Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфология бронхогенного рака с позиций онтогенетической дифференцировки эпителия легкого

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР ХАРЬКОВСКИИ МЕДИЦИНСКИИ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ГАСЮК Анатолий Петрович

УДК 616.223-006.6-091

МОРФОЛОГИЯ БРОНХОГЕННОГО РАКА С ПОЗИЦИЙ ОНТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ ЭПИТЕЛИЯ ЛЕГКОГО

14.00.15 — патологическая анатомия

АВТОР Е ФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ХАРЬКОВ — 1990

Работа выполнена в Полтавском медицинском стоматологическом институте МЗ УССР.

Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки УССР

доктор медицинских наук, профессор К. П. ГАНИНА;

доктор медицинских наук, профессор Г. Г. АВТАНДИЛОВ;

доктор медицинских наук, профессор Е. Я. ПАНКОВ.

Ведущая организация: НИИ морфологии человека АМН СССР.

Защита состоится «_» ___ 1990 года

в 13.30 час. на заседании специализированного совета Д 074.18.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук при Харьковском медицинском институте. Адрес: 310022, г. Харьков, проспект Ленина, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Харьковского медицинского института.

Автореферат разослан.«_»_______ 1990 года.

Ученый секретарь специализированного совета

к. м. н„ доцент В. В. КИСЛИЦА.

- г -

(ШЩ хткшшш ЙБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди основных задач развития научных исследований в области биологии и медицины на одно из первых мест поставлена разработка эффективных мероприятий по профилактике, диагностике и лечению онкологических заболеваний.

Дроблена рака легкого является актуальной в связи с тем,что он по темпам роста заболеваемости и смертности в экономически развитых странах Еышел на первое место среди злокачественных опухолей /Н.П.Вапалков,Р.И.Вагнер,А.В.%клин,В.М.Мерабишвили, 1975, 15Е2; Б.Б. Огаевич,Л.Г.Соленова, С.В.Белякова, 2968; МсВовеИ Е.м. еи а1.,К£5/.

Морфологическая диагностика рака легкого согласно рекомендациям экспертов ВОЗ должна учитывать анатомическую локализацию, гистологический тип,- а также степень злокачественности опухоли. Если вопросы клинико-айатоыической /Й.В.Давццовский,1957;А.Насту с соавт.,1967; А.И.Струков,15Ь5/ и гистологической/Л.Крейберг, 1967,1981/ классификаций рака легкого наиболее полно охватывают макро- и микроскопические его проявления, то морфологические критерии оценки степени злокачественности интерпретируются в литературе неоднозначно. Это связано с отсутствием четких представлений о морфогенезе озлокачествления и требует особых методологических и новых методических подходов к оценке биологического состояния опухолевой ткани.

Одним из универсальных биологических свойств развития живой материи является способность к дифференцировке. йыенно в её на-руиениях на различных структурно-функциональных уровнях /Д. С. Сар-хисов, 1972; В.С.5йшот,1575; 15.К.Евембергер,197б;В.Е.Нахтин,1974;

В. ,1577; и др./ рассматривается биологическая сущность опухолевого роста,

¿.иЗФ-еренциация представляет собой определенное выражение индивидуального и исторического развития. Сравнительно-гистологическими исследованиями отечественных школ А.А.Завлрзина /1934/е А.Г.Северцега /1929/, Н.Г.Хлопина /1947/ было показано, что основные механизмы дифференциации: детерминация, дивергенция и ци-тодифферснцировка, в условиях патологии могут частично повторять /рекапитулировать/ этапы эволюционного развития тканей в ходе ш-тогенеза.

Сохранение опухолевши клетками способности к двфференцирой-

- л ~

ке позволяет отвергнуть представление о потере механизмов,обеспечивавших её и обозначаемых термином "деяифференцировкап/Е.11.То-кин,1977/. Об этом свидетельствует ряд исследований /К.Н.Швембер-гер,I9C7; Woodruff ,1982/, показавших возможность как спонтанного исчезновения /регрессию/ злокачественной опухоли, так и утрату ею злокачественности и превращение в доброкачественную опухоль.

Изложенное показывает важность изучения структурно-функциональных проявлений механизмов ди$ф'еренцировки в ходе онтогенетического развития органа. Именно сравнительный анализ ди^ференци-ровки при опухолевом росте с позиций онтогенетического развития органа позволит установить не только уровень малигнизации, но и возмсшше нарушения механизмов ди<}ференцировки при предопухоле-еых и опухолевых процессах.

Цель и задачи работы. В связи с изложенным, основной целью настоящего исследования яеилось изучение морфологических особенностей Оронхогенного рака на различных структур--о-функциональных уровнях /органном, тканевом, клеточном и субклеточном/ с позиций онтогенетической дифференцировки эпителия легкого.

Б соответствии с поставленной целью необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить морфологические особенности детерминации дифференцировки трахеопульмонального ьачатка в ходе раннего эмбриогенеза.

2. Установить дивергентную последовательность тканевой дифференцировки эпителия легкого в ходе его пренатального онтогенеза.

3. Определить особенности цитодифференцировки многорядного мерцательного эпителия бронхов в постнатальнок онтогенезе легкого.

4. Выявить морфологические критерии цредопухолевых процессов /дисплазий/ с учетом онтогенетического развития эпителия легкого.

5. Изучить каталлазию морфологического атипизма отдельных гистологических типов рака легкого и приобретение ими признаков злокачественности в ходе опухолевой прогрессии.

Теоретическое значение и научная новизна. Сформирована научная концепция морфогенеза рака легкого, б основе которого лежит рпкгенетический процесс дезинтеграции, выработанных в онтогенезе осношых механизмов дифференцировал, детерминации, дивергев-

ции и цитодифференцировки.

В представленной работе впервые установлено, что детерминация трахеопульмональных зачатков связана с кооперативнш взаимодействием энтодермального эпителия головной кишки с эктодермаль-гым эпителием жаберных карманов и ротоглотки.

В основе различных ввдов дисплазий в проводящем отделе легкого чаще всего лежит нарушение детерминации базальных клеток эктодермального происхождения. В респираторном отделе - развитие дисплазий обусловлено нарушением.детерминации микроворсинчато" энтодермальной клетки.

Впервые определены дивергентные стадии дифференцировки эпителия бронхов, в ходе которых из зачатка возникает1 ыногорядный мерцательный и железистый эпителий /эпителий бронхиальных желез/.

Установлено, что в постнатаяьном онтогенезе многорядный мерцательный эпителий, аналогично такому же эпителию в ходе эмбриогенеза, может трансформироваться в многослойный плоский.

Показано, что базально-переходно и плоскоклеточные диспла-зии в проводящем отделе легкого возникают в результате нарушений процессов дивергенции с сохранением ультраструктурных признаков, присущих многослойному плоскому эпителию.

