Морфологические и молекулярно-биологические особенности патологии легких, развившщйся в условиях повышенной радиации

Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфологические и молекулярно-биологические особенности патологии легких, развившщйся в условиях повышенной радиации

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна Москва 2007 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.15

Автореферат диссертации по медицине на тему Морфологические и молекулярно-биологические особенности патологии легких, развившщйся в условиях повышенной радиации

На правах рукописи

САГИНДИКОВА Гульмнра Елеусиновна

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ, РАЗВИВШЕЙСЯ В УСЛОВИЯХ ПОВЫШЕННОЙ

РАДИАЦИИ

/14.00.15. - «Патологическая анатомия»/

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□0306506В

Москва - 2007

003065068

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия имени И.М. Сеченова Росздрава

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор, директор ГУ НИИ морфологии человека РАМН

доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории экспериментальной патоморфологии ММА им. И.М.Сеченова

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии РГМУ

Евгения Алтаровна Коган

Лев Владимирович Кактурский

Анатолий Борисович Шехтер

Олег Вадимович Зайратьянц

Ведущая организация:

Научный Исследовательский Институт Пульмонологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится ч^^ » 2007 г. в /•7 часов на

заседании диссертационного совета Д.208.040.01 при ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия имени И.М. Сеченова Росздрава (119991 Москва, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия имени И.М. Сеченова Росздрава (117998, Москва, Нахимовский пр., д. 49).

Автореферат диссертации разослан «

¿£» ¿У 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Владимир Анатольевич Варшавский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Изучение отдаленных последствий воздействия малых доз ионизирующего излучения на здоровье человека представляет собой наиболее быстро развивающийся раздел радиобиологии и радиационной медицины [Москалев Ю.И., 1999, Черникова СБ., 1993]: Исследования в данном направлении особенно актуальны для Республики Казахстан, так как в связи с многолетним функционированием Семипалатинского и других испытательных ядерных полигонов, значительная часть ее территории контаминирована радиоактивными изотопами, а проживающее население в прошлом подвергалось воздействию внешнего и внутреннего облучения в дозах, значительно превышающих естественный фон радиоактивности [Бозтаев К.Б., 1992; Ибраев С.С., 1992; Гусев Б.И., 1993, Атчабаров Б.А., 1999, Bersimbaev R.I., 2000, Rosenson R., 1996].

Проведенные исследования показывают, что, несмотря на прекращение в 1989 году ядерных испытаний, радиоактивное облучение населения региона продолжается до настоящего времени, и, по-видимому, связано с наличием радиоактивных веществ в воде и продуктах питания [Чайжунусова Н.Ж., 1993]. Кроме того, в современном обществе интенсивно используются в мирных целях радиоактивные изотопы в промышленности, энергетике и в медицинской практике [Голутвина ММ., 1989, Журавлев В.Ф., 1989; Пинаев А.К., 1991, Cragle D.L., 1988,Сиваченко Т.С., 1991; Peters A.M., 1991].

Проблема патологии легких, развившейся в условиях повышенной радиации в настоящее время интенсивно изучается. Однако, остаются пока спорными и недостаточно изученными многие вопросы, касающиеся роста заболеваемости и смертности отдельными заболеваниями легких в Семипалатинском регионе Казахстана с повышенным радиоактивным фоном, а также характеристика их морфологических и патогенетических особенностей (хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхоэктатической болезни (БЭБ), фиброзирующего альвеолита (ФА) и радиационного фиброза легких, туберкулеза, предраковых и дисрегенераторных процессов в эпителии и рака легкого (РЛ)).

Изучению молекулярных механизмов патогенеза перечисленных заболеваний, возникших на радиоактивно-загрязненных территориях, посвящены единичные

исследования [Коган Е.А., 1999, Yamamoto Т., 1986], в которых отмечается роль «радиационного» фиброза и дисрегенераторных изменений эпителия. Особая роль в развитии данных процессов отводится матриксным металлопротеиназам (MMPs), их активаторам и тканевым ингибиторам (TIMP) [Zhou Y., 2005]. Роль системы ММР в развития предрака и PJ1 практически не изучена, поскольку в большинстве работ исследовался PJ1 [Coussens L.M., 2002, Gonzales-Avila G., 1998, Kawano N., 1997, Zhou Y., 2005]. В то же время известно, что в легком эти процессы нередко развиваются на фоне фиброза, в том числе радиационного, на чем основана концепция «рака легкого в рубце».

Целью настоящей работы явилось изучение эпидемиологических, морфологических и молекулярно-биологических особенностей патологии легких, развившейся у населения Семипалатинского региона Казахстана, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1) изучить нозологический спектр легочной патологии, развившейся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;

2)охарактеризовать особенности морфологических проявлений легочной патологии, развившейся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;

3) изучить роль MMPs и их ингибиторов в пато- и морфогенезе хронических диффузных заболеваний легких (ХДЗЛ), туберкулеза, предрака и РЛ, развившихся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;

4) изучить процессы ангиогенеза и фиброза при ХДЗЛ, туберкулезе, предраке и РЛ, развившихся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;

5) изучить дисрегенераторные процессы в эпителии при ХДЗЛ, туберкулезе, предраке и РЛ, развившихся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона.

Научная повизда

Новизна диссертационной работы связана с тем, что охарактеризованы эпидемиологические, морфологические и морфогеиетические особенности легочной патологии, развившейся у лиц, длительное время проживавших в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона.

заболеваемости и смертности от ХДЗЛ с преобладанием хронической обструктивной эмфиземы легких (ХОЭЛ) и фиброзирующего альвеолита у населения Семипалатинского региона подтверждает патогенетическую роль радиации в повреждении сосудов, интерстиция и эпителия легких.

Впервые обнаружены морфологические отличия ХДЗЛ у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана по сравнению с контрольной группой, заключающиеся в более выраженном фиброзе, неоангиогенезе и дисрегенераторных изменениях эпителия, что сочеталось с высокой экспрессией ММР-1, -2, -9, Т1МР-1, ТОР[), УРСР.

Впервые выявлены особенности дисрегенераторных изменений эпителия, которые чаще встречались при ХДЗЛ у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, и отличались более высокой экспрессией эпителием ММР-1, -2, -9, Т1МР-1, ТОР(!, УЕвИ, а также хромогранина по сравнению с контрольной группой.

Найдены особенности морфологических проявлений фиброзно-кавернозного туберкулеза (ФКТ) у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области, заключающимися в большей выраженности деструктивных и фибротических изменений, снижении частоты выявляемое™ гранулематозного воспаления и наличии слабой местной лимфоидной инфильтрации, что косвенно может свидетельствовать о низком уровне развития клеточного иммунитета на фоне воздействия ионизирующего излучения. Выраженность деструктивных процессов и фиброзирования при ФКТ зависит от активности ММРв, их ингибиторов, факторов ангиогенеза, множества факторов роста и других цитокинов, содержание которых значительно выше у больных ФКТ, проживавших в условиях повышенной радиации. Клетки гранулем и С068+ макрофага воспалительного инфильтрата являются основным тканевым источником ММР-1, -2, -9 и Т1МР-1 в очагах ФКТ.

Научная новизна работы также связана с установлением молекулярно-биологических особенностей предрака и рака легкого, развившихся в условиях повышенной радиации. Предрак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, отличается наличием высокого потенциала к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, а также активацией механизмов антибластомной защиты; усиленным ангиогенезом в строме подлежащих тканей, что также создает благоприятные условия для инвазивного роста трансформированного эпителия; повышением уровня пролиферации эпителия за счет возможной активации факторов роста под действием ММРб и их усиленной продукции.

Рак легкого, возникший в условиях повышенной радиации развивается в более молодом возрасте по сравнению с контрольной группой и обладает высоким потенциалом к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, подавления механизмов антибластомной защиты, усиления ангиогенеза в строме и в подлежащих тканях. Кроме того, предрак и РЛ, развившиеся в условиях повышенной радиации характеризуются частым развитием нейроэндокринной дифференцировки (НЭД) раковых клеток.

Практическая и теоретическая значимость работы

Полученные данные могут быть использованы в системе здравоохранения для проведения профилактики и дифференциальной диагностики ХДЗЛ, туберкулеза, а также предрака и РЛ, развившихся у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно загрязненных территориях, прогнозировании течения патологического процесса и разработке новых методов таргетной терапии. Исследование вокруг Семипалатинского полигона может быть полигоном для других подобных территорий в России, странах СНГ и во всем мире.

Материалы диссертации используются в практической работе при анализе биопсийного и аутопсийного материала, а также в преподавании - при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами по теме «Заболевания легких», «Патология, вызванная факторами окружающей среды», «Опухолевый рост» на кафедре патологической анатомии ММА имени И.М. Сеченова, на кафедре патологической анатомии Казахской Государственной медицинской Академии, Актюбинского медицинского университета в Казахстане, а также в работе биопсийной лаборатории.

Теоретическая значимость полученных данных связана с тем, что показана роль радиации в развитии не только предрака и рака легкого, но также ХДЗЛ и туберкулеза легких. Радиационное воздействие вносит вклад в патогенетические и морфологические особенности ХДЗЛ за счет фиброгенного, ангиогенного и канцерогенного воздействия на легочный эпителий, что сопровождается высокой экспрессией легочным эпителием и С068+ макрофагами ММР-1, -2, -9 и Т1МР-1. При этом легочная патология, развившаяся в условиях повышенной радиации отличается дисбалансом между ММРз и ТСМРб, выраженным в разной степени при различных заболеваниях.

Осповиые положения, выпосимые па защиту

1. Радиационное воздействие может считаться одним из этиопатогенетических факторов хронической легочной патологии, что подтверждается, во-первых, высокими показателями заболеваемости и смертности хронической обструктивной болезнью легких, бронхоэктатической болезнью, фиброзирующим альвеолитом в Семипалатинском регионе, во-вторых, выявленной тенденцией к снижению показателей заболеваемости и смертности после прекращения ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне, начиная с 1992 г.

2. Радиационное воздействие вносит вклад в патогенетические и морфологические особенности ХДЗЛ за счет фиброгенного, ангиогенного и канцерогенного воздействия на легочный эпителий, что сопровождается высокой экспрессией легочным эпителием и СБ68+ макрофагами ММР-1, -2, -9 и Т1МР-1.

3. Фиброзно-кавернозный туберкулез у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области отличался большей выраженностью деструктивных и фибротических изменений, снижением частоты выявляемое™ гранулематозного воспаления и наличием слабой местной лимфоидной инфильтрации, а также высокой экспрессией клетками специфических гранулем, С068+ макрофагами, легочным эпителием ММРэ и Т1МР-1.

4. Дисрегенераторные и предраковые изменения эпителия чаще встречались при хронической обструктивной болезни легких, бронхоэктатической болезни, фиброзирующем альвеолите у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, и отличались более высокой экспрессией эпителием ММР-1, -2, -9, Т1МР-1, ТОГ(), УЕвР, а также хромогранина по сравнению с контрольной группой. Предрак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, отличается рядом молекулярных особенностей: наличием высокого потенциала к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, усиленным ангиогенезом в подлежащих тканях, повышением уровня пролиферации и нейроэндокринной дифференцировкой эпителия.

5. Рак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, характеризовался рядом особенностей по сравнению с контрольной группой: развитием рака легкого в более молодом возрасте; наличием высокого потенциала опухолевых клеток к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, усилением ангиогенеза в строме подлежащих тканей, развитием нейроэндокринной дифференцировки в раковых клетках.

Апробация работы

Апробация работы проведена на кафедре патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова 25 апреля 2007 г. Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры патологической анатомии ММА имени И.М. Сеченова, на обществе патологоанатомов г. Москвы (ноябрь 2006), на XIII, XIV и XVI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003, Москва, 2004, Санкт-Петербург, 2006), на XX и XXI Европейских Конгрессах по патологии (Париж, Франция, 2005, Стамбул, Турция, 2007), на XII, XIV, XV и XVII Конгрессах Европейского респираторного общества (Стокгольм, Швеция, 2002, 2007, Глазго, Шотландия, 2004 г., Копенгаген, Дания, 2005), на XII Интернациональном конгрессе гисто- и цитохимии (Сан-Диего, Калифорния, 2004), на XXIV Интернациональном конгрессе интернациональной Академии патологов (Амстердам, Нидерланды, 2002, на Всемирной конференции по раку (Дублин, Ирландия, 2004), на Интернациональном конгрессе патологов (Игуассу, Бразилия, 2004), на V Интернациональном симпозиуме по терапии рака (Амстердам, Нидерланды, 2007), на II и III конгрессах Евроазиатского Респираторного общества (Санкт-Петербург, 2006, Астана, Казахстан, 2007).

Публикации.

По результатам исследования опубликовано 31 работа, из них 2 монографии, 12 публикаций в центральной печати РФ но медицине, 17 публикаций в международных медицинских журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы о результатах собственного исследования и их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 261 страницах машинописного текста, иллюстрирован 27 таблицами и 26 рисунками, включая монтажи из микрофотографий. Библиографический указатель включает 383 литературных источника, в том числе 228 отечественных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал в методы исследования.

Ретроспективно проанализированы данные отчетов органов здравоохранения по распространенности, смертности и заболеваемости органов дыхания у жителей Семипалатинского региона за период 1969-2003 г.г. Также было проведено скрининг-анкетирование 7274 жителей Семипалатинского региона. Скрининг-анкета была составлена с учетом климато-экологических особенностей обследуемого региона и состоит из двух частей: паспортные и клинические данные. Изучен 631 протокол вскрытий патологоанатомического бюро г. Семипалатинска с 1969 по 2003 г.г. с диагнозами ХДЗЛ.

Кроме того, проведено морфологическое (гистологическое) исследование архивного аутопсийного, операционного (удаленные легкие и их части) и биопсийного материала от 300 больных с ХДЗЛ, с детских лет до 2003 г. проживавших вблизи полигона и в течение длительного времени подвергавшихся воздействию радиации. В качестве контрольной группы использовался операционный и аутопсийный материал от 56 больных ХДЗЛ, из которых 22 человека проживали на территориях Казахстана с неизмененным радиационным фоном, а 34 - в Москве.

В иммуногистохимической части работы использовался архивный операционный (удаленные легкие и их части) и биопсийный материал от больных с хроническими диффузными заболеваниями легких (231 пациент), фиброзно-кавернозным туберкулезом (75), предраковыми процессами в легких (118), раком легкого (87). В качестве основной группы использовался материал от пациентов с детских лет до 2003 г. проживавших вблизи полигона и в течение длительного времени подвергавшихся воздействию радиации (годовая доза облучения превысила 0,1 бэр) (I группа). В качестве контрольной группы (II группа) использовался материал от пациентов, которые проживали на территориях Казахстана с неизмененным радиационным фоном и оперированных в клиниках Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова в 1993 —2006 гг.

Таблица 1. МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГРУППЫ НОЗОЛОГИИ М Ж ВСЕГО

ХДЗЛ 93 6 99

I группа Семипалатинск Туберкулез легких 47 7 54

Рак легких 31 2 33

ХДЗЛ 111 21 132

II группа Контроль Туберкулез легких 16 5 21

Рак легких 50 4 54

ВСЕГО 348 45 393

Изучен операционный (удаленные легкие и их части) и биопсийный материал от 393 пациентов с хроническими заболеваниями легких и раком легкого, с детских лет до 2003 г. проживавших вблизи полигона (Табл. 1). У 118 пациентов данной группы были обнаружены предраковые изменения.

Использовались гистологические, гистохимические, иммуногистохимические методы. Проводилась статистическая обработка результатов исследования.

Гистологические и гистохимические методы исследования. Использованы залитые в парафин, предварительно фиксированные в 10% забуференном формалине кусочки опухолевой ткани. С каждого блока делались серийные срезы толщиной 3 мкм. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, альциановым синим, пикрофуксином по Ван Гизону, по Вейгерту на эластику, ставилась PAS-реакция и реакция Перлса на железо по общепринятым методикам. Диагноз заболеваний помимо автора, определялся 2 независимыми экспертами — патологоанатомами (Казахстана и ММА им. И.М.Сеченова).

Иммуногистохимические методы. Проводились на депарафинированных срезах толщиной 4-5 мкм. Демаскировка антигена осуществлялась путем инкубации срезов в течение 20 минут в микроволновой печи при мощности 600 Вт в растворе 10 шМ цитратного буфера с pH 6.0. В качестве первичных антител использовались моно- и поликлональные антитела мыши и кролика к хромогранину A (DAKO), ММР-1; ММР-2; MMP-9, TIMP-1 (Lab Vision, США), TGF-ß (Biosource international, Калифорния, США), VEGF (DAKO), CD34 (DAKO), CD68 (DAKO), Ki-67 (DAKO). В качестве вторичных антител использовались биотинилированные антимышиные и антикроличьи иммуноглобулины (DAKO, LSAB+KIT, PEROXIDASE). В качестве фонового докрашивания использовался гематоксилин. Ставились контрольные реакции: позитивный контроль - тканевые срезы плаценты - NM-784A (Lab Vision), негативный контроль - без первичных антител.

Результаты иммуногистохимических реакций для MMPs, TIMP-1, TGF-ß и VEGF оценивались в баллах: (от 1 до 6) методом полуколичественного анализа с учетом количества окрашенных клеток (п): < 20% - 2 балла; 20% < п < 50 % - 4 балла; п > 50 % -6 баллов. Уровень ангиогенеза рассчитывался по средней плотности новообразованных сосудов в 10 полях зрения при увеличении х 400 по общепринятой методике. В случае ядерной локализации продукта реакции (Ki-67, СД68, хромогранин) подсчитывался процент окрашенных ядер на 300 клеток одного типа из разных участков препарата.

Статистический анализ. Использовались методы непараметрической статистики -для сравнения выраженности активности изучаемых маркеров в основной и контрольной

■"рун мах - U-тест M<!'in;i У;::нм. для сравнений i.k' 1 о iы встречаемое!"и маркеров точный критерий Фишера (для четырехпольных таблиц сопряжешюсги), Хи-квадрат Пирсона и Крамера [для многопольных таблиц) Статистический анализ был выполнен с использованием стандартного пакета счатнегическпх программ SPSS 13.0 for Windows [Бююль Л.. Цефель П., 2002], а также стандартного пакета программ «MS lixcell» с использованием программы Statistics for Microsoft Windows, version 5.0 . StatSofl Inc., США [I лапц С.. 1999, Боровиков Uli, I 998]. Критический уровень значимости различий между группами был принят рапным р"0.05. Во всех случаях использовались двусторонние статистические критерии

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ,

1. Заболеваемость и смертность населения при хронических диффузных заболеваниях легких.

По данным скрикнш -анкетирования ныяндено. что показатели заболеваемости ХОБЛ, КЭБ, ФА в Семипалатинским регионе значительно (н десятки раз) превышают среаиестагксшчсскис данные по России (Рис, I. 2).

Э5ОО0 ЭОООО 25000 2ПСКЮ 1ЙЯИ 1ÜKB &СИО

?пвя 7

¡1 —й—i — ¡1 :

Рис. I. Заболеваемость ХД^Л на ЮОтыс. населения i( Vvi' i i.i:1.1:::регион). 2003 г.

2700 2600 гьоо

2400 2300 2200 2100

гьэо

2331 2Ш1

— j

Рис. 2. Заболеваемость Х.'П 'I hei ] 00 тис. населения (Россия)*

*3диривы; насслсянл России Ii деятель шчггь учрежлсКИЙ ■3Uipatoo\patii.,HNa Б 1HJ"4 Г II1 C'TVlf*lC-JI Ч.Г'.П'Л 'X:.in. Роагннскон Федерации - Мосии. 2(Wfl г.

1IL-I.-HC «aTtiJl И ЯЛ hl I MMttUCTipCTbO

Анализ отчетов показал, что в период с 1992 но 2003 г.г. прослеживается тенденция к снижению заболеваемости ХДЗЛ. что может быть связано с прекращением взрывов с 1989 г. (Рис. 3),

г. г. г. г. г. Г.

Рис. 3. Заболеваемость ХДЗЛ с 1992 по 2003 гг. в Семипалатинском регионе.

Из анкетированных людей 5910 человек являлись практически здоровыми людьми, что составляет 81,25% опрошенных. Среди них 3520 человек имели факторы повышенного риска развития болезни, т.е. 59,56% анкетированных лиц были в стадии предболезненного состояния. ХДЗЛ наблюдались у 1364 человек, что составило 18,75% опрошенных. Таким образом, общее количество больных ХДЗЛ и лиц предболезненного состояния с повышенным риском составило 4884 человек или 78,31% анкетированных людей. Скрининг-анкетирование показало, что при анализе частоты ХДЗЛ среди городского и сельского населения удельный вес больных хроническими заболеваниями легких больше среди городских жителей - 24,58%, а сельских - 16,24%. Наиболее частыми ХДЗЛ среди опрошенных жителей Семипалатинского региона оказались: ХОБЛ - 86,0%, бронхиальная астма -10,56%, а также наблюдались БЭБ - 2,13% и врожденные пороки развития органов дыхания (чаще гипоплазия долей легкого) с признаками хронического воспаления -1,31%.

Анализ смертности и изучение протоколов вскрытий и гистологических препаратов показал, что удельный вес различных ХДЗЛ как причин смерти различен и не совпадает с показателями заболеваемости (Рис. 4). Смертность есть и в молодом возрасте, но пик ее наступает после 50 лет. Показатели смертности у мужчин выше показателей смертности у женщин. Выявлена тенденция к снижению показателей заболеваемости и смертности хроническими диффузными заболеваниями легких в Семипалатинском регионе после прекращения ядерных испытаний начиная с 1992г., что может подтверждать значение радиации как этиопатогенетического фактора в развитии легочной патологии (Рис.5).

БЭБ ХОЭЛ ХА ЖБЛ ФА Другие

Рис. 4. Смертность от заболеваний легких 1969-2003 г.г. (Семипалатинск).

Условные обозначения:

ХОЭЛ - хроническая обструктивная эмфизема ХА - хронический абсцесс_

Рис. 5. Смертность от заболеваний легких 1969-2003 г.г. поданным 631 вскрытия (Семипалатинск).

