1 гр. II гр. Контроль

(п«7) <п«16) (п=1б)

цинк ларлодел 2,5мг ,

30-90мг

Степень ДО 2,36±0,56 2,1±0,2 0,0

нмпотенции 1,0±0.3*

(баллы) ПОСЛЕ 1,57±0,43*

Спермограмма

количество

спермий,

млн/мл

до 45,8±8,1 115,9±19,7 >20,0-50,0

ПОСЛЕ: 82,3±20,7 82,5±16,5

подвижность

ДО 39,3±14,6 36,4±4,5 >50,0

ПОСЛЕ 59,4±4,9 46,6±4,7

зрелые

спермии, %

до 67,8±9,3 68,2±3,4

>50,0

ПОСЛЕ 69,5±5,4 70,2±5,0'

ПРЛ ДО 886±323 522±74** 289±44

пмоль/л ПОСЛЕ 869±24Г 489±197

ФСГ ДО 17,9±14,0 10,4±2,8 . 7.4±0,7

мкед/мп ПОСЛЕ 4,6±1 7,9±1,3

ЛГ ДО 13.7±3,1 11.5±1,4 8,5±1,1

мкед/мл ПОСЛЕ 44,4±34,2 13,0±1,6*

Тестостерон

ДО 7,6±1,4" 20,3+1,6 23,2±1,7

нмоль/л ПОСЛЕ 9.3+2,4** 19,5+1,8

Цинк ДО 12,0±2,1 12,7±0,5

ммоль/л ПОСЛЕ 19,7x4,0 -

терапии не являлось ведущим фактором, детерминирующим эффективность или неэффективность лечения цинком.

Стимулирующий эффект цинка в отношении потенции проявлялся, как правило, в течение первых 4 нед лечения. В случае отсутствия такого эффекта в указанный период дап. .1ейшее пропонгирование терапии было безрезультатным.

Динамика вторичных поповых признаков под влиянием лечения цинком включала улучшение полового оволосения у 1 из 2 больных, восстановление упругой консистенции у 1 больного, ранее имевшего гипотрофию тестикуп (положительная динамика подкреплялась у этого больного нормализацией сперматогенеза), регрессию клинических признаков гинекомастии (не подтвержденную, однако, маммаграфически).

Во II группе в результате лечения парлоделом (2,5 мг/сут, сроком 1-7мес, в среднем 2,5+0,3) степень импотенции в среднем достоверно снизилась (то-^л. 8). При этом эффект был выраженным у 9 из 14 больных с импотенцией, незначительным или отсутствовал - у 4, обратным (ухудшение) у 1.

Действие парподела в отношении потенции проявлялось уже в первые 7-10 дней; при отсутствии положитепьного »ффекта в течение 1-го месяца попытки пролонгиров?" > срок терапии были безрезультатны, а повышение дозы до 3,0-7,5 мг/сут (2-3 таблетки) - вызывало обратное действие. Выраженность ХПН (в пределах креатининемии 0,15-0,54 ммоль/л) и гипотензивная терапия не являлись ведущими факторами, определявшими эффективность печения парлоделом. Вместе с тем, следует отметить стабильное, латентное течение нефролатии у большинства больных II группы, тогда как • I группе (лечение цинком) активность нефролатии потребовала применения пульс-терапии лредниэолоном у 2 из 7 больных.

В процессе лечения парлодепом кпинические признаки гинекомастии, набпюдавшиеся у 1 бопьного, полностью регрес-:иро»али (маммаграфия в этом случае не проводилась) в течение 2 мес. Гипотрофия тестикул (тестоватая консистенция), эпределявшаяся перед началом приема парподела у 9 больных, после ее окончания сохранялась только у 5.

3.1.2. Сперматогенез

В целом по I группе перед началом лечения цинком «оличество сперматозоидов и их подвижность были в среднем :нижены, а процент зрепых спермий был нормален (табл. 8). В !роцессе лечения цинком количество сперматозоидов достоверно возросло, их подвижность имела тенденцию к увеличению в 1,5 раза; морфологический состав спермий практически не оменился (табл. 8). Еще у 1 из 7 больных I группы анализ »якулята не исследовался, однако в процессе лечения цинком «араллельно с повышением потенции появились регулярные юллюции, что в определенной мере подтверждает активацию 1роцессов сперматогенеза.

Во II группе исходные средние показатели количес'^а и морфологии сперматозоидов были нормальны, тогда ка,. их юдвижность - снижена (табл. 8).

Патоспермия не имела прямой связи с показателями почечной функции, вместе с тем ни у одного из больных при креатининемии выше 0,36 ммоль/л не было нормоспермии.

В результате лечения парлоделом количество сперматозоидов имело тенденцию к снижению в пределах нормы, показатель их морфологии практически не изменился, тогда как подвижность имела четкую тенденцию к возрастанию и почти достигла нормы (табл. 8;. Примечательно, что улучшение спермограммы наблюдалось при любых показателях креатининемии, поэтому причины отсутствия эффекта и даже обратного действия ларлодела (у 4 больных) не вполне ясны. Нельзя исключить, что у таких больных парлодел снизил лролактинемию ниже индивидуального критического уровня (хотя ниже средней нормы ПРЛ понизился только у 1 больного).

У 8 больных прослеживался четкий параллелизм между улучшением потенции и -лерматогенеза, однако, в 2 случаях динамика была разнонаправленной.

3.1.3. Профиль исследованных гормонов

Динамика ПРЛ, ФСГ, ЛГ, тестостерона и цинка в процессе лечения цинком и парлоделом представлена в. таблице 8. Обращает на себя внимание отсутствие связи между динамикой уровня ПРЛ и тестостерона, с одной стороны, и положительным эффектом лечения (как цинком, так и парлоделом) в отношении потенции, с другой стороны. Вместе с тем клинический эффект лечения цинком прослеживался на фоне значительного возрастания его уровня в плазме.

3.1.4. Комментарий

В лечении уремического гипогонадизма у больных, находящихся на малобелковой диете, цинк и парлодел проявили сопоставимую эффективность: лечение было результативно соответственно в 69 и 71% случаев. Определенное преимущество пар-лодела заключалось в более быстрых темпах развития положительного эффекта (7-10 дней против 2-4 нед). Вместе с тем контингент больных I группы (лечение цинком) отличался от такового II группы (лечение парлоделом) более высокой активностью течения нефропатий и наличием проводимой в связи с этим интенсивной иммунодепрессивной терапии, тогда как во (I группе больные характеризовались стабильным течением основного заболевания с медленным прогрессированием ХПН. Страдали артериальной гипертонией и лечились гипотензивными препаратами соответственно 85,7 и 93,8% больных 1-11 групп.

Несколько более рельефно выглядели результаты лечения цинком в отношении вторичных половых признаков - восстановление нормального полового оволосения, включая улучшение роста усов и бороды у 2 больных; вместе с тем во II гр. (лечение парлоде. ом) больных с подобными нарушениями не наблюдалось. Регрессия клинических признаков гинекомастии наблюдалась как под влиянием цинка, так и ларлодела.

Конечные результаты лечения в определенной мере зависели от дозы цинка и парлодела. Так, если для цинка при отсутствии клинико-лабораторного эффекта при дозе в 30 мг

элементарного цинка в сут ее повышение вплоть до 90 мг/сут у отдельных больных было эффективно, то при терапии парлоде-лом попытки повышения дозы с 2,5 до 7,5 мг/сут приводили к обратному результату.

Активность как цинка, так и парлодела в стимуляции сперматогенеза оказалась сопоставимой и касалась в первую очередь повышения подвижности спермий (их количество и морфология были у большинства больных нормальны до лечения) у большинства пациентов 1-11 групп положительная динамка сперматогенеза сочеталась с таковой в отношении потенции.

Динамика профиля исследованных гормонов в процессе печения цинком и парлоделом была во многом однонаправленной. Так, в обеих группах ПРЛ имел тенденцию к снижению (в наибольшей степени это было выражено при лечении парлоде-пом), уровень ФСГ снижался; ЛГ - возрастал; тестостерона - не изменялся при лечении парлоделом, минимально возрастал в процессе лечения цинком.

Таким образом, у больных с консервативной стадией ХПН тарлодел имеет некоторое преимущество лерс.^, цинком в быстроте развития клинического эффекта (в первую очередь в отношении потенции). Вместе с тем, цинк, не уступая парлоделу в »ффективности воздействия на основные проявления уремического гипогонадизма, может быть более предпочтителе. для Зольных с активным течением нефролатии, в частности, с развитием нефротического синдрома, поскольку восполнение имеющегося у ряда таких пациентов дефицита цинка патогенети-1вски обосновано.