Наиболее часто встречающиеся в респираторном отделе железистая, бронхиолярная и альвеолоцитарная дисплазии, по морфологическим признакам подобны дивергентным стадиям диздеренцировки легкого в ходе его эмбриогенеза. Выявлено, что приобретшие морфологических признаков злокачественности /инвазиЕНый рост, метастази-рование/ обусловлено стадийным естественным отбором опухолевых клеток различных гистологических типов в ходе раковой прогрессии.

Паралельное изучение цитодифференцировки опухолей и эмбриогенеза легкого позволяет говорить о том, что при палиллядаой аде-нокарциноме, бронхоальвеолярном раке сохраняются орган»- и ткане-воспецифические ультраструктурные признаки, характерные для стадий дифференцировки легкого в ходе онтогенеза, а мелкотаеточный рак, обычно, содержит нейросекреторнне клетки, встречающиеся в эмбриональных зачатках легкого.

Практическая ценность работы. В результате проведенных исследований выявлена ультраструктурная, цитологическая и касио-метрическая схожесть отдельных этапов в процессе эмбриогенеза легкого и морфогенезе бронхогенпого рака. Полу энные данные этапов ультраструктурной дифференцироЕки реснитчатой, секреторной.

нейросекр~ториой клеток, альвеолоцитов П типа при изучении эмбриогенеза легкого позволяют улучшить верификацию ультраструктурной диагностики отдельных гистологических типов рака легкого, особенно его манодифференцированных форы.

ГЪзработан способ диагностики отдельных гистологических типов рака легкого на цитологической материале, включающем комплекс гистохимических и морфологических признаков дифференциров-ки опухолевых клеток. Выявлено соответствие информативных карио-метричесних показателей на этапах эмбриогенеза легкого и морфогенеза бронхогенного рака.

Разработанный и апробированный в работе метод сравнительного исследования может быть успешно использован при разработке морфологической оценки степени злокачественности рака различной локализации.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1.Дифференциация легкого в ходе онтогенеза сопровождается детерминацией /базальтах и микроворсинчатых клеток/ трахеопуль-монального яачатка, имеющего соответственно экто- и энтодерналь-ное происхождение, из которого через последовательно сменяющиеся железистую, канал инулярную и альвеолярную дивергентные стадии в проводящем и респираторном отделах осуществляется цитодиффе-ренцировка ткакаво- и органоспецифических'структур.

2.Морфогенез бронхолегочных дисплазий и опухолей обусловлен нарушением детерминации стволовых /базальных эктодермальных и цилиндрических микроворсинчатых энтодермальных/ клеток, а также клеток-предшественников /реснитчатых клеток в стадии начального цшшогенеза, секреторных и нейросекреторных клеток в начальной стадии секреции, клеток Клара, альвеолоцитов Л типа/.

3.При раке легкого путед естественного отбора опухолевых клеток в ходе прогрессии дифференцировка идет преимущественно по одному из дивергентных направлений с образовании! различных гистологических типов и присЙретениш морфологических признаков злокачественности /инвазивный рост, ыетастазирование/.

4. Отдельные гистологическ~е типы рака легкого /папиллярная аденокарцинома, бронхоальвеолярный рак, ацинарная аденокарцино-ма, рак из бронхиальных желез, а также мелкоклеточный рак/ содержат органо-, тканевоспецифические ультраструктурные признаки пре-иа-амъной щггодиффесенцировки легкого.

- б -

Б материале диссертации включены результаты собственных исследований автора или полученные с его непосредственным участием. Достоверность полученных данных подтверждена методами статистической обработки, информационной оценки степени энтропии, методами разделения смеси и таете методами многомерного шкалирования с использованием ЗШ.

Публикация материалов исследования. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ и 2 методические рекомендации.

Апробация работы. Основные материалы диссертации изложены на научном обществе патологоанатомов Полтавской области /1970, 1971,1972/; отчетных научных конференциях Полтавского медицинского стоматологического института /1973,1975/; межобластных тучно-практических конференциях /1976,1978,1979/; Ш-ем пленуме Республиканского научного общества патологоанатомов /Днепропетровск, 197Ь/; 1У пленуме Республиканского научного общества патологоанатомов /Винница,1579/; Ш-еы симпозиуме "Морфометрия и иа-геыатическое моделирование патслогических процессов" /Кутаиси, 1980/; Ш-еи съезде патологоанатомов УССР /Донецк, 1986/; У Всесо-озном съезде онкологов /Ленинград, 1986/.

Результаты сравнительно-гистологического исследования морфо-югичесяих особенностей бронхогенного рака,стадий дифференцирован легкого внедрены в учебный процесс на лекциях и. практических ¡анятияг по патологической анатомии з медицинских институтах Уя-заины.

Г&вработен и внедрен в учебный процесс способ кариоиетрячес-:ой оценки состояния тканей человека при патологических процессах.

Г&зработан и внедрен на республиканской уровне способ диаг-ЮСТ1ПГИ гистологических типов рака легкого на цитологическом а&-ериале, включающий в себя комплексную оценку информативных т-мологических и кариометрических признаков сцухолеьл клеток.

Структура я объем работы. Диссертация состоит из введения, 1 глав, заключения, выводов и указателя литературы. Работа издоена на 255 страницах, иллюстрирована 6 таблицами, 90 рисунками, хазатель литературы состоит из 372 источников /отечественных -)1 , иностранных -183 /.

МАТЕРШ И ШЛГСШ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом исследования послужили легкие человека в различные периоды пренатального /41 наблюдение/ и постнатального /46 случаев/ онтогенеза, а также аутопсийньй материал 132 умерших больных от рака легкого. Кроне того, изучению подвергали оперативно удаленнее легкие /24 наблюдений/, а также материал бронхобиопсии /15 случаев/ больных бронхогенным раком или прэдопухолевыми процессами. В качестве цитологического материала использованы мокрота и мазки-отпечатки 52 болью« раком легкого. Забор материала проводили в лечебшх учреждениях г.Полтавы, в Киевском научно-исследовательском рентгено-радиологическом и онкологическом институтах, а также в Московском научно-исследовательском онкологическом институте имени П.А.Герцена за 1965-1586 годы.

Изучение пренатального онтогенеза проводили на материале у 19 эмбрионов и 22 мертворожденна плодов человека. Определение возраста эмбрионов и плодов проводили стандартными методами измерения согласно А.Х.Вабадаглы /1Г36/, В. ¡{.Талина /1976/.Установлено, что 10 эмбрионов имеют 3-5 недель, 9 эмбрионов -6-19 недель внутриутробного развития. Ранний фетогенез представлен 10 плодами 20-25 недель, а поздний - 12 плодами 26-40 недель внутриутробного развития.