В целом, течение ХДЗЛ у. населения Семипалатинского региона длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях отличает: хронизация воспаления, повышенный фиброз, увеличение дисплазии.

Резюмируя результаты исследования заболеваемости и смертности ХДЗЛ населения Семипалатинского региона с повышенным радиационным фоном следует отметить следующее: показатели заболеваемости ХОБЛ, БЭБ, ФА в Семипалатинском регионе значительно превышают среднестатистические данные по России; выявлена тенденция к снижению показателей заболеваемости и смертности ХДЗЛ в Семипалатинском регионе после прекращения ядерных испытаний, начиная с 1992г., что может подтверждать значение радиации как этиопатогенетического фактора в развитии легочной патологии.

2. Морфологические и молекулярно-биологические особенности хронических диффузных заболеваний легких населения Семипалатинского региона Казахстана с повышенным уровнем радиации.

На 1 этапе исследования изучали морфологическую и иммуногистохимическую характеристику ХОБЛ, БЭБ, ФА у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипачатинского региона и у лиц, проживавших на территориях Казахстана с неизмененным радиационным фоном и Москвы. Кроме того, в качестве контроля исследовалась легочная ткань без патологических изменений от пациентов, оперированных по поводу рака легкого.

Морфологическими особенностями основной группы пациентов можно считать более выраженные проявления неоангиогенеза, фиброза, накопление пылевых частиц, а

также наличие разнообразных дисрегенераторных изменений эпителия, включая очаги нейроэндокринной гиперплазии (НЭГ).

ХОБЛ характеризовался развитием хронического катарального или гнойного бронхита с гиперплазией слизистых желез и бокаловидных клеток, выраженной лимфоплазмацитарной инфильтрацией с примесью палочкоядерных лейкоцитов (ПЯЛ), разрастанием грануляционной ткани с неоангиогенезом в собственной пластинке слизистой. Отмечались склероз и атрофия мышечного слоя в стенке бронха, явления хронической обструктивной центроацинарной эмфиземы легких. Основная группа пациентов отличалась от контрольной более выраженными явлениями неоангиогенеза, перибронхиального и интерстициального фиброза, отложениями пыли. Кроме того, было отмечено более частое обнаружение дисрегенераторных и предраковых изменений эпителия, включающих фокусы НЭГ. При окраске хромогранином НЭГ была выявлена в 5 случаях ХОБЛ I группы.

При БЭБ наблюдались цилиндрические и мешотчатые бронхоэктазы, часто напоминавшие крупные бронхогенные кисты, выраженный перибронхиальный и периваскулярный склероз с отложениями пыли. Микроскопически в полости бронхоэктаза обнаруживался экссудат и спущенный эпителий. В прилежащей легочной паренхиме -очаги обструктивной эмфиземы легких, выраженный перибронхиальный, периваскулярный и интерстициальный фиброз, неоангиогенез, отложения пыли. Однако в I группе пациентов преобладали перибронхиальный и периваскулярный фиброз с отложениями пыли, а также разнообразные дисрегенераторные, а в ряде случаев и предраковые изменения бронхиального эпителия, атрофические изменения желез с кистозной трансформацией бронхов. При окраске хромогранином - НЭГ в 2 случая БЭБ основной группы.

При ФА наблюдались экссудативно-продуктивное воспаление и интерстициальный фиброз на уровне респираторных отделов легких. В альвеолярных перегородках - явления отека, воспалительная инфильтрация, неоангиогенез и проявления склероза в разной степени выраженного, вплоть до формирования сотового легкого. В контрольной группе в просветах альвеол обнаруживались десквамированный эпителий, С068+ альвеолярные макрофаги (МФ), лимфоидные элементы, а в очагах выраженного фиброзирования -миофибробластические фокусы, а также очаги аденоматозной гиперплазии эпителия, что позволило поставить диагноз обычной интерстициалыюй пневмонии. В основной группе пациентов выраженный интерстициальный фиброз сочетался со слабовыраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией альвеолярных перегородок и отложениями пыли. В большинстве случаев легочный интерстиций был расширен, представлен фиброзной

гиалинизированной тканью, содержащей сосуды со склерозированными стенками, очагами гемосидероза и антракоза, а также небольшими скоплениями лимфоцитов, плазматических клеток и МФ. При окраске по Ван Гизону обнаруживались грубые коллагеновые волокна красного цвета. Миофибробластические фокусы отсутствовали. К описанной картине можно добавить наличие многоядерных клеток как в эпителиальной выстилке альвеол и бронхиол, так и среди альвеолярных МФ. Нередко обнаруживались очаги с выраженными признаками атипической аденоматозной гиперплазии (ААГ). Описанные изменения не укладывались в картину известных идиопатических интерстициальных пневмоний. Анамнез заболевания, проживания на радиационно-загрязненных территориях, а также морфологические особенности в виде наличия многоядерных клеток позволили предположить диагноз радиационного фиброза легких.

На II этапе методом иммуногистохимии исследовались матриксные металлопротеиназы (ММРх) и их ингибиторы (Т1МР-1), что позволило установить дисбаланс между ними в наибольшей степени выраженный в основной группе пациентов. Основным генератором ММРэ и Т1МР-1 при ХДЗЛ в обеих группах являлись СБ68+ альвеолярные и интерстициальные МФ, а также ПЯЛ, эндотелий сосудов и, в меньшей степени, эпителий. ММРэ во всех клетках в основной группе были значительно выше чем ММРэ во всех клетках контрольной группы (р< 0,001) (Рис. 6а,б). ММРэ и Т1МР-1 при иммуногистохимическом исследовании выявлялись в цитоплазме клеток.

ММР-1. При ХДЗЛ обнаружено отличие в экспрессии данного фермента как по уровню, так и по локализации в двух исследуемых группах. В тканях больных I группы отмечалось повышение уровня экспрессии ММР-1 в МФ и ПЯЛ, эпителии, а также в эндотелии сосудов и фибробластических элементах стромы по сравнению со II группой (р< 0,05). Кроме того, в основной группе были найдены особенности экспрессии ММР-1 при различных вариантах ХДЗЛ. При ХОБЛ наибольшие значения экспрессии фермента обнаруживались в СБ68+ МФ, ПЯЛ и бронхиальном эпителии (р< 0,001); при БЭБ - в СБ68+ МФ и ПЯЛ; при ФА - в С068+ альвеолярных МФ (р< 0,05) (см. рис. 6а,б).

ММР-2. В тканях больных ХДЗЛ основной группы отмечалось повышение уровня экспрессии ММР-2 по сравнению с контрольной группой практически во всех изученных клетках (р< 0,05). Кроме того, в основной группе были найдены особенности экспрессии ММР-2 при различных вариантах ХДЗЛ. При ХОБЛ наибольшие значения экспрессии фермента обнаруживались в бронхиальном эпителии (р< 0,01); при БЭБ - в СВ68+ МФ и ПЯЛ; при ФА - в СБ68+ альвеолярных МФ и эндотелии сосудов, в очагах неоангиогенеза (р< 0,05) (см. рис. 6а,б).

ММРг при ХДЗЛ основном группы.

а.

Рис. 6. [ ИСтограмма экспрессия ММРк, Г1МР-!, и ТОГр при ХДЗЛ.

*-эпите:ти б[хтхиа1ьный * '-эпителии бронхиальный и альвеолярный

Услмшые обозначения; чип - эпителий; Фй - фибробласты; сое. - сосуды; МФ - макрофаги нифиигркга

ММР-9. В основной группе пациентов с ХДЗЛ все показатели экспрессии фермента были достоверно выше, чем в контрольной группе (р< 0,001). При этом, в основной группе фермент экспрессировался во всех изученных клетках, в то время как в контрольной группе - только в СБ68+ МФ и в эндотелии сосудов. При ХОБЛ и БЭБ I группы наибольшие и, практически, одинаковые уровни экспрессии фермента обнаружены в эпителии, МФ и ПЯЛ (р< 0,05); при ФА основным источником являлись альвеолярные МФ и эндотелий сосудов (р< 0,01) (см. рис. 6а,б).

Т1МР-1. МФ и ПЯЛ являются основными продуцентами Т1МР-1 при ХДЗЛ (р< 0,01). В тканях больных I группы отмечалось повышение уровня экспрессии Т1МР-1 в МФ, эпителии, эндотелии сосудов и в фибробластах стромы по сравнению со II группой (р< 0,001). При ХОБЛ и БЭБ I группы наибольшие уровни экспрессии фермента обнаружены в бронхиальном эпителии, МФ и ПЯЛ (р< 0,01); при ФА основным источником являются альвеолярные МФ и эндотелий сосудов (р< 0,01), что ведет к ремоделированию стромы с развитием интерстициалыюго фиброза (см. рис. 6а,б).

На III этапе изучался ангиогенез. Ангиогенез в легочном интерстиции оценивался нами по относительной плотности новообразованных сосудов, эндотелий которых экспрессировал СП34, экспрессии VF.Gr и ММР-2, участвующих в ангиогенезе.

KE'GF выявлялся в цитоплазме клеток. Установлена экспрессия фактора роста как эпителиальными, так и стромальными клетками очагов. Основным источником УЕСР являлись С068+ МФ, эндотелий сосудов и фибробласты стромы. В основной группе УЕОБ экспрессировался в бронхиальном, бронхиолярном и альвеолярном эпителии, уровень экспрессии был выше, чем в контрольной (р< 0,001).

При ХОБЛ и БЭБ основными источниками УЕОИ являлись альвеолярные МФ, эндотелий сосудов, а также фибробласты стромы и бронхиальный эпителий; при ФА -альвеолярные МФ и эндотелий сосудов, и в значительно меньшей степени, альвеолярный эпителий и фибробласты стромы (Рис. 6в, г).

СОЭ4 экспрессировался эндотелиальными клетками сосудов капиллярного типа в очагах неоангиогенеза, что позволило рассчитывать нам среднюю плотность новообразованных сосудов. В основной группе средняя плотность сосудов в целом была выше, чем в контрольной группе при всех нозологиях (р< 0,05). Наиболее высокие цифры получены при ФА основной группы.

ГС/7/? в основной группе был больше чем в контрольной (р< 0,01). Основными источниками являлись фибробласты стромы, МФ и эпителий. При ХОБЛ - МФ и ПЯЛ, строма, эпителий; при БЭБ - строма, МФ и ПЯЛ, эпителий; при ФА - МФ, эпителий, фибробласты стромы. Особенности экспрессии Тврр и объясняют морфологическую

специфику фиброза при разных ХДЗЛ, а именно при ХОБЛ и БЭБ - перибронхиальный и периваскулярный фиброз, а при ФА - интерстициальный фиброз. Подтверждением сделанных выводов являются данные по ММР-2 (см. рис. 6в, г).

На IV этапе мы изучали варианты дисрегенераторных процессов в эпителии при ХДЗЛ: очаги бокаловидноклеточной трансформации (БКТ), базальноклеточную гиперплазию (БКГ) без атипии и с атипией - АБГ", плоскоклеточную метаплазию (ПМ), дисплазию III бронхиального эпителия (ДШ), атрофию, атипическую аденоматозную гиперплазию (ААГ) без/на фоне фиброза и гиперплазию нейроэндокринных клеток (ГНК), раздельно в клетках эпителия, стромы, сосудах и клетках воспалительного инфильтрата.

Гиперплазия нейроэндокринных клеток обнаружена в основном у больных первой группы и на светооптическом уровне имела сходство с базалыюклеточной гиперплазией. Дифференциальная диагностика нейроэндокринной гиперплазии с базальноклеточной гиперплазией на светооптическом уровне была возможна лишь при реакции на выявление хромогранина-А. При этом в клетках иммуногистохимически выявлялся хромогранин-А. Кь67-положительные клетки, как правило, экспрессировали хромогранин и располагались в базальных и парабазальных зонах.

При атипической аденоматозной гиперплазии, обнаруженной нами только в сотовом легком, отмечается пролиферация разнообразных клеток: цилиндрических (клетки Клара), кубических (альвеолоциты 2-го типа), слизистых, нейроэндокринных клеток, выстилающих альвеолы, чаще в очагах пневмосклероза в сотовом легком в исходе ИФА и вокруг абсцесса с формированием тубулярных, альвеолярных и сосочковых структур, иногда с явлениями плоскоклеточной метаплазии, что также описывается в литературе [Коган Е.А., Парамонова Н.Б., 2003], увеличение размеров клеток, появление признаков клеточного и ядерного полиморфизма, в пролифератах появляются многорядные и сосочковые структуры. К1-67-положительные клетки выявлялись в значительно большем количестве и соответствовали, преимущественно, слизьпродуцирующим, нейроэндокринным, безреснитчатым цилиндрическим клеткам и альвеолоцитам 2-го типа.

При БКТ, БКГ, атрофии и ПМ экспрессия ММР-1, -2, -9, Т1МР-1, а также Кь67 была низкой и не отличалась достоверно от контроля (неизмененного бронхиального эпителия) (Рис. 7). При этом, наиболее высокий уровень экспрессии ММР-1 в эпителиальных клетках отмечался при АБГ и ДШ (р< 0,001). Наиболее высокий уровень экспрессии ММР-2 в ДШ, а ММР-9 отмечался при АБГ и ПМ (р< 0,001). Наиболее высокий уровень экспрессии Т1МР-1 отмечался при ДШ (р< 0,01).

ММРя при ХДЗЛ основной группы.

ММР» при ХДЗЛ контрольной группы.

\ZEGF и ТСЗРЬ при ХДЗЛ основной группы.

УВЗР и ТОР» при ХДЗЛ контрольной группы

СВ34 при ХДЗЛ основной и контрольной групп.

С068 при ХДЗЛ основной и контрольной групп.

Д.

Хромогранин в п ре драке легкого основной и контрольной групп.

100 0 в Хромограням II гр

гИгш ЙИ

N Б 13 0.6 Б КГ КГ б'« 1 1 гм 13 0 Атро д фи 5 БГ ДЭ в 30 1 ПК ЛАГ в 31 И) 2

К-67 в предрек* легкого основной и контрольной групп.

Рис. 7. Гистограмма экспрессия ММРв, Т1МР-1, УЕОИ, ТОЕр, СОЭ4, С068, хромогранина и Кь67 в дисрегенераторных изменениях эпителия при ХДЗЛ.

Процентное содержание С068 положительных клеток среди клеток инфильтрата при ДШ составляло 9 и 10% в исследованных группах пациентов (р< 0,05). Отмечался относительный рост процентного содержания С068 положительных клеток до 31% и до 17% среди клеток инфильтрата в основной группе пациентов с АБГ (р< 0,001) и ГНК (р< 0,001) по сравнению с контрольной группой, где он составил по 3%. При ААГ процентное содержание СП68 положительных клеток среди клеток инфильтрата составляло 8 и 15% в I и во II группах пациентов (р< 0,001). Высокий уровень экспрессии УЕОК в АБГ и ГНК коррелировал с высокой плотностью новообразованных сосудов (р< 0,001).

Плотность сосудов уменьшалась в очагах от АБГ, ГНК, ДШ, БКТ до ААГ. В образцах ткани контрольной группы больных, проживавших на территориях с неизмененным радиационным фоном, плотность сосудов была ниже в АБГ (р< 0,01) и ГНК (р< 0,001) по сравнению с основной группой (см. рис. 7). По вновь изученным маркерам АБГ, ГНК, ДШ и ААГ были близки по нашим данным к раку легкого [Сагиндикова Г.Е., Коган Е.А., 2007].

Резюмируя полученные данные исследования по морфологическим и молекулярно-биологическим особенностям ХДЗЛ у лиц, проживавших длительное время на радиационно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, следует подчеркнуть наличие у них выраженного фиброза легочного интерстиция, поражения микрососудов, приводящего к неоангиогенезу, выраженной макрофагальной реакции и дисрегенераторных изменений эпителия, включая НЭГ эпителия.

Как показало проведенное нами исследование, в процесс фиброзирования и неоангиогеиеза вовлекаются разнообразные клетки, прежде всего, альвеолярные и интерстициальные макрофаги, ПЯЛ, эндотелий сосудов, фибробластические элементы стромы, а также бронхиальный, бронхиолярный и альвеолярный эпителий, продуцирующие факторы, способствующие новообразованию сосудов и склерозу: УЕвР, ТвБр, ММР-2. Нами установлена тенденция к росту экспрессии Т1МР-1 параллельно с ростом экспрессии ММР-1, -2, -9. Однако, судя по доминированию процессов фиброзирования над распадом, что обнаруживается при морфологическом исследовании, можно предположить, что, в целом, в основной группе экспрессия Т1МР-1 клетками преобладает над продукцией ММРб. Данное предположение подтверждается экспериментальными данными [Ко1Ь М., 2002, Б^а М., 2000], показывающими повышение экспрессии Т1МР1, 2 при пневмосклерозе у мышей. Таким образом, следует сделать вывод, что развитие фиброза связано не столько с продукцией компонентов

экстрацеллюлярного матрикса, сколько с интенсивностью его деградации. Выявленное нами значительное усиление экспрессии TGFß эпителиальными и макрофагальными элементами у пациентов основной группы имеет особое регуляторное значение в развитии фиброза, поскольку не только стимулирует коллагеногенез, но и способствует активации ингибиторов металлопротеиназ [Suga М., 2000]. Особенности экспрессии TGFß разными клетками и объясняют морфологическую специфику фиброза при разных ХДЗЛ, а именно при ХОБЛ и БЭБ - перибронхиальный и периваскулярный фиброз, а при ФА -интерстициальный фиброз. Подтверждением сделанных выводов являются данные по экспрессии ММР-2.

Следует отметить, что MMPs играют важнейшую роль в развитии и прогрессировании ХДЗЛ, таких как ХОБЛ, БЭБ, ФА. При этом, основным источником MMPs являются макрофаги и палочкоядерные клетки - триггерные клетки при ХОБЛ и БЭБ, а также альвеолярные МФ и эндотелий сосудов при ФА, что отчасти определяет различные структурные перестройки в легочной ткани; ХОБЛ, БЭБ, ФА у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, отличались от контрольной группы более выраженным фиброзом, неоангиогенезом и дисрегенераторными изменениями эпителия, что сочеталось с высокой экспрессией ММР-1, -2, -9, TIMP-1, TGFß, VEGF; дисрегенераторные изменения эпителия чаще встречались при ХОБЛ, БЭБ, ФА у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, и отличались более высокой экспрессией эпителием ММР-1, -2, -9, TIMP-1, TGFß, VEGF, а также хромогранина.

Сочетание выраженного ангиогенеза и фиброза легких не случайно в нашей группе больных. Более того, можно предположить, что неоангиогенез предшествует склеротическим изменениям. Ранее было установлено, что в условиях радиационного поражения фиброз начинается с поражения мелких сосудов (капилляры и артериолы) в различных тканях [Hasleton P.S. 1996, Anderson R.E., 1996]. Наши данные подтверждаются данными других исследований, в которых выявлена сосудистая патология, индуцированная радиацией. Авторы показали, что в регионе Семипалатинского испытательного полигона длительное воздействие ионизирующих излучений существенно изменяет деятельность сосудистой стенки, при этом нейроциркуляторная дистония сохраняется даже через 15-30 лет после прекращения облучения [Гусев Б.И., 1994, Чайжунусова Н.Ж., 1993].

В развитие дисрегенераторных процессов в легких безусловную роль вносит и иммунодепрессия, наведенная радиацией. Иммунная система организма человека — главный механизм противоопухолевой защиты и, в то же время, одна из основных

мишеней для воздействия различных патогенных факторов внешней среды. Среди последних в настоящее время ведущую роль играют воздействия лучистой энергии различных диапазонов и интенсивности - от радиоволн до жесткого гамма-излучения, оказывающих угнетающее действие как на механизмы регуляции иммунитета от субклеточного до центрального уровня, так и непосредственное - на иммунокомпетентные клетки и их предшественников [Чайжунусова Н.Ж., 1993, Журова М.В., 1991].

3. Морфологические и молекулярно-биологические особенности фиброзно-кавернозного туберкулеза легких населения Семипалатинского региона Казахстана с повышенным уровнем радиации.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о существовании морфологических и иммуногистохимических особенностей ФКТ у больных Семипалатинского района, длительно проживавших на радиоактивно загрязненных территориях.

К морфологическим особенностям ФКТ больных основной группы следует отнести большую выраженность деструктивных и фибротических изменений, снижение частоты выявляемости гранулематозного воспаления и наличие слабой местной лимфоидной инфильтрации по сравнению с контрольной группой, что косвенно может свидетельствовать о низком уровне развития клеточного иммунитета у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях [Пузик В.И., 1984].

При окраске по Цилю-Нильсену микобактерии туберкулеза выявляются в 25% случаев как основной, так и контрольной групп. Процентное содержание СО-68 положительных макрофагов среди клеток мононуклеарного инфильтрата при ФКТ выше в основной группе (74%) по сравнению с контрольной группой (60%). Полученные данные подтверждаются исследованиями иммунного статуса больных туберкулезом Семипалатинского региона, у которых установлено наличие иммунодефицита, обусловленного, как полагают авторы, туберкулезом и воздействием ионизирующего излучения [^етЬаеуа К.Б., 2001]. Выраженный фиброз в очагах ФКТ также можно связать с совместным эффектом туберкулезного и радиационного повреждения. Кроме того, в группе пациентов из Семипалатинского региона хромогранин был значительно выше и составлял в среднем 11% среди эпителиальных клеток. В контрольной группе больных хромогранин выявлялся в отдельных случаях ФКТ в единичных клетках бронхиального эпителия.

Изменения бронхиального эпителия в очагах ФКТ как в основной, так и в контрольной группах, включали в себя разнообразные дисрегенераторные изменения, которые рассмотрены нами в разделе по предраку легкого. При этом среди прочих дисрегенераторных процессов при ФКТ преобладала ПМ.

Помимо морфологических были обнаружены иммуногистохимические особенности ФКТ, развившегося у лиц в течение длительного времени проживавших в Семипалатинской области и подвергавшихся воздействию радиации I группы.