Создается впечатление, что при выборе между цинком и 1арлоделом исходные показатели цинкемии и пролактинемии не *огут рассматриваться в качестве основополагающих критериев. I связи с этим в подходе к назначению цинка (парлодела) '.охраняется определенный эмпиризм, хотя вышеперечисленные факторы (особенности течения нефролатии, уровень цинк- и юолактинемии) безусловно должны приниматься во внимание, 'читывая широкий спектр действия обоих препаратов в отноше-1ии различных проявлений уремического гипогонадизма, в случая 13начальной неэффективности или постепенного снижения эффе-;та одного из них,- по нашему мнению, может практиковаться амена цинка на парлодел или наоборот.

3.2. Больные, находящиеся на хроническом гемодиализе

Все обследованные больные страдали анемией почечного енеза (табл. 9). В связи с выявлением клинико-лабораторных ризнаков гипогонадизма (импотенция, гинекомастия, патоспер-*ия, гормональный дисбаланс) больные были произвольно рас-ределены на три группы: 1 2 пациентам в последующем назна-али цинк (I гр.), 16 - парлодел (II гр.), 10 - рчЭРП (III гр.).

Таблица 9. Показатели потенции, сперматогенеза и гематокрита, содержания гипофизарных и половых гормонов и цинка в крови больных с уремическим гипогонадизмом, находящихся на гемодиализе, до и после лечения цинком, парподелом или рчЭРП

I гр. II гр. Ill гр. Контроль

(п=12) (п=16) (п=10) (п=*10)

цинк ларлодел рчЭРП

30-90мг 2,5мг

Гематокрит

%

Степень

импотенции

баллы

до

ПОСЛЕ

до

ПОСЛЕ

Спермограмма количество

спермии, млн/ мл

до

ПОСЛЕ

подвижность, % ДО

ПОСЛЕ

зрелые

спермии, % ДО

ПРЛ

лмоль/л ФСГ

мкед/мл ЛГ

мкеД/мл Тестостерон нмоль/л Цинк мм оль/л

ПОСЛЕ ДО

ПОСЛЕ ДО

ПОСЛЕ ДО

ПОСЛЕ ДО

ПО^ЛЕ ДО

ПОСЛЕ

21,3+ 1,0" 21,9+ 1,3" 2,9+ 0,2 : з+

0)3^

30,8± 17,2 39,4± 18,5

ьо±

25,1± 12,2 42,3± 11.4 2839+ 899 449+ 82

?:!* Я*

1Ь,8± 2,1 18,2+ 3.6*4* 7,ё+ 1.5

10,4± 2,1

13,1± 1,4 16,2+ 1,4

21,8+ 1,2"

й* &

30,7+ 14,4 50,5±

14.0

8,5+

24,6+ 7,0

16,2± 5,8

44,0+ 8,8*~ 1241 + 416

Ф

23,7±

11.1 14,7±

2.3

23,3±

5.4

№

21,6+ 1.1" 28,8+ 2,8 3.0+ 0.1Т 2.2+ о.з-

0,0

о,о±

0,0

№ 0,0

0,0±

0,0

0,0± 0,0 о.о± 0,0 447+ 60~ 986+ 228*"*' Ю,6± 3,1 20.8± 13,2 21,8± 12,4 20,7±

9.7 8,6+ 1,4 6,9+

1.8

41-53

0,0

>20-50

>50

>50

289± 44

23,2± 0,5

3.2.1. Клиническая характеристика

В результате лечения цинком - 30-90 мг/сут элементарного цинка сроком 2-7 мес (в среднем 3,8±0,4) - у больных I группы степень импотенции достоверно снизилась (табл. 9), что проявлялось увеличением числа коитусов, количества и сипы спонтанных, и индуцированных эрекции, повышением либидо. При этом, если у 7 больных степень нарушения потенции уменьшилась, то у 5 больных потенция не улучшилась. Причины этого не вполне ясны, так как у 3 из этих 5 больных одновременно наблюдалась отчетливая положительная динамика других рассматриваемых параметров поповой функции (улучшение сперматогенеза, регрессия гинекомастии). Не выявлялось четкой связи между эффектом лечения цинком в отношении потенции и длительностью течения нефропатии (ХПН, лечения гемодиализом). Показательно, что в 4 случаях из 5 потенция не улучшилась у больных старше 40 (40-46) лет. Напротив, среди 7 пациентов, у которых отмечалось повышение потенции, топько 2 быпо в возрасте 45 лет, а 5 - 24-39 лет. Убедительной связи между эффектом лечения цинком в отношении потенции и наличием вторичного гиперпаратиреоза (наблюдавшегося у вс..12 больных), а также артериальной гипертонии и антигипертензивного лечения не прослеживалось.

Повышение потенции, как правило, развивалось течение 1-го месяца лечения цинком. Достигнув определенного уровня, далее потенция обычно не улучшалась, а у 4 больных, получавших цинк свыше 5 мес, даже наблюдалась тенденция к ее понижению. Вместе с тем, в случаях, когда потенция не повышалась в 1-м месяце лечения, она не улучшалась и в последующем.

У 4 из 10 больных с гипотрофией тестикул в процессе лечения цинком восстановилась нормальная упругая консистенция последних, причем во всех случаях этому сопутствовало лучшение сперматогенеза (см. ниже). В 2 случаях из 3 на-людалось улучшение ранее нарушенного мужского оволосения.

Регрессия клинических признаков гинекомастии наблюдалась в результате лечения у 6 из 8 больных, при этом положительная маммаграфическая динамика отмечалась у 5 из них. Показательно, что у 2 из 3 больных, у которых отсутствовала ентгенологическая динамика, давность гинекомастии составляла 4-36 мес, тогда как у больных, ответивших на лечение цинком, - не более 6 мес.

Гематологические показатели больных I группы в процессе лечения цинком не претерпели значительных изменений (таол.9).

Во II группе в результате лечения парлоделом 2,5 мг/сут сроком 1-5 мес (в среднем 2,2+0,4) - степень импотенции достоверно снизипась (табл. 9), причем эта разница оказалась несколько большей, чем в I группе (печение цинком).

Индивидуальная динамика сексологических показателей включала весьма значительное повышение либидо и потенции у 12 бопьных, незначитепьный эффект - у 3, отсутствие эффекта -у 1 больного. При этом эффективность ларлодеяа не зависела от продолжительности срока лечения (если потенция не повышалась через 7-10 дней от начала терапии, то она не улучшалась и

в последующем) и от возраста больных (достигавшего 46-54 лет).

Создается впечатление, что положительный эффект парлодела в отношении потенции не зависел от имевшегося у всех больных вторичного гйперпаратиреоза, а также от наличия артериальной гипертонии и проводившегося по этому поводу антигипертензивного лечения. Стимуляция потенции парлоделом у большинства больных сопровождалась позитивной динамикой сперматогенеза и профиля исследовавшихся гормонов (см. ниже), а также отличалась стабильностью эффекта на протяжении периода наблюдения (1-5 мес). Вместе с тем, больные, получавшие парлодел более 5-10 мес, отмечали постепенное снижение его активности.

В процессе лечения парлоделом нормальная упругая консистенция тестикул восстановилась у 3 из 12 больных с гипотрофией последних, нормальное мужское половое оволосение - у 1 из 4 больных. Клинические признаки гинекомастии регрессировали у всех 5 больных с гинекомастией, при этом маммаграфическая динамика была подтверждена у 4.

Гематологические показатели больных II группы в процессе лечения парлоДелом не претерпели значимых изменений (табл. 9).

Всем больным III группы назначался рчЭРП: 7 больным -эпрекс в дозе 300-10800 БД х 3 раза в неделю внутривенно в течение 4-6 мес; 3 больным - рекормон в дозе 1200-2500 ЕД х 3 раза в неделю подкожно, срок наблюдения составил 2 мес.

В результате лечения рчЭРП гематологические показатели больных III группы достоверно возросли (табл. 9). При этом все больные отмечали повышение жизненного тонуса, работоспособности, ускорение мыслительных процессов, исчезновение чувства зябкости и т.п. Сексологическое обследование обнаружило достоверное снижение степени импотенции (табл. 9). Достигнутая разница, однако, несколько уступала таковой, наблюдавшейся при лечении цинком и парлоделом.