Возрастную периодизацию постнатального онтогенеза проводили согласно классификации /Еунак В.В.,1565/. По зтой классификации первую группу составили 7 случаев грудного и раннего дет ст-ва, по 6 наблюдений - соответственно детского и подросткового возраста, по 5 наблюдений - юношеского, взрослого, зрелого и пожилого возраста. И,наконец, 7 человек представляли першй и второй старческий возраст.

Следует отметить, что у всех умерших в постнатальном периоде непосредственной причиной смерти явились несчастные случаи, автотравма, повешение, острая алкогольная интоксикация.

Микроскопическое изучение онтогенетического развития легкого а бронхогенного рака проводили после фиксации кусочков ткана в 10 * растворе нейтрального формалина, а таете в фиксаторе Кар-ауа с последующей парафиновой проводкой. Срезы окрашивали гема-тоасиаян-эоэином, шкрофуксином по Ван-Гизон, на эластику по способу ларта с докрасяой пикрофуксином, на гликоген по способу Ша-

в ферментативном контролем амилазой, мукопротеада -ЕИК-реаяаязй + аяъциановым синим, аргентафинныэ гранулы -диазоыгто-

дом по Э. Пирсу и фери-феряцианидным методом.

Из всех 132-х умерших от рака легкого в каждом наблюдении проводили сегментарное вскрытие легкого по методу А.И.Струкова и И.В.Кодоловой /1969/.При этом отмечали локализацию опухоли в долевых и сегментарных бронхах, её размеры /мелкоузловатая -до 6см и крупноузловатая - свыше б см в диаметре,а также преимущественно периваскулярннй или перибронхиальный рост опухоли.

На основании анализа собственных исследований, а также классификации А.И.Абрикосова /1940/, Й.В.Давыдовского /1957/, А.Насту с соавторами /1967/ в зависимости от клинико-морфологической формы роста опухоли, выделены следующие группы: узловатая, медиасти-нальная, полипозно-ателектатическая, инфильтра^ивно-пневмоничес-кая, пахиплевральная, гематогенно-диесимшированная,ацинозно-но-дозная и кавернозная.

В каждом наблюдении для гистологического исследования забирали кусочки ткани с периферии и центра опухоли. При мелкоузловатых формах роста /20 наблюдений/ проводили серийное гистотопо-графическое изучение рака легкого с последующим изготовлением микрофотографических панорам.

Типичные гистоструктурные типы рана легкого устанавливали согласно международной классификации ВОЗ/1984/. При этом, гистохимическую принадлежность опухоли определяли по наличию карато-гиалина, альциан- и ПИК-позитивннх гранул, гликогена, нейросен-реторных гранул. Кроме того, определяли количество сосудов, нн-вазированных опухолевыми клетками с установлением после окраски по Харту процентного отношения пораженных легочных вен я артерий, а также бронхиальных вен, артерий.

Морфометрическое исследование материала проводили на различных стадиях онтогенетического развития и на отдельна типах рака легкого как на обычных гистологических, так и на полутонких срезах.

, Морфометрическое исследование каждой стадии онтогенетической дифференцировки легкого проводили путем измерения клеточных элементов на фотографиях или после их зарисовки на рисовальном аппарате РА-4 при увеличении до 2 тыс. При этом, измеряли не менее чем в 200 клетках высоту цитоплазмы / L /.высоту расположения центра ядра по отношению к базальной мембране/ h /,ширину цитоплазмы / £ /, большой / -2> / и малый / d /диаметры ядра, угол наклона большого диаметра к базальной мембране /¿о<- /.

йз-за отсутствия базальяой мембраны при опухолевой росте в каждом кабшвдвнии измерялись кариометрические параметры в составе ,где -большой, -малый диаметр едра опухолевой клетки; х и у - координаты центры ядра, -угол наклона большой оси элипса к оси X, К -коэффициент увеличения микроскопа и фотоотпечатков. На основании полученных данных били вычислены следующие кариометрические показатели:

а/ объём ядра,согласно А.Я.Хесина /1967/ по формуле:

б/ площадь поверхности, согласно Корну:

в/ ассиматрия адра А » — Л

г

г/ соотношение площади к объему К

Обработка полученных морфометрических показателей проводилась совместно с В.И.Зреминым на ЭВМ "Минск-32" и на специально созданной ка кафедра патологической анатомии Полтавского медицинского стоматологического института вычислительном комплексе по программам автокода ЭВМ "JJciqpa 1256/4" /А.П.Гасюк с соавторами, 1984/.

Методики обработки морфометрического материала изложены в методических указаниях к изучению темы;" Применение микро-ЭВМ для кариометрической оц-нки состояния тканей «оловека при патологических процессах" /Полтава,1985/, а также в информационном письме "Способ диагностики гистогенетических типов рака легкого ва цитологическом материале /Киев,1973/.

Отдельные кусочки легкого, полученные после абортов, искусственных родов, а также участки опухоли, взятые при оперативном вмешательстве, изучались о помощью трансмиссионной электронной микроскопии. Необходимые участки помепрлн во флакон с 4 % холодным' раствором глютарового альдегида на фосфатном буфере при рН -7,4 и оставляли в холодильнике. По иотачении 60-минутной предварительной фиксации кусочки помещали на пяексиглассовую шгастанку и в капле свежего фиксатора с помощью острого лазвия размельчали на блока размером 0,5-1 мм3. По^/ченше тканеше блоки переносили во флакон со свежеприготовленным 4 % раствором глютарового альдегида с добавлением I % раствора хлористого кальция. После альдегидной фиксации тканеше блоки отмывали в 0,1 M фосфатнсч буфере /рН - 7,4/ с добавлением хлористого кальция из

расчета 0,5 ыл хлористого кальция на калдые 100 ыл буфера. Длительность отмывки колебалась мезэду 2-24 часами /в 4-6 порциях/.

Для подготовки к пропитыванию в водонепроницаемых эпоксидных смолах, отбытые кусочки проводили через спирты восходящей крепости. Обезвоженные блоки легкого или опухоли заливали в ЭПОН-816 или аралдит 502. Ультратонкие срезы с блоков готовили на ультратоме УШП с помощью стеклянных ножей. Первоначально полученные полутонкие срезы окрашивались толуидиновым синим с заключением в полистирол. Потом проводилось морфометрическое исследование участков легкого и опухоли не менее 10-20 полей зрения с вццелением наиболее типичных клеточных элементов как по кариомет-рическим /большой и малый диаметр ядра/, так и по интеркариомет-рическим /высота расположения центра ядра по отношению к базаль-ной мембране/ показателям. В дальнейшем производилась прицельная заточка пирамид на типичные морфометрические участки легкого или опухоли и получение ультратонких срезов.

Контрастирование срезов осуществлялось вначале в 2-5% растворе уранил ацетата, а затем цитратом свинца.