Как было установлено нами ранее, основную часть легочного интерстиция в условиях хронического воспаления и фиброза составляют коллагены III и IV типа, которые могут деградироваться матриксными металлопротеиназами определенного типа [Taylor JL, 2006, Rivera-Marrero CA, 2000, Chang JC, 1996], локализующимися в цитоплазме клеток.

Проведенное исследование показало, что основным тканевым источником ММР-1, -2, -9 и TIMP-1 в очагах ФКТ являются клетки гранулем и CD68+ макрофаги воспалительного инфильтрата (Рис. 8).

Обнаруженная высокая активность MMPs в клетках гранулемы и макрофагальном инфильтрате может обеспечивать с одной стороны миграцию клеток в очаг воспаления, что приводит к образованию гранулем [Taylor J.L., 2006], а с другой - деструкцию экстрацеллюлярного матрикса и базальных мембран и развитию казеозного некроза. Судя по тому, что в основной группе преобладали деструктивные изменения и реже развивались гранулемы, по сравнению с контрольной группой, а уровни активности MMPs в их клетках были значительно выше, можно предположить, что при различных уровнях MMPs может смещаться баланс между этими процессами. Так, при меньшей активности MMPs доминируют процессы формирования гранулем, при более высокой -казеоза.

ММР-1 расщепляет интерстициапьные коллагены. В основной группе наибольшее количество ММР-1 зарегистрировано нами в цитоплазме эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток Пирогова-Лангханса гранулем, CD68+ макрофагах инфильтрата, а, кроме того, в бронхиальном эпителии вблизи гранулем (Рис.8а). В контрольной группе ММР-1 обнаруживается только в клетках гранулемы и на достоверно более низком уровне (р< 0,001).

ММР-2. В тканях больных основной группы отмечалось повышение содержания ММР-2 в цитоплазме клеток. Основным источником ММР-2 при ФКТ является эндотелий сосудов в очагах поражения, и в меньшей степени фибробласты, эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки Пирогова-Лангханса гранулем,

макрофаги инфильтрата, а, кроме того, бронхиальный эпителий вблизи гранулем (Рис.8б). В контрольной группе обнаруживается только в фибробластах и на более низком уровне (р< 0,01).

ММР-9. Источником ММР-9 основной группы в очагах ФКТ являются эпителий, эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки Пирогова-Лангханса гранулем, СП68+ макрофаги инфильтрата (Рис.8в). В контрольной группе ММР-9 выявляются только в цитоплазме клеток гранулемы и клетках инфильтрата на более низком уровне (р< 0,001).

ММР-1 при ФКТ

4 3 2 1 0

х!

т1 т1 1

„„ сое М* Эп ьп, П-Л

О Осмо| Гр. 0.7 0 2.1 3.5

• Контр. Гр 0 г 0

ММР-2 при ФКТ

б.

ММР-9 при ФКТ

Т1МР-1 при ФКТ

УБОР при ФКТ

5 4 3 2 0

Эп.ил, П-Л

Т КЯ

II 11 (Ы И

ФЁ СО«. И»

ООсно* Гр. 0 0 0.7 1.9 4.7

• Контр. Гр. 0 0 2 2

теть при фкт

б 4 ' 2 0

Г 1

Хт тт тт

• МП. «Б сое МФ Эл. «п. П-Л

|О Ос иов Гр. 0.4 0 0 6

'•Контр Гр. 0 0 4

Рис. 8. Матриксные металлопротеиназы (ММР-1,-2,-9), их ингибитор Т1МР-1 и маркеры ангиогенеза (\"е:с!! ) и фиброза (ТСИ-Р) в клетках различных очагов фиброзно-кавернозного туберкулеза. Условные обозначения: (см. рис. 6.);

оп. Кл, П-Л - эпителиоидные клетки и клетки Пирогова-Лангханса гранулем.

Т1МР-1 при иммуногистохимическом исследовании выявляется также в цитоплазме клеток. В основной группе Т1МР-1 низкий, встречается в эпителии и в следовых количествах в гигантских многоядерных клетках Пирогова-Лангханса гранулем и СБ68+ макрофагах инфильтрата (Рис.8г). В контрольной группе Т1МР-1 обнаруживаются только в клетках гранулем и на более низком уровне (р< 0,01).

Проведенное исследование показало, что основным тканевым источником ММР-1, -2, -9 и Т1МР-1 в очагах ФКТ являются клетки гранулем и С068+ макрофаги воспалительного инфильтрата. Обнаруженная высокая активность ММРв в клетках гранулемы и макрофагальном инфильтрате может обеспечивать с одной стороны миграцию клеток в очаг воспаления, что приводит к образованию гранулем, а с другой -деструкцию экстрацеллюлярного матрикса и базальных мембран и развитию казеозного некроза. Судя по тому, что в основной группе преобладали деструктивные изменения и реже развивались гранулемы, по сравнению с контрольной группой, а уровни активности ММРэ в их клетках были значительно выше, можно предположить, что при различных уровнях ММРэ может смещаться баланс между этими процессами. Так, при меньшей активности ММРэ доминируют процессы формирования гранулем, при более высокой -казеоза. Наши данные совпадают с результатами исследований, в которых показано, что образование каверн напрямую связано с активацией экспрессии генов ММР-1 и ММР-7. При этом установлено, что усиление образования ММР-2 и ММР-9 в моноцитах гранулемы стимулируется рядом цитокинов, прежде всего ТЫР-а. Ингибиторы ММРв, такие как ВВ-94, стимулируют фиброзированне и подавляют миграцию моноцитов в ходе образования гранулем. В макрофагальном инфильтрате основной группы обнаруживается экспрессия ММРв и Т1МР-1 в отличие от контрольной группы, где выявлена активность только ММР-1 и -9.

Как показало проведенное исследование, активность ММР- 2 связана не только с деструкцией тканей при ФКТ, но и с процессами неоангиогенеза и фиброза, что подтверждается наиболее высокими показателями ММР-2 в эндотелии сосудов и в фибробластах стромы. При этом в основной группе эти процессы выражены достоверно выше, что может указывать на воздействие, потенциирующее фиброз как туберкулезного, так и радиационного факторов у пациентов Семипалатинского региона.

В бронхиальном эпителии очагов плоскоклеточной метаплазии (ПМ) основной группы наблюдается высокая экспрессия ММРэ и их ингибитора Т1МР-1, что отчасти может быть связано с активирующим воздействием на эпителий цитокинов, выделяемых СБ68+ макрофагами и клетками гранулем. В контрольной группе эпителий очагов ПМ не

экспрессирует металлопротеиназ. Как было показано в экспериментальных исследованиях, секреция MMPs бронхиальным эпителием при туберкулезе индуцируется цитокинами, выделяющимися активированными макрофагами, которые также способны снижать секрецию эпителием ингибиторов металлопротеиназ [Price N.M., 2003]. ММР-2, ММР-9 и ММР-1 экспрессируются при ФКТ в эпителиальных клетках, что крайне опасно, поскольку может приводить к злокачественной трансформации и началу инвазивного роста. Инвазивному росту также может способствовать усиление ангиогенеза в подлежащих тканях, судя по повышенной экспрессии VEGF и CD34.

Ангиогенез и фиброзирование в очагах ФКТ оценивались нами по относительной плотности новообразованных сосудов, эндотелий которых экспрессирует CD34, содержанию VEGF и TGF-ß в клетках очагов. VEGF выявляется в цитоплазме клеток. Установлена экспрессия фактора роста как эндотелием сосудов, так и стромальными клетками вблизи гранулем (см. рис. 8д). При этом в контрольной группе основными источниками VEGF являются клетки гранулем, макрофаги инфильтрата, а в основной группе - эпителиоидные и гигантские клетки гранулем и макрофаги инфильтрата, а также эндотелий сосудов. Высокий уровень экспрессии VEGF в ФКТ коррелировал с высокой плотностью новообразованных сосудов (р< 0,01).

При CD34 плотность сосудов значительно варьировала в зависимости от выраженности воспалительной реакции. Однако, в целом, обнаружено относительное увеличение плотности сосудов в очагах вблизи гранулем. В образцах ткани контрольной группы больных, проживавших на территориях с неизмененным радиационным фоном, плотность сосудов была ниже по сравнению с основной группой (р< 0,001).

Таким образом, ангиогенез в ФКТ в целом повышается. Усиление ангиогенеза наиболее выражено вблизи гранулем с нейроэндокринной и базальной дифференцировкой эпителиальных клеток, продуцирующих VEGF.

TGF-b в основной группе выявляется как в клетках бронхиального эпителия вблизи гранулем, так и эпителиоидными и гигантскими клетками гранулем и макрофагами инфильтрата (см. рис. 8е). В контрольной группе TGF-ß выявляется лишь эпителиоидными и гигантскими клетками гранулем и макрофагами инфильтрата (р< 0,001).

В основной группе имеются молекулярные предпосылки для ангиогенеза, фиброзных изменений (активации TIMP-1, TGF-ß, VEGF), что совпадает с данными других авторов [Shimouchi А, 2003, Hrabec Е, 2002, Rivera-Marrero CA, 2000].

Резюмируя выше изложенное, можно отметить следующие особенности ФКТ у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях

Семипалатинской области: большая выраженность деструктивных и фибротических изменений; снижение частоты выявляемое™ гранулематозного воспаления и наличие слабой местной лимфоидной инфильтрации, что косвенно может свидетельствовать о низком уровне развития клеточного иммунитета на фоне воздействия ионизирующего излучения; выраженность деструктивных процессов и фиброзирования при ФКТ зависит от активности ММРб, их ингибиторов, факторов ангиогенеза, множества факторов роста и других цитокинов, содержание которых значительно выше у больных ФКТ, проживавших в условиях повышенной радиации; клетки гранулем и СБ68+ макрофаги воспалительного инфильтрата являются основным тканевым источником ММР-1, -2, -9 и Т1МР-1 в очагах ФКТ.

4. Морфологические и молекулярно-биологические особенности предраковых процессов легких населения Семипалатинского региона Казахстана с повышенным уровнем радиации.

На I этапе исследования изучали морфологию и иммуногистохимическую характеристику предрака легкого. Мы исследовали очаги АБГ, ДШ бронхиального эпителия, ААГ без/на фоне фиброза и ГНК, раздельно в клетках эпителия, стромы, сосудах и клетках воспалительного инфильтрата. Кроме того, в качестве контроля исследовались бронхи без патологических изменений в участках сохранного легкого.

Дисплазия Ш бронхиального эпителия выявлена у 26 (12 - основной группы, 14 — контрольной группы) больных в бронхах разного калибра в виде очагов, состоящих из атипичных клеток плоского эпителия, обнаруживаемых во всех его слоях. Подлежащая базальная мембрана утолщена, гиалинизирована. В подлежащих тканях отдельные сосуды капиллярного типа и лимфоплазмацитарные и макрофагальные инфильтраты.

Атипическая базапьноклеточная гиперплазия обнаружена у 43 (12 и 31) пациентов в бронхах разного калибра в виде очагов гиперплазии и атипии базальных клеток. Базальная мембрана в фокусах АБГ утолщена, гиалинизирована, в подлежащих тканях имеется инфильтрация лимфоидно-плазматическими клетками и макрофагами, а также сосуды капиллярного типа с гиалинизированными стенками.

Гиперплазия нейроэндокринных клеток обнаружена у 4 больных основной группы и 2 пациентов контрольной группы. Обращает на себя внимание утолщение базалыюй мембраны в фокусах ГНК, множество сосудов капиллярного типа с гиалинизированными стенками и лимфоплазмацитарная и макрофагальная инфильтрация в подлежащих тканях.

Атипическая аденоматозная гиперплазия найдена у 38 (13 и 25) пациентов, как правило, локализуется в субплевральных отделах легкого или в легочной паренхиме и не

связана с бронхами. ААГ представлена аденоматозными альвеолярными, тубулярными и сосочковыми структурами, выстланными полиморфными эпителиальными клетками, наслаивающимися друг на друга. В большинстве случаев строма в этих участках расширена, представлена фиброзной гиалинизированной тканью, содержащей единичные сосудистые структуры, большое количество пылевых частиц, и небольшие скопления лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. При окраске по Ван Гизону обнаруживаются грубые коллагеновые волокна красного цвета.

А7-67-положителы1ые клетки в основном локализуются в базальной и парабазальной областях, а при выраженной пролиферации и атипии базальных клеток - на всех уровнях эпителиального пласта. Уровень экспрессии К1-67 в эпителиальных клетках основной и контрольной групп при ДШ составляет в среднем 9%, при АБГ 4,1% (р<0,05), при ААГ 6,4% (р<0,01), при ГНК в нейроэндокринных клетках в среднем достигает 3,9% (Рис. 9а).

Хромогранин. В контрольной группе больных хромогранин выявлялся в отдельных случаях ДШ, ААГ и АБГ в единичных клетках эпителиального пласта. В группе пациентов из Семипалатинского региона хромогранин был значительно выше и составлял в среднем 30% при ДШ и ААГ (р<0,001), 35% при АБГ (р<0,001) (Рис. 96).

При окраске гематоксилином и эозином ГНК первоначально была диагностирована нами как АБГ, а в одном случае - как плоскоклеточная метаплазия бронхиального эпителия. Диагноз ГНК ставился нами после выявления нейроэндокринных клеток при реакции на хромогранин А.

На II этапе исследовались матриксные металлопротеиназы (ММРэ) и их ингибиторы. ММР-1 при иммуногистохимическом исследовании выявляется в цитоплазме клеток. В очагах предраковых изменений в легком обнаружено отличие в экспрессии данного фермента как по уровню, так и по локализации в двух исследуемых группах. В тканях больных I группы отмечалось повышение уровня экспрессии ММР-1 в эпителии предраковых очагов, а также в эндотелии сосудов и фибробластических элементах стромы. При этом, наиболее высокий уровень экспрессии ММР-1 в эпителиальных клетках отмечается при АБГ и ДШ (р<0,001) (Рис. 9в).

ММР-2 и ММР-9 при иммуногистохимическом исследовании выявляется также в цитоплазме клеток. В тканях больных основной группы отмечалось повышение уровня экспрессии ММР-2 и ММР-9. Продукт реакции обнаружен также и в эпителии предраковых очагов, и в фибробластических элементах стромы. При этом, наиболее высокий уровень экспрессии ММР-2 в ДШ, а ММР-9 отмечается при АБГ (р<0,001) (Рис. 9г,д).

N-€7 в предраке легкого

10 8 6 4 О

-44 д тИ-

ОН АБГ ГНК ААГ

О Ос»» Гр. 5.6 2.3 2.3 2.8

■ Контр Гр 1 9 4.1 3.9 6.4

Хромогранин в пре драке легкого

ММР-1 в предраке легкого

6 т рН

4 3 2 1 0 1 -1 1 Л

1 — ¡1

1 1 -1-

N ОН АБГ ГН< ААГ

0 Основ.Гр 4.5 б 5.5 4.5 2

■ Коктр Гр. 0 0 Б 0 0

ММР-2 в предраке легкого

I-

ММР-9 в предраке легкого

■

ПМР-1 в предраке легкого

Д.

УЕСЗР в предраке легкого

3 2 1 0 т т

1 1 1

1 1

1 т т тт

N СМИ АБГ ГНК ААГ

В Ос но». Гр 0.5 3 3 2.25 0

• Контр Г р. 0 0 5 0 0 0

Плотность сосудов по СЕЙ4 в предраке легкого

40 20 0

1 г>

N ОН АБГ * ААГ

О Сено» Гр. 6 | 8 25 | 4в 12

• Контр Гр. 5 1Э Ю Ю 9

Рис. 9. ММР-1,-2,-9, Т1МР-1, УЕвР, С034, хромогранин А и Кь67 при предраке легкого. Условные обозначения смотри по тексту.

TIMP-1 при иммуногистохимическом исследовании выявляется также в цитоплазме клеток. В тканях больных I группы отмечалось повышение уровня экспрессии TIMP-1 в эпителии предраковых очагов, эндотелии сосудов и в фибробластических элементах стромы. Наиболее высокий уровень экспрессии TIMP-1 отмечается при ДШ (р<0,01) (Рис. 9е).

В образцах ткани контрольной группы больных, проживавших на территориях с неизмененным радиационным фоном, выявлена низкая экспрессия протеазы ММР-1, как правило, клетками воспалительного инфильтрата стромы, прежде всего макрофагами -СД68+ клетками.

В образцах ткани II группы больных выявлена низкая экспрессия ММР-2 и -9. В эпителиальных клетках продукт реакции не обнаруживался. Небольшие количества ММР-2 и -9 определялись в эндотелии сосудов и в клетках воспалительного инфильтрата стромы.

Экспрессия TIMP-1 в образцах ткани контрольной группы больных обнаружена в основном в клетках воспалительного инфильтрата, прежде всего макрофагами - СД68+ клетками в сочетании с низкой экспрессией клетками эпителия и эндотелия сосудов.

В дополнение к имеющимся литературным данным об участии MMPs и TIMP в процессах инвазии и метастазирования рака легкого (РЛ), в первую очередь мелкоклеточного РЛ [Zhou У., 2005, Coussens L.M., 2002, Gonzales-Avila G., 1998], нами установлено усиление экспрессии данных молекул и в предраковых очагах, что может свидетельствовать о подготовке клеток таких очагов к инвазивному росту. Кроме того, повышение активности MMPs приводит к активации факторов роста (эпидермоидного фактора роста, фактора роста фибробластов, фактора роста эндотелия сосудов и др.), которые в свою очередь, могут способствовать пролиферации эпителия и неоангиогенезу. Полученные нами данные могут быть использованы для разработки методов таргетной терапии предраковых процессов в легких, направленных на подавление процессов пролиферации и ангиогенеза путем ингибирования MMPs и активации TIMP. Можно предположить, что данный подход к лечению заболеваний на стадии предраковых изменений в легких будет более эффективен по сравнению с терапией РЛ [Zhou Y., 2005].

Выявлены различия в содержании металлопротеиназ и их ингибитора в идентичных очагах контрольной и основной групп, которые характеризуются появлением экспрессии ММР-1, -2 и -9 и относительным увеличением экспрессии TIMP-1 в эпителиальных клетках основной группы. Злокачественный потенциал предраковых процессов легкого в плане инвазивного роста значительно выше в I группе, что вероятно и определяет худший прогноз радиационного рака [Yamamoto Т., 1986]. Онкогенный эффект при воздействии

малых доз радиации изучен давно и не вызывает сомнений [Бабешко В.Г., 1991, Латарне Р., 1990, Hill С, 1990, Hoel D.G., 1990, Shimuzu G., 1991].

Высокие показатели экспрессии MMPs в основной группе могут быть связаны с нейроэндокринной дифференцировкой клеток предраковых очагов [Gonzales-Avila G., 1998].

CD68. Процентное содержание CD68 положительных клеток среди клеток инфильтрата при ДШ составляет 9 и 10% в исследованных группах пациентов (р<0,05). Отмечается относительный рост процентного содержания CD68 положительных клеток до 31% и до 17% среди клеток инфильтрата в основной группе пациентов с АБГ (р<0,001) и ГНК (р<0,001) по сравнению с контрольной группой, где он составил по 3%. При ААГ процентное содержание CD68 положительных клеток среди клеток инфильтрата составляет 8 и 15% в I и во II группах пациентов (р<0,001).

На 111 этапе изучался ангиогенез. Ангиогенез в легочном интерстиции, прилежащем к предраковым очагам, оценивался нами по относительной плотности новообразованных сосудов, эндотелий которых экспрессирует CD34 и экспрессии VEGF.

VEGF выявляется в цитоплазме клеток предраковых очагов. Установлена экспрессия фактора роста как эпителиальными, так и стромальными клетками очагов. При этом в контрольной группе основными источниками VEGF являются клетки воспалительного инфильтрата, а в основной группе - клетки эпителия и воспалительного инфильтрата. Высокий уровень экспрессии VEGF в АБГ и ГНК коррелировал с высокой плотностью новообразованных сосудов (р<0,001) (Рис. 9ж).

При CD34 плотность сосудов значительно варьировала в зависимости от выраженности воспалительной реакции. Однако, в целом, обнаружено относительное увеличение плотности сосудов в очагах предрака по сравнению с нормой. Плотность сосудов уменьшалась в очагах от АБГ, ГНК, ДШ до ААГ. В образцах ткани контрольной группы больных, проживавших на территориях с неизмененным радиационным фоном, плотность сосудов была ниже в АБГ (р<0,01) и ГНК (р<0,001) по сравнению с основной группой (Рис. 9з).

Таким образом, ангиогенез в предраковых очагах в целом повышается по сравнению с нормой. Усиление ангаогенеза наиболее выражено в предраковых очагах с нейроэндокринной и базальной дифференцировкой эпителиальных клеток, продуцирующих VEGF, что сопоставимо с данными литературы [Gonzales-Avila G., 1998, Kawano N., 1997].

В результате проведенного исследования установлена высокая частота экспрессии хромогранина в эпителиальных клетках, что совпадает с данными, опубликованными

ранее [Коган Е.А., Парамонова Н.Б., 2003]. Предрак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, отличается высоким потенциалом к инвазивному росту, судя по повышению уровня экспрессии ММР-1, -2 и -9 в эпителиальных клетках, а также усиления ангиогенеза в подлежащих тканях при АБГ, ГНК. Полученные данные совпадают с данными литературы о высоком риске развития PJ1 при высокой активности и наличии генетического полиморфизма ММР-2 и ММР-9 [Zhou Y., 2005]. При этом компенсаторно происходит активация механизмов антибластомной защиты путем усиления выработки TIMP-1 и высокого процентного содержания CD68+ макрофагов среди клеток инфильтрата, сдерживающих прорастание эпителия через базальную мембрану. Относительно высокий уровень металлопротеиназ в радиационном предраке может быть косвенным подтверждением возникновения предрака в условиях радиационного фиброза и свидетельством его высокого злокачественного потенциала.