3.2.2. Сперматогенез

В I группе изначально сниженные средние показатели количества, подвижности и процента зрелых спермий в результате лечения цинком продемонстрировали тенденцию к увеличению в 1,5 раза (табл. 9).

Улучшение сперматогенеза в 4 случаях из 9 сочеталось с положительной динамикой других параметров половой функции (повышение потенции, регрессия гинекомастии). Не наблюдалось четкой связи между улучшением сперматогенеза и давностью лечения хроническим гемодиализом (давностью ХПН), осложнениями ХПН или • -е возрастом больных.

Во II группе до лечения наблюдалось значительное снижение всех трех основных параметров эякулята (табл. 9). В результате лечения парлоделом количество сперматозоидов в среднем имело тенденцию к возрастанию в 2 раза, подвижность и процент зрелых спермий - достоверно повысились в 2,5-3,3

раэа (табл. 9). У 3 из 16 больных, которым слермограмма не исследовалась, в процессе лечения па^ юделом наблюдалось появление поллюций, что может косвенно отражать активацию сперматогенеза.

Восстановление сперматогенеза не имело строгой зависимости от сроков лечения парлоделом: положительная динамика достигалась, как правило, уже в первые 1-2 мес лечения, в противном случае удлинение сроков терапии себя не оправдывало (за единичным исключением). Возраст больных также не имел существенного значения: улучшение сперматогенеза наблюдалось у лиц как моложе, так и старше 40 лет, в то же время при давности лечения хроническим гемодиализом свыше 7-10 мес результаты были значительно хуже, чем при меньшем "стаже" гемодиализа.

В III группе в процессе лечения рчЭРП сперматогенез исследовался только у 3 больных 23, 32 и 50 лет. Во всех случаях как до лечения, так и в процессе терапевтического курса стойко сохранялась азооспермия, несмотря на параллельное повышение потенции у 2 более молодых больных. Еще у 1 больного в процессе лечения рчЭРП наблюдалось появление регулярных (ранее отсутствовавших) поллюций. У остальных 6 больных за период 6 мес поллюций не отмечалось даже в случае сексуальной абстиненции.

3.2.3. Профиль исследованных гормонов

Динамика гормонального профиля, представленная в таблице 9, в 1-11 группах была идентичной, за исключением тестостерона: более чем у 50% больных I группы повышение его уровня сопровождалось регрессией симптомов гипогонадизма, тогда как во II группе клинический эффект парлодела развивался на фоне снижения концентрации тестостерона плазмы.

Плазменный уровень цинка исходно был нормален, а в результате лечения цинком - возрос еще в 1,5 раза (табл. 9). Учитывая отсутствие клинико-лабораторного эффекта терапии цинком у 3 из 12 больных I группы, можно полагать, что одна лишь нормализация цинкемии не гарантирует ремиссии уремического гипогонадизма. В III гр. в результате лечения рчЭРП наблюдалась динамика гипофизарных и половых гормонов, во многом отличная от таковой, отмеченной при терапии цинком и парлоделом, в частности, исходно высокое содержание ПРЛ не только не снизилось, но, напротив, возросло еще выше (табл. 9).

3.2.4. Комментарий

Эффективность препаратов при стимуляции сексуальной активности убывала в ряду: парлодел > цинк > рчЭРП. Активность цинка и парлодел а в устранении клинико-рентгено-логических признзч з гинекомастии была высокой и сопоставимой; у больных, получавших рчЭРП, гинекомастии не было. Цинк и парлодел с сопоставимой эффективностью стимулировали сперматогенез, тогда как у больных, лечившихся рчЭРП, азооспермия сохранялась без положительной динамики.

В цепом лечение уремического гипогонадизма было результативным у 87, 75 и 66,7% больных, получавших соответственно цинк, парлодел и рчЭРП. Показательно, что при лечении рчЭРП стимулирующий эффект был достигнут на фоне повышения гематокрита с 21,6±1,1 до 28,8+2,8%, тогда как при терапии цинком и парлоделом - при сохранении исходно низкого гематокрита.

Полученные результаты подтверждают заключение о том, что у больных с ХПН величина гематокрита ниже 25% является критической для потенции (Воттег и соавт., 1976). Вместе с тем, даже повышение гематокрита у отдельных оольных вплоть до 30-35%, считающееся оптимальным, не обеспечивало коррекции гипогонадизма на уровне, достигавшемся при помощи парлодела или цинка. Это является дополнительным доводом в пользу сложности и мультифакториальности патогенеза уремического гипогонадизма, а также не исключает возможности и перспективности комбинирования рчЭРП с цинком или парлоделом для достижения максимального эффекта в лечении уремического гипогонадизма.

О сложности патогенеза уремического гипогонадизма и трудности однозначной трактовки динамики гормональных показателей свидетельствуют и такие полученные результаты. Изменения профиля исследованных гормонов при лечении цинком и парлоделом были сопоставимы (снижение ПРЛ, повышение гонадотропинов), за исключением динамики тестостерона (тенденция к повышению при терапии цинком, к пониж< ию - на фоне парлодела), тогда как в период лечения рчЭРП гиперпро-пактинемия, против ожидания, еще более возрастала, а уровень ЛГ не изменялся (повышение ФСГ и некоторая тенденция к снижению тестостерона были синхронны с динамикой гормонального профиля при лечении парлоделом).

Эффект лечения не зависел от дозы препаратов. Т*к, увеличение дозы цинка с 30 до 90 мг/сут элементарного цинка, а также повышение дозировки рчЭРП пря достижения оптимальных показателей гематокрита (30-35%) оправдывало себя в первую очередь с позиций клинического эффекта, тогда как попытки увеличения дозы парлодела давали обратный результат.

Как и у больных с консервативной стадией ХПН, парлодел имел некоторые преимущества перед цинком в быстроте развития клинического эффекта в отношении потенции. При этом темпы как регрессии клинико-рентгенологических признаков гинекомастии, так и улучшения сперматогенеза были сопоставимы.

При выборе между цинком и парлоделом сохраняется определенный эмпиризм, поскольку исходные показатели содержания ПРЛ и цинка в плазме крови, к сожалению, не являются основополагающими. При изначальной неэффективности или постепенном снижении эффекта можно рекомендовать взаимозамену препаратов. Возможность комбинации цинка или парлодела с рчЭРП представляется весьма перспективной, однако требует изучения.

3.3. Реципиенты почечного трансплантата

Все 14 реципиентов почечного тр<,..сллантата (РПТ) постоянно получали иммунодепрессанты: преднизолон И 0-50 мг/сут), 11 - азатиоприн (75-200 мг/сут), 3 - циклоспорин А (2,8-6,2 мг/сут). За период наблюдения (лечения) кризы отторжения трансплантата наблюдались у 2 больных, обострение пиелонефрита или гло.мерулонефрита трансплантата - у 2 РПТ.

После предварительного обследования, выявившего симптомы гипогонадизма (импотенция, патоспермия, гинекомастия, гормональный дисбаланс), больные были произвольно распределены на две группы: 7 РПТ с целью коррекции гипогонадизма назначался цинк (I тр.), 7 - парлодел (II гр.).

3.3.1. Клиническая характеристика

У бопьных I группы в результате лечения цинком в дозе 30-90 мг/сут элементарного цинка сроком 1-7 мес (в среднем 2,6±0,3) степень импотенции достоверно снизилась (табл. 10). При этом разница между исходным и конечным показателем оказалась меньше, чем таковая у больных, попучавших цинк, находясь на малобелковой диете или на хроническом гемодиализе, а анализ индивидуальной динамики показал, что у 3 из 7 больных потенция не улучшилась. В 1-м из этих случаев сохранялись признаки полового инфатилизма, во 2-м - не исключалось влияние массивной гипотензивной терапии, в 3-м - наиболее вероятной была психогенная причина импотенции. Показательно, что у 2 больных, имевших высокий риск сосудистого генеза импотенции (анастомоз почечной артерии трансплантата с внутренней подвздошной артерией способом "конец" в "конец"), потенция в процессе лечения цинком улучшилась.

Оценка вторичных половых признаков в динамике показала, что гипотрофия тестикул сохранилась у всех 4 больных, тогда как маммаграфические признаки прежде выраженной (2-3 балла) гинекомастии через 6 мес лечения цинком почти полностью регрессировали. Симптомы полового инфантилизма у больного 22 лет за 3 мес лечения цинком не претерпели динамики.