Изучение и фотографирование объектов осуществлялось на электронном микроскопе ЭМВ-100 Б, установленном в Полтавском медицинском стоматологическом институте, при ускоряющем напряжении 75кв и первичных увеличениях на экране микроскопа 3000-30000 раз. Кроме того, большая часть объектов изучалась в лаборатории электронной микроскопии Московского НШ онкологии им. П.А.Герцена на электронном микроскопе КМ 7а при участии заведующего лабораторией профессора А.С.Ягубова и доктора биологических наук В.А.Каца.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ СШВДЕНЯЕ

Изучение основных механизмов онтогенетической двфференциров-ки легкого: детерминации, дивергенции и цитодиф!еренцировки проводилось на органном, тканевом, клеточном и субклеточном структурно-функциональных уровнях.

Детерминация обусловлена сужением морфологических потенций стволовых клеток и клеток-предшествепников эмбрионального зачатка органа, а также мор;огенетическими процессами, направленными на его формирование.

Проведенным гистотопографическкм исследованием серийных гистологических и полутонких срезов установлено, что формирование

трахеопульмональных зачатков происходит у дабрионов 3-5 недель,зачатков крупных бро; хов - у эмбрионов 6-10 недоль, зачатков средних бронхов - у вмбрионов 12-20 недель, а мелких бронхов и бронхиол -у плодов 22-26 недель внутриутробного развития.

Морфологическое и гистохимическое изучение зачатков проводящего отдела легкого /крупных,средних и мелких бронхов/ свидетельствует о стереотипности их строения. Оно заключается в том, что зачатки содержат верхушку и колбовидную часть. Б области верхушки отмечается спиралеподобная группировка клеток без выраженного просвета и базальной мембраны. Колбовидная часть представлена цилиндрическим многоряднкы эпителием, который имеет просвет, отделен от окружающей мезенхимы базальной мембраной и содержит базальные,гли-когенсодержащие, неяросекреторные и цилиндрические микроворсинчатые клетки.

Данные морфометрии зачатков проводящего отдела показывают,что составляющие его клеточные элементы цилиндрического эпителия имеют различное расстояние центра ядра по отношению т: базальной мембране и, за исключением базальных клеток, содержат ядро примерно с одинаковым объемом. В то же время в зачатках респираторного отдела кубический эпителий не содержит базальных клеток, имеет примерно одинаковое расстояние центра ядра к базальной мембране и различную величину объема ядра составляющих его глиногенсодержащих, нейро-секреторных и кубических промежуточных клеток /табл.1/.

Изучено морфологическое и гистохимическое строение прилегающих к трахеопульмопальному зачатну на момент его формирования головной кишки, ротоглотки до прорыва ротоглоточной мембраны и жаберных карманов. Эпителии головной кишки представлен цилиндрическим, местами двуряднш кубическим эпителием, впвдермис ротоглотки шеет четырехсложное, а эпителия жаберных карманов - двухслойное строение. Следует отметить, что гистохимически впителот жаберных карманов содержит глипогенсодержащие и аргентофильные /перидермаль-. ные/ клетки, эпителии ротоглотки кроме них имеет "темные" и "светлые" базелышв клетки. В цилиндрическом эпителии головное кишки отсутствуют включения се1феторных гранул.

Ёгектронномикроскопическое исследование позволяет установить ультра структурную идентичность диМеренцировкн гликогенсодержащих базальных клеток трахеоцульмонального зачатка с аналогичными клет-калз епнтедия ротоглотки, Нрсме того, по величине /150 нм/ округ-аа осмаефильных гранул неяросекреторные клетки зачатка подобны удьтраструктурным признакам дифференцировки перидермальным клеткам

эпидермиса яиберных карманов.

Таблица I

Морфометрические показатели эпителиального пласта колбовидной части бронхиальных зачатков у зэд5рионов

: Тип клетки ГРасстояние ; центра .шра ¡от б/м, МЕМ 1 Яогарифа объема ядра, ! мкм'

Зачатки крупных базалъная 4,10+0,20 1,775+0,04

/главных, доле- гликогенсодеряацая 8,07+0,11 2,06 +0,05

вых/бронхов на^росекреторкая 14,07+0,06 1,02 +0,05

промер-точная 20,28+0,09 2,00 +0,06

Зачатки средних Назальная 4,65+0,30 1,78 +0,05

/сегментарных, гликогенсодеряэдая 8,40+0,15 2,07 +0,01

субсегментаоных/ Н0йРОС8йРетоРНШ1 14,»0^0,35 1,97+0,08

бронхов промежуточная 21,80+0,30 1,94 +0,03

Зачатки мелких бронхов

базалькая-гликогенсодержачдя нейросенреторная промежуточная

4,57+0,30 7,00+0,43 Г4,03+0,14 18,04+0,11

1,84 +0,03 2,09 +0,02 2.08 7-0,03 2,19 То,07

Зачатки терми- гликогенсодерхзщал 14,05_+0,21 1,38 +0,015

нальных и рес- не"росекреторная 16,26+0,59 2,452+0,02

пирзторных прсмел5уточная 15,92+1,3 2,705+0,02 бсонхоз

В зачатках респираторного отдела ультраструктурная диффе-ренцировка нелроэндокринных клеток существенно отличается как по величине /от 150 до 500 нм/ осмиефильных гранул, так и по количеству и полиморфизму митохондрий.

Сходные эпителию головно"» кипни б зачатке как проводящего, так и респираторного отдела, определяются соответственно цилиндрические и кубические клетки,на апикальных поверхностях которых выявлены микроворсинки и единичные реснички.

Как свидетельствуют результаты исследований, становление эмбриональных зачатков легкого обусловлено кооперативным вэаимо-

действием энтсдермальнто эпителия головной кишки с эпителием ротоглотки и жаберных карманов. Очевидно, что последующе морфогв-нетические отличия зачатков проводящего и респираторного отделов обусловлены характером воздействия локализующихся в нейросекре-торннх клетках неПротрансмиттеров.

Дивергенция проявляется формированием из зачатков на протяжении ряда клеточных поколений различных в структурно-<1ункционал; ном отношении отделов легкого и гетерогенных специализированных тканей за счет последовательных, сменяющихся железистой,каналику-лярно.. и альвеолярной стадий, ди^еренцировки. Так, в железистую стадию у эмбрионов 6-20 недель происходит образование проводящее отдела /гортаноглотки, трахеи, крупных и средних бронхов/, в ка-наликулярнуго - /плоды 20-28 недель/,формируется полупроводящий, полуреспираторный отдел /мелкие бронхи и бронхиолы/. Наконец, в альвеолярную стадию у плодов 26-40 недель окончательно дифференцируется респираторный отдел /альвеолярные ходы и мешочки/.

Становление отделов легкого сопровождается развитием в них специализированных тканей путем усложнения ультраструктурной диф-ференцировки составляющих их клеточных элементов.