Особенностью предрака легкого семипалатинского региона является также большой процент молодых пациентов. Возраст больных колебался с 18 до 69 лет, в то время как в контрольной группе возраст больных составлял 47-81 год.

ММР-2, ММР-9 и ММР-1 экспрессируются в предраке легкого в эпителиальных клетках, что крайне опасно, поскольку может приводить к началу инвазивного роста. Инвазивному росту также может способствовать усиление ангиогенеза в подлежащих тканях, судя по повышенной экспрессии VEGF и CD34 при АБГ и ГНК.

Таким образом, предрак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, отличается рядом молекулярных особенностей: наличием высокого потенциала к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, а также активацией механизмов антибластомной защиты; усиленным ангиогенезом в строме подлежащих тканей, что также создает благоприятные условия для инвазивного роста трансформированного эпителия; повышением уровня пролиферации эпителия за счет возможной активации факторов роста под действием MMPs и их усиленной продукции.

Относительно высокий уровень металлопротеиназ в предраке основной группы может быть косвенным подтверждением возникновения предрака в условиях радиационного фиброза и свидетельством его высокого злокачественного потенциала.

5. Морфологические и молекулярно-биологические особенности рака легкого населения Семипалатинского региона Казахстана с повышенным уровнем радиации.

В результате проведенного исследования установлено, что ММР-1 и ММР-9 при иммуногистохимическом исследовании выявляются в цитоплазме опухолевых клеток, а также фибробластических элементов, эндотелия сосудов и макрофагов воспалительного инфильтрата стромы. Уровни экспрессии ферментов в раковых клетках, как правило, были сопоставимы с таковыми в макрофагах (Рис.10а-г). При этом, наиболее высокие уровни экспрессии ММР-1 и ММР-9 в раковых клетках отмечаются при аденокарциноме (АК) и мелкоклеточном РЛ (МРЛ) обеих групп. Обнаружены отличия в экспрессии данных ферментов, как по уровню, так и по локализации в двух исследуемых группах.

В опухолевых клетках больных I группы отмечались наибольшие уровни экспрессии ММР-1 и ММР-9 по сравнению с контрольной группой (р< 0,001). При этом раковые клетки больных I группы содержали большее количество ферментов по сравнению со стромальными элементами, в то время как в контрольной группе уровни экспрессии ММР-1 и ММР-9 в паренхиматозных и стромальных элементах были примерно на одном уровне (см. рис. ] Оа-г).

ММР-2 при иммуногистохимическом исследовании выявляется также в цитоплазме клеток стромы, эндотелия сосудов, макрофагов и лишь в небольших количествах, опухолевых клеток, в основном АК и плоскоклеточного РЛ (ПРЛ). Наибольший уровень экспрессии фермента обнаруживался в эндотелии сосудов обеих групп (Рис. 10д,е). Выявлено усиление экспрессии данного фермента в эндотелии сосудов ПРЛ с нейроэндокринной дифференцировкой (НЭД) в основной группе по сравнению с контрольной (р< 0,001) (см. рис. 10д,е).

Т1МР-1 при иммуногистохимическом исследовании выявляется в небольшом количестве в цитоплазме опухолевых клеток, а также фибробластических элементов, эндотелия сосудов и макрофагов воспалительного инфильтрата стромы. В тканях больных I группы отмечалась тенденция к повышению уровня экспрессии Т1МР-1 в паренхиме опухоли по сравнению с контрольной группой, оставаясь при этом на низком уровне (р< 0,001) (Рис. 10ж,з).

Процентное содержание СР68 положительных клеток среди клеток инфильтрата составляет от 31 до 53% в основной группе, и от 30 до 52% в контрольной (Рис. 11а). При этом макрофагальная инфильтрация стромы наиболее выражена в АК по сравнению с другими гистологическими типами РЛ и сопоставима в обеих группах.

ММР-1 в раке легкого (Семипалатинск)

ММР-1 в раке легкого (контроль)

ММР-9 в раке легкого (Семипалатинск)

ММР-9 в раке легкого (контроль)

ММР-2 в раке легкого (Семипалатинск)

ММР-2 в раке лег (контроль)

3 2.5 2 1.5 Г1!

0.5 ТТЛ1! Яг

ел— МВ

.»Л • 0.8 2.4 1.6

"ПМР-1 в раке легкого (Семипалатинск)

Т1МР-1 в раке легкого (контроль)

■ I

II I I I И Г

0 Эп«гт Сое« ы М*

О ГТ>Л 0.5 0 0.5

■ «>Л 0.4 0 0 0.4

О АК 0.8 0 0.4 0.4

Рис. 10. Гистограммы ММР-1,-2,-9 и их ингибитор Т1МР-1 в клетках различных гистологических типов РЛ.

а.

Рис. 11. Гистограммы С068, \'Н(П'. С034 и хромогранин А в клетках различных гистологических типов рака легкого.

В МРЛ больных I группы отмечается выраженное снижение процентного содержания С068 положительных клеток в строме опухоли до 31% среди клеток инфильтрата по сравнению с контролем (42%). Ангиогенез в строме опухоли оценивался

нами по относительной плотности новообразованных сосудов, эндотелий которых экспрессирует CD34 и VEGF.

VEGF выявляется в цитоплазме клеток паренхимы и стромы опухоли. При этом в основной группе отмечено усиление экспрессии VEGF опухолевыми клетками MPJ1 и ПРЛ с НЭД (р< 0,05). В АК уровень экспрессии VEGF был одинаков в обеих группах (Рис. 116,в). Уровень экспрессии фактора роста коррелировал с высокой плотностью новообразованных сосудов, судя по CD34 (Рис. Иг). В целом, обнаружено относительное увеличение плотности сосудов в РЛ больных основной группы по сравнению с контрольной (р< 0,01).

Таким образом, ангиогенез в опухолях основной группы повышается по сравнению с контрольной, что совпадает с данными по усилению экспрессии ММР-2. Усиление ангиогенеза наиболее выражено в РЛ с НЭД.

Хромогранин-А выявлялся в цитоплазме и ядрах опухолевых клеток МРЛ, а в опытной группе и во всех случаях НМРЛ, что позволяет их считать НМРЛ с НЭД. При этом процент хромогранин+ клеток в ПРЛ с НЭД в среднем составил 30%, а в АК с НЭД -70%. В контрольной группе хромогранин+ клетки среди НМРЛ выявлялись только в ПРЛ и составляли в среднем 2,5% (Рис. 11 д).

В результате проведенного исследования установлено, что подавляющее большинство больных из семипалатинского региона имели мелкоклеточный РЛ. В случаях немелкоклеточного РЛ (НМРЛ) в опухолевых клетках также выявлялась нейроэндокринная дифференцировка, что было показано нами ранее при выявлении хромогранина. По данным других авторов известно, что РЛ, связанный с радиационным воздействием, обладает некоторыми особенностями. Так, L. Kreyberg [1967] первым отметил, что наиболее часто такой рак имеет нейроэндокринную дифференцировку, однако в последнее время описывают учащение среди радиационных карцином легкого опухолей с железистой дифференцировкой. По данным литературы, считается, что у работников урановых рудников и радиохимических производств чаще возникают нейроэндокринные центральные карциномы легких [Чучалин А.Г., 1998, Коган Е.А., 1999, Кутьков В. А., 1993]. При изучении РЛ у шахтеров урановых рудников установлено, что особую опасность по химическому составу представляют пыли, содержащие радионуклиды в малых дозах [Али-Риза А., 1999; Archer V. Е., 1964, Abid S., 2001, Шпагина Л.А., 2003].

Особенностью РЛ семипалатинского региона является также большой процент молодых пациентов. Возраст больных колебался с 13 до 69 лет, в то время как в контрольной группе возраст больных составлял 47-81 год.

Полученные данные отражают общую тенденцию, обнаруженную за десятилетия функционирования ядерного испытательного полигона в Семипалатинском регионе Республики Казахстан [Балмуханов С.Б., 1998, Бозтаев К Б., 1992]. Особенно тревожными является неуклонный рост общей онкозаболеваемости у жителей города Семипалатинска и высокая заболеваемость у детей, рожденных от облученных родителей и молодых людей [Капитульский В.Б., 1995, Жангелова М.Б., 1994].

Сопоставление экспрессии ММРб и других изученных нами факторов в различных гистологических типах РЛ сравниваемых группах было бы не корректным, так как в основной группе во всех изученных опухолях обнаруживалась НЭД. В то же время выявлены некоторые особенности в экспрессии ММРэ и УЕСР' в некоторых гистологических типах РЛ обеих групп: ММР-2 практически не экспрессировалась в опухолевых клетках МРЛ, ММР-9 была выше в НМРЛ по сравнению с МРЛ, а УЕСР был самым низким в АК (см. рис. 10в-е, 116, в).

Рак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, отличается высоким потенциалом к инвазивному росту, судя по повышению уровня экспрессии ММР-1, -2 и -9 в эпителиальных клетках, а также усиления ангиогенеза в строме. При этом компенсаторно происходит активация механизмов антибластомной защиты путем усиления выработки Т1МР-1, что может сочетаться с местной иммунодепрессией, индуцированной радиационным воздействием по данным литературы [Игембаева К. С., 2002]. Относительно высокий уровень металлопротеиназ в радиационном РЛ может быть косвенным подтверждением возникновения рака в условиях радиационного фиброза.

Таким образом, установлено, что злокачественный потенциал РЛ в плане инвазивного роста значительно выше у пациентов I группы, что вероятно и определяет худший прогноз течения их заболевания. Данное предположение основывается на обнаруженном нами усилении экспрессии ММР-1, -2 и -9 в раковых клетках основной группы по сравнению с контрольной.

Ангиогенез в строме семипалатинского рака легкого, как правило, был более выраженным, судя по экспрессии УЕСР и плотности новообразованных сосудов по сравнению с контрольной группой. РЛ, возникший в условиях повышенной радиации отличается более высоким уровнем ангиогенеза в строме, а также инвазивными свойствами опухолевой ткани, что обеспечивается более высоким уровнем экспрессии металлопротеиназ и факторов роста. ММР-2 экспрессируется в РЛ в основном в очагах ангиогенеза стромы на значительно более высоком уровне в РЛ I группы по сравнению с контролем. Относительно высокий уровень металлопротеиназ в радиационном раке может

быть косвенным подтверждением роста опухоли в условиях радиационного фиброза и ее высокого злокачественного потенциала.

Таким образом, пневмосклероз и злокачественные опухоли являются наиболее тяжелыми последствиями не только внешнего облучения, но и ингаляционного поступления радионуклидов в дыхательные пути. В эксперименте доказано, что чаще всего подобные изменения вызывают изотопы урана, радона, полония, плутония, америция, церия, технеция, бария, фосфора, рутения, причем бластомогенный эффект более выражен именно при ингаляции радионуклидов, а не «горячих» частиц, поскольку последние за счет высоких доз вызывают массовую гибель окружающих клеток и тем самым препятствуют накоплению клеток с мутациями и признаками злокачественной трансформации [Иванов А.Е., 1981]. Кроме того, инкорпорированные радионуклиды, оставаясь источниками внутреннего облучения ликвидаторов в течение многих лет, могут служить причиной образования мелкоочагового фиброза легочной ткани и последующего развития злокачественных опухолей органов дыхания.

ММРб и Т1МР оказывают воздействие на процессы инвазии, метастазирования РЛ и ангиогенеза. При этом ММР-2 наиболее активно экспрессируется в очагах новообразования сосудов в опухолях. РЛ, возникший в условиях повышенной радиации, отличается высоким потенциалом к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибитора, а также инактивацией механизмов антибластомной защиты. Аигиогенез в строме подлежащих тканей также создает благоприятные условия для инвазивного роста эпителия. Перечисленные факторы могут обуславливать плохой прогноз РЛ у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях.

Таким образом, рак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, отличается рядом молекулярных особенностей, которые заключаются в следующем: развитие рака легкого в более молодом возрасте; наличие высокого потенциала к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, а также активацией механизмов антибластомной защиты; усиленный ангиогенез в строме подлежащих тканей, что также создает благоприятные условия для инвазивного роста раковых клеток; относительно высокий уровень экспрессии металлопротеиназ в РЛ, возникшем в условиях повышенной радиации, что может быть косвенным подтверждением роста опухоли в условиях радиационного фиброза и ее высокого злокачественного потенциала; характерное развитие нейроэндокринной дифференцировки в раковых клетках.

В результате проведенного исследования можно предложить гипотезу о роли металлопротеиназ в развитии фиброза, предрака и рака легкого при хроническом радиационном воздействии (Рис. 12, 13).

радиация ммрв

ФИБРОЗ- тсрр, УЕСЯ

АНГИОГЕНЕЗ -УЕОР, СОЭ4

Рис. 12. Патогенез радиационного фиброза.

РАДИАЦИЯ

ЭПИТЕЛИЙ

Рис. 13. Патогенез радиационного предрака и рака легкого.

Радиационное повреждение вызывает ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса, что приводит к фиброзу через снижение активности металлопротеиназ и усиление активности их ингибиторов. В условиях фиброза и гипоксии, а также стимуляции продуктами деградации экстрацеллюлярного матрикса дисрегенераторные процессы могут превращаться в предраковые, для которых характерно усиление активности металлопротеиназ, но еще в большей степени их ингибиторов, а также дисбаланса в процессах ангиогенеза, что еще больше способствует фиброзу, гипоксии и злокачественной трансформации эпителия.

выводы.

1. Показатели заболеваемости хронической обструктивной болезнью легких, бронхоэктатической болезнью, фиброзирующим альвеолитом в Семипалатинском регионе значительно превышают среднестатистические данные по России.

2. Выявлена тенденция к снижению показателей заболеваемости и смертности хроническими диффузными заболеваниями легких в Семипалатинском регионе после прекращения ядерных испытаний, начиная с 1992г., что может подтверждать значение радиации как этиопатогенетического фактора в развитии легочной патологии.

3. При хронических диффузных заболеваниях легких помимо известных морфологических особенностей следует отметить: выраженный склероз стенок бронхов и интерстиция, сосудистая патология с развитием гемосидероза, накопление пыли как косвенный показатель отложения радионуклидов, гиперплазия нейроэндокринных клеток, дисплазии бронхиального, бронхиолярного и альвеолярного эпителия.

4. Хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктатическая болезнь, фиброзирующий альвеолит у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана отличались от контрольной группы более высокой экспрессией ММР1, 2, 9, Т1МР-1, ТОБр, УЕвР, основными источниками которых являются макрофаги, палочкоядерные лейкоциты, эндотелий сосудов, фибробласты и эпителий дисрегенераторных очагов.

5. Дисрегенераторные изменения эпителия чаще встречались при хронической обструктивной болезни легких, бронхоэктатической болезни, фиброзирующем альвеолите у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, и характеризовались более высокой экспрессией эпителием ММР1, 2, 9, Т1МР-1, ТОР(!, УЕСР, а также хромогранина.

6. Морфологическими особенностями фиброзно-кавернозного туберкулеза у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области являются: большая выраженность деструктивных и фибротических изменений, снижение частоты выявляемое™ гранулематозного воспаления и наличие слабой местной лимфоидной инфильтрации.

7. Выраженность деструктивных процессов и фиброзирования при фиброзно-кавернозном туберкулезе основной группы зависит от активности ММРв, их ингибиторов, факторов ангиогенеза, ростовых факторов. Клетки гранулем и

СБ68+ макрофаги воспалительного инфильтрата являются главным тканевым источником ММР-1, -2, -9 и Т1МР-1 в очагах фиброзно-кавернозного туберкулеза.

8. Предрак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, отличается высоким потенциалом к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, повышением уровня пролиферации эпителия, усиленным ангиогенезом в строме подлежащих тканей, что также создает благоприятные условия для инвазивного роста трансформированного эпителия.

9. Рак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, характеризуется развитием в более молодом возрасте; высокой экспрессией раковыми клетками потенциала к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией ММР-1, -2, -9 и Т1МР-1, ТСрр, УЕвР, а также хромогранина, что обеспечивает его высокий злокачественный потенциал.

10. Рак легкого, возникший в условиях повышенной радиации характеризуется усиленным ангиогенезом в строме, что также создает благоприятные условия для инвазивного роста раковых клеток.

11. Гиперплазия нейроэндокринных клеток в очагах дисрегенераторных и предраковых изменений эпителия, а также нейроэндокринная дифференцировка опухолевых клеток при раке легкого являются характерной чертой легочной патологии, возникшей у лиц Семипалатинского региона, длительное время проживавших в условиях повышенной радиации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Коган Е.А., Сагиндикова Г.Е., Секамова С.М., Жак Г. Морфологические, цитогепетнческие и молекулярпо-биологнческие особенности рака легкого, развившегося у лиц, длительное время проживавших па радиоактивно загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана. // Архив патологии, 2002, №5. с.13-18.

2. Сагиндикова Г.Е., Koran ЕЛ. Патология легких, возникшая в условиях повышенной радиации семипалатинского региона. // Пульмонология. 2003. Доп. Выпуск. 13 национальный конгресс по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург, с.363.

3. Сагиндикова Г. Е. IGF система и биомолекулярные маркеры рака легкого. // Монография. Актюбинск, 2004. ISBN 9965-706-34-4. 101 стр.

4. Сагиндикова Г. Е. Рак легкого и радиация. // Монография. Актюбинск, 2004. ISBN 9965-706-35-2. 132 стр.

5. Самсонова М.В., Сагиндикова Г. Е., Черняев AJI., Коган Е. А. Рак легкого, развившийся у лиц, работавших на радиационных производствах и проживавших на загрязненных территориях России: гистологические и молекулярно-генетические особенности. // Пульмонология, 2004, №6. с. 30-34.

6. Сагиндикова Г.Е., Коган Е.А., Жак Г. Особенности рака легкого, развившегося у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана. // Медицина, международный профессиональный журнал. Казахстан. 2004. №4. с. 25-30.

7. Сагиндикова Г.Е., Коган £Л, Сатбаева Э.Б. Ангпогенез и инвазивный рост рака легкого, развившегося у лиц, длительно проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана. // Пульмонология. 2006. Доп. Выпуск. Сборник трудов конгресса. XVI национальный конгресс по болезням органов дыхания. II конгресс евроазиатского респираторного общества. Санкт-Петербург, с.242.

8. Сагиндикова Г.Е, Коган Е.А., Сатбаева Э.Б., Парамонова Н.Б. Предрак легких, развившийся у лиц, длительно проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана. // Пульмонология. 2006. Доп. Выпуск. Сборник трудов конгресса. XVI национальный конгресс по болезням органов дыхания. II конгресс евроазиатского респираторного общества. Санкт-Петербург, с. 241.

9. Сагвпдикова Г.Е., Коган Е.Л. Заболеваемость и смертность от хронических забролеваний легких у населения Семипалатинского региона и их морфологические проявления. // Пульмонология. 2006. Доп. Выпуск. Сборник трудов конгресса. XVI национальный конгресс по болезням органов дыхания. II конгресс евроазиатского респираторного общества. Санкт-Петербург, с.241.

10. Сагиндикова Г.Е, Коган Е.А., Сатбаева Э.Б., Парамонова Н.Б. Матриксные металлопротеиназы, процессы ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса и ангногенеза при различных морфологических вариантах предрака легкого. // Astana Medical Journal. 2006. N4 (36). с. 125-129.

11. Сагиндикова Г.Е, Коган Е.А., Флигель Д.М., Телеуов М.К. Морфологические и иммуногистохимические особенности фиброзно-кавернозного туберкулеза легких у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана. // Astana Medical Journal. 2007. N1 (37), с.85-90.

12. Сагиндикова Г.Е., Коган Е.А., Шаханов Т.Е.. Заболеваемость и смертность от хронических заболеваний легких у населения Семипалатинского региона и их морфологические проявления. // Медицина Казахстана. 2007. №3, с. 32-35.

13. Сагипдикова Г.Е, Koran Е.А., Флигель Д.М., Телеуов М.К. Роль матриксных мегаллопротевназ в патогенезе и морфогенезе фиброзно-кавернозного туберкулеза легких у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана. // Архив патологии, 2007, JV«3, стр 34-37.

14. Сагиндикова Г.Е, Коган Е.А., Сатбаева Э.Б., Парамонова Н.Б. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы в процессах ангногенеза, фиброза и дисрегеиерации эпителия при хронических заболеваниях легких у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана.// Российский Биомедиципский журнал Medline.ru. 2007. том 8. статья №44. с. 476-489.

15. Сагиндикова Г.Е., Коган Е.А., Шаханов Т.Е. Характеристика заболеваемости и смертности от хронических заболеваний легких у населения Семипалатинского региона и их морфологические проявления. // Пульмонология, 2007, №3. с. 87-92.

16. Сагиндикова Г.Е., Е.А. Коган, Сатбаева Э.Б., Парамонова Н.Б. Различные морфологические варианты предрака легкого у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской

области Казахстана и роль матриксных металлопротеиназ. III Конгресс Евроазиатского Респираторного Общества. // Сборник трудов конгресса. Астана. 68 мая, 2007. с. 78.

17. Сагиндикова Г.Е., Коган Е.А., Сатбаева Э.Б. Различные морфологические варианты рака легкого развившегося у лиц, длительно проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана и иммуногистохимия матриксных металлопротеиназ. III Конгресс Евроазиатского Респираторного Общества. И Сборник трудов конгресса. Астана. 6-8 мая,2007. с.78.

18. Сагиндикова Г.Е., Коган Е.А. Морфо- и патогенез фиброзно-кавернозного туберкулеза легких у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана. III Конгресс Евроазиатского Респираторного Общества. // Сборник трудов конгресса. Астана. 68 мая, 2007. с. 138.

19. Sagindikova G., Kogan Е. Lung carcinoma in persons lived for long time at radioactive contaminated of Semipalatinsk region (Kazakhstan). // European Respiratory Journal. 12-th ERS Annual Congress. Stockholm, Sweden, September 14-18,2002. - Vol. 20. p.14.