У больных II группы в результате лечения парлодепом в дозе 2,5 мг/сут сроком 1-11 мес (в среднем 4,6+0,5) степень импотенции имела тенденцию к снижению (табл. ТО), однако разница оказапась статистически не достоверной. Потенция улучшилась у 3 РПТ, не изменилась - у 3, еще у 1 РПТ она была нормальна до лечения. Среди 3 больных, у которых потенция не улучшилась, только в 1 случае был документирован анастомоз почечной артерии трансплантата с внутренней подвздошной артерией способом "конец" в "конец*. Уменьшение степени импотенции, достигнутое у РПТ, было менее значимым, чем у получавших парлодел больных, находившихся на малобелковои диете или на хроническом гемодиализе.

В процессе ле .гния парлоделом у 2 из 3 больны* С гипотрофией тестикул консистенция последних трансформировалась из тестоватой в нормальную упругую. При этом у одного из этих больных за 9 мес лечения парлоделом регрессировали симптомы полового инфантилизма, что сопровождалось развити

Таблица 10. Потенция, сперматогенез, а также содержание гипофизарных, половых гормонов и цинка в крови РГ1Т, страдающих гипогонадизмом, до и после лечения цинком и парлоделом

I гр. II гр. Контроль

(п=7) (п=7) (п=10)

цинк парлодел

30-90мг 2,5мг

Степень

импотенции

баллы

Спермограмма количество спермий, млн/мл

ДО 2,64±1,4 2,0±0,4

ПОСЛЕ 2,1 ±0,2* 1,3±0,4

ДО 57,8+25,0 46,1±23,7

ПОСЛЕ 71,2±26,1 31,6±8,2

0,0

подвижность,

до 18,4±7,2 38,3±11,8

ПОСЛЕ 23,6±9,2 44,9±10,7

зрелые

спермин,

до 45,3±13,4 46,3±13,1

ПОСЛЕ 50,9±13,9 53,7±12,9'

ПРЛ до 882±464 354±60

пмоль/л ПОСЛЕ 666±159 79±21* **

ФСГ до 9,4±2,0 25,0±7,0"

мкед/мл ПОСЛЕ 9,9±3,1 18,8±5,9

ЛГ ДО 12,0±2,6 16,7±5,7

мкед/мл ПОСЛЕ 13,4+5,0 11.9±4,4

Тестостерон ДО 12,8±3,6" 14,9±2,8*

нмоль/л ПОСЛЕ 12,1+2,8** 20,4±4,2

Цинк ДО 11,3+1,4 -

мот, / п ПОСЛЕ 15,3+1,9 -

>20-50

>50

>50

289±44

7,4±0,7

8,5±1,1

23,2±1,7

12,7+0,5

ем нормального сперматогенеза: в результате больной впервые смог стать отцом.

3.3.2. Сперматогенез

До лечения цинком в I группе количество сперматозоидов было в среднем нормальном, процент зрелых спермий снижен незначительно, подвижность - более чем в 2,5 раза (табл. 10). В процессе лечения цинком все три основных показателя спермо-граммы имели тенденцию к возрастани.о; при этом сперматогенез улучшился или нормализовался у 4 из 7 РПТ.

Четкого параллелизма между динамикой сперматогенеза и потенцией не проспеживалось.

До лечения парлоделом во II группе количество сперматозоидов и их морфологические показатели были субнормальны, а подвижность - снижена. В ходе терапии парлоделом количество спермий имело тенденцию к снижению, тогда как их подвижность стала субнормальной, а морфология спермий нормализовалась (табл. 10). При этом у всех 5 РПТ с исходной пато-спермией парлодел улучшил или нормализовал сперматогенез; одному из больных с олигоспермией после нормализации спер-мограммы на 6-м году бесплодного брака удалось стать отцом (к настоящему времени ребенку 6 лет, данных об отклонениях в физическом или умственном развитии нет).

3.3.3. Профиль исследованных гормонов

Снижение уровня лролактинемии наблюдалось при терапии как цинком, так и парлоделом, тогда как динамика остальных гормонов была неидентичной (табл. 10). Концентрация цинка исходно была нормальна и в процессе лечения цинком достоверно возросла в 1,4 раза (табл. 10). При этом лишь у 1 из 3 больных с исходно низким уровнем цинка установление нормоцинкемии сопровождалось клинико-лабораторным эффектом терапии.

3.3.4. Комментарий

В целом как цинк, так и парлодел у РПТ оказались менее эффективным (в первую очередь в отношении потенции), чем у больных, находившихся на малобелковой диете или на хроническом гемодиализе (результативность лечения - 57%). Это может объясняться особенностями патогенеза гипогонадизма у РПТ: преимущественно сосудистым генезом импотенции (вероятность которого весьма велика у ряда наблюдавшихся больных); длительной экспозицией иммунодепрессантов, постоянно принимаемых для предупреждения отторжения трансплантата; последствиями стадии терминальной уремии; особенностями состояния и функционирования почечного трансплантата (кризы отторжения, пиелонефрит или гломерупонефрит трансплантата, течение которых нередко характеризуется высокой активностью вплоть до развития тяжело о нефротического синдрома, как это наблюдалось у одного РПТ, страдавшего гломерулонефритом трансплантата).

Показательно, что у РПТ эффект как цинка, так и парлодела в отношении сперматогенеза (активность препаратов была сопоставимой) был в общем более убедительным, чем в

плане импотенции. Немаловажным аргументом в пользу перспективности лечения бесплодия у таких больных является рождение здорового ребенка в семье одного из наблюдавшихся нами РПТ после восстановления у него нормальной фертильности на 6-м году бесплодного брака.

Особенности профиля исследованных гормонов и их динамики свидетельствуют о патогенетическом значении гипер-пролактемии, гипоандрогении и гипоцинкемии и о важности их коррекции для лечения гипогонадизма у РПТ. Вместе с тем, не абсолютизируя роль упомянутых патогенетических факторов, следует ориентироваться на индивидуальные особенности больных, предопределяющие выбор конкретного метода лечения. При этом, хотя выделить какие-либо преимущества цинка перед парлоделом (и наоборот) у РПТ не представляется возможным в силу сопоставимого терапевтического эффекта, однако при исходной гиперпролактинемии предпочтительнее начать лечение с парлодела, тогда как при гипоцинкемии - с цинка. Учитывая нестабильность эффекта препаратов, тенденцию к ослаблению их действия, наблюдавшуюся при многомесячном лечебном курсе у ряда РПТ, может практиковаться замена или чередование цинка и парлодела между собой.

Для РПТ с выраженной импотенцией, сосудистый генез которой доказан с помощью Допппер-улырасонографии, тес 1-рования ночной тумесценции полового члена или при ангиографии,- в случае резистентности к цинку или парлоделу может обсуждаться применение внутрикавернозных инъекций Каверина (\Лгад, 1982) или протеза полового члена.

3.4. Больные, страдающие гинекомастией

Хотя больные с гинекомастией уже рассматривались в предшествующих разделах, мы посчитали целесообразным выделить ряд данных о гинекомастии в самостоятельный раздел, исходя из принципиальной важности этого патологического феномена для понимания патогенеза гипогонадизма, связанного с патологией почек, и механизма действия цинка и парлодела.

3.4.1. Клиническая характеристика

Рассматриваемую группу составипи 16 больных 18-45 лет: 13 из них находились на хроническом гемодиализе, 2 - на малобелковой диете, 1 - был РПТ. Глюкокортикоиды и цитостдтики получали 1 больной, находившийся на малобелковой диете, и 1 РПТ. Печеночная патология (как одна из возможных причин гинекомастии) наблюдалась только у 2 больных.

Если у 13 больных, находившихся на гемодиализе, связь гинекомастии с ХПН не вызывала сомнения, то у остальных 3 больных нельзя было исключить влияния ятрогенных (лекарственных) факторов. Интересно, что у 1 из 3 последних больных гинекомастия впервые проявила себя в период спонтанного восстановления функции почек (продолжавшегося 5 мес), когда больного временно удалось ' снять" с лечения хроническим гемодиализом.

Результаты длительного (более 3-4 лет) клинического наблюдения и маммаграфического контроля за больными, нахо-

ьящимися на хроническом гемодиализе, позволяют заключить, 1ТО скрытое субклиническое течение так называемой "диализ-юй" гинекомастии существует,по-видимому, чаще, чем это |ринято считать. Так, у ряда наблюдавшихся больных отмечались ювторные эпизоды клинической манифестации гинекомастии, ко-орые могли быть расценены как отдельные, не связанные ме-кду собой рецидивы, однако регулярный маммаграфический онтроль подтвердил многолетнюю персистенцию патологи-еского процесса, периодически обострявшегося под влиянием ех или иных (метаболических, лекарственных?) факторов с ркой клинической манифестацией и усугублением рентгеноло-ической картины.