Так, в железистую стадию трубочки различных генераций бронхов выстланы однорядным цилиндрическим мерцательным эпителием и лидь на стыках бронхов встречаются ичаги "темных" и "светлых" ба-зальных клеток. В последующем базальные клетки равномерно распределяются по базальноП мембране, образуя короткие и длинные вставо.ные клетки, апикальные поверхности которых перекрываются мерцательными и бокаловидными клетками шогорядяого мерцательного эпителия. Формирование железистого аппарата бронхов осуществляется вегетацией цилиндрического мерцательного эпителия в трубочки крупных и средних бронхов у эмбрионов 6-20 недель внутриутробного развития. При этом образуются протоки и ацинозные отделы, в последних определяются клетки со слизистой и серозной дитференцировкоя.

Наконец, несомненный интерес с точки зрения дивергентной тканево-Г; диф^еренцировки представляет, отмеченная у эмбрионов В-1.- недель, трансформация многорядного мерцательного эпителия гортаноглотки в многослойный плоски». Это сопровождается пролиферацией базальных клеток и появлением качественно новых шиповатых клеток ащогооло 'гного плоеного эпителия.

Злектронномккроскопичесютм исследованием установлено, что в железистой стадии цилиндрический эпителий, выстилающий трубочки, содержит микроворсинчатые, а также реснитчатые, секреторные и нейросекреторные клетки. В реснитчатых клетках, в зависимости от начальной, выраженной и завершенной стадий цклогенеза, определялось различное количество и высота ресничек. Секреторные клетки определялись с начала образования секрета, при котором отмечалось тесное прилегание секреторных пузырей к параллельным контурам эн-доплазматического ретикулума и в стадию окончательного образования секрета, когда секреторные пузыри имеют полярное расположение вблизи комплекса Гэльдйи.

Следует отметить,, что в участках формирования внутрибронхи-альных желез различается два типа ультраструктурной дифференци-ровки секреторных клеток: слизистый и серозный. Слизистый тип диф-ференцировки проявляется апикальным расположением секреторных гранул умеренной электронной плотности, а при серозном - отмечается наличие полиморфных, олектронноплотных гранул, локализующихся диф-¿Еузно по цитоплазме.

Нейросекреторные клетки в стадию образования секрета характеризовались наличием осмиефильных гранул размерами до 150 нм,локализующихся вокруг едра я комплекса Гольджи. В стадию выброса нейросекреторные гранулы смещаются в цитоплазматические отросткя, образуя так называемые "тельца Херринга".

В гортаноглотке трансформация многорядного мерцательного эпителия в многослойный плоский сопровождается появлением большого количества "темных" и "светлых" базальных клеток с примитивной ультраструктурной дифференцировкой. Кроме того, встречаются клетки, в которых выявляются пучки тонофиламентов а десмосомопо-добные контакты.

Структурно-функциональное становление респираторного отдела легкого происходит через две качественно отличимые в тканевом отношении стадии: каналикулярную и альвеолярную. В каналикулярную стадию из зачатков респираторного отдела образуется альвеолоци-тарный и однорядный мерцательный эпителий. Первый из них вначале образуется в респираторных бронхиолах и представлен глиногенсодер-жа-рши, секреторными клетками Нлара и альзеолоцитами П типа. Изучена ультраструктурная дифференцировка альвеолоцитов П типа,которая позволяет выделить три этапа образования миелиноподобных фигур. На первом этапе формируются гомогенные формы, на втором -

гомогенные и нитчатые, наконец, на третьем - преимущественно нитчатые формы миелиноподобкых фигур. При переходе в альвеолярную стадии устанавливается тесный контакт альвеолоцитов П типа с ги-дотелиоцитаад, секреция поверхностно активного вещества - сурфак-танта и трансформация в альвеолоциты I типа. В то же время терминальные бронхиолы замещаются однорядным мерцательным эпитзлием с ультраструктурными признаками дифференцироЕки, свойственной реснитчатым, бокаловидным и нейросехреторнкм клеткам.

Изучением постнатальной диффвренцировни легкого установлено, что тканевая структурная организация слизистой бронхов характеризуется наличием многорядного мерцательного эпителия; бронхиолы выстланы однорядным цилиндрическим эпителием, а выстилка альвеол состоит преимущественно из альвеолоцитов I типа.

Результаты электронномикроскопического исследования свидетель--ствуэт, что в структурно-функциональном отношении можно выделить несколько видов клеток. Камбиальные - наименее дифференцирован-ныа/базальные, цилиндрические, микроворсинчатье/; переходные -имеющие признаки реснитчатых, секреторных, не*росекреторных,клетки Клара, альвеолоциты П типа; высокодифференцированные - реснитчатые, бокаловидные альвеолоциты I и П типа.

Морфометрическим изучением показано, что в многорядном мерцательном эпителии в калдом виде клеток, независимо от возраста,существенно не изменена высота расположения центра ядра по отношению к базальной мембране, а в клетках цилиндрического мерцательного эпителия бронхиол - величина их объема ядра.

Наряду с дефинитивными тканевыми структурами как в проводящем, тал и в респираторном отделах легкого определяются зоны "роста". Они представлены камбиальными, а также переходными клетками и в возрастном аспекте подвержены значительным как в количественном, так и в качественном отношении изменениям. Так, в период, роста легкого /в детском, подростковом и 1 чошоском возрасте/ зоны "роста" -.-лногорядного мерцательного эпителия характеризуются вегетацией эпителия в подлежал^» ткань и состоят из большого числа базальных "темных" и "светлых" клеток, которые перекрываются цилиндрическими микроворсинчатыда клетками, а также реснитчатыми клетками в начале цилиогенеза и секреторными клетками в начале секреции.Зоны "роста" однорядного мерцательного эпителия не содержат базальнь: клеток, кроме того, наряду с микроворсинчатыми • а реснитчатыми клетками, в начале цилиогенеза выявляются клетки Класа и альвеолоциты П типа с глыбчатыми формами миелиновых фигур.

В период стабилизации роста легкого у лиц среднего возраста в трахее и крупных бронхах встре®чптся зоны "роста", построенные по типу многослойного плоского эпителия. При этом, располагающиеся над базальними, клетки растут пластами и завещает реснитчатые и боналовидные клетка. Ультраструктурно б отдельных клетках определяются ультраструктурные признаки дифференцироЕни плоского эпителия /десмосомоподобкые контакты, пучки тонофкбрилл/.Зона "роста" респираторного отдела уменьшена, .-лгароворсинчатые клетки и альвеалониты П типа обычно располагаются на местах стыков нескольких альвеол.

Наконец, у лиц пожилого я старческого возраста, наряду с деструктивными изменениями, в реснитчатых клетках в крупных бронхах постоянно встречаются клетки, шеющке строение многослойного плоского эпителия.