20. Sagindikova G., Kogan E. Lung cancer in persons lived at radioactive-polluted territories of Semipalatinsk region (Kazakhstan). // Histopathology. XXIVth International Congress of the International Academy of Pathology. Amsterdam, The Netherlands, October 5-10,2002. - Vol. 41, Supplement 1- P. 192.

21. Sagindikova G., Kogan E. Lung cancer and background disease in persons lived at radioactive-polluted territories of Semipalatinsk region (Kazakhstan). // Journal of Histochemistry and Cytochemistry. V. 52. Sup.l 24-28 July 2004. p. 33. 12th International Congress of Histochemistry and Cytochemistry. San-Diego La Jolla California (ICHC)

22. Sagindikova G., Kogan E. Lung cancer in Semipalatinsk region of Kazakhstan with high radiation level. UICC World Conference for Cancer Organisation. Dublin. Ireland. November 17-19 2004. V. 21. p. 38.

23. Sagindikova G., Kogan E. Imunohistochemistry of IGF family members in lung cancer in persons lived in the radioactive-polluted Semipalatinsk territories of Kazakhstan. // European Respiratory Journal. 14-th ERS Annual Congress. Glasgow. Scotland, September 4-8,2004. - Vol. 24. p.47.

24. Sagindikova G., Kogan E. Morphology of the lung cancer in persons lived at radioactive-polluted territories of Semipalatinsk region (Kazakhstan). И

Пульмонология. 2004. Доп. Выпуск. Russian respiratory Society. 14-th National Congress on Lung Diseases; International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IVATLD); 3-rd Congress of European Region. Moscow, p.161.

25. Sagindikova G., Kogan E. Chronic bronchitis in persons lived at radioactive-polluted territories of Semipalatinsk region (Kazakhstan). U Пульмонология. 2004. Доп. Выпуск. Russian respiratory Society. 14-th National Congress on Lung Diseases; International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IVATLD); 3-rd Congress of European Region. Moscow, p.161.

26. Sagindikova G., Kogan E. Pulmonary tuberculosis in persons lived at radioactive-polluted territories of Semipalatinsk region (Kazakhstan). II Пульмонология. 2004. Доп. Выпуск. Russian respiratory Society. 14-th National Congress on Lung Diseases; International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IVATLD); 3-rd Congress of European Region. Moscow, p.25.

27. Sagindikova G., Kogan E. Clinicomorphological peculiarities of chronic bronchitis in persons lived at radioactive-polluted territories of Semipalatinsk region (Kazakhstan). Intercontinental Congress of Pathology. June 9-13. 2004. Iguassu. Brazil 2004. p. 353.

28. Sagindikova G., Kogan E. Clinicomorphological peculiarities of Pulmonary tuberculosis in persons lived at radioactive-polluted territories of Semipalatinsk region (Kazakhstan). Australia 2004. proc. Natl. acad. Sci. USA. Vol. 100. N4. p. 244.

29. Sagindikova G., Kogan E. Particularity of chronic diffuse lung disease in patients lived at radioactiv-polluted territories of Semipalatinsk region.//Virchovs Archiv. Vol. 447. N2. 2005. 20-th European Congress of Pathology. Paris, September 3-8, 2005. p387-388.

30. Sagindikova G., Kogan E. Diseases, mortality and morphology of the chronic diffusion lung diseases in persons lived at radioactive-polluted territories of Semipalatinsk region over a long period of time. // European Respiratory Journal. 15-th ERS Annual Congress. Copenhagen, Denmark, September 17-21, 2005. - Vol. 26. p.96.

31.E.Kogan, G.Sagindikova. Matrix metalloproteinases and angiogenesis in various morphological types of precancer of the lung in patients from Semipalatinsk region of Kazakhstan with high radiation level. 5-th International Symposium on Targeted Anticancer Therapies (TAT). Amsterdam, The Netherlands, March 8-10, 2007. p.501.

Список используемых сокращений

ААГ - атипическая аденоматозная гиперплазия АБГ — атипическая базальноклеточная гиперплазия АК - аденокарцинома

БКГ - базальноклеточная гиперплазия без атипии

БКТ - бокаловидноклеточная трансформация

БЭБ — бронхоэктатическая болезнь

ГНК — гиперплазия нейроэндокринных клеток

DIII - дисплазия III бронхиального эпителия

МРЛ — мелкоклеточный рак легкого

МФ - макрофага

НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого

НЭГ - нейроэндокринная гиперплазия

НЭД — нейроэндокринная дифференцировка

ПМ - плоскоклеточная метаплазия

ПРЛ — плоскоклеточный рак легкого

ПЯЛ - палочкоядерные лейкоциты

РЛ — рак легкого

ФА — фиброзирующий альвеолит

ФКТ — фиброзно-кавернозный туберкулез

ХДЗЛ — хронические диффузные заболевания легких

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

MMPs - матриксные металлопротеиназы

TIMP - тканевой ингибитор MMPs

TGFß- трансформирующий фактор роста

VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста

Оглавление диссертации Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна :: 2007 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1, Виды радиоактивного излучения, единицы их измерения, воздействия на живые организмы и легочную ткань. Характеристика радиационной обстановки на территории Семипалатинского региона по материалам официальных источников информации.

1,1,1 Виды радиоактивного излучения,,,,,,,,,,,,,,,.,.,

1.1.2. Единицы измерения радиоактивного излучения.

1.1.3. Характеристика радиационной обстановки на территории Семипалатинского региона по материалам официальных источников информатщи.,„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„,„„„,„„„„„„„„„,„„„„„„„„„

1.1.4. Механизмы радиационного повреждения легких.

1.2. Морфологические и молекулярно-биологические особенности хронических диффузных заболеваний легких, развившихся на фоне радиационного врздейстшя,,,,,

1.2.1. Заболеваемость и смертность.

1.2.2. Морфологические и -молекулярно-биологические особенности заболеваний легких, развившихся на фоне радиационного воздействия,,,,„,,, 40 1.3. Морфологические и молекулярно-биологические особенности фиброзно-кавернозного туберкулеза легких, развившегося на фоне радиационного воздействия.

1,3,1, Общая харщп-ериршкэ заболеваемости^ смертности и пахоморфоза, „„

1.3.2. Особенности туберкулеза на территории Семипалатинского региона по материалам официальных источников информации республики Казахстан.

1.3.3. Морфояогичес^е и молекулярно-биологические особенности туберкулеза, развившегося на фоне радиздиолного воздействие „„„„„„„„„,

1.4. Морфологические и молекулярно-биологические особенности дисрегенераторных и предраковых процессов в легких, развившихся на фоне радиационного воздействия.

АЛ, Обтцая характеристика и классификация дисрегенераторных и предраковых процессов в легких.

1.4.2. Морфологические и молекулярно-биологические особенности дисрегенераторных и предраковых процессов, развившихся па фоне радиационного воздействия.,„,.,.6,

1.5. Морфологические и молекулярно-биологические особенности рака легкого, развившегося на фоне радиационного воздействия.

1.5.1. Общая характеристика.

132,Этьщетииология и зтиопатагенет1пеские факторы рака легкого

1.5.3.Теории канцерогенного действия ионизирующей радиации.

1.5.4. Морфологические и молекулярно-биологические особенности рака легкого, развившегося ш фоне радиационного воздействия.

ГЛАВА 2, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, .,.„„„

2.1. Материал исследования.

2.1.1 .Материал исследования при заболеваниях легких, обусловленных воздействием радиации.,.,,.,,,,,,,.,,,,,,,,,,,,,.,,.,.,,,,,.,,.,.,,,,,,,,,,.,.,,,,.,,,.,,.,,,,,,,.

2.1.2. Материал исследования при хронических диффузных заболеваниях легких.

2.1.3. Материал исследования при фиброзно-кавернозном туберкулезе.:

2.1.4. Материал исследования при предраке легкого. ,,„,„„„„,,„„„„„„„„„„„

2.1.5. Материал исследования при раке легкого.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Гистологические и гистохимические методы исследования.

2.2.2. Иммуногистохимические методы,,,,,,,, .„„,„„„,„,„„„„„„,,. .,„„„„„„„„

2.2.3. Статистический анализ.!.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И

ОБСУЖДЕНИЕ.

Морфологические и молекулярно-биологические особенности заболеваний легких населения Семипалатинского региона Казахстана с повышенными уровнями радиации».

3.1. Заболеваемость и смертность населения при хронических диффузных заболеваниях легких. .„„„„„„„„„„„„„„„.„„„„,„„„„„„„,„,„,„„„„„„„„„„„„„„„

3.2. Морфологические и молекулярно-биологические особенности хронических диффузных заболеваний легких населения Семипалатинского региона Казахстана с повышенным уровнем радиащш,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3.3. Морфологические и молекулярно-биологические особенности фиброзно-кавернозного туберкулеза легких населения Семипалатинского региона Казахстана с повышенным уровнем радиации.

3.4. Морфологические и молекулярно-биологические особенности предраковых процессов легких населения Семипалатинского региона Казахстана с повышенным уровнем радиации.

3.5, Морфологические и молекулярно-биологические особенности рака легкого населения Семипалатинского региона Казахстана с повышенным уровнем радиации.

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна, автореферат

Актуальность проблемы.

Широкое распространение ядерных технологий ведет за собой и повышение риска загрязнения окружающей среды, а также неизбежное расширение круга лиц, подвергавшихся воздействию радиационных факторов [44, 186, 202., 203]. На территории бывшего СССР такими регионами являются Чернобыль и Семипалатинский полигон, расположенный на территории Казахстана, и соседствующий с ним Алтайский край - территория РФ.

Большие и малые дозы ионизирующего излучения в результате воздушных, наземных и подземных ядерных испытаний обусловили многократное острое и хроническое радиационное воздействие на организм людей, проживающих в прилегающих регионах. Вместе с тем, наиболее опасным техногенным фактором, отрицательно влияющим на здоровье населения, является ионизирующая радиация [16, 36].

Изучение отдаленных последствий воздействия малых доз ионизирующего излучения на здоровье человека представляет собой наиболее быстро развивающийся раздел радиобиологии и радиационной медицины [135, 206]. Исследования в данном направлении особенно актуальны для Республики Казахстан, так как в связи с многолетним функционированием Семипалатинского и других испытательных ядерных полигонов, значительная часть ее территории контаминирована радиоактивными изотопами, а проживающее население в прошлом подвергалось воздействию внешнего и внутреннего облучения в дозах, значительно превышающих естественный фон радиоактивности [27, 54, 93, 19, 239, 336].

Проведенные исследования показывают, что, несмотря на прекращение в 1989 году ядерных испытаний, радиоактивное облучение населения региона продолжается до настоящего времени, и, по-видимому, связано с наличием радиоактивных веществ в воде и продуктах питания [203]. Кроме того, в современном обществе интенсивно используются в мирных целях радиоактивные изотопы в промышленности, энергетике и в медицинской практике [49,85, 150, 164, 261, 328].

В связи с вышеизложенным, проблема патологии легких, развившейся в условиях повышенной радиации в настоящее время очень актуальна. Однако, остаются пока спорными и недостаточно изученными многие вопросы, касающиеся роста заболеваемости и смертности отдельными заболеваниями легких в Семипалатинском регионе Казахстана с повышенным радиоактивным фоном, а также характеристика их морфологических и патогенетических особенностей (хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхоэктатической болезни (БЭБ), фиброзирующего альвеолита (ФА) и радиационного фиброза легких, туберкулеза, предраковых и дисрегенераторных процессов в эпителии и рака легкого (РЛ)).

Изучению молекулярных механизмов патогенеза перечисленных заболеваний, возникших на радиоактивно-загрязненных территориях, посвящены единичные исследования [108, 379], в которых отмечается роль «радиационного» фиброза и дисрегенераторных изменений эпителия. Особая роль в данных процессах отводится матриксным металлопротеиназам (ММРб), их активаторам и тканевым ингибиторам (Т1МР) [381]. В литературе обсуждается участие ММРб в ремоделировании стромы, процессах ангиогенеза, а также в регуляции пролиферации и апоптоза клеток [258, 374]. Установлено значение ММРб в обеспечении миграции клеток воспаления, активации цитокинов, участии в иммунном ответе и процессах канцерогенеза [271]. По отношению к разрушаемым субстратам соединительной ткани ММРб можно разделить на коллагеназы (ММР-1, -8, -13), желатиназы (ММР-2, -7 и -9), стромелизины (ММР-3 и -10), мембраносвязанные (ММР-14,-15,-16) и другие. Коллагеназы расщепляют коллагены I, II, III, VII и X типов. Желатиназы расщепляют коллаген IV типа и денатурированный коллаген. Стромелизины расщепляют фибронектин, ламинин, коллаген IV, V и VII типа, а также протеогликаны. Кроме того, известно, что продукты деградации матрикса, образующиеся под действием

MMPs, влияют на дифференцировку и пролиферацию клеток и, вероятно, могут участвовать в развитии предраковых процессов и неоангиогенезе [188, 378].

Роль системы MMPs в развитии предрака и PJI практически не изучена, поскольку в большинстве работ исследовался PJI [259, 279, 301, 381]. В то же время известно^ что в легком эти процессы нередко развиваются на фоне фиброза, в том числе радиацонного, на чем основана концепция «рака легкого в рубце».

Анализ литературы показал, что к нерешенным и спорным в проблеме хронических заболеваний, предрака и PJI можно отнести следующие вопросы:

1. о существовании морфологических особенностей хронических диффузных заболеваний легких (ХДЗЛ), туберкулеза, предрака и PJI, развившихся у лиц, проживавших на радиоактивно загрязненных территориях;

2. о наличии молекулярно-биологических особенностей ХДЗЛ, туберкулеза, предрака и РЛ, развившихся у лиц, проживавших на радиоактивно загрязненных территориях;

3. о роли матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в развитии и прогрессировавии хронических заболеваний, предрака и РЛ;

4. об участии процессов неоангиогенеза в развитии и прогрессировании хронических заболеваний, предрака и РЛ»

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

2) охарактеризовать особенности морфологических проявлений легочной патологии, развившейся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;

3) изучить роль ММРэ и их ингибиторов в пато- и морфогенезе хронических диффузных заболеваний легких (ХДЗЛ), туберкулеза, предрака и РЛ, развившихся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;

4) изучить процессы ангиогенеза и фиброза при ХДЗЛ, туберкулезе, предраке и РЛ7 развившихся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;

Научная новизна

Новизна диссертационной работы связана с тем, что охарактеризованы эпидемиологические, морфологические и морфогенетические особенности легочной патологии? развившейся у лиц? длительное время проживавших в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона.

Автором установлены тенденции к снижению показателей заболеваемости ХДЗЛ в период 1992-2003 г.г. после прекращения ядерных испытаний, что может подтверждать значение радиации как этиопатогенетического фактора. При этом структура заболеваемости и смертности от ХДЗЛ с преобладанием хронической обструктивной эмфиземы легких (ХОЭЛ) и фиброзирующего альвеолита у населения Семипалатинского региона подтверждает патогенетическую роль радиации в повреждении сосудов, интерстиция и эпителия легких.

Впервые выявлены особенности дисрегенераторных изменений эпителия, которые чаще встречались при ХДЗЛ у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, и отличались более высокой экспрессией эпителием ММР-1, -2, -9, ТШОР-1, ТйРр, УЕОБ, а та1сже хромогранина по сравнению с контрольной группой.

Найдены особенности морфологических проявлений фиброзно-кавернозного туберкулеза (ФКТ) у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области, заключающимися в большей выраженности деструктивных и фибротических изменений, снижении частоты выявляемое™ гранулематозного воспаления и наличии слабой местной лимфоидной инфильтрации, что косвенно может свидетельствовать о низком уровне развития клеточного иммунитета на фоне воздействия ионизирующего излучения. Выраженность деструктивных процессов и фиброзирования при ФКТ зависит от активности ММРб, их ингибиторов, факторов ангиогенеза, множества факторов роста и других цитокинов, содержание которых значительно выше у больных ФКТ, проживавших в условиях повышенной радиации. Клетки гранулем и СБ68+ макрофаги воспалительного инфильтрата являются основным тканевым источником ММР-1, -2, -9 и Т1МР-1 в очагах ФКТ,

Научная новизна работы также связана с установлением молекулярно-биологических особенностей предрака и рака легкого, развившихся в условиях повышенной радиации. Предрак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, отличается наличием высокого лотенциала к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, а также активацией механизмов антибластомной защиты; усиленным ангиогенезом в строме подлежащих тканей, что также создает благоприятные условия для инвазивного роста трансформированного эпителия; повышением уровня пролиферации эпителия за счет возможной активации факторов роста под действием ММРб и их усиленной продукции.

Кроме того, предрак и РЛ, развившиеся в условиях повышенной радиации характеризуются частым развитием нейроэндокринной дифференцировки (НЭД) раковых клеток.

Практическая и теоретическая значимость работы

Полученные данные могут быть использованы в системе здравоохранения для проведения профилактики и дифференциальной диагностики ХДЗЛ, туберкулеза, а также предрака и РЛ, развившихся у лиц длительное время проживавших на радиоактивно загрязненных территориях, прогнозировании течения патологического процесса и разработке новых методов таргетной терапии. Исследование вокруг Семипалатинского полигона может быть полигоном для других подобных территорий в России, странах СНГ и во всем мире.

Теоретическая значимость полученных данных связана с тем, что показана роль радиации в развитии не только предрака и рака легкого, но также ХДЗЛ и туберкулеза легких. Радиационное воздействие вносит вклад в патогенетические и морфологические особенности ХДЗЛ за счет фиброгенного, ангиогенного и канцерогенного воздействия на легочный эпителий, что сопровождается высокой экспрессией легочным эпителием и С068+ макрофагами ММР-1, -2, -9 и Т1МР-1. При этом легочная патология, развившаяся в условиях повышенной радиации отличается дисбалансом между ММРб и ТГМРб, выраженным в разной степени при различных заболеваниях.

Внедрение результатов исследования в практику

Академии, Актюбинского медицинского университета в Казахстане, а также в работе биопсийной лаборатории.

Апробация работы

Апробация работы проведена на кафедре патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова 25 апреля 2007 г. Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры патологической анатомии ММА имени И.М. Сеченова, на обществе патологоанатомов г. Москвы (ноябрь 2006), на XIII, XIV и XVI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003, Москва, 2004, Санкт-Петербург, 2006), на XX и XXI Европейских Конгрессах по патологии (Париж, Франция, 2005, Стамбул, Турция,, 2007), на XII, XIV, XV и XVII Конгрессах Европейского респираторного общества (Стокгольм., Швеция, 2002, 2007, Глазго, Шотландия, 2004 г., Копенгаген, Дания, 2005), на XII Интернациональном конгрессе гисто- и цитохимии (Сан-Диего, Калифорния, 2004), на XXIV Интернациональном конгрессе интернациональной Академии патологов (Амстердам, Нидерланды, 2002, на Всемирной конференции по раку (Дублин, Ирландия, 2004), на Интернациональном конгрессе патологов (Игуассу, Бразилия, 2004), на V Интернациональном симпозиуме по терапии рака (Амстердам, Нидерланды, 2007), на II и III конгрессах Евроазиатского Респираторного общества (Санкт-Петербург, 2006, Астана, Казахстан, 2007).

Публикации. По результатам исследования опубликовано 31 работа, из них 2 монографии, 12 публикаций в центральной печати РФ, 17 публикаций в международных журналах.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Морфологические и молекулярно-биологические особенности патологии легких, развившщйся в условиях повышенной радиации"

ВЫВОДЫ

4. Хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктатическая болезнь, фиброзирующий альвеолит у лиц Семипалатинской области Казахстана отличались от контрольной группы более высокой экспрессией ММР1, 2, 9, Т1МР-1, ТОБр, УЕОБ, основными источниками которых являются макрофаги, палочкоядерные лейкоциты, эндотелий сосудов, фибробласты и эпителий дисрегенераторных очагов.

5. Дисрегенераторные изменения эпителия чаще встречались при хронической обструктивной болезни легких, бронхоэктатической болезни, фиброзирующем альвеолите у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, и характеризовались более высокой экспрессией эпителием ММР1, 2, 9, Т1МР-1, ТОБр, УЕОБ, а также хромогранина.

7. Выраженность деструктивных процессов и фиброзирования при фиброзно-кавернозном туберкулезе основной группы зависит от активности ММРб, их ингибиторов, факторов ангиогенеза, ростовь1х факторов. Клетки гранулем и СБ68+ макрофаги воспалительного инфильтрата являются главным тканевым источником ММР-1, -2, -9 и Т1МР-1 в очагах фиброзно-кавернозного туберкулеза.

9. Рак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, характеризуется: развитием в более молодом возрасте; высокой экспрессией раковыми клетками потенциала к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией ММР-1, -2, -9 и Т1МР-1, ТОР(3, УЕвР, а также хромогранина, что обеспечивает его высокий злокачественный потенциал.

Ю.Рак легкого у лиц Семипалатинского региона характеризуется усиленным ангиогенезом в строме, что также создает благоприятные условия для инвазивного роста раковых клеток.

11 .Гиперплазия нейроэндокринных клеток в очагах диерегенераторных и предраковых изменений эпителия, а также нейроэндокринная дифференцировка опухолевых клеток при раке легкого являются характерной чертой легочной патологии, возникшей у лиц Семипалатинского региона, длительное время проживавших в условиях повышенной радиации.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна

1. Абитаева Д.Е., Джусубалиев Н.М., Бекбосынов Т.К. Особенности региональной динамики заболеваемости туберкулезом населения Республики Казахстан // Здоровье и болезнь. 2001. - 2. - С. 15-18.

2. Абулкасимов С.П., Кариев Т.М. Состояние сурфактанта при хирургическом лечении туберкулеза легких. // Сб.рез. 2 съезда фтизиатров. Саратов, 1994. с.226.

3. Авдонина Е.С. Биологические последствия радиоактивного распада и высокоэнергетические реакции в нормальной жизнедеятельности // Вест.Москов.университета. Сер.2, Химия. 1992. - 33. - С.585-590.

4. Авербах М.М. Иммунологические аспекты легочной патологии. М., 1980.-279 с.