Исходя из концепции о том, что гинекомастия не в оследнюю очередь связана с нарушением рецепции половых го-монов органами-мишенями (гонады, молочные железы), боль-ые были рг^лределены на две группы в зависимости от уровня естостерона до и после лечения цинком или парлоделом. В I руппу вошли 6 больных, у которых до начала лечения уровень естостерона был повышен или нормален, а в процессе лечения нормализовался или понизился. II группу составили 10 больных, которых в процессе лечения гинекомастии цинком или парло-елом повысился исходно сниженный уровень тестостерона.

В I группе в процессе лечения парлоделом (2,5 мг/сут) роком 1-5 мес (5 (зольных) и цинком (30 мг/сут элементарного инка) сроком 6 мес (1 больной), выраженность гинекомастии в аллах уменьшилась (табл. 11). При этом у половины больных пинико-рентгенологические признаки гинекомастии практически олностью регрессировали, у половины - уменьшились до .инимума.

Во II группе в результате лечения парлоделом (2,5 мг/сут) ооком 2 мес (3 больных) и цинком (30-90 мг/сут элементар-эго цинка) сроком 2-6 мес (7 больных), выраженность гинеко-астии в баллах уменьшилась (табл. 11). При этом практически элная регрессия клиничо-маммаграфических признаков отмеча-ась у 4 больных, значительное уменьшение их - у 2, незначи-гльный эффект или его отсутствие - у 4.

3.4.2, Профиль исследованных гормонов

В Н1 группах исходно повышенный уровень ПРЛ нормали-звался, а исходно нормальная концентрация ФСГ и ЛГ в период вчения возросла (табл. 11).

Содержание тестостерона в I и II группах привлекает :обое внимание; До начала лечения цинком и парлоделом в I >уппе уровень тестостерона не отличался от нормы и почти 3-эатно превышал показатель К группы (табп. 11).

В процессе лечения в I группе концентрация тестостерона эстоверно понизилась в 1,8 раза, во II группе - возросла в 1,9 »за (табл. 11). Обращскзг на себя внимание феномен исходно >вышенного уровня тестостерона у больных I группы, который ожет трактоваться как проявление резистентности органов-:;щгь=и к действию тестостерона и/или как неполная утили~а-(я последнего ими. Напротив, снижение концентрации тесто-ерона, сочетавшегося с положительным клинико-рентгеио-

логическим эффектом лечения может отражать уменьшение (исчезновение?) такой резистентности и/или улучшение утилизации андрогенов в тканях. Дополнительным доводом в пользу наличия рецепторных нарушений у ряда больных с гинекомастией служат результаты лечения "диализной" гинекомастии блока-тором эстрогеновых рецепторов тамоксифеном (зитазониумом) у 3 больных, предшествовавшее лечение цинком у которых было недостаточно эффективным. 2-месячный курс-лечения тамоксифеном (10 мг х 1-2 раза в сутки) вызвал регрессию рентгенологических признаков гинекомастии. Исходно повышенное содержание тестостерона в ходе лечения снизилось в 2-3 раза, а прежде нормальный уровень эстрадиола возрос почти в 3-4 раза, что может отражать снижение его рецепции и/или утилизации.

У всех больных I группы (7) и II группы (2), которым исследовали цинкемию, исходно определялся ее сниженный уровень, который в последующем, в процессе терапии цинком, нормализовался у 4 больных I группы и у 1 больного II группы.

Таблица 11. Содержание гипофизарных и половых гормонов в крови, а также степень гинекомастии у больных с "диализной" гинекомастией до и после лечения цинком и парлоделом

1гр.

(п=6)

II гр. (п=10)

Контроль (п=1Ь)

ПРЛ пмоль/л до ПОСЛЕ 3449±1354 499+215** 700±105 453+83 289+44

ФСГ мкед/ мп ДО ПОСЛЕ 10,1+3,7 13,1+5,6 5,9+1,6 24,9±17,8 7,4±0,7

ЛГ мкед/мл до ПОСЛЕ 19,2+5,5 27,4+4,4* ** 11,2±2,5 20,6+5,3** 8,5+1,1

Тестостерон нмопь/л ДО ПОСЛЕ 24,3±2,8**" 13,8±2,7* ** 8,9+2,0*** '* 16,8+2,6*** 23,2+1,7

Степень гинекомастии (0-4 бапла) до ПОСЛЕ 3,0±0,5 1,25+0,42* 2,5±0,4 1,6+0,4* 0,0

I гр. - больные с исходно высоким или нормальным содержанием тестостерона

II гр. - больные с исходно низким содержанием тестостерона ** - достоверность различия между показателями ! и И групп

п 05-0,от)

Показательны результаты 2-3-летнего наблюдения за 3 ольными с гинекомастией, согласующиеся с данными клиниче-кого и маммаграфического контроля (периоды "ремиссий" и обострений" гинекомастии). Профиль гипофизарных и половых эрмонов претерпевал у таких больных характерные колебания, частности повышение андрогенемии с последующим ее выра-сенным снижением. Это позволяет предположить, что у разных ольных патогенез гинекомастии (по-видимому, и вообще ■тогонадизма) при болезнях почек не одинаков, причем по ^ере эволюции основного заболевания ведущие патогекети-еские факторы могут меняться. С этих позиций стойкое нижение андрогенемии, наблюдаемое при сравнительно про-олжительном сроке лечения гемодиализом (более 2 лет), [Ожет отражать у части больных постепенное истощение тероидогенной функции тестикул. Напротив, гиперпролак-■чнемия (связанная с нарушением как почечного клиренса, так и тоталамичесного контроля за секрецией ПРЛ) представляется аиболее стойким и постоянным феноменом, характерным не эпько для "диализной" гинекомастии, но и в целом для уре-ического гипогонадизма.

3.4.3. Сперматогенез

Его исходные показатели и их динамика в ходе лечения чнком или парлоделом совпадают с таковыми у основной массы ольных с уремическим гипогонадизмом, рассмотренными >1ше.

3.4.4. Комментарий

Гинекомастия у почечных больных - полиэтиологический «номен с мультифакториальным патогенезом. Большинство пучаев составляет так называемая "диализная" гинекомастия, гдельные случаи, вероятно, могут иметь лекарственную эти-погию. Нередким является скрытое, субклиническое течение шекомастии, длящееся месяцами и годами, зачастую диаг-зстируемое только маммаграфически. По-видимому, это явля-гея следствием динамических изменений суммы действующих эи уремии патогенетических факторов гинекомастии (гипого-адизма), отражающих процесс эволюции самой нефропатии или в конечной стадии - ХПп.

В патогенезе гинекомастии могут иметь место различные акторы (гиперпролактинемия, абсолютное и относительное синение сывороточного уровня андрогенов, нарушение рецепции ''или утилизации гормонов в органах-мишенях, нарушение мета-элизма цинка). Гинекомастия, вероятнее всего, является отра-ением патологий всей репродуктивной системы, развивающей-I при поражении почек, поскольку у таких больных определя-гся^весь симптомокомплекс, характерный для уремического тс онадизма: импотенция, патоспермия, изменения со стороны горичных половых признаков, нарушение профиля гипофизарных половых гормонов.

3.5. Взрослые больные с нефропатиями 1с сохранной функцией почек, длительно лечившиеся иммунодепрессантами), страдающие бесплодием

3.5.1. Клиническая характеристика

Были обследованы 10 больных (табл. 2), составившие I гр. При этом 8 больных страдали хроническим гломерулонефритом, 2 - амилоидозом почек. 6 больных заболели в возрасте до 6 лет, 2-е 13-14 лет, 1 - в 17 лет, 1 - в 2) г. 8 больных находились в состоянии стойкой или транзиторной ремиссии в течение 1-15 лет, у 2 - активное течение хронического гломерулонефрита с частыми рецидивами нефротического синдрома отмечалось и в период наблюдения.

Все без исключения больные по поводу основного заболевания длительно получали цитостатики: хлорбутин 0,1-0,2 мг/кг сроком 4-48 мес и/или азатиоприн 2,0-2,5 мг/кг сроком 4-12 мес и/или циклофосфан 2,0-2,5 мг/кг сроком 12-36 мес. Преднизолон в дозе 1-2 мг/кг сроком 12-60 мес получали также все 10 больных. У 7 больных прием иммуноделрессантов совпал с перипубертатным периодом, у 3 больных эти препараты принимались после 17 лет.