Следовательно, на всем протяжении пистнатального онтогенеза в легочном эпителии сохраняются камбиальные клеточные влеаекгы, способные подвергаться злокачественной трансформации а обеспечивающие многообразие форм предраковой пролиферации.

Проведенным комплексным исследованием в бронхолегочном аппарате выделены четыре предопухолевых процесса: базальноклеточная и железистая гиперплазия, а таете переходно- и плоскоклеточная дпсплазии.

Базальноклеточная дясплазия постоянно встречается в слизистых оболочках крупных и средних бронхов на фоне хронъ. -тесного бронхита. По мере вегетации эпителия увеличивается количество ба-зальных клеток и исчезают реснитчатые клетки. При электроннсмив-роскоггаческом исследовании в очагах базальноклеточпой гиперпла-. зии, наряду с базальными "темными" а "светлыми" клеткана, шгев-щиыи примитивную ультраструктурнуа дкфференцировку, постоянно выявляются клетки с признаками плоскоклетсчной /наличие десагосо-моподобных контактов,. пучков точо^илзментоБ/, железистой /нагя-чив секреторных гранул/ а неЯрощдокрннной /осыиефкльные гранулы/ дифференцировкор. Указанное свидетельствует, что базальноклеточная гиперплазия при определенных условиях может переходить в истинную переходно- и плоскоклеточную дисплазии.

Плоскоклеточная дисплазия з слизястоЯ бронхов выявлялась я ыульткцентричеснях очагах плоскоклеточаоЯ аетаялаэси многорядно» го мерцательного эпителия. Она проявлялась дгскомплексацвеЗ клеток в ядерным атзпвзмом, а также ультраструетуршая пркзваха-

ми, характерными для плоского эпителия.

Железистая гиперплазия проявляется тремя морфологическими видами: протоковой, бронхиолярной и альвеолоцитарной.

Протоковая железистая гиперплазия, как правило, локализуется в крупных и средних бронхах. При этом на месте мездольковых и внутрцдольковых протоков появляются полиморфные клетки, часть из которых не имеет четкой ориентации по отношению к базальной мембране. Электронномикроскопически в участках протоковой дисплазии, наряду с типичными бокаловидными клетками, характерно наличие микроворсинчатых кубических клеток.

БронхиолярныП и альвеолоцитарный тип железистой гиперплазии на гистологических препаратах часто меаду собой сочетались. Они имеют, как правило, периферическую локализацию. Микроскопически в очагах гиперплазии определяется пролиферация однорядного мерцательного эпителия, обтурирущая просветы бронхиол, кроме того характерно размножение альвеолоцитов П типа, вь-полняю^тих просвет альвеол, но не прорастающих меяальвеолярных перегородок. Епектронно-микроскопическим исследованием установлено, что меточные элементы бронхиолоальвеолярной гиперплазии сохраняют ульграструктурные признаки реснитчатых, секреторных ¡слеток и клеток Кпа^а, а такяо альвеолоцитов П типа, свойственных каналикулярной и альвеолярной стадиям дифференцировки легкого в ходе эмбриогенеза.

Следовательно, результаты проведенных исследований позволяют полагать, что базально-переходно- и плоскоклеточные дисплазки возникают в результате нарушения 110 только детерглшации, но и дивергентной дицференцировки базальных вставочных клеток многорядного мерцательного эпителия проводящего отдела легкого.

Еелезистые и бронхиолоальвеолоцитарные дисплазии возникают в результате нарушения детерминации микроворсинчатой цилиндрической клетки, имеющей, в отличие от банально?, штодермальное происхождение.

■ Разнообразие предопухолевых /диспластических и гиперпластических/ состояний в бронхолегочном аппарате создает основу для

возникновения различных гистологических типов рака легкого:плоско-мелкоклеточного рака, аденокарциноггы и крупноклеточного рака.

С позиций онтогенетической дИференцировки легкого изучена ульграсгруктурные, цитологические и морфометричееггие особенности различных гистологичес!31х тшое рака легкого, а также приоберете-ние год; признаков злокачественности /¡мвазивный рост и метастази-

рование /.

Плоскоклеточный рак характеризовался наличием ультраструятур-ных признаков дифференцировки многослойного плоского эпителия.Причем, встречались высокодифференцированныа раковые клетки, в которых име.ттсь все признаки плоского эпителия /г оно фибриллы, гранулы кератогиалина, десмосомы/. В малодифференцированных клетках обычно сохраняются лишь пучки тонофиламентов и десмосомы.

На цитологических препаратах при плоскоклеточном раке встречаются эпителиальные комплексы, соединенные стратификационными мостиками, в цитоплазме в виде двойного контура отдельные опухолевые клетки содержат зерна кератогиалина. Ядерная оболочка на одном из полюсов /толщена и содержит кругаоглыбчатый нежнонитчатый г етерохроматин.

Инвазия опухолевыми клетками кровеноюых сосудов легкого и поздние гематогенные метастазы подвержены значительным колебаниям и не зависят от гистологического строения.

Плоскоклеточный pas, кал правило, имеет центральное расположение и, как показывают гистотопографические исследования, в муль-тицентрических очагах опухоли встречаются раковые клетки, имеющие различные логарифмы объемов максимального ядерного класса 1,975; 2,050; 2,350, иногда 2,650.

Очевидно, за счет поликлональности инвазия опухолевыми клетками кровеносных сосудов легкого и отдаленные гематогенные метастазы подвержены значительным индивидуальным колебаниям. Это свидетельствует о несовпадении при плоскоклеточном раке признаков ' дифференцирови. и катаплазии.

Мелкоклеточный рак гистологически имеет характерные ядра с пятнистым хроматином, иногда с мелкими ядрышками. Согласно классификации ВОЗ /1981/ вццелены: овсяноклеточный /апудомный/ и проме-яуточноклеточный тип опухоли. Ультраструктурная дифференцировка при мелкоклеточном раке характеризуется наличием в части клеток электронноплотных со светлым ободком гранул нейросекрета. Оки по размерам /150 нм/ и по форме напоминают нейросекреторные гранулы клеток зачатка проводящего отдела легкого. В отдельных наблюдениях апудомные опухоли содержат клетки, у которых нейросекреторные ?ранулы полиморфны /150-300 нм/, в цитоплазме определяется боль-вое количество митохондрии. Данные клетки напоминают ультраструк-гурную дифференцировку не'":росекреторных плеток за^ятка респираторного отдела легкого. Кроме не^росекреторных клеток мелкоклеточ-пй рак содержит клеточные элементы без признаков ультраструктур-

ных тканевой и органной дифференцировок с большим числом свободных полирибосом.

На цитологическом материале клетки мелкоклеточного рака имеют небольшой ободок цитоплазмы. Дцро содержит крупные глыбки гетеро-хроматина. На гистологических препаратах кариометрически определялось три максимальных ядерных класса ф. 1,575; 1,675; 1,750.

Мелкоклеточный рак локализуется в крупных бронхах и проявляется разветвленным и узловато-разветвленным ростом с прорастанием органов средостения. Инвазия сосудов раковыми клетками осуществляется преимущественно за счет промежуточных клеток, в большей степени поражаются легочные вены /90 % /, в ыеньшей/73 % / - легочные артерии. Во всех случаях выявлены отдельные гематогенные метастазы. Следовательно, несмотря на наличие признаков нейросекреторной клеточной дифференцировки, мелкоклеточный рак по степени злокачественности следует отнести к бронхогенному раку с выраженной ка-таплазией.

Отдельные гистологические типы аденокарцином по ультраструктурным признакам дифференцировки напоминают органо- и тканевоспе-цифические признаки отдельных стадий дифференцировки легкого.

Тав, ацинарная аденокарцинома, а также рак из бронхиальных желез по наличию *з цитоплазме секреторных гранул слизистого и серозного вида подобен секреторным клеткам эпителия железистой стадии дифференцировки легкого. Вместе с тем, опухолевые клетки аци-нарной адвнокарциномы содержат большое количество расширенных профиле;; шероховатого андошгазматического ретикулума,полиморфные секреторные и большое число свободных полирибосом.

Учитывая тот факт, что в эмбриологическом отношении формирование внутрибронхиадьных желез происходит одновременно с развитием железистых трубочек различных генераций бронхов, очевидно, необходимо думать о гистогенетической близости ацинозной аденокарциьош и рака бронхиальных желез. Возможно, что возникновение двух ввдов указанных опухолей связано с малигнизацией одно? и то» же полипо-тентной цилиндрической микроворг-шчатоя клетки.

Папиллярная аденокарцинома и бронхиолоальвеолярный ран по ультраструктур-.шм особенностям клеточной дифференцировки напоминают соответственно каналикулярную и альвеолорную стации дифференцировки легкого в ходе пренатального онтогенеза. Так при папиллярной аденокарциноие и срснхиолоальвеолярном раке в опухолевых клетках встречаются признаки дифференцировки клеток Клара и

альвеолоцитов П типа, содержащих,соответственно, секреторные гранулы и миелиноподобные фигуры. Наряду с этини клетками, встречаются высокодифференцированные реснитчатые и бокаловидные клетки.

На цитологическом материале различные типы аденокарцином характеризуются образованием розеток, палисадоподобных и сосочновых структур. Отдельные опухолевые клетки содержат альциан- или ШЙК-позитивные секреторные гранулы, иногда реснички. Дцро содержит одно или два ядрышка и для кзгдого типа аденокарцином характерно наличие типичного максимального ядерного класса, а также распределение гетерохроматина в интерфазных клетках.

На гистологическом материале определяется наличие двух или трех кариоыетрических классов, локализация которых совпадает с подами ядерных классов отдельных периодов дифференцирован легкого в ходе шбриогенеза.

Так для ащпарно': аденокарцинош и рака внутрибронхиальных желез типичные ядерные йлассы имеют V 1,950 и 2,275, а брон-хиолоальвеолярный рак соответственно !/" 1,875; 2,350 и 2,675.

Определение степени злокачественности аденокарцином проводилось путем подсчета процента инвазированных сосудов, приходящихся на гистологически" срез опухоли, а также частотой гематогенных метастазов в различные органы. При ацинарной аденопарциноме оцухо-левая инвазия выявлена в 73 % легочных артерий и 82 % легочных вен. При раке из бронхиальных желез преимущественно прорастание опухолью отмечалось бронхиальных'артерий - 48 % и бронхиальных вез в 62 Наконец, при бронхиолоадьвеолярноч раке инвазируется всего лишь 15 £ мелких легочных артерий и 25 Я легочных вен. Гематогенные метастазы выявлены у всех умерших от ацинарной аденонарца-нош: в 2/3 наблюдений рака внутрибронхиальных желе? и в единичных случаях у умерших от бронхиолоальвеолярного рака.

Следовательно, отдельные типы аденопарциномы по морфологическим признакам диф^еренцировки совпадают со степенью каталлазин опухоли.

Результаты нелиначного проектирования кариометричвских показателей /^ ^бъсма, площади, степени ассиметрии/ различных гистологических типов рака и этапов эмбриогенеза легкого свидетельствуют о частич-'ом совпадении их фенотипических признаков. Тая,ка-ркометряческие показатели различных гистологических типов мелкоклеточного ра: а совпадают с признаками трахеопульмопальаого зачатка. Ацинарная аденокарцкноыа и рая из бронхиальных желез с желе-

застой, папиллярная аденокарцинома с каналикулярноя, а бронхиоло-альвеолярны". рак с альвеолярноп стадией дифференцировга легкого в ходе эмбриогенеза. Плоскоклеточнъй рак по кариометрическим признакам близок к зонам "роста" многорядного мерцательного эпителия бронха. й, наконец, крутшокнеточны" рак не имеет себе аналогов в ходе эмбриогенеза.

Совпадение комплекса мор! алогических признаков подтверждает мысль Виллиса о том, что существует одно единое заболевание " рак легкого".

Выработанные в ходе онтогенеза основные механизмы дифференци-ровки: детерминация, дивергенция и цитодифференцировка видоизменяются /дезинтегрируют/ в условиях опухолевого роста. При этом в условиях канцерогенеза по.типу эффекта биологического растормаживают согласно Д.С.Саркисову /1978/ и Г.Н.Крыжановскому /1977/, как наиболее древний механизм дифференцировки, первоначально растормаживается репрессированная в камбиальных клеточных элементах детерминация. Возникают различные типы дисплазиЯ. В дальнейшем нарушается дивергенция, при которой в отличие от дкяергентного развития тканей в ходе онтогенеза, дип[ф>еренцировка идет преимущественно по одному из возможных направление. В ходе раковой прогрессии опухолевыми клетками приобретаются катапластические признаки /инвазив-ньй рост и метастазирование/.

ВЫВОДЫ

1. В основе морфогенеза рака легкого лежит э/шгенетический процесс дезинтеграции, выработанных в онтс ленезе основных механизмов дифференцировки детерминации, дивергенции и ц^тоди^еренци-РОЕЗИ.

2. Формирование трахеопульмональных зачатков, представленных базальными, гликогенсодержащими, нейросекреторными и микроворсин-чатьадз клетками связано с кооперативным взаимодействием штодер-мального эпителия головной кишки с эктодермальным эпителием жаберных карманов и ротоглотки.

3. с^бриональные зачатки респираторного отдела легкого в отличие от проводящего не содержат бадальных клеток, а нейросекретор-ные отличаются по своей ультраструктуре и характеру нейросекретор-нкх гранул.

4. Из зачатков проводящего отдела в железистую стадию диф$е-ренцировки легкого возникает цилиндрический реснитчатый эпителий, представленный клеточными элементами в различной стадии ци-лиовенеза и секреции. Затем в слизистой бронхов дивергентно развиваемся многорядный мерцательный эпителий и железистый эпителий бронхиальных желез. Из зачатков респираторного отдела вначале образуются клетки Клара и альвеолоциты П типа /каналикулярная стадия дифференцировки легкого/. Затем окончательно формируются клеточные элементы и структура ацинусов /альвеолярная стадия/.

5. В различные возрастные периоды постнатального онтогенеза проводящего отде'ла легкого происходят количе •¡твенные изменения содержания клеточных алементог многорядного мерцательного эпителия за счет пролиферации зон "роста", представленных "темными" и "светлыми" базадьными клетками, а также ¡-шкроворсинча-тыш клетками на начальной стадии цилиогенеза и образования секрета. В пожилом и старческом возрасте в зоне "роста" отмечается очаговое образование качественно новых структур многослойного плоского эпителия.

6. Встречающиеся преимущественно в респираторном отделе легкого железистая, бронхиолярная, а также альвеолоцитарная дис-плазии по ультраструктурным признакам подобны тканево- и органо-специфическим показателям соответственно железистой, каналику-лярно£5, альвеолярной и дивергентной стадиям дифференцировки легкого в ходе эмбриогенеза и возникают в результате нарушения детерминации микроворсинчатой цилиндрической клетки, имеющей энто-дермальное происхождение.

7. Еазальноклеточнай гиперплазия встречается прешущест-венно в проводящем отделе легкого, переходно- и плоспоклеточная метаплазия, которые подобны П'- ультраструктурным тканевоспеци-фическим признакам, не имеют аячлогов в ходе эмбриогенеза и возникают в результате детерминации базальной клетки мнсгорядного мерцательного эпителия, имеющей эктодермальное происхождение.

8. Установлено, что папиллярная аденокарцинома, бронхиоло-альвеолярньй рак частично содержат органоспецифические /реснички, миелиновке фигуры/, ацинарная аденокаршгаома и рак внутри-бронхиальных желез - тканевоспецифические /секреторные гранулы слизистого и серозного типа/, а мелкоклеточный рак сохраняет

клеточные ультраструктурные признаки /нейросекреторные гранулы/ эмбриональных зачатков легкого.

9.Подтверждено положение, что пдоскоклеточньй рак легкого частично содержит тканевоспеци^ические ультраструктурные признаки плоскоклеточного эпителия /тонофибриллы, кератогиалин, десмо-сомы/ и возникает в результате непрямой метаплазии многорядного мерцательного эпителия.

Ю.Результаты нелинейного проектирования кариометрических показателей отдельных гистологических типов рана и различных этапов эмбриогенеза свидетельствуют о частичном совпадении их фено-типических признаков.

II.При раке легкого за счет опухолевой прогрессии путем естественного отбора приобретаются морфологические признаки злокачественности /инвазивный рост, метастазирование, общее воздействие на организм/ в большей степени выраженные при мелко- и крупноклеточном раке и в меньшей - при бронхиолоадьвеолярном раке и раке внутрибронхиальных желез.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИЙ

1.Кариометрические изменения при бронхогенном раке //Методы количественного анализа в патологической морфологии.-Полтава, 1978.-С.19-20 /соавт.Еремин В.Й./.

2.0ценка компенсаторно-приспособительных процессов в сердце и легких больных, умерших от рака легкого.//Врачебное дело.-1978.- 5»б.- С.48-52.

3.Морфогенез рака легкого и его некоторых осложнений.//Депонирована в сб.НИР и ОКР.- 1980.34.

4.Морфологические и кариометрические особенности гистоге-нетических видов бронхогенного рака //Эксперт 'витальная онкология.-КоО.-7.2,- Я5 4.-С.53-58 /соавт.Еремин В.И./.

б.Морфогенез бронхогенного рака с учетом этапов ди^еренци-розии легкого.//Материалы Ш съезда патологоанатомов УССР.-Из.-5ргнковск.Л981.- Т.2.- С.39-41.

б.Цитологические особенности отдельных гистогенетических типов бронхогенного рана //Врачебное дело.-1931.-С. 16-19 /сойЕТ.Еремин В.И.,Мельник А.Н..Толстых Г.Т./.

7. Применение цитогенетических показателей для цитологического анализа при дифференциальной диагностике рака легкого. '/Тез.докл.П Респ.конф."Вопросы онкогенетики",-Киев,1983.-3.40-42 /ссавт.Давиденко й.И. ,Ивашгценко Г.Е.и др./.

8.Сравнительная цитогенетическая характеристика гистогенеза >ронхогенного рака //Тез.докл.П Респ.научн-конф."Вопросы онко-'енетики".-Киев,1983.- С.42-44 /соавт.йванищенко Г. Е. .Кондаков [.К. и др/.

9.Мор']ометрическая характеристика предопухолевых процессов I мерцательном эпителии бронхов.//Тез.докл.17 съезда патолого-датомов УССР.-Донецк, 1986,- С.25-26 /соавт.Волобуев H.A., Гу-'ий A.C.,йваниценко Г.Е./.

10. Вопросы гистогенеза карциноидов легкого / эл ектронномикро-коническое исследование/.//Тез.докл.У всесоюзного .съезда онко-огов,-Ленинград,1986.-С.278-279 /соавт.Кац В.А.,Думанян Д.Г., губов A.C./.

11.Диагностика отдельных гистогепетических типов рака легко-

0 на цитологическом материале //Методическая разработка.-Полта-а,1979.

12.Применение микро-ЕВМ для кариометрической оценки состоя-ия тканей человэка при патологических процессах //Методичес-ие указания.-Полтава,1985.

13.Возрастная изменчивость эпителия бронхов //Тез.-окл.обл. зучн.-практ.кон!!.-Полтава, 1988.-С. 157 /соавт.Давиденко И.И./.

14.Ультраструктурные аспекты дифференцировки при бронхоген-

зм раке //Материалы 1У Всесоюзной конференции "Современные ме- . зды морфологического исследования в теоретической и практичев-5Й онкологии".-Тбилиси,1988./соавт.Ягубов A.C./.

Г5.Ди'ференцировка при бронхогенном раке в аспекте онтогене-гческого развития легкого //Вопросы онкологии.-1°89./соавт.Ягу->в А. С./-принята в печать.

16.Применение модифицированного метода главных компонент дяя ¡ализа цито«ор{оыетрических данных по бронхогенному раку легко-

1 //Автоматизация цитологических исследований.-Киев :Паунова дум-l,I990.-C.58-60 /соавт.Ивкнищенко Г.Е.,Маслов О.Б/.