5. Авербах М.М., Литвинов В.И. Проблема наследственности при болезнях легких. -М.: Медицина, 1990. 103 с.

6. Авруцкий М.Я., Лейнов В.Я., Петров О.В. Связь изменений сурфактантной системы легких с послеоперационными легочными осложнениями. // Анестез. и реаниматол., 1987, № 2. с. 42-44.

7. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Марачев А.Г., Милованов А.П. Патология человека на Севере. М.: Медицина, 1985.- 416 с.

8. Агзамова P.A. Пути снижения туберкулезной эндемии на эпидемиологически и эпизоотически неблагополучных территориях: Автореф. дис. докт. Алматы, 1997. - 53 с.9. АиФ, Казахстан, 2000.№50.

9. Ю.Аклеев A.B. Инволюционные изменения иммунного статуса людей, подвергшихся хроническому радиационному воздействию // Мед. Радиол, и радиационная безопасность. 1995.-40,3. - С.8-11.

10. Али-Риза А.Э., Черняев A.JL, Самсонова М.В. и соавт. Анализ врачебных ошибок в диагностике патологии легких по данным аутопсий // Пульмонология,- 2000.- №2.- С.27-31.

11. Анализ состояния здоровья детского населения, подвергшегося радиационному воздействию в результате аварии на ЧАЭС // Сб. рефератов НИР и ОКР 8-1992.-1.-С. 100.

12. Апсаликов К.Н. Радиационно-гигиенические и медико-демографические параллели формирования здоровья населения Семипалатинской области, подвергшегося облучению при испытаниях ядерного оружия // Автореф. дисс. докт. мед. наук. Алматы. -1998. - 35 с.

13. Апсаликов К.Н., Гусев Б. И., Дусь В. И., Ленгард Р. Б. Семипалатинское атомное озеро // Алматы, Гылым. -1996. 301 с.

14. Астахова Л.Н., Демидчик Н.П., Давыдова Е.В. и соавт. Состояние здоровья детей и подростков Белоруссии, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на ЧАЭС // Вест. АМН СССР. -1991 .-11. С.25-27.

15. Атчабаров Б.А. Семипалатинский полигон. // Наука Казахстана. 1993. -10.-С.8.

16. Атчабаров Б.А. Улучшение здоровья населения в аулах посредством реформы санитарной культуры — насущная современная проблема // Здоровье и болезнь. 1999. - 2. - С.5-10.

17. Бабешко В.Г., Клименко В.И., Чумак A.A. и соавт. Клинико-иммунологическая характеристика лейкозов у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующих излучений в результате аварии на ЧАЭС // В ест АМН СССР. 1991. - 8. - С.28-31.

18. Балмуханов С.Б. Ядерный полигон моими глазами. Алматы, 1998. - 142 с.

19. Банникова Ю.А. Радиация — дозы — эффекты. М., 1988. - 77 с.

20. Барабой Б.А. Особенности биологического действия ионизирующего излучения в малых дозах//Врачебное дело. 1991. - 7. - С. 111-112.

21. Бейсембаев Е., Оразалиев Б., Слажнева Т. и соавт. Результаты комплексных исследований влияния Семипалатинского испытательного ядерного полигона на состояние здоровья населения Павлодарской области //Здрав.Казахстана. 1997. - 1. - С. 13-17.

22. Белозеров Е.С, Джасыбаева Т.С. Социально-экологические аспекты здоровья человека. Алма-Ата, 1993. - 220 с.

23. Белозеров Е.С. и соавт. Иммунодефицитные состояния. Алматы, 1991. -118с.

24. Бозтаев К.Б. Семипалатинский полигон. Алма-Ата: Казахстан, 1992. -192 с.

25. Бондаренко O.A., Сорока C.B., Фризюк М.А. Исследование микродозиметрических характеристик горячих частиц после аварии на ЧАЭС // Проблемы радиационной медицины. К.: Здоровье, 1992. — Вып.4. - С. 24-28.

26. Бондин C.B. Количественная и качественная характеристика бактериовыделения у социально-дезадаптированных больных туберкулезом легких и исходы процесса // Пробл.туб. 1992. - №3-4. - С. 51-53.

27. Боноян С.А., Охчкян В.М., Шахнозарян Э.Л. Морфологические изменения в периферической крови при хроническом действии малых доз радиации // Эксп. и клин.мед. 1990. - 30, 6. - С.563-566.

28. Борщевский В.В., Калечиц О.М., Богомазова A.B. Особенности и причины нового подъема заболеваемости туберкулезом в Белоруссии // Проблемы туберкулеза в изменившихся экологических и социальных условиях. Гродно, 1994. - С.22-25.

29. Бочков Н.П., Романенко А.Е., Разумеева Г.И. и соавт. Анализ медико-статистических данных для оценок генетических и тератогенных эффектов аварии на ЧАЭС // Мед.радиология. 1992. - 37, 3-4. - С.59-63.

30. Брауде В.И. Тенденция в патоморфозе туберкулеза //Пробл. туб., 1983, № 6.-с. 61-65.

31. Бродский А.К. Краткий курс общей экологии. СПБ., 1996. - 161 с.

32. Бугыбаев Б. С. Гигиеническая характеристика состояния окружающей среды вблизи Семипалатинского ядерного полигона и меры по ее улучшению //Автореф. дисс. канд. мед. наук. Алматы. - 1997. - 25 с.

33. Булдаков JI.A. Медицинские последствия радиационных аварий для населения // Мед. рад. и рад. безопасность. 2002. - 2. - С. 7-19.

34. Булдаков JI.A. Радионуклиды. М. Атомиздат. 1991. 242 с.

35. Бююль А., Цефель П. SPSS: исскуство обработки информации. Анализ статистических данных и воостановление скрытых закономерностей. // Dia Soft, М, SP, Киев. Под ред. В.Е. Момота. 2002.608 стр.

36. Вайнберг М.Ш. Доза облучения // Мед.радиология. 1992. - 37, 5/6. -С. 47-48.

37. Василенко И.Я. Действие на организм малых доз ионизирующих излучений и продуктов ядерного деления // Военно-медицинский журнал. -1988.-2.-С.49-52.

38. Василенко И.Я. Радиационные поражения продуктами ядерного деления (клиника, патогенез) // Здрав.Белоруссии. 1986, - 10. - С.68-72.

39. Василенко И.Я. Радиобиологические проблемы малых доз радиации // Военно-медицинский журнал. 1993. - 4. - С.28-32.

40. Василенко И.Я., Шишкин В.Ф., Худякова Н.В. Биологические эффекты при воздействии малых количеств продуктов ядерного распада // Гигиенаи санитария. 1991. - 9. - С.25-27.

41. Винник J1.A. Эпидемиология туберкулеза и экологическая ситуация в Астраханской области // 6 Нац. конг. по болезням органов дыхания: Сб. -резюме. Новосибирск, 1996 - №2189. - (Пульмонология).

42. Волчков В.А., Михайлова Н.Я., Розенберг O.A. Поздние эффекты лучевого воздействия на стволовые кроветворные клетки и возможность их модификации // Радиобиология. 1991 .-31,6.- С.824-828.

43. Воробьев Е.И., Степанов Р.П. Ионизирующие излучения и кровеносные сосуды. М. Энергоатомиздат. 1985. 296 с.

44. Воронцова И.В. Соматические и генетические последствия радиации (сравнительные аспекты) // Радиобиология. 1991. - 31, 4. - С.568-579.

45. Голутвина М.М., Абрамов Ю.В. Контроль за поступлением радиоактивных веществ в организм человека и их содержанием. М. Энергоатомиздат. 1989. 173 с.

46. Граевская Б.М., Золотарева H.H. О механизмах, определяющих течение и исход воздействия ионизирующей радиации на организм // Радиология. -1991. 5. - С.747-753.

47. Григорьев А.Ю. Индивидуальная радиочувствительность. М.: Медицина, 1991. - 180 с.

48. Григорьев Ю.Г., Попов В.И., Штафиркин A.B. Соматические эффекты хронического гамма-облучения. М.: Энергоатомиздат, 1986. - 200 с.

49. Гусев Б.И. К вопросу о проведении медицинских исследований на территориях, прилегающих к Семипалатинскому испытательному ядерному полигону // Труды Семипалатинского государственного медицинского института. Семипалатинск, 1994. - 1. - С. 169-183.

50. Гусев Б.И. Медико-демографические последствия облучения населения некоторых районов Семипалатинской области вследствие испытаний ядерного оружия: Автореф.дисс. докт. — Семипалатинск, 1993. 53 с.

51. Гусев Б.И. Радиационно-гигиеническая характеристика районов, прилегающих к Семипалатинскому испытательному полигону (19491990 гг.) // Учебно-методическое пособие для врачей и студентов. -Семипалатинск, 1994.

52. Гусев Б.И. Состояние вегетативной нервной системы у лиц, в прошлом подвергшихся ионизирующему воздействию в реальных условиях ядерных взрывов // Труды Семипалатинского государственного медицинского института. Семипалатинск, 1994. - 1. - С. 197-203.

53. Гусейнов Г.К., Мамаева Т.М. Возрастно-половая структура впервые выявленных больных туберкулезом в Дагестане // Пробл.туб. 1997. - 1. -С. 60-61.

54. Данилов И.П., Азарова J1.A., Микина Я.С. Состояние кроветворной системы у участников ликвидации аварии на ЧАЭС // Здрав.Белоруссии. -1992.-7.-С.7-10.

55. Дауранов И.Г., Айтмагамбетов P.A., Байсеркин С.Г. Радиоактивный воздух жилищ и иммунный статус ребенка. Здравоохран. Казахстана. 1991. №6. с. 46-47.

56. Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований в России / В.В. Двойрин, Е.М. Аксель, A.A. Трапезников.- М.: Медицина, 1995.- 167 с.

57. Джикидзе Э.К., Косичко Л.Г., Кунсова М.И. Кроветворение у обезьян в процессе и после общего хронического облучения // Мед. радиол. 1992.- 37, 3/4. С.44-48.

58. Джунусбеков А.Д., Хажибаева З.И., Даметов У.С. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Республике Казахстан // Пробл.туб. 1997. - 1 -С. 25-27.

59. Дубасов Ю.В., Зеленцов С.А., Красилов Г.А. Хронология ядерных испытаний в атмосфере на Семипалатинском полигоне и их радиационная характеристика // Вестник научной программы «Семипалатинский полигон Алтай» - 1994. № 4. - С.78-86.

60. Егоров Б.А., Николаев В.П. Туберкулез в Якутии, проблемы и пути решения // Пробл.туб. 1997. - 2. - С. 2-3.

61. Ерохин В.В. и соавт. Влияние фтизиохирургии на развитие морфологических исследований легких. Пробл. туб., 2006, №2 С. 17-21.

62. Ерохин В.В. и соавт. Особенности морфологических реакций при казеозной пневмонии. Пробл. туб., 2001, № 7, С. 50-55.

63. Ерохин В.В. Субклеточная морфология легких при экспериментальном туберкулезе./ Автореф. докт.дисс., М., 1974. 32 с.

64. Ерохин В.В. Функциональная морфология легких. М.: Медицина, 1987.- 272 с.

65. Ерохин В.В., Земскова З.С. Патологическая анатомия туберкулеза. М. -1998.- 112С.

66. Ерохин В.В., Лепеха Л.Н. Сурфактант и инфекция. М. - 2004. - 130 С.

67. Ерохин В.В., Лепеха Л.Н. Сурфактантный ателектаз при туберкулезе легких // Арх.пат. 1998. - №5. - С.41-46.

68. Ерохин В.В., Лепеха Л.Н., Николаева Г.М. Морфофункциональная гетерогенность альвеолярных макрофагов при диссеминированном туберкулезе легких // Пробл.туб. 1996. - №1. - С.51-56.

69. Ерохин В.В., Романова Л.К. Сурфактантная система легких. Руководство для врачей. Клеточная биология легких в норме и при патологии / Под ред. В.В.Ерохина, Л.К. Романовой. М.: Медицина, 2000. - 496 С.

70. Ерохин В.В., Филиппенко J1.H. Бронхоальвеолярный лаваж в оценке структурной полноценности сурфактанта при туберкулезе легких.// Пробл.туб.- 1988.-№8.-С.38-41.

71. Ерохин В.В., Филиппенко Л.Н., Давыдов А.П. Оценка выработки сурфактанта альвеолоцитами II типа при химиотерапии экспериментального туберкулеза легких // Пробл. туб. 1986.- №11.- С. 54-58.

72. Ерохин В.В., Филиппенко Л.Н., Давыдов Ф.П. Электронная микроскопия специфического и неспецифического воспалительного процесса в легких // Пробл. туб. 1982. - №10. - С. 58-61.

73. Еспенбетова М.Ж. Изменения эндокринного статуса у жителей регионов, прилегающих к Семипалатинскому ядерному полигону, как отдаленные последствия ядерных испытаний: Автореф. дис. докт. Алматы, 1995.-38 с.

74. Ефимов В.М., Галактионов Ю.К., Курунов Ю.Н., Ревякина О.В. Динамика основных составляющих заболеваемости туберкулезом населения Новосибирской области // Пробл. туб. 2000. - 2. - С.6-9.

75. Жагипарова Ж. К. Клинико-иммунологические особенности респираторных аллергозов у детей из различных регионов, прилегающих к бывшему Семипалатинскому ядерному полигону // Автореф. дисс. канд. мед. наук. —Алматы. —1997. 18 с.

76. Жангелова М.Б., Рахымгалиев Г.Б., Мальцев В.Г. и соавт. Клинико-лабораторная характеристика заболевания крови у жителей Семипалатинской области // Медико-биологические последствия ядерных испытаний // Сб.науч.тр. Семипалатинск, 1994. - С.57-61.

77. Жангиреев A.A. Эпидемиология туберкулеза в Республике Казахстан // Международная конференция по контролю за туберкулезом и V съезд фтизиатров Республики Казахстан // Сб.тезисов. Алматы, 1998. - С.3-4.

78. Жеребин Е.А., Чухловин А.Б. Радиационная гематология. М.: Медицина, 1989.-213 с.

79. Жиляев И.Б., Ниаков С.К., Солдатов Г.С. и соавт. Ближайшие и отдаленные нестохастические последствия при воздействии малых доз ионизирующих излучений // Воен.мед.журнал. 1992. -11.- С.44-47.

80. Зборовская И. Б., Татосян А. Г. Молекулярно-генетические маркеры при раке легкого: онкогены и гены-супрессоры // Новое в терапии рака легкого. М.: Bristol Myers Squibb, 1997. 5-17.

81. Ибраев С.С. Комплексная оценка здоровья людей, проживающих на территориях, прилегающих к полигону для испытаний ядерного оружия, в прошлом подвергавшихся воздействию малых доз ионизирующего излучения. Автореф. дис. канд. Алматы, 1992. - 33 с.

82. Иванов А. Е. Патологическая анатомия лучевой болезни. М.: Медицина, 1981.-С. 224-250.

83. Иванова P.JL, Зонова Е.Е., Визе-Хрипунова М.А. и соавт. Иммунологический статус здорового населения Семипалатинской области // Труды Семипалатинского государственного медицинского института. Семипалатинск, 1994. - 1. - С.76-80.

84. Игембаева К. С. Последствия влияния ионизирующего излучения на клинику, течение и исход туберкулеза органов дыхания. // Автореферат к докт. дисс. 2002 г. 37 с.

85. Игембаева К.С, Чункаева Д.Д., Масалимов СО. и др. Динамика заболеваемости туберкулезом жителей Семипалатинского региона // Пробл. туб. -Москва. -2001.-6. -С. 14-17.

86. Ильин Б.Н. Биологические и медицинские аспекты действия малых уровней радиации // Радиобиология // Сб.науч.трудов. J1., 1991. -С.27-35.

87. Ильин Б.Н. Радиобиология и радиационная медицина проблемы и перспективы их взаимодействия в рамках регламентации ионизирующих излучений // Мед. радиология и рад. безопасность. - 1998. - 43,1. - С.8-17.

88. Кириллова E.H., Петров Р.В. Функциональная способность клеточных систем иммунитета в отдаленные сроки после сублетального облучения // Радиобиология. 1986. - 47. - С.488-491.

89. Клеточная биология легких в норме и при патологии. Под ред. В.В.Ерохина, М. Медицина. 2000. 496 с.

90. Коган Е. А. «Морфогенез периферического рака легкого», автореферат к докт. Дисс. 1991 г. 28 с.

91. Коган Е.А. "Биомолекулярные маркеры неоплазий в морфологической верификации и прогнозировании злокачественных опухолей" (Postgraduate course of the European school of oncology, Moscow, 1997, June 24-26.)

92. Коган Е.А. Межклеточные взаимодействия при опухолевом росте // Межклеточные взаимодействия./ Под ред. М.А. Пальцева, А.А.Иванова. М.: Медицина, 1995. - С. 127-189.

93. Коган Е.А., Жак Г. Молекулярная патология рака легкого и система инсулиноподобных факторов роста// Арх. пат. 1999. -№ 5. -С. 55-60.

94. Коган Е.А., Парамонова Н.Б. и др. Цитогенетические варианты дисрегенераторных и предраковых изменений эпителия при хронических воспалительных заболеваниях легких. Архив патологии, №4, 2003, с. 12-18

95. Кондратьева М.Н., Иванов Е.А., Корнилов A.A. и соавт. Динамика основных эпидемиологических показателей туберкулеза в Якутии за 12 лет (1983-1994 гг.) // Пробл.туб. 1997. - 2. - С. 4-5.

96. Копнин Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия 2000; 63 (1): 5-33.

97. Кошурникова Н. А., Креслов В. В., Болотникова М. Г. и др. Смертность от рака легкого среди персонала ПО «Маяк» // Радиация и риск. 1995. - №5. -С. 145-150.

98. Краевский H.A. В кн: Злокачественные новообразования. Труды АМН СССР. М., 1959, 116-122.

99. Краевский H.A., Смольянников A.B., Саркисов Д.С. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. М. : Медицина. 1993. Том 1.

100. Краснов В.А., Кожевников H.H., Горбунов Г.М. и др. Результаты оперативного лечения прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких./ Пробл.туб., 1990, № 2 с 32-35.

101. Краснов В.А., Потапова В.А., Зарянова Т.В., Нарышкина С.А. Клиническое течение и исходы рецидива туберкулеза легких.//Пробл. туб., 1993, № 5 с.14-16.

102. Краснов С.А. Клинико-морфологические особенности и рузультаты комплексного лечения больных казеозной пневмонией./ Автореф. канд.дисс., М., 1997 18 с.

103. Куандыков Е.У., Тлеубаев Р.К., Святова Г.С. и соавт. Генетический мониторинг населения, проживающего в регионе Семипалатинского ядерного полигона // Здрав. Казахстана. -1995. 3. - С. 18-21.

104. Кузин A.M. Структурно-метаболическая теория в радиобиологии. -М.: Наука, 1986.-284 с.

105. Кулаев С.Р., Аленова А.Х., Смаилова Г.А. и соавт. Резыльтаты экспедиционных обследований на туберкулез населения региона Семипалатинского ядерного полигона // IV съезд фтизиатров Казахстана // Сб. тезисов, Алма-Ата, 1992. - С. 104-106.

106. Кулаев С.Р., Треногина В.Я., Аленова А.Х. и соавт. Состояние туберкулезной эпидемии в экологически неблагоприятных районах Казахстана//XI съезд фтизиатров // Сб.резюме. СПБ., - 1992. - С.317.

107. Кутьков В. А., Муравьев Ю. Б., Арефьева 3. С, Камарицкая О. И. «Горячие частицы» взгляд спустя семь лет после аварии на Чернобыльской АЭС // Пульмонология. - 1993. - №4. - С. 10-19.

108. Лавор З.В., Тамашкина Г.И., Казакова А.Ф. Особенности развития, проявления, диагностика туберкулеза бронхов у больных туберкулезом органов дыхания до и после аварии на ЧАЭС // XII съезд фтизиатров //

109. Сб.резюме. Саратов, -1994. - С.315.

110. Лакин Г.Ф. Биометрия. М. Высшая школа. 1990. с. 352.

111. Латарне Р., Тюбиана М. Уровни риска канцерогенеза, индуцированного облучением в малых дозах // Мед.радиол. -1990. 35, 7. - С.35-38.

112. Лисенкова Л.Н. Влияние хронического облучения в малых дозах на коррелятивные связи между отдельными показателями жизнедеятельности животных//Радиац.гигиена. 1985. - 14. - С.44-48.

113. Литвинов В.И., Мороз A.M., Гергерт В .Я. Достижения и перспективы исследований в области иммунологии и иммуногенетики туберкулеза // Пробл. туб. 1996. - 6. - С.14-19.

114. Лукин A.A. Обращение к участникам Международного совещания. // Межд.совещание "Влияние радиационного воздействия на здоровье населения Казахстана" // Тез.к докл. Курчатов, 1996. - С.2.

115. Лютых В.П., Долгих А.П. Влияние на организм человека хронического облучения в малых дозах // Мед.рад. и радиац. безопасность. 1997. - 2. -С.31-33.

116. Лютых В.П., Долгих А.П. Нестохастические эффекты длительного хронического облучения человека ионизирующим излучением в малых дозах // Мед. рад. и радиац. безопасность. 1997. - 3. - С.51-58.

117. Макаров М.А. Факторы риска, влияющие на частоту суицидов в Семипалатинском регионе // Труды Семипалатинского государственного медицинского института. Семипалатинск, 1994. - 2. - С.203-207.

118. Малышев Б.А., Белевина И.И. и соавт. Состояние иммунной системы при воздействии малых уровней ионизирующей радиации: исследование в 30-километровой зоне аварии на ЧАЭС // Рад.биол. Радиоэкол. 1993. -33, 1.-С.470-478.

119. Мамаев И.А., Хачиров Д.Г., Гусейнов Г.К. Заболеваемость туберкулезом мужского населения по климатографическим зонам и административным районам сельской местности Дагестана // Пробл. туб.-2000. -2. -С.13-17.