5 больных (27-30 лет) в течение уже более 3-4 лет состояли в бесплодном браке (2 из них - в повторном), 5 больных 16-21 лет не имели собственной семьи. Отклонения сексологических параметров были обнаружены только у 2 больных, 2-сторонк 1я гинекомастия - у I, гипотрофия эпиди-димиса - у 6.

еле предварительного обследования всем 10 больным назначался цинк (30-90 мг/сут элементарного цинка) иа срок 212 мес.

3.5.2. Сперматогенез

Исходно у всех 10 больных I гр. (лечение цинком) определялась стойкая азооспермия. В процессе лечения цинком только у 1 больного 30 лет, находившегося в фазе стойкой ремиссии гломерулонефрита с 15 пет, удалось стимулировать сперматогенез: количество спермий че.^з 2 мес лечения составило 12 млн/мл, подвижность - 50%, процент зрелых спермий - более 50%. В дальнейшем в связи с тенденцией к ухудшению спермограммы цинк был заменен на кломифен.

Еще у 2 больных в результате лечения цинком в эякуляте были обнаружены единичные сперматозоиды, а у 2 больных -клетки сперматогенеза, однако дальнейшей динамики за последующие 3-12 мес лечения не наблюдалось, как не наблюдалось ее и у остальных 5 больных с ¿азооспермией.

3.5.3. Профиль исследоваьных гормонов

Динамика гормональных показателей представлена в таблиц« 12; показательно, что у единственного больного, ответившего на лечение цинком, она была отличной от остзльны; пациентов, в частности, содержание. ПРЛ возрастало, ФСГ и ЛГ -снижалось.

Таблица 12. Содержание гипофиэарных, половых гормонов и ;инка в крови больных с сохранной функцией почек, длительно 1ечившихся иммунодепрессантами и страдающих бесплодием, и после лечения цинком и кломифеном

1 гр. (п=10) цинк 30-90 мг II гр. (п=6) кломифен 100 мг

1РЛ до 447±98 295+51

1моль/л ПОСЛЕ 267+41 443+127

ЬСГ ДО 15,6±4,4 20,3+3,2**

^кед/мл ПОСЛЕ 21,0+4,5** 20,2±4,9**

1Г до- 9,9+2,2 13,5+3,6

*кед/мп ПОСЛЕ 13,2+2,8** 8,1±1.3

естостерон до 12,6+3,5** 12,5+3,9**

моль/л ПОСЛЕ 9,3+1,4** 11,8±1,9**

1инк ДО 14,2+2,4 -

»моль/л ПОСЛЕ 20,2+1,7* * «

Контроль (п=10)

289±44

7,4+0,7

8,5+1,1

23,2+1,7

12,7±0,5

Исходный показатель ццнкемии у этого больного был нижен, а в процессе лечения нормализовался; в целом же по гр. исходно нормальный уровень цинка возрос в ходе лечения инком в 1,5 раза (табл. 12).

Неудовлетворительные результаты лечения цинком (значимое улучшение спермограммы только у 1 из 10 больных I гр.) бусловили необходимость замены препарата на альтернатив-ыи, в качестве которого был выбран кломифен, известный воей эффективностью в лечении бесплодия и имеющий отлич-ый от цинка механизм действия (временная десенситизация хпоталамо-гипофизарных структур, ведущая к накоплению ющного "заряда" гонадотропинов с последующем геЬоипа-ффектом: залповыми выбросами этих гормонов и интенсивной тимуляцией гонад). Замена цинка на кломифен была произве-енг^ больным 18-30 лег, ранее входившим в состав I гр.; оответственно эти больные составили II гр.

Кломифенй цитрат назначался в дозе 100 мг/сут на срок -6,5 мес (срок непрерывного приема не превышал 2 мес, атем препарат временно отменялся на 1-2 мес в ожидании гЬсг.сГзффекта; повторные показатели гормонального профиля спермограммы исследовались через 1-2-3 мес после от^ень;

кломифена). 3 больным было проведено 2-3 курса лечения кломифеном, 3 - по I курсу лечения.

Во II гр. под влиянием кломифенэ (3 курса длительностью 1 мес) у единственного больного, ранее ответившего на лечение цинком трансформацией азооспермии в олигоспермию, количество сперматозоидов возросло с 8 до 17 млн/мл, подвижность снизилась с 50 до 40%, процент зрелых спермий возрос с 50 до 55%. Через 3 мес после достижения указанного уровня сперматогенеза у жены больного впервые (после 4 лет бесплодного брака) была диагностирована беременность 10-12 нед, завершившаяся в последующем рождением в срок здоровой девочки: рост 51 см, масса тела 3200 г, пороков развития не выявлено; до настоящего времени ребенок развивается нормально.

У остальных больных II гр. положительной динамики спермограммы в процессе лечения кломифеном не наблюдалось: азооспермия сохранялась. В 3 из 5 последних случаях была установлена морфологическая основа резистентности азооспермии к лечению: при биопсии яичка выявлен "синдром одних клеток Сертоли" (синдром дель Кастильо) - .отсутствие клеток слерматогенного эпителия. Известно, что синдром дель Кастильо может быть как врожденным, так и приобретенным, в частности, вследствие цитостатической терапии. Последнее для рассматриваемых больных не может быть с достоверностью г ">■ казано, но равным образом не может быть и отвергнуто. Следует отметить, что 2 из биопсированных больных получали цитостатики с перипубертатного периода, 1 - с 20 лет.

Динамика профиля исследованных гормонов представлена в таблице 12. Такая же динамика этих гормонов наблюдалась у единственного больного, оказавшегося чувствительным к лечению, причем эта динамика отмечалась у него как при лечении цинком, так и кломифеном.

3.5.4. Комментарии

Цинк и кломифен сопоставимым образом влияли на сперматогенез больных с азооспермией, ранее длительно получавших цитостатики и глюкокортикоиды по поводу заболевания почек. Лишь у 1 из 10 больных удалось индуцировать субнормальный сперматогенез, тогда как у остальных больных - появление единичных неподвижных сперматозоидов (у 2) и клеток сперматогенеза (у 2). Выявленное у 3 больных при биопсии яичк отсутствие клеток слерматогенного эпителия (морфологическая основа резистентности к лечению) с большой вероятностью может быть приписано ятрогенным влияниям (длительной цитостатической терапии).

Динамика гормонального профиля при лечении цинком и кломифеном была неидентичной, что может объясняться их раз личным механизмом действия. Тем не менее, у единственного больного, ответившего на последовательную терапию обоими препаратами развитием субнормального сперматогенеза (в результате больной впервые смог стать отцом) динамика профиля исследуемых гормонов была синхронной.

Полученные результаты свидетельствуют о юм, что нефрологические больные даже в случае непродолжительного

ечения иммунодепрессантами (в первую очередь цитоста-иками) и использования среднетерапер-ических доз таких репаратов имеют повышенный риск последующего развития 1вспподия вне зависимости от возраста, когда они подвергались кспозиции цитостатиков. К тому времени нефропати'я может аходиться в состоянии стойкой (попной) многопетней ремиссии, однако бесплодие в большинстве таких случаев рефрактерно к овременным методам лечения.

4. Переносимость лечения, побочные эффекты

У подростков с нефропатиями как монотерапия цинком, ак и совместный прием цинка с парлоделом переносипись довлетворительно; 8-10% больных периодически отмечали .испептические явления, однако все больные успешно завершили ерапевтический курс. Кломифен не вызвал каких-либо побочных ффектов ни у одного из подростков с нефропатиями.

У взроспых больных с нефропатиями переносимость цинка парлодела была удовлетворительной, 10-15% пациентов перио-.ически отмечали диспептические явления. У 12,5% больных ечение парлоделом усиливало склонность к гипотоническим 'вакциям во время сеансов гемодиапиза. Подобный побочный ффект удапось ослабить, перенося прием парлодела на вечерев время - после окончания сеанса гемодиализа. У 33% боль-ых, попучавших рчЭРП, в процессе наращивания его дозы аблюдалась тенденция к формированию артериальной гипер-онии, потребовавшая гипотензивной терапии. Лечение кломифе-ом ипи зитазониумом (тамоксифеном) у взрослых больных по->очных эффектов не вызывало.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ и формулировка обобщенной кон-,епции патогенеза нарушения физического и полового развития, ипогонадизма, связанных с нефропатиями.

Нарушение физического и попового развития, гипогона-,изм, связанные с нефропатиями, возникают вследствие различ-ых этиологических факторов (активное прогредиентное течение ефропатии, лечение иммунодепрессантами, стадия ХПН), а их атогенез мультифакториален (гиперпролактинемия, дефицит ,инка, снижение почечного клиренса пептидных гормонов, нару-^eниe гормональной рецепции в органах- и тканях-мишенях, вто-1ичный гиперпаратиреоз, нарушение механизма обратной связи цепи гипоталамус-гипофиз-гонады, нарушение гемодинамики в 1ассейне малого таза и проч.).

Наша концепция состоит в том, что у одного и того же юпьного может одновременно действовать несколько таких атогенетическиХ факторов, причем относитепьная значимость аждого из них может меняться по мере эаопюции нефропатии /или со временем (с изменением возраста больного). Какие-то закторы могут полностью исчезнуть, напротив, другие -первые появиться на опредепенном этапе. Именно особенности омбинации указанных факторов предопределяют, по-видимому, онкретные клинико-лабораторные проявления рассматриваемых индромов (гипогонадизма, нарушения физического и полового >азвития) и их реакцию на то или иное лечение.

Так, при задержке физического и/или полового развития иа начальном этапе развития нефролатии среди ведущих патогенетических факторов - эндогенные ингибиторы соматомеди-нов, генерируемые как под влиянием основного заболевания, так и под действием глюкокортикоидной терапии. В последующем, в случае развития нефротического синдрома (а тем более ХПН) -присоединяются дефицит цинка, гилерпролактинемия, дефицит витамина гиперсоматостатинемия, возможно - частичная резистентность к высокому уровню эндогенного соматотропина и проч. /

Перечисленные патогенетические факторы активно тормозят физическое развитие (рост) и половое созревание (ингибируя стероидогенную функцию тестикул, но не оказывая, по-видимому, необратимого повреждающего воздействия на сперматогенез). На этом этапе для стимуляции роста могут быть использованы препараты цинка (в комбинации с парлоделом или без такового), рекомбинантный человеческий СТГ (рчСТГ), в случае развития ХПН - присоединены аналоги витамина ОО в сочетании с препаратами кальция и гидроокисью алюминия) и рчЭРП; для стимуляции полового развития - цинк и парлодел (особенно в случае гипоцинкемии и гиперпролактинемии), кломифен (в случае нормо- и гипогонадотропного гипогонадизма или же при резистентности к цинку и парлоделу). Присоединение же к терапевтической схеме лечения нефропатий цитостатичес-ких препаратов за непродолжительный период способно вызвать у ряда больных необратимое повреждение сперматогенеза, в частности, гибель г.олуляции клеток сперматогенного эпителия. Развивающееся при этом бесплодие в настоящее время бесперспектив! ~> в плане лечения,-

У взрослых больных, страдающих уремическим гипогона-дизмом, наиболее наглядным примером, иллюстрирующим нашу концепцию, является феномен диализной" гинекомастии. Так, наряду с гиперлролактинемией, дефицитом цинка и вторичным гиперпаратиреозом, являющимися постоянно действующими патогенетическими факторами у большинства больных с "диализной" гинекомастией, на определенном этапе у части больных важную роль, по-видимому, играет нарушение рецепции андро-геной в органах-мишенях (молочные же;>-;эы, тестикулы). В последующем к нарушению рецепции андрогенов присоединяется истощение стероидогенной функции тестикул с развитием относительной и абсолютной гипоандрогении. Подтверждением этому служат примеры потери больными ранее наблюдавшейся чувствительности к лечению парлоделом и появление такой восприимчивости к цинку (и наоборот); случаи почти полной рефрактерности к последовательному лечению цинком и парлоделом, но при этом неожиданно быстрый клинический и мамма-графический эффект от назначения тамоксифена (зитазониума), - блокатора эстрогеновых рецепторов.

Исходя из сформулированной выше концепции, представляется целесообразным выявление и оценка как всего спектра патогенетических факторов, действующих у данного конкретного больного, так и парциальной роли и активности его отдельных составляющих. В идеале именно в соответствии с полученными данными должна строиться гибкая тактика применения и в опре-

еленных случаях комбинации средств, находящихся в арсенале овременного клинициста (препараты цинка, парлодел, кломи-1ен, рчЭРб рчСТГ, тамоксифен и проч.). Такая тактика, по ашему убеждению, обеспечит наибольший эффект в лечении тставания в физическом и половом развитии, гипогонадизма, вязанных с нефролатиями (табл. 13), и а конечном счете будет юсобствовать решению важной и актуальной задачи социальной еабилитации и повышения качества жизни почечных больных.

зблица 13. Сравнительная эффективность лечения »тологических эндокринных синдромов, связанных с гфролатиями, у подростков и взрослых больных

Цинк Парлодел Цинк+ Кломифен рчЭРП парлодел

эдержка 69% 78%

мзического - - • -

13ВИТИЯ

здержка 78,5% 70% 83,3%

>лового - -

13ВИТИЯ

лсгонадизм

Зольные на

жалобе л* овой 69% 71% - - -

\иете

Зольные на

(роническом 87% 75% - - 66,7%

емодиализе 57% 57%

>ПТ - - -

:сплодне у

'ЛЬНЫ*. с

хранной 10% - - 10% -

дикцией

чек,

«тельно

ч»«вшихся

[ллуно-

грессантамн

- 40 -ВЫВОДЫ:

1. Нарушение физического и полового развития, гипо-гонадизм, связанные с нефропатиями, - синдромы, имеющие мультифакториальный патогенез. При этом активность каждого из действующих факторов и их сумма в процессе эволюции нефропатии может изменяться, чем, по-видимому, и определяются конкретные кпинико-лабораторные проявления синдромов их реакция на то или иное лечение.

2. Связанные с нефропатиями нарушения физического и полового развития детей и подростков являются фактором риск последующего формирования гилогонадизма (бесплодия) у взр< слых вне зависимости от состояния к тому времени функции почек, активности почечного процесса или характера проводимого лечения.

3. Замедленное физическое развитие (рост) подростков с нефропатиями в 69-78% случаев стимулируется сульфатом цинка и его комбинацией с парлоделом.

4. Замедленное поповое развитие подростков с нефропатиями в 70-83% случаев стимулируется под впиянием печения супьфатом цинка, кломифеном и комбинацией сульфата цинка < парлодепом. При этом наиболее высокие темпы стимуляции обеспечивает монотерапия супьфатом цинка, несколько менее активны кломифен и комбинация сульфата цинка с парлодепом, применение которь.д оправдано при резистентности к монотерапии цинком.

5. У аэрослых больных с уремией, находящихся на малобелковой диете, монотерапия сульфатом цинка и парпо-депом устраняет основные проявления уремического гилогонадизма (импотенцию, патоспермию, гормональный дисбаланс) 69.-71% случаев, у больных на хроническом гемодиализе - в 7587% cлvчaeв, у РПТ - только в 57% случаев, что, вероятно, связано с особенностями патогенеза гипогонадизма у последни

6. Противоанемическое лечение рчЭРП больных, находящихся на хроническом гемодиализе, стг -лулирует у них снижен ную сексуальную функцию, однако уступает в соответствующе активности парлоделу и сульфату цинка.

7. Лечение азооспермии у почечных больных, ранее длительно принимавших иммунодепрессанты (в первую очеред! цитостатики) цинка сульфатом или кломифеном в большинстве случаев безрезультатно в связи с необратимым поражением сперматогенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При коррекции замедленного физического и полового развития подростков с нефропатиями цинк следует назначать в стартовой дозе 30 мг/сут элементарного цинка (ЭЦ). При отсу ствии или недостаточном клиническом эффекте на протяжении 1-2 мес лечения доза должна быть увеличена до 60-90 мг/сут ЭЦ. В случае отсутствия или недостаточного клинического эффект;! на протяжении последующих 1-2 мес к проводимой тера ••М'" '•!••• дует добавить порлодел - 2,5 мг/сут. При отсутствии

клинического эффекта через 1-2 мес такой терапии при стимуляции полового развития следует заменить принимаемые препараты на кломифена цитрат в дозе 50-100 мг/сут, клинический эффект которого может быть оценен уже через 1-2 мес тера пии.

2. При лечении гипогонадизма у взрослых больных с нефропатиями (пациенты с ХПН, находящиеся на малобелковой диете или хроническом гемодиализе; РПТ) препаратами выбора являются ларлодел (2,5 мг/сут) и цинка сульфат (30-90 мг/сут ЭЦ). Определенным ориентиром при выборе конкретного препарата может быть исходная гиперпролактинемия (для пзрлсдела) или гипоцинкемия (для цинка). При отсутствии положительной клинико-лабораторной динамики (повышение потенции, улучшение сперматогенеза, тенденция к регрессии гинекомастии) к концу 1-2 мес лечения или в случае постепенного снижения эффекта длительно (более 4-6 мес) принимаемого препарата, может быт1 произведена взаимозамена цинка и парлодела.

3. При лечении "диализной" гинекомастии главным критерием эффективности должна быть положительная динамика маммаграммЫ, исследовать которую следует 1 раз в 2 мес. В случае отсутствия рентгенологической динамики и неэффективности цинка или парлодела препаратом выбора может быть тамоксифен (зитэзониум; 20-30 мг/сут). Последний может быть -означен и сразу, особенно в случаях обнаружения исходно ьысокого или нормального уровня тестостерона в крови.

4. При лечении патоспермии у больных с нефролатиями, длительно лечившихся иммунодепрессантами (цитостатиками) и чмеющими сохранную функцию почек, препаратами выбора яв-1яются цинк, парло^ел и кломифен. В отличие от первых двух, принимаемых постоянно, на протяжении не менее 1-2 мес, :оответственно 30-90 мг/сут ЭЦ и 2,5 мг/сут,- кломифен в дозе 100 мг/сут назначается на 1-2 мес с последующей отменой на 1-2 мес для ожидания геЬоипс1-эффекта (эффект отдачи). При »ффективности такого лечения целесообразны повторные курсы 3-5} по вышеуказанной схеме.

В случае азооспермии, рефрактерной к лечению цинком, 1арлоделом или кломифеном, целесообразна биопсия яичка для щенки морфологии тестикул (сперматогенный эпителий, клетки !ертоли) и принципиальной возможности стимуляции слермаго-енеза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пролактинемия при синдроме уремического гипогона-,изма.- Тер.арх.- 1983.- N 6.- С. 82-86 ^в созетсрстье с

.М.Ермоленко, И.И.Дедовым, А .Ф.Буматян, Е.П.Гителем, .А - Мельниченко).

2. Функциональное состояние оси гипотеламус-гипоф^з-онады при хронической почечной м?достатс-'!.чостн.- Тер.арх,-984. - ^ 7,- С. 139-144 (в соавторстве с В.М.Ермоленко,

. А. М е- ле ниченк о).

3. Половая функция и уровень пролактина в плазме, у больных хронической почечной недостаточностью на фоне лечения парлоделом.- Эпидемиология, патогенез и лечение болезней почек.- Харьков, 1984,- С.58-60 (в соавторстве с

B.М.Ермоленко. Е.А.Обыденой, А.Ф.Бунатян, Е.П.Гителем, О.В.Балкаровой).

4. Лечение гипогонадизма у больных с уремией и после трансплантации почки парлоделом,- Урол. и нефрол.- 1985.- N 3.- С.58-62 (в соавторстве с В.М.Ермоленко, И.И.Дедовым, П.Я.Филипцевым, А.Ф.Бунатян, Е.П.Гителем, Е.А.Обыденой).

5. Синдром уремического гипогонадизма. - Сов.мед.-1985.- N 6.- С.24-27 (в соавторстве с В.М.Ермоленко, И.И.Дедовым, А.Ф.Ьунатян, Е.П.Гителем,Т.А.Мельниченко,

A.А.Носовой, Ц.И.Герасимовой).

6. Парлодел в лечении гипогонадизма у больных с заболеваниями почек.- Вестн. АМН СССР.- 1985,- N 11.- С.55-6С (в соавторстве с В.М.Ермоленко, И И.Дедовым).

7. Parlodel treatment of uremic hypogonadism in men.-"Nephron"-1986.- V.42.-P.19-22 (в соавторстве с В.М.Ермоленко, И.И.Дедовым, А.Ф.Бунатян, Е.П.Гителем, Г.А.Мельниченко).

8. Hypogonadism in kidney disease with renal failure. Proceedings o'¡ XXIII EDTA Congress.- Budapest, 1986. - P.67 (в соавторстве с В.М.Ермоленко и И.И.Дедовым).

9. Эффект парлодела в лечении мужского и женского уремического гипогонадизма.- Тез. Ill Всес. съезда нефрологов Киев, 1?Я6.~ С.221-222 (в соавторстве с В.М.Ермоленко, И.И.Дедовым, А.Ф.Бунатян, Е.П.Гителем, П.Я.Филипцевым).

10. Современные возможности коррекции гормональных нарушений при уремии.- Тер. арх.- 1987.- N 12.- С. 104-107 (в соавторстве с В.М.Ермоленко, Н.В.Никифоровой, Н.Л.Лифшиц,

C.Е.Струниным, А.А.Крячко, Э.Г.Поликарповой).

11. Парлодел в лечении гипогонадизма у нефрологически) больных. Тез. докладов XIX Всес. съезда терапевтов.-Ташкент, 1987,- С.438-439 (в соавторстве с В.М.Ермоленко).

12. Цинк в лечении гипогонадизма у больных с патологией почек.- Тер. арх.- 1988.- N 6.- С.79-82 (в соавторстве с

B.М.Ермоленко, А.Ф.Бунатян, Е.П.Гителем, Г.А.Смирновой, Е.А.Обыденой, А.А.Носовой).

13. Хронические нефролатии как причина гипогонадизма, нарушения темпов роста и полового созревания.- Тез. докладо Всес. конф."Актуальные вопросы клинической физиологии поче и водно-солевого обмена".- Калуга, 1989.- С.77 (в соавторстве с В.М.Ермоленко, А.Ф.Бунатян, Е.П.Гителем, Г.А.Смирновой, М. А.Даминовым).

14. Цинк, половые и гипофиз арные гормоны в патогенезе гипогонадизма, нарушения темпос роста и полового созревани« ассоциированных с- нефропатиями. Результаты лечения сульфатом цинка и парлоделом".- Тез. докладов VIII Всес. конф. по физиологии почек и водно-солевого об.мена.- Харьков, i 989.-

'..103 (в соавторстве с В.М.Ермоленко, А.Ф.Бунатян, Е.П.Гите-ем, Г.А.Смирновой, Т.Н.Красновой).

15. Цинк и парлодел: возможности лечения задержки оста и полового развития при нефропатиях у подростков.- Тер. рх.- 1989.- N 10.- С. 106-111 /в соавторстве с В.М.Ермоленко, ,-Ф.Бунатян, Е.П.Гителем, Г.А.Смирновой, М.А.Даминовым, .А.Тациевским).

16. Патоспермия у больных нефротическим нефритом и евматоидным артритом: патогенетическая роль иммунодепрес-•1ВНОЙ терапии.- Тез. докладов Всес. конф. педиатров-нефро-огов "Проблемы нефротического синдрома и интерстициаль-эго нефрита у детей'.- Винница, 1990.- С.43-44 (в соавторстве с .Е.Шахбазян, М.С.Игнатовой, А.Ф.Бунатян, Е.П.Гителем, .А.Смирновой).

17. Патоспермия у больных гломерулонефритом и ревма-эидным артритом, лечившихся иммунодепрессантами: возмож-эсти коррекции цинком и парподелом.- Тер. .архив.- 1991.- N 6.-.99-101 (в соавторстве с В.М.Ермоленко, А.Ф.Бунатян, П.Гителем, Г.А.Смирновой, Е.А.Обыденой, А.А.Носовой).

18. Цинк и парлодел: печение отставания в физическом и эловом развитии при болезнях почек и ревматоидном артрите.-едиатрия.- 1991.- N 4.- С.66-70 (в соавторстве с В.М.Ермо-»нко, С.А.Аднорал, М.А.Даминовым, И.Е.Шахбазян, Н.И.Суш->вой, Г.А.Смирновой, Е.А.Обыденой).

19. Влияние лечения рекомбинантным человеческим эрит-эпоэтином на функциональное состояние больных на лоддержи-«ющем гемодиализе.- Тер. арх.- 1991.- N 6.- С.81-86 (в »авторстве с В.М.Ермоленко, С.В.Лашутиным, А.Г.Рудаковым, И.Фепьдом, Т.Е.Минаковой, М.А.Кондахчан, Н.Г.Романенко);