120. Маренный А.М., Ковалев Е.Е., Шойхет Я.Н. и др. Радионуклиды в тканях легких онкологических больных Алтайского края // Вестник научной программы «Семипалатинский полигон Алтай». - 1999. - №4.-С.73-77.

121. Москалев Ю.И., Стрельцов В.Н., Василенко И.Я. О радиации и облучении как факторах риска возникновения злокачественных новообразований у человека // Вопр. Онкологии.- 1983.-29, №3.- С. 95106.

122. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия ионизирующих излучений. -М.: Медицина, 1999. 463 с.

123. Москалев Ю.И., Стрельцова В.Н. Отдаленные последствия радиационного поражения. Неопухолевые формы. М., ВИНИТИ, 1987. -241 с.

124. Никипелов Б.В., Лызков А.Ф., Копурникова H.A. Опыт первого предприятия атомной промышленности: уровни облучения и здоровье персонала //Природа.-1990.- № 2.- С.30-38.

125. Новоселов П.Н. Патоморфоз фиброзно-кавернозного туберкулеза //Автореф.канд.дисс., 2001. 24 с.

126. Ольховская И.Г. Опухоли легких // Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. М. - 1982. - С. 129 - 135.

127. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия, том 1. Москва Медицина 2001 с. 468-476.

128. Париков Е.М., Суриков В.П. Иммунный статус человека и радиация. -М., 1991.-126 с.

129. Патология под ред. М.А.Пальцева. М. Медицина. 2007. 768 с.

130. Перельман М.И. Ситуация с туберкулезом в России и выполнение федеральной программы по борьбе с ним // Пробл. туб. 2001. - 8.

131. Петерсон Л.Э. Определение плана исследований // Межд.совещание "Влияние радиационного воздействия на здоровье населения Казахстана" // Тез.к докл. Курчатов, 1996. - С.7-8.

132. Петров Р.В., Орадовская И.В. Эпидемиология иммунодефицитов // Обзорная информация. ВНИИМИ. - 1988. - С.56.

133. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов // Иммунология. 1997. - 4. - С.4-7.

134. Петрюх С.Е. Комбинированное действие внешних и внутренних источников ионизирующего излучения на организм // Вр.дело. 1991. -10. -С.20-23.

135. Пименская М.А., Шеметун A.M., Бондарь А.Ю. Цитогенетический эффект в соматических клетках у лиц, подвергшихся радиационному воздействию в связи с аварией на ЧАЭС // Вест.АМН СССР. 1991. - 8. -С.40-43.

136. Пинаев А.К., Тюпаев С.А. Заложники атомной энергетики. АН СССР. ИНИОН. М. 1991. с. 171-173.

137. Провоторов В. М., Ромашов Б. Б. Эпидемиологичекое исследование заболеваемости раком легкого в Воронежской области и её связь с Чернобыльской аварией // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 7-й: Сборник резюме. М., 1997. - №1208.

138. Пругло Ю.В., Пругло Г.Ю. Социально-демографическая обстановка в Семипалатинской области и ее многолетняя динамика // Медицина и экология. 1997. -1. - С.22-28.

139. Пузик В.И. Патологическая морфология бронхогенных форм легочного туберкулеза в возрастно-анатомическом освещении. /Дисс. докт., 1940.-387 с.

140. Пузик В.И. Туберкулез и реактивность организма. // Сов. медицина.-1984.- №2.- С.71-73.

141. Пузик В.И., Уварова O.A., Авербах М.М. Патоморфология современных форм легочного туберкулеза.- М.: Медицина, 1973. 216 С. 3-6.

142. Реднев М.И. Направленность биоэффектов при действии низких уровней радиации//ВАМН. 1991. - 8. - С.60-61.

143. Розенсон Р.И. Особенности иммунопатогенеза респираторных аллергозов у населения региона, подвергавшегося выпадению локальных радиоактивных осадков. // Докторская дисс. — 1996. Шымкент.

144. Романова Т. В. Клинико-морфологические и иммунологические особенности воспалительного процесса органов дыхания у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленные сроки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Нижний Новгород, 1998.

145. Саин Д.О., Явокский K.M., Емельянов О.С. и соавт. Современные социально-эпидемиологические и клинико-патогенетические аспекты туберкулеза органов дыхания в Республике Молдова // Пробл.туб. 1997. - 1. -С.17-19.

146. Самойлович М.Г., Климович В.Б. Клеточный состав лимфоидных органов и параметры иммунного ответа мышей в поздние сроки после облучения//Радиобиология. 1981. - 3. - С.359-364.

147. Самсонова М.В. патологическая анатомия легких и особенности рака легкого при ингаляционном поражении многокомпонентной пылью после аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленные сроки. Доктор. дисс.М. 2005.

148. Сегеда Т.П. Структурные особенности гемомикрососудов слизистой оболочки бронхов у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 9-й: Сборник резюме.- М., 1990.- XLIV.3.

149. Сиваченко Т.С., Мечев Д.С., Романенко В.А. Руководство по ядерной медицине: учебное пособие. Киев. Вища школа. 1991. 535 с.

150. Снарская Е. С., Молочков В. А., Франк Г. А., Завалишина Л. Э. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы при базально-клеточном и метатипическом раке кожи. // Архив патологии. -2005. -№3,-том 67.-с. 14-16.

151. Сон И.М., Литвинов В.И., Стародубов В.И., Сельцовский П.П. Эпидемилогия туберкулеза (по г. Москве) // М., 2003. 286 С.

152. Справка о результатах комплексного обследования населения, состояния экологической обстановки и здоровья населения Семипалатинской области Каз. ССР. г. Семипалатинск. 1989. 359 с.

153. Струков А.И. Формы легочного туберкулеза в морфологическом освещении. М., 1948. 160 с.

154. Струков А.И., Соловьева И.П. Морфология туберкулеза в современных условиях 2 изд. М., Медицина, 1986.- 232 с.

155. Струков А.И., Соловьева И.П. Патоморфоз туберкулеза // Арх.патологии.-1980.-Т.42, №5.- с. 14-19.

156. Сушко В.А. Состояние дыхательной системы. В кн: Чернобыльская атомная электростанция Славутич: медицинские аспекты. Киев: Высшая школа, 1996.- С. 165-174.

157. Татарский А. Р., Марачева А. В., Кирюхин А. В., Тупикин В. Г., Норова Г. В. Особенности клинического течения заболеваний органов дыхания у лиц, участвующих в ликвидации аварии на Чернобыльской АЭС // Пульмонология. 1993. - №4. - С. 20-23.

158. Терлецкая Р.Н. Хронические заболевания легких у детей, длительно проживающих в условиях постоянного действия малых доз радиации. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003; №46 с. 22-28.

159. Тимофеев-Ресовский Н.В. Введение в молекулярную радиобиологию. М. Медицина. 1981. 198 с.

160. Ткачук В.И. К морфологической характеристик терминальных пневмоний при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких. // Пробл.туб.-1973.-№1.- С.78-84.

161. Тогешева Г.М. Сравнительные данные состояния лейкоцитов крови у лиц, проживающих на территориях, прилегающих к Семипалатинскому полигону // Труды Семипалатинского государственного медицинского института. Семипалатинск, 1994. -1. - С. 120-122.

162. Трахтенберг А. X. Онкопульмонология. М.: Гэотар-медицина, 2000.

163. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология // М. -2000.-С. 7,31-56.

164. Тырылгин М.А. Современные социально-эпидемиологические иорганизационные основы активного выявления туберкулеза в регионе Якутии: Автореф. дис. докт. СПБ, 1994.

165. Тюляндин С. А. Перспективные подходы лекарственной терапии немелкоклеточного рака легкого. // Сборник «Новое в терапии рака легкого» 2003.

166. Убайдуллаев A.M., Хармакулов Р.Щ., Стояновский Э.А., Атауллаева Д.Э. Эпидемиология туберкулеза и организация противотуберкулезной работы в Узбекистане // Пробл. туб. 2000. - 3. - С.7-9.

167. Уварова O.A., Добычина А.И. Аутоиммуноагрессивные процессы при туберкулезе легких // Тр. 21 Междунар. Конф. по туберкулезу.- М., 1972.-с. 377-379.

168. Ференц В.Б., Прилипко В.А. Образ жизни подвергшихся радиационному воздействию как фактор, формирующий здоровье // Вестник АМН СССР,-1992. 11.-С.45.

169. Харченко В. П., Галил-Оглы Г. А. Онкоморфология легких. М.: Медицина, 1994. - С. 16-17.

170. Хасигов П.З., Подобед О.В., Грачева Т.С. и др. Роль металлопротеиназ и их ингибиторов в процессах опухолевой инвазии и метастазировании. Журнал «Биохимия», том 68, вып. 7, 2003, с. 869-876.

171. Хауадамова Г.Т. Особенности заболевания туберкулезом населения Казахстана: Автореф. дис. докт. Алматы, 1993. - 47 с.

172. Ходаева О.В. // «Столичное обозрение». Каз.- 18.12.1998. - С.4.

173. Хоменко А.Г. Современные представления о патогенезе туберкулеза (лекция). /Пробл. туб., 1988, № 9. с.57-61.

174. Хоменко А.Г. Современные проблемы фтизиатрии и практика здравоохранения //Клин.мед.- 1985.- №12.- с.3-8.

175. Хоменко А.Г. Современные тенденции в эпидемиологии туберкулеза и пути уменьшения резервуара инфекции // Пробл.туб. 1997. - 1. - С. 4-6.

176. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня и завтра. // Пробл. туб. -1997.- №6. С.9-12.

177. Хоменко А.Г. Туберкулез сегодня и завтра — проблемы и пути решения //Пробл.туб.-1995.-1 .-С. 4-8.

178. Хоменко А.Г. Туберкулез: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1996.-496 С.

179. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., Чуканов В.И. и др. Эффективность офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхо-легочной инфекцией. // Новые лекарственные препараты. Выпуск 11.- 1995.- С. 13-20.

180. Хрисанфов С. А. Анализ структуры заболеваемости и смертности ликвидаторов по результатам работы Российского межведомственного экспертного совета // Там же. С. 85-92.

181. Худина У.А., Якушин С.С. Исследование заболеваемости патологии органов дыхания у участников ликвидации аварии на ЧАЭС // Актуальные проблемы профессиональной и экологической патологии // Сб. научн. тр. Курск, 1994. - С.345-347.

182. Худушина Т.А., Маслакова М.Г. Характеристика туберкулезного процесса у вновь выявленных больных из различных социальных групп в зависимости от методов выявления заболевания. /Пробл.туб., 1998, № 1. -с.12-14.

183. Худушина Т.А., Маслакова М.Г., Богуш А.Л., Федулова Г.В. Тенденции в клинико-социальной характеристике вновь выявленных больных туберкулезом легких./Сб. рез. 2 съезда фтизиатров России. Саратов, 1994, с. 43.

184. Цыб А.Ф., Степаненко В.Ф., Питкевич В.А. и соавт. Вокруг Семипалатинского полигона: радиоэкологическая обстановка, дозы облучения населения в Семипалатинской области // Мед. радиол. 1990. -35, 12. -С.3-11.

185. Чайжунусова Н.Ж. Иммунные, генетические эффекты и онкозаболеваемость населения в условиях комбинированного действия вредных факторов окружающей среды (в регионе распространениялокальных радиоактивных осадков). — Дисс. докт. — Алма-Ата, 1993. — 347 с.

186. Черенков В.Г., Малгаждаров М.С., Абеев Г.А. и соавт. Динамика заболеваемости раком пищевода и кардии в Семипалатинской области с позиций клинической практики // Сб. трудов Семипалатинского медицинского института. 1993. - т.2. - С.211-215.

187. Черникова СБ., Ботлиб В .Л., Белевина Н.И. Влияние малых доз ионизирующей радиации на чувствительность к последующему облучению//Рад.биология. Радиоэкология. 1993. - 33. - С.537-541.

188. Чикина С.Ю., Пашкова Т.Л., Копылев И.Д. и соавт. Функциональное состояние дыхательной системы ликивдаторов Чернобыльской аварии: результаты 7-летнего наблюдения // Пульмонология.- 2002.- №4,- С.66-70.

189. Чумак A.A., Базыко Д.А., Талько В.В. и соавт. Иммунологические аспекты изучения контингентов населения, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации в результате аварии на ЧАЭС // Вест. АМН СССР.-1991.-8. -С. 16-20.

190. Чумак A.A., Базыко Д.А., Талько В.В. и соавт. Иммунологические показатели у работников в 30-километровой зоне ЧАЭС // Вестн. АМН СССР.-1991.-11.-С.46-47.

191. Чучалин А. Г. Белая книга. Пульмонология. М.: Гэотар Медицина, 2000.-С. 36-38.

192. Чучалин А.Г., А.Л.Черняев, К.Вуазен "Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС", 1998. 272 с.

193. Чучалин А.Г., Гробова О.М., Черникова В.П. Радионуклид в ткани легких у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Пульмонология. 1993. - № 4. - С. 27-32.

194. Чучалин А.Г., Ляскина O.A., Плешанов П.Г. и др. Содержание тяжелых элементов и их соединений в клетках бронхоальвеолярных смывов и в ткани опухолей легких у лиц, подвергшихся радиационному воздействию // Тер. арх. 1999. № 4. С. 47-51.

195. Чумаченко A.M., Ананьев A.M., Голубкова И.Ф., Фомин И.А. О радиоактивной загрязненности атмосферы рудников по добыче руд цветных и редких металлов. Цветная металлургия. 1992. №2. с. 66-70.

196. Шабад Л.М. Эволюция концепций бластомогенеза. М.: Медицина, 1979.

197. Шаймарданов Н.К., Белозеров Е.С. Реакция торможения миграции лейкоцитов, уровень Т- и B-лимфоцитов в оценке иммунореактивности // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1989. - 4. - С. 106-107.

198. Шаймарданов Н.К., Кожабеков Б.Т., Тапбергенов СО. Состояние общего и локального аутоиммунитета у жителей регионов, прилегающих к Семипалатинскому ядерному полигону // VIII Международный конгресс иммунологов // Сб.тезисов. Будапешт, 1992. - С.617.

199. Шаймарданов Н.К., Раисов Д.Т. Структура заболеваемости с учетом возраста у лиц, проживающих в Семипалатинском регионе // "Экология. Радиация. Здоровье" // Материалы II международной научной конференции. Семипалатинск, 1998. - С. 199.

200. Шевченко В. А., Померанцева М.Д. Генетические последствия действия ионизирующих излучений. М. Медицина. 1985. 278 с.

201. Шеннон С. Питание в атомном веке, как уберечь себя от малых доз радиации //Минск: Беларусь, 1991.

202. Шилова М.В. Распространенность туберкулеза в России и значимость различных показателей для ее оценки // Пульмонология.-1995.-№4, с.6-12.

203. Шилова М.В. Туберкулез в России в конце XX века // Пробл. туб. -2001.-5.-С 8-13.

204. Шойхет Я. Н., Киселев В. И., Алгазин А. И. и др. Ядерные испытания на Семипалатинском полигоне и здоровье населения Алтайского края // Пульмонология. 1993. - №3. - С. 27-32.

205. Шпагина Л.А., Паначева Л.А., Мучатова A.C., Люлина Н.В., Чучалин А.Г. Эпидемиологические и патоморфологические особенности рака легкого у работников предприятия атомной промышленности // Пульмонология.- 2003.- №2., Т.13.- С.81-84.

206. Щубик В.М. Иммунологические исследования в радиационной гигиене. -М.: Энергоатомиздат, 1987. 44 с.

207. Якушин С.С, Сварина В.И. Выявление вентиляционных нарушений у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС // Пульмонология. 1997. -2.-С.55-57.

208. Abid S., Maltohra V., Perry М. Radiation-induced and chemotherapy induced pulmonary injury // Curr. Opin. Oncol.- 2001.- Vol.13.- P.242-248.

209. Alavanja M.C., Brownson R.C., Lubin J.N. et al. Residential radon exposure and lung cancer among nonsmoking women // J. natl. Cancer Inst. -1994.-Vol. 86, N24.-P. 1829-1837.

210. Ameglio F, Casarini M, Capoluongo E, Mattia P, Puglisi G, Giosue S. Post-treatment changes of six cytokines in active pulmonary tuberculosis: differences between patients with stable or increased fibrosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2005 Jan;9(l):98-104.

211. Anderson M., Spandidos D. Oncogenesis and onco-supressor genes in lung cancer // Respir. Med. -1993.- Vol.7.- P.585-594.

212. Anderson R.E., Berthrong M., Fajardo L.F. Radiation injury // Anderson's Pathology / Eds. I. Damjanov, J. Linder. 10-th Ed. Boston, 1996. - P. 484512.

213. Annesi-Maesano I., Agabati N., Pistelli R. et al. Subpopulations at increased risk of adverse health outcomes from air pollution. // Eur Respir J Suppl.- 2003.- Vol.40.- P.57-63.

214. Archer V. E., Brinton H. P., Wagoner J. K. Pulmonary function of uranium miners//Hlth Phys. 1964. N10. - P. 1183-1194.

215. Baird R.A., Anderson Z.W., Newcombe H.B., Lowry B.B. Genetic disorders in children and young adults: A population study // Am.J.Hum.Genet. 1988. -42. - P.677-690.

216. Bayle JY, Nesme P, Bejui-Thivolet F, et al. Migratory organizing pneumonitis "primed" by radiation therapy. Eur RespirJ 1995; 8:322-326.

217. Bersimbaev R.I. Biomonitoring of a population living in ecological unfavourable regions of Kazakstan // In: Nutrition in Health and Disease: the case of modernising Kazakstan.-Bologna.-2000.-P. 21-30.

218. Biological Dosimetry: Chromosome Aberration for Dose Assessment. -(International Atomic Energy Agency). Vienna, 1986

219. Blomm E.A., Akijama M, Korn E.L. e.a. Immunological responses of aging

220. Japanese A-bomb survivors // Rad.Res. -1988. 116, 2. - P.343-355.

221. Borshchevskii V.V., Kalechits O.M. Epidemiology of tuberculosis based on radio-ecologic conditions in Byelorussia. // Probl. Tuberk. 1994. —Vol. 2. -2-10.

222. Bourne J. Handbook of Immunoperoxidase Staining Methods. -Carpintería, 1983.

223. Brambilla E., Brambilla C. p53 and lung cancer // Pathol. Biol.- 1997.-Vol.45.- P.852-863.

224. Brambilla E., Negoescu A., Gazzeri S. et al. Apoptosis-related factors p53, Bcl2, and Bax in neuroendocrine lung tumors // Am. J. Pathol. 1996. - Vol. 149.- 1941-1952.

225. Brambilla E., Gazzeri S., Lantuejoul S. et al. p53 mutant immunophenotype and deregulation of p53 transcription pathway (Bcl2, Bax, and Wafl) in precursor bronchial lesions of lung cancer // Clin. Cancer Res.-1998.- Vol.4.- P.1609-1618.

226. Brambilla E., Travis W., Colby T. et al. The new World Health Organization classification of lung tumours // Eur. Resp. J.- 2001.- Vol.18.-P.1059-1068.

227. Bush DA, Dunbar RD, Bonnet R, e| al. Pulmonary injury from proton and conventional radiotherapy as revealed by CT. Am J Roentgenol 1999; 172:735-739.

228. Byun J. H., Lee M. A., Roh S. Y. Association between Cyclooxygenase-2 and Matrix Metalloproteinase-2 Expression in Non-Small Cell Lung Cancer. // Japanese Journal of Clinical Oncology. 2006. - Vol. 36(5):263-268.

229. Cai M., Onoda К., Takao M. Degradation of Tenascin-C and Activity of Matrix Metalloproteinase-2 Are Associated with Tumor Recurrence in Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer. // Clinical Cancer Research. Vol. 8, 1152-1156, April 2002.

230. Carpenter L., Higgins C., Douglas A. et al. Combined analysis of mortality in three United Kingdom nuclear industry workforces, 1946-1988 // Radiat. Res. 1994. - Vol. 138, N2. - P. 224-238.

231. Casarett G.W. Radiation histopathology. Boca Raton: CRC-Press. 1980. Vol. 1. 160 p.; Vol.2. 176 p.

232. Chameaud J., Masse R., Lafuma J. Influence of radondaughter exposure at low doses occurence of lung cancer in rats // Rad. Prot. Dosim.- 1984,- Vol.7.-N.I-4.- P.385-388.

233. Chang JC, Wysocki A, Tchou-Wong KM, Moskowitz N, Zhang Y, Rom WN. Effect of Mycobacterium tuberculosis and its components on macrophages and the release of matrix metalloproteinases. Thorax. 1996 Mar;51(3):306-11.

234. Chung MJ, Goo JM, Im JG. Pulmonary tuberculosis in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur J Radiol. 2004 Nov;52(2): 175-9.

235. Coggle J. E., Lambert B. E., Moores S. R. Radiation effects in the lung // Environ. Hlth Perspect. 1986. -N70. - P. 261-291.

236. Coggle J.E., Peel D.M., Tarling J.D. Lung tumor induction in mice after uniform and non-uniform external thoracic X-irra-diation //Int. J. Radiat.-1985-Vol.48.- N.I.- 95-106.

237. Cook Donald N., Brass David M., Schwartz David A. A Matrix for New Ideas in Pulmonary Fibrosis. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002. - Vol. 27. -p. 122-124.

238. Coussens L. M., Fingleton B., Matrisian L.M. Matrix Metalloproteinase Inhibitors and Cancer: Trials and Tribulations. // Science. 2002. - Vol. 295. pp. 2387-2392.

239. Cox G., Steward W. P., O'Byrne K. J. The plasmin cascade and matrix metalloproteinases in non-small cell lung cancer. // Thorax. 1999. - Vol. 54:169-179.

240. Cragle D.L., Mc Lain R.W., Qualters J.R. Mortality among workers at a nuclear fuels production facility. Am. J. Ind. Med. 1988. Vol.14. N4. p. 379-401.

241. Crestani B, Kambouchner M, Soler P, et al. Migratory bronchiolitis obliterans organizing pneumonia after unilateral radiation therapy for breast carcinoma. Eur RespirJ 1995;8:318-321.

242. Davis SD, Yankelevitz DF, HenschkeCI. Radiation effects on the lung: clinical features, pathology, and imaging findings. Am J Roentgenol 1992;159:1157-1164.

243. Demedts I. K. et al. Role of apoptosis in the pathogenesis of COPD and pulmonary emphysema. // Respiratory Research. 2006. 7:53

244. Doll R. Epidemiology of human neoplasia // Oxford Textbook of Pathology / Eds. J. Mcgee, P. Isaacson, N. Wright. Oxford, 1992. - P. 679-693.

245. Douglas A. J., Omar R. Z., Smith P. G. Cancer mortality and morbidity among workers at the Sellafield plant of British Nuclear Fuels // Br. J. Cancer. 1994. - Vol. 70, N6. - P. 1232-1243.

246. Dubrova Y.E., Bersimbaev R.I., Djansugurova L.B. et al. Nuclear Weapons Tests and Human Germline Mutation Rate // Science. 08.02.2002. - Vol. 295.- 1037.

247. Dvoirin M.S., Liabakh P.P. Tuberculosis morbidity in the areas under strict radiation control. // Probl. Tuberk. 1990. -Vol. 11.-12.

248. Eerola A.K., Tiirmanen U., Rainio P. et al. Apoptosis in operated small cell lung carcinoma is inversely related to tumour necrosis and p53 immunoreactivity // J. Pathol. 1997. - Vol. 181.- 172-177.

249. Eisen T. The biology of lung cancer // Lung Cancer / Ed. S. G. Spiro. Eur. Respir. Monograph. - 2001. - Vol. 6, N17. - P. 61-70.

250. Elkington P.T., Friedland J.S. Matrix metalloproteinases in destructive pulmonary pathology. // Thorax. 2006. -Vol. 61. - 259.

251. Evans H.J. Leukaemia and nuclear facilities // Nature. 1990. - 347, 6275. -P.712-713.

252. Exposure to enhanced natural radiation and its regulatory implications. Proc. of seminar held in Maastricht, March, 1985 // The Science of the Total Environment. 1985. -45. -P. 233.

253. Exposure to enhanced natural radiation and its regulatory implications. Proc. of seminar held in Maastricht, March, 1985 // The Science of the Total Environment. 1985. -45. -P. 233.

254. Festag E. The biologic effects of low-level radiation // JAMA. 1988. -259, 9. -P.1327-1328.

255. Field J. K., Liloglou T., Xinarianos G. et si. Genetic alterations in bronchial lavage as a potential marker for individuals with a high risk of developing lung cancer // Cancer Res. 1999. - N59. - P. 2690-2695.

256. Gardner M.J. Childhood cancer around nuclear facilities // Rad.Res.1990.-124,3.-P.365-366.

257. Gibbons W. Low-level radiation: Higher long-term risk? // Sci. news.1991.-V.139, N.12. P. 181-185.

258. Gonzales-Avila G., Iturria C., Vadillo F. et al. 72-kD (MMP-2) and 92-kD (MMP-9) type IV collagenase production and activity in different histologic types of lung cancer cells. Pathobiology. 1998, Vol. 66, p. 5-16.

259. Grandori C., R.N. Eisenman. Myc target genes // Trends Biochem. Sci. -1997.-Vol. 22.- 177-181.

260. Gross N.J., Nerine K.P. Experimental radiation pneumonitis // Radiat.Res., 1988.- Vol. 115, N 3.- P.543-549.

261. Gusev B.I., Sekerbaev A.Kh., Rosenson R. Late effects of exposure to ionizing radiation//Almaty: Gylym, 1988. P. 134.

262. Gustafson G, Vicini F, Freedman L, et al. High dose rate endobronchial brachytherapy in the management of primary and recurrent bronchogenic malignancies. Cancer 1995:75:2345-2350.

263. Hainaut P., Soussi T., Shomer B. et al. Database of p53 gene somatic mutations in human tumors and cell lines: updated compilation and future prospects //Nucleic Acids Res. 1997. - Vol. 25.- 151-157.

264. Hakoda M., Hiray G., Kyoizumi S., Akiyama M. Molecular analyses of in vivo herpt mutant T-cell from atomic bomb survivors // Environ.Mol. Mutagen. -1989.-13, 1.-P.25-33.

265. Hasleton P.S. Spensers Pathology of the Lung. / Fifth edition. 1996. 1283 P

266. Herbst M. Classification and morphology of induced pulmonary oedema // BGA Schriften. 1986. - № 4. - P. 283-290.

267. Hill C, Laplanche F. Overall mortality and cancer mortality around French nuclear sites // Nature. 1990. - 347, 2695. - P.755-757.

268. Hoel D.G., Dince G.E. Using mortality data to estimate radiation effects on breast cancer incidence // Envison. Health Perspect. 1990. - 87. - P. 123129.

269. Hrabec E, Strek M, Zieba M, Kwiatkowska S, Hrabec Z. Circulation level of matrix metalloproteinase-9 is correlated with disease severity in tuberculosis patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2002 Aug;6(8):713-9

270. Hu Z., Huo X., Lu D. et al. Functional polymorphisms of matrix metalloproteinase-9 are associated with risk of occurrence and metastasis of lung cancer. // Clinical Cancer Research. August 1. 2005. - Vol. 11, 54335439.

271. Igembaeva K.S., Chunkaeva D.D. Changes in the incidence of tuberculosis among residents of the Semipalatinsk region. // Probl. Tuberk. 2001. —Vol. 6.-7-14.

272. International Histological Classification of Tumors // Geneva. World Health Organization. - 1981.

273. Ishida H., Irie K., Itoh T. et al. The prognostic significance of p53 and bcl-2 expression in lung adenocarcinoma and its correlation with Ki-67 growth fraction // Cancer. 1997. -Vol. 80. - 1034-1045.

274. Izzo A.A., Izzo L.S. A matrix metalloproteinase inhibitor promotes granuloma formation during the early phase of Mycobacterium tuberculosis pulmonary infection. // Tuberculosis. 2004. —Vol. 84. - 96.

275. Janovski M., Cox R., Strauss P. The molecular biology of radiation-induced carcinogenesis: Thymic lymphoma, myeloid leukaemia and osteosarcoma // IntJ.Radiat.Biol. 1990. - 57, 4. - P.677-691.

276. Jorgensen H. S. Lung cancer among underground workers in the iron mine of Kiruna based in thirty years of observation // Ann. Acad. Med. Singapore. -1984. N13, suppl. 2. - P. 371-377.

277. Kaiser U., Schilli M., Haag U. et al. Expression of bcl-2-protein in small cell lung cancer // Lung Cancer. 1996. - Vol. 15. - 31-40.

278. Kalechits O.M., Alkhimovich V.A. Tuberculosis and the Chernobyl tragedy: status and prognosis. // Probl. Tuberk. 1990. -Vol. 11.-14.

279. Kawano N., Osawa H., Ito T. et al. Expression of gelatinase A, tissue inhibitor of metalloproteinases-2, matrilysin, and trypsin(ogen) in lung neoplasms: an immunohistochemical study. Hum. Pathol. 1997, Vol.28, p.613.

280. Khaidarly IN. Some pathomorphological features of pneumofibrosis in tuberculosis. Probl Tuberk. 2003;(3):63-4.

281. Konishi T., Lin Z., Fujino S. et al. Association of p53 protein expression in stage I lung adenocarcinoma with reference to cytological subtypes // Hum. Pathol. 1997. - Vol. 28. - 544-548.

282. Kreyberg L., Liebow A.A., Uehlinger E.A. Histological typing of lung tumors. Geneva: World Health Organization. — 1967.

283. Laack E., Köhler A., Kugler C. Pretreatment serum levels of matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor in non-small-cell lung cancer. // Annals of Oncology. 2002. - Vol. 13:1550-1557.

284. Landis S. H., Murray Т., Bolden S., Wingo P. A. Cancer statistics // CA Cancer J. Clin. 1998. - N48. - P. 6-29.

285. Libshitz HI. Radiation changes in the lung. Semin Roentgenol 1993;28:303-320.

286. Logan PM. Thoracic manifestations of external beam radiotherapy. Am J Roentgenol 1998:171:569-577.

287. Maes H.H. e.a. Микобактериальные инфекции: объясняются ли наблюдаемые загадки и пародоксы иммуносупрессией и иммунодефицитом? // Med .Ну pothes es. -1996. 46. - P. 163-171.

288. Mercer PF, Janice KS, Angshu В. et al. MMP-9, TIMP-1 and inflammatory cells in sputum from COPD patients during exacerbation. Respiratory Research. 2005, 6:151.

289. Movsas В., Raffin T. A., Epstein A. H., Link C. J. Jr. Pulmonary radiation injury//Chest. 1997.-Vol. 11, N4.-P. 1061-1076.

290. Muirhead C. R., Goodill A. A., Haylock R. G. et al. Occupational radiation exposure and mortality: second analysis of the National Registry for Radiation Workers // J. Radiol. Prot. 1999. - Vol. 19, N1. - P. 3-26.

291. Muller K. New aspects of lung tumor pathology // Verh. Dtsch. Ges. Pathol.- 1999.- Vol.83.- P.168-183.

292. Müller К., Nakhosteen J., Khanavkar В., Fisseler-Eckhoff A. Bronchopulmonale Präneoplasien // Pathologe.- 1998.- Vol.19.- P.388-401.

293. Muller K.M. Lung cancer: morphology // Lung Cancer / Ed. S. G. Spiro. -Eur. Respir. Monograph. 2001. - Vol. 6, N17. - P. 34.

294. Muller W.U., Streffer C.Radon in the human environment: Abstr. Pap. 3 Eur. Meet. Environ. Hyg., Dusseldorf,June 25-27,1991 // Zentralbl. Hyg.-1991.- Vol. 194.-N4.-P.367-369.

295. Neel J.V., Satoh C, Goriki K. Search for mutations alterine protein chare and/or function in children of atomic bomb suvivors. Final report // Amer.J.Hum.Genet. 1988. - 42. - P.663-667.

296. Neel J.Y., Schull W.J., Awa A.A. e.a. The children of parents exposed to atomic bombs: estimated of the genetic doubling dose of radiatiob for humans // Amer.J.Hum.Genet. 1990. - 46. - P. 1053-1072.

297. Ninomiya S., Niimi T. Matrix metalloproteinase-1 polymorphism of promoter region in sarcoidosis and tuberculosis patients. // Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 2004. -Vol. 21.-19-24.

298. Nishio M., Koshikawa T., Kuroishi T. et al. Prognostic significance of abnormal p53 accumulation in primary, resected non-small-cell lung cancers // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - 497-502.

299. Okumura Y., Mine M., Kishikawa M. Effects of low dose radiation on mammals //Acta med. Nagasaki. 1991. - V.36.- N.l-4. - P.206-212.

300. Olsen J.H. Epidemiology of lung cancer // Eur. Respir. Monogr. 1995. -Vol. 1, N 1. -P. 1-18.

301. Otake M., Schull W.J., Nell J.W. The effects of parenteral exposure to the atomic bombings of Hiroshima and Nagasaki on congential malformation, stillbirths and early mortality among their children: a reanalysis // Rad.Res. -1990.-122.-P.1-11.

302. Park K.J., Chung J.Y., Chun M.S., Suh J.H. Radiation-induced lung disease and the impact of radiation methods on imaging features. Radiographics. 2000, Vol. 20.-pp. 83-98.

303. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of the workdwild incidence of eigteen major cancer in 1985 // Int. J. Cancer. 1993. - Vol. 54. - P. 594606.

304. Peters A.M. Recent advances and future prodjections in clinical radionuclide imaging. Brit. J. Radiol. 1990. Vol. 63. N750. p. 411-429.

305. Pinto C. A., Carvalho P.E.O., Antonangelo L. Morphometric evaluation of tumor matrix metalloproteinase-9 predicts survival after surgical resection of adenocarcinoma of the lung. // Clinical Cancer Research. August 2003. -Vol. 9,3098-3104.

306. Polednak A. P., Stehney A. F., Lucas H. F. Mortality among male workers at a thorium-processing plant // Hlth Phys. 1983. - N44, suppl. 1. - P. 239251.

307. Price N.M., Gilman R.H. Unopposed matrix metalloproteinase-9 expression in human tuberculous granuloma and the role of TNF-alpha-dependent monocyte networks. // J. Immunol. 2003. -Vol. 15.-171.

308. Radford E. P., Renard K. G. Lung cancer in Sweden iron miners exposed to low doses of radon daughters // N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 310, N23. - P. 1485-1494.

309. Raviglione M.C., Snider D.E., Kochi A. Global epidemiology of tuberculosis: morbidity and mortality of a worldwide epidemic // J.Am.Med.Assoc. 1995. -273, 3.-P. 220-226.

310. Rivera-Marrero CA, Schuyler W, Roser S, Roman J. Induction of MMP-9 mediated gelatinolytic activity in human monocytic cells by cell wall components of Mycobacterium tuberculosis. Microb Pathog. 2000 Oct;29(4):231-44.

311. Ron E. Ionising radiation and cancer risk: evidence from epidemiology // Radiat. Res. 1998. - N150, suppl. 5. - S30-41.

312. Samet J. M., Kutvirt D. M., Waxweiler R. J., Key C. R. Uranium mining and lung cancer in Navajo men // N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 310, N23. -P. 1482-1484.

313. Saunders BM, Frank AA, Orme IM. Granuloma formation is required to contain bacillus growth and delay mortality in mice chronically infected with Mycobacterium tuberculosis. Immunology. 1999 Nov;98(3):324-8.

314. Schimm D.S., Olson Sh., Hill A.B. Radiation resistance in a miiltidmg resistant human T-cell leukemia line // Int.J.Rad.Oncol.-BioLPhys. 1988. - 15, 4. -P.931-936.

315. Schneider C. The indoor pollution burden // EPA Journal. 1986. - August. -P.M.

316. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA: Tune course and recoveiy of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonaiy disease. Am J Respir Crit Care Med 2000,161: 1608-1613.

317. Sekido Y., Fong K., Minna J. Progress in understanding the molecular pathogenesis of human lung cancer // Biochim. Biophys. Acta. 1998. -N1378.-P. 21-59.

318. Sharplin J., Franko A. J. A quantitative histologic study of strain-dependent differences in the effects of irradiation on mouse lung during the intermediate and late phases // Radiat. Res. 1989. - N119. - P. 15-31.

319. Shimouchi A, Ozasa K. The incidence rate of active pulmonary tuberculosis among adult population with fibrotic lesions. Kekkaku. 2003 Jan;78(l):5-13.

320. Shimuzu G., Kato H., Schull W.J. Time-response for radiation carcinogenesis among A-bomb survivors // J.Radiat.Res. 1991.-32, 1. - P.94.

321. Shinya I., Takenaka K., Yanagihara K. Matrix metalloproteinase-2 status in stromal fibroblasts, not in tumor cells, is a significant prognostic factor in non-small-cell lung cancer. // Clinical Cancer Research. October 1. 2004. -Vol. 10, 6579-6585.

322. Skuladottir H., Olsen J. H. Epidemiology of lung cancer // Lung Cancer / Ed. S. G. Spiro. Eur. Respir. Monograph. - 2001. - Vol. 6, N17.-P. 1-12.

323. Somerville R. P., Oblander S.A., Apte S. S. Matrix metalloproteinases: old dogs with new tricks. // Genome Biology. 2003. - 4:216.

324. Speiser BL, Spratling L. Radiation bronchitis and stenosis secondary to high dose rate endobronchial irradiation. IntJRadiflt Oncol Biol Phys 1993:25:589597.

325. Stewart A. M., Kneale G. W. Relations between age at occupational exposure to ionizing radiation and cancer risk // Occup. Environ. Med. 1996. -Vol. 53, N4.-P. 225-230.

326. Su L., Zhou W., Park S. Matrix metalloproteinase-1 promoter polymorphism and lung cancer risk. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. March 2005. - Vol. 14, 567-570.

327. Suga M., Iyonaga K., Okamoto T. et al. Characteristic Elevation of Matrix Metalloproteinase Activity in Idiopathic Interstitial Pneumonias. // Am J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162. - p. 1949-1956.

328. Surde P., ten Damm G., Kochi A. Tuberculosis: a global overview of the situation today // Bull World Health Organ. 1992. - 70. - P. 149-159.

329. Surkova L.K., Shtilman M.E. Characteristics of thanatogenesis and pathomorphology of tuberculosis in the Gomel region in relation to the Chernobyl AES accident. // Probl. Tuberk. 1993. -Vol. 2. - 4-20.

330. Takada J., Hoshi. M., Rosenson R. et al. Environmental radiation dose in Semipalatinsk area near nuclear test site // Healt pysics. — 1997.- v.73.-N3-P.524-527.

331. Takechi N., Espenbetova M., Gusev B. et al. Thyroid cancer in Semipalatinsk tu understand the difference from Chernobyl. In: The

332. Chernobyl accident. Thyroid abnormalitiens in children, congenital abnormalities and other radiation related information. The first ten years. Takechi N., Satov Y. eds. Hiroshima.-1996.-P. 192-198.

333. Taylor J.L., Hattle J.M. Role for matrix metalloproteinase-9 in granuloma formation during pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection. // Infect. Immun. 2006. -Vol. 74.

334. Thauson J.F., Graher D. Life shatering in mice exposed to fission neutrons and gamma-rays. VIII. Exposures to continuons gamma-radiation // Radiat.Res. -1989.-118,1 .-P. 151-160.

335. Thompson L.M., Cleuary T.J., Oldham S.A. et all. Clinical presentation and outcome of patiens with WIV infection and tuberculosis caused by multiple drug - resistant bacilli // Ann. Intern. Med. - 1992.-V01. 117, N 3.-P. 184-190.

336. Tokarskaia Z. B., Khokhriakov V. F., Okladnikova N. D. et al. Interactions of radiation factors and smoking in the etiology of lung cancer in workers of atomic enterprises // Radiat. Biol. Radioecol. 1997. - Vol. 37, N6. - P. 918925.

337. Tomashefski J.F. Peripheral vs central squamous cell carcinoma of the lung. A comparison of clinical features, histopathology, and survival // Arch. Pathol. Lab. Med. 1990. - Vol. 5 - P. 468 - 474.

338. Travis W., Linder J., Mackay B. Classification, histology, cytology and electron microscopy // Lung Cancer: Principles and Practice / Eds. H. Pass et al. Philadelphia - N. Y.: Lipincott-Raven, 1996. - P. 361-395.

339. Travis W.D. et al. Lung Cancer // Cancer. 1995. - Vol. 1 - P. 191 - 202.

340. Weichselbaum R.R., Beckett B.S., Diamond A.A. An important step in radiation caroinogenesis may be inactivation of cellular genes //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1989.- Vol.16.- P.277-282.

341. Weichselbaum R.R., Hallahan D., Sukhatme V. Biological consequences of gene regulation after ionizing radiation exposure // J. Nat. Cancer Inst.- 1991.-Vol.83.- N7.- P.480-484.

342. Weinberger S. E. Principles of pulmonary medicine // 3rd ed. -Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1998. P. 247-256.

343. Whittemore A. S., McMillan A. Lung cancer mortality among U.S. uranium miners: a reappraisal // J. Natl. Cancer Inst. 1983. - Vol. 71, N3. -P. 489-499.

344. WHO Classification of tumours. // Pathology and genetics of tumors of the lung, pleura, thymus and heart. / Edited Travis W.D. et al. IARCPress, Lyon. -2004. 344 p.

345. Wiethege T., Junker K., Johnen G et al. Pathologie und molekularbiologie bösartiger pulmonaler Tumoren // Pathologe.- 2000.- Vol.21.- P.404-423.

346. Wilkinson MJ, MacLennan KA. Vascular changes in irradiated lungs: a morphometric study. Pathol 1989:158:229-232.

347. Winkler M.K., Fowlkes J.L. Metalloproteinase and growth factor interactions: do they play a role in pulmonary fibrosis? // AJP-Lung. 2002. -Vol. 283.-p. 1-11.

348. Wistuba I. I., Behrens C., Milchgrub S. et al. Sequential molecular abnormalities are involved in to multistage development of squamous cell lung carcinoma//Oncogene 1999.-Vol. 18, N3.-P. 643-650.

349. Wistuba 1.1., Lam S., Berhens C. et al. Molecular damage in the bronchial epithelium of current and former smokers // J. Natl. Cancer Inst. 1997. -Vol. 89, N18.-P. 1366-1373.

350. Woessner JF. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling. FASEB J. 1991, Vol. 5, pp. 2145-2154.

351. Yamamoto T., Nishimori I., Tahara E., Sekine I. // Cancer in Atomic Bomb Survivors / Eds. I. Shigematsu, A. Kagan. Tokyo, 1986. - P. 143-154.

352. Ylisirnio S, Hoyhtya M, Turpeenniemi-Hujanen T. Serum matrix metalloproteinases -2, -9 and tissue inhibitors of metalloproteinases -1, -2 in lung cancer-TIMP-1 as a prognostic marker. Anticancer Res. 2000 Mar-Apr;20(2B): 1311-6.

353. Zhou Y., Yu C., Xiaoping M. et al. Functional haplotypes in the promoter of matrix metalloproteinase-2 and lung cancer susceptibility. // Carcinogenesis. 2005.-Vol. 26. p. 1117-1121.

354. Ziegler A., Luedke G.H., Fabbro D. et al. Induction of apoptosis in small-cell lung cancer cells by an antisense oligodeoxynucleotide targeting the Bcl-2 coding sequence // J. Natl. Cancer Inst. 1997. - Vol. 89. - 1027-1036.

355. Zuo F., Kaminski N., Eugui E., Allard J., Yakhini Z., et al. Gene expression analysis reveals matrilysin as a key regulator of pulmonary fibrosis in mice and humans. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002. Vol. 99. - N9. - p. 6292-6297.

Оглавление диссертации Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна :: 2007 :: Москва

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Сагиндикова, Гульмира Елеусиновна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций