Морфофункциональные сопоставления при H. pylori-ассоциированном хроническом атрофическом гастрите

Полякова, Мария Борисовна

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфофункциональные сопоставления при H. pylori-ассоциированном хроническом атрофическом гастрите

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Полякова, Мария Борисовна Санкт-Петербург 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.15

Автореферат диссертации по медицине на тему Морфофункциональные сопоставления при H. pylori-ассоциированном хроническом атрофическом гастрите

На правах рукописи

ПОЛЯКОВА МАРИЯ БОРИСОВНА

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ ПРИ H.pylori-АССОЦИИРОВАННОМ ХРОНИЧЕСКОМ АТРОФИЧЕСКОМ ГАСТРИТЕ

14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Чуков Сергей Залимович доктор медицинских наук, профессор Пасечников Виктор Дмитриевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Хмельницкая Наталья Михайловна доктор медицинских наук, профессор Рыбакова Маргарита Григорьевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Министерства здравоохранения Российской Федерации»

нии диссертационного совета Д 208.089.04 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82.

Автореферат разослан

2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук старший научный сотрудник

А. В. Соболев

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

КМ - кишечная метаплазия

СОЖ - слизистая оболочка желудка

G-17-гастрин-17

H.pyloii - Helicobacter pylori

PG-1 - пепсиноген-1

(РОС НАЦИОНАЛЬНА» , БИБЛИОТЕКА |

Актуальность исследования. Крайне актуальна идентификация среди пациентов с диспепсией тех, кто нуждается в динамическом наблюдении с целью раннего выявления пренеопластических изменений в слизистой оболочке желудка. Атрофический гастрит представляет собой тяжелое заболевание, которому часто уделяют недостаточно внимания. Взаимосвязь между гастритом, ат-рофическим гастритом и неопластическими изменениями слизистой оболочки желудка основана на том факте, что H.pylori-ассоциированное воспаление и ат-рофические изменения нарушают физиологическую активность желудка и влияют на процессы контроля пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток [Соггеа Р., 1992, Аруин Л.И. и соавт., 1999, 2000; Ивашкин В.Т. и соавт., 2000, 2001; Пасечников В.Д., Чуков С.З., 2001, 2002, 2003, 2004]. Риск развития рака желудка повышается параллельно степени тяжести атрофическо-го гастрита. Он высок у пациентов с тяжелым атрофическим гастритом при локализации процесса в антральном отделе желудка и может увеличиваться многократно, если тяжелая атрофия выявляется одновременно в фундальном и ан-тральном отделах [Sipponen P., et al., 2003, 2004]. В настоящее время доказано, что скрининг и эрадикация H.pylori являются экономически эффективным методом профилактики рака желудка [Kiyohira К, et al., 2003; Kokkola A., et al., 2002; Nardone G., et al., 1999]. В практической работе врачей-гастроэнтерологов эндоскопическое исследование с прицельной биопсией является единственным методом диагностики атрофического гастрита и его тяжелых последствий. Однако данное исследование является инвазивной процедурой, требующей больших затрат человеческих и материальных ресурсов. Для H.pylori-инфекции и ее последствий в виде хронического атрофического гастрита весьма характерна выраженная очаговость изменений, поэтому для получения правильного морфологического заключения о характере патологического процесса критически важным является адекватное взятие биоптатов во время эндоскопии, что не всегда достигается в условиях амбулаторного звена. В силу этого морфологическое исследование слизистой оболочки желудка не может быть скрининговым методом диагностики и профилактики рака желудка. Вместе с тем раннее выяв-

ление в слизистой оболочке желудка атрофии и последующих морфологических изменений, считающихся предраковыми, - кишечной метаплазии и дис-плазии - является непременным условием профилактики рака желудка. Одним из путей решения данной проблемы является биохимическая верификация морфологических изменений слизистой оболочки желудка путем определения диагностических биомаркеров поражения фундального и антрального отделов желудка. В настоящее время появились методы серологического скрининга атрофии желудка, основанные на применении метода иммуноферментного анализа, выявляющие функциональную недостаточность слизистой оболочки желудка [Sipponen P., et al., 2003,2004].

Принимая во внимание известные взаимоотношения между морфологическим состоянием и функциональной активностью слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка и секрецией, соответственно, пепсиногена-1 и га-стрина-17, мы предприняли настоящее исследование.

Цель исследования. Провести морфофункциональные сопоставления у пациентов с H.pylori-ассоциированным хроническим атрофическим гастритом при различной степени выраженности атрофии, а также при развитии кишечной метаплазии и дисплазии в слизистой оболочке желудка.

Задачи исследования:

- Изучить биоптаты слизистой оболочки желудка, полученные у пациентов с H.pylori-ассоциированным хроническим атрофическим гастритом, с оценкой выраженности воспалительных и атрофических изменений

- Определить сывороточные концентрации пепсиногена-1 и гастрина-17 у исследуемых пациентов при помощи тестовой панели ВЮШТ GastroPanel

- Сопоставить полученные морфологические и серологические данные в зависимости от наличия и степени выраженности воспалительных и атрофиче-ских изменений слизистой оболочки желудка

- Выявить морфологические особенности поражения слизистой оболочки желудка при развитии атрофического гастрита и их взаимосвязь с серологическими данными

- На основании полученных данных уточнить механизмы структурно-функциональных нарушений при H.pytori-ассоциированном хроническом атро-фическом гастрите и предложить алгоритм обследования пациентов с этим заболеванием.

Научная новизна. На большом клиническом материале предпринято комплексное изучение проблемы неинвазивной диагностики предраковых изменений слизистой оболочки желудка при хроническом H.pylori-ассоциированном гастрите.

Показана возможность достоверной неинвазивной диагностики атрофиче-ского гастрита с помощью иммуноферментного анализа сыворотки крови. Уточнены морфологические изменения слизистой оболочки желудка в зависимости от сывороточных концентраций биологических маркеров функциональной активности различных отделов желудка- пепсиногена-1 и гастрина-17

Охарактеризованы основные патологические процессы, развивающиеся в слизистой оболочке желудка при хронической H.pylori- инфекции, диагностируемые только морфологическим методом, - кишечная метаплазия и дисплазия эпителия желудка - в плане их пренеопластического потенциала.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты позволили выработать прогностические критерии развития H.pylori-ассоциированного хронического атрофического гастрита. Полученные новые данные о динамике морфологических проявлений H.pylori-ассоциированного атрофического гастрита будут полезны при исследовании биопсийного материала в практике врачей-патологов. Результаты исследования позволили уточнить роль морфологических последствий хронической H.pylori-инфекции -воспалительных и адаптивных изменений - в нарушении функции различных отделов слизистой оболочки желудка.

Внедрение результатов исследования. Результаты морфологического исследования слизистой оболочки желудка внедрены в работу патологоанатоми-ческого отделения Краевой клинической больницы г. Ставрополя.

Полученные данные используются в лекциях и практических занятиях по

гастроэнтерологии с врачами-курсантами кафедры терапии факультета последипломного образования врачей и студентами педиатрического и лечебного факультетов на кафедре патологической анатомии Ставропольской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

- У пациентов с H.pyk>ri-ассоциированным хроническим гастритом выявление сниженных сывороточных концентраций пепсиногена-1 и гастрина-17 коррелирует с гистологической картиной атрофии соответствующего отдела желудка, при этом имеет место обратная сильная корреляционная зависимость между морфологическими и серологическими показателями: увеличение степени атрофии слизистой оболочки желудка сопровождается достоверным снижением уровня изученных биомаркеров в сыворотке крови.

- Сопоставление результатов морфологического и серологического исследований продемонстрировало высокую степень чувствительности и специфичности, а также высокую позитивную и негативную прогностическую ценность метода иммуноферментного исследования, что позволяет рекомендовать его для скрининга атрофического гастрита.

- Активность и выраженность воспаления не являются определяющими факторами в снижении функциональной активности слизистой оболочки желудка до тех пор, пока в исходе хронического воспалительного повреждения не разовьются атрофические изменения.

- Использованный в исследовании метод комбинации патогистологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка и иммуноферментного анализа сыворотки крови способствовал разграничению случаев истинной атрофии и псевдоатрофии, обусловленной воспалительной инфильтрацией слизистой оболочки.

- При развитии хронического H.pyloгi-ассоциированного атрофического гастрита в СОЖ создаются условия для возникновения пренеопластических и неопластических изменений, которые не выявляются иммуноферментным методом и требуют своевременной морфологической диагностики.

Апробация работы. Материалы диссертации изложены в 14 печатных работах в зарубежных, центральных и региональных печатных изданиях, доложены на XI и XII Итоговых (межвузовских) научных конференциях студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2003, 2004 гг), 9-й Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2003 г), 5-й Объединённой Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Санкт-Петербург - Гастро - 2003», международных симпозиумах: The XVI International Workshop of the European Helicobacter Study Group (Stockholm, 2003); 12th International Workshop on Campylobacter, Helicobacter and Related Organisms (Aarhus, 2003); Falk Symposium 144. Gastroenterology week (Freiburg, 2004); на объединенном заседании кафедр патологической анатомии и терапии последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии.

Вклад автора в проведенное исследование. Автор принимал непосредственное участие в процессе обследования 180 больных,самостоятельно проводил гистологическое и гистохимическое исседования биопсийного материала, дополнительные лабораторные исследования (выполнение быстрого уреазного теста, иммуноферментный анализ сыворотки крови), произвел статистическую обработку при помощи прикладных компьютерных программ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, главу с описанием собственных данных, обсуждение, выводы, указатель литературы, включающий 63 отечественных и 202 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 13 рисунками, 5 таблицами, 26 микрофотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследование включены пациенты с симптомами диспепсии, проявлявшимися жалобами на дискомфорт или боль в верхних отделах живота, раннее насыщение, чувство переполнения желудка, вздутие в эпигастрии, тошноту, рвоту, изжогу, отрыжку. Больные наблюдались амбулаторно и стационарно в

клинике терапии факультета последипломного образования врачей Ставропольской государственной медицинской академии, расположенной на базе гастроэнтерологического и терапевтического отделений 2-ой городской больницы г.Ставрополя. Из обратившихся с указанными жалобами пациентов для исследования были отобраны 180 человек в возрасте от 18 до 80 лет, у которых при эндоскопическом исследовании с проведением быстрого уреазного теста диагностирован H.pyloгi - ассоциированный гастрит. Мужчины составили 33,89 % исследуемых (61 человек), женщины - 66,11 % (119 человек). До проведения эндоскопического исследования ни один из пациентов не принимал препараты из групп ингибиторов протонной помпы или нестероидных противовоспалительных средств. В исследование не включались больные с сопутствующими заболеваниями, оказывающими влияние на течение основного заболевания (патология центральной нервной системы, органические заболевания эндокринных желез, заболевания почек, холелитиаз, симптоматические язвы желудка и ДПК, заболевания, требующие применения антибактериальных или противовоспалительных препаратов).

Контрольную группу составили 20 H.pyk>ri-негативных добровольцев в возрасте от 17 до 45 лет, у которых в анамнезе отсутствовали заболевания желудочно-кишечного тракта и при ЭГДС гастродуоденальная слизистая оболочка оценивалась как практически неизмененная.

Обследование больных проводилось при первом обращении. Помимо общеклинических исследований, принятых у больных данной категории, в соответствии с поставленными задачами проводили ЭГДС с множественными биопсиями (по 2 биоптата из тела и антрального отдела желудка и один биоптат из области угла желудка, с учетом требований модифицированной Сиднейской системы) с последующим гистологическим изучением биоптатов. Помимо этого, у всех исследуемых пациентов брали образцы сыворотки крови для им-муноферментного анализа посредством тестовой панели GastгoPanel.

Диагностика H.pyloгi-инфекции на основе уреазной активности осуществлялась посредством быстрого уреазного теста "HELPIL-тест" производства

0 0 0 «Синтана СМ» (Санкт-Петербург, Россия).

Биоптаты из антрального и фундального отделов слизистой оболочки желудка фиксировали в 10% нейтральном формалине, забуференном по Лилли, после чего материал подвергали стандартной гистологической обработке с заливкой в парафиновую среду "Histomix". Полученные парафиновые блоки подвергали резке на ротационном микротоме с получением серийных срезов толщиной 5 мкм.

Для оценки общепатологических изменений слизистой оболочки срезы окрашивали гематоксилином-эозином и пикрофуксином по Ван Гизон; состояние железистого аппарата слизистой оболочки оценивали при окраске альциановым синим при рН 2,5 в сочетании с ШИК-реакцией; дополнительную морфологическую верификацию наличия H.pylori в биоптатах осуществляли путем окраски срезов по модифицированному методу Гимзы азурН-эозином с изучением препаратов под иммерсионным увеличением х6ЗО.

Гистологическую диагностику морфологического типа гастрита осуществляли согласно Сиднейской системе с учетом дополнений, сформулированных в Хьюстонской классификации. Атрофию слизистой оболочки выражали в баллах от 0 до 3, при этом численным значениям соответствовали следующие показатели выраженности атрофии: 0 - отсутствие атрофии; 1 - слабая атрофия; 2 - умеренная атрофия; 3 - выраженная атрофия. В гистологических препаратах фиксировали наличие и распространенность пилорической и кишечной метаплазии и дисплазии эпителия.

Для выявления концентраций пепсиногена-1 и антител класса IgG к H.pylori (HPAb) производили взятие образцов сыворотки крови натощак. Пост-прандиальную концентрацию гастрина-17 определяли в образцах сыворотки крови, взятых спустя 20 минут после употребления молока, обогащенного протеином (порция содержит 10 г протеина). Образцы центрифугировали при 1500g в течение 10 минут и хранили при температуре -20°С до проведения анализа.

Серологическое исследование производилось посредством иммунофер-

ментного анализа с использованием коммерческого набора Biohit GastroPanel® (Biohit Plc, Helsinki, Finland) с определением концентраций G17 и PG1, а также титров НРАЬ. В соответствии с инструкцией фирмы-производителя, маркером атрофии слизистой оболочки тела желудка считали уровни PG1 < 25 мкг/л; маркером атрофии антрального отдела - уровни G17 < 5 пмоль/л. Сывороточные уровни G17 < 10 пмоль/л в сочетании с уровнями PG1 < 50 мкг/л расценивались как маркеры слабо выраженной атрофии тела желудка. Интерпретация результатов выявления НРАЬ производилась следующим образом: титры НРАЬ < 32 ЕШ (EIU - иммуноферментная единица) - негативный результат; 32 - 44 ЕШ - сомнительный результат; > 44 ЕШ - позитивный результат.

Статистическую обработку полученных данных проводили по общепринятой методике с определением средних значений изучаемых показателей и степени достоверности полученных результатов. Достоверными считались результаты при вероятности ошибки Р<0,05, что является общепринятым при проведении медицинских научных исследований. Корреляционный анализ проводили путем вычисления коэффициента корреляции Пирсона (г). Сравнительный анализ качественных признаков - морфологических изменений СОЖ: пи-лоризации желез тела, кишечной метаплазии, дисплазии эпителия, атрофии СОЖ, выявления лимфатических фолликулов и ямочных абсцессов, гиперплазии шеечных мукоцитов - проводили при помощи точного критерия Фишера, критерия z и непараметрического критерия Мы также определяли позитивную прогностическую ценность (PPV, positive predictive value - вероятность наличия заболевания при получении позитивного [патологического] результата исследования) и негативную прогностическую ценность (NPV, negative predictive value - вероятность отсутствия заболевания при получении негативного [нормального] результата исследования) для метода иммуноферментного анализа посредством тест-систем Biohit GastroPanel®. Расчеты при проведении вышеуказанных статистических методов производили при помощи компьютерной программы "Биостатистика".

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Из 180 исследованных нами пациентов с эндоскопическими признаками H.pyloгi-ассоциированного гастрита гистологическое исследование биоптатов подтвердило наличие воспалительных изменений различной степени тяжести в слизистой оболочке желудка во всех случаях (100%).

В зависимости от наличия и степени выраженности атрофии в слизистой оболочке тела желудка пациенты распределились следующим образом (рис. 1).

Рис. 1. Степень выраженности фундальной атрофии у исследуемых лиц Сывороточные концентрации PG-1 у лиц с неатрофическим хроническим H.pyloгi-ассоциированным гастритом тела варьировали от 20,6 мкгл/л до 181,9 мкг/л и составили в среднем 105,2±5,7 мкг/л, что свидетельствовало о сохранении функциональной активности СОЖ в отношении продукции пепсиногена-1. При слабой степени атрофии слизистой оболочки тела желудка мы отмечали снижение сывороточных концентраций PG-1, варьировавших от 7,2 мкг/л до 180,2 мкг/л и составивших в среднем 18,71±0,95 мкг/л, что было достоверно (Р<0,0001) ниже по сравнению с неатрофическим гастритом. При умеренной степени атрофии фундальной слизистой оболочки нами выявлялось дальнейшее снижение сывороточных концентраций PG-1, варьировавших от 6,1 мкг/л до 93,8 мкг/л и составивших в среднем П,91±0,49 мкг/л, что было достоверно (Р<0,0001) ниже по сравнению с аналогичными показателями, как при неатро-фическом гастрите, так и при гастрите со слабой степенью атрофии. Развитие выраженной атрофии слизистой оболочки тела желудка при H.pylon-

ассоциированном хроническом гастрите сопровождалось резким снижением сывороточных концентраций PG-1, варьировавших от 3,5 мкг/л до 58,1 мкг/л и составивших в среднем 6,92±0,45 мкг/л, что было достоверно (Р<0,0001) ниже по сравнению с подобными показателями, как при неатрофическом гастрите, так и при гастрите со слабой и умеренной степенью атрофии.

Таким образом, мы выявили достоверное снижение функциональной активности главных желез желудка при развитии и прогрессировании атрофических изменений.

В зависимости от наличия и степени выраженности атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка исследуемые пациенты распределились следующим образом (рис. 2).

умеренная атрофия 38,33%

Рис. 2. Степень выраженности антральной атрофии у исследуемых лиц Сывороточные концентрации G-17 у пациентов с неатрофическим хроническим Н pykm-ассоциированным антральным гастритом варьировали от 3,9 пмоль/л до 18,9 пмоль/л и составили в среднем 14,57+1,29 пмоль/л, что свидетельствовало о сохранении функциональной активности СОЖ в отношении продукции гастрина-17. При слабой степени антральной атрофии мы отмечали снижение сывороточных концентраций G-17, варьировавших от 2,4 пмоль/л до 20,5 пмоль/л и составивших в среднем 8,91 ±0,47 пмоль/л, что было достоверно (Р<0,0001) ниже по сравнению с аналогичным показателем при неатрофическом гастрите. При умеренной степени антральной атрофии нами выявлялось

дальнейшее снижение показателей сывороточных концентраций G-17, варьировавших от 1,2 пмоль/л до 18,7 пмоль/л и составивших в среднем 6,40±0,18 пмоль/л, что было достоверно (Р<0,0001) ниже по сравнению с аналогичными показателями, как при неатрофическом гастрите, так и при гастрите со слабой степенью атрофии. Развитие выраженной атрофии антральной слизистой оболочки сопровождалось резким снижением сывороточных концентраций G-17, варьировавших от 0,3 пмоль/л до 12,3 пмоль/л и составивших в среднем 1,82±0,26 пмоль/л, что было достоверно (Р<0,0001) ниже по сравнению с аналогичными показателями, как при неатрофическом гастрите, так и при гастрите со слабой и умеренной степенью атрофии.

Таким образом, мы обнаружили достоверное снижение функциональной активности гастринпродуцирующих клеток антрального отдела желудка при развитии и прогрессировании атрофических изменений.

В зависимости от наличия и степени выраженности мультифокальной атрофии СОЖ (одновременное наличие атрофических изменений в теле и антруме) исследуемые пациенты распределились (рис. 3):

Рис. 3. Степень выраженности мультифокальной атрофии у исследуемых

лиц

Результаты сопоставления морфологических и иммуноферментных данных при H.pylon-ассоциированном мультифокальном гастрите представлены в таблицах 1 и 2. Как видно, у исследуемых пациентов имело место достоверное снижение функциональной активности слизистой оболочки желудка по мере

прогрессирования в ней мультифокальной атрофии.

Таблица 1

Сывороточные концентрации 0-17 у пациентов с мультифокальным Н.ру1оп ассоциированным гастритом _

Мультифокальный гастрит: 0-17, пмоль/л

Минимум Максимум М+ш

Неатрофический 3,4 19,4 10,85+2,03

Слабая атрофия 2,7 16,5 8,45±1,53 *

Умеренная атрофия 1,5 16,9 6,32±1,58 *

Выраженная атрофия 0,3 11,6 5,26±2,36 *,**

*Р<0,001 по сравнению с неатрофическим гастритом и с предшествующей степенью атрофии

**Р<0,05 по сравнению с умеренной степенью атрофии

Таблица 2

Сывороточные концентрации PG-1 у пациентов с мультифокальным Н.ру1оп-ассоциированным гастритом _

Мультифокальным гастрит: Рб-!, мкг/л

Минимум Максимум М+т

Неатрофический 15,8 76,4 27,86±3,25

Слабая атрофия 8,4 81,7 18,15±3,66*

Умеренная атрофия 7,1 76,6 11,95±2,99*

Выраженная атрофия 4,3 65,1 6,90+2,38*

*Р<0,001 по сравнению с неатрофическим гастритом и с предшествующей степенью атрофии

В гистологических препаратах, помимо атрофии слизистой оболочки желудка, мы определяли степень активности гастрита и степень выраженности мононуклеарной инфильтрации собственной пластинки, сопоставляя полученные данные с концентрациями G-17 и PG-1 в сыворотке крови пациентов.

Результаты изучения сывороточных концентраций PG-1 и G-17 в зависимости от степени выраженности мононуклеарной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки желудка представлены в таблицах 3 и 4.

Как видно из данных, приведенных в таблицах 3 и 4, статистически значимое снижение функциональной активности слизистой оболочки тела и антраль-ного отдела желудка развивалось у исследуемых пациентов лишь при тяжелом воспалительном повреждении слизистой оболочки. Наличие слабо или умеренно выраженного воспалительного инфильтрата из мононуклеарных клеток

не отражалось на уровнях секреции изучаемых метаболитов, которые в этих случаях соответствовали неатрофическому статусу слизистой оболочки желудка.

Таблица 3

Изменения сывороточных концентраций О-17 в зависимости от степени моно-нуклеарной инфильтрации антральной слизистой оболочки желудка__

Степень мононуклеарной инфильтрации:

М+т

С-17, пмоль/л

Р.;

Ргз

Слабая (п=32)

6,28±0,93

Умеренная (п=37)

б,94±0,59

>0,05

Выраженная (п=1 И)

4,87±0,44

<0,0001

Таблица 4

Изменения сывороточных концентраций РО-1 в зависимости от степени моно-нуклеарной инфильтрации слизистой оболочки тела желудка

Степень активности гастрита определялась нами в соответствии со степенью выраженности инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки полиморфноядерными (нейтрофильными) лейкоцитами.

Результаты изучения сывороточных концентраций РО-1 и О-17 в зависимости от степени активности гастрита представлены в таблицах 5 и 6.

По мере увеличения активности Н.ру1оп-ассопиированного гастрита происходило статистически достоверное снижение функциональной активности слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка. Вместе с тем преодоление порога атрофии, установленного для изучаемых показателей, развивалось у исследуемых пациентов лишь при выраженной активности воспалительного повреждения слизистой оболочки, в то время как наличие слабо или умеренно выраженного активного воспаления не сопровождалось физиологически значимыми нарушениями выработки гастрина или пепсиногена в соответствующих отделах желудка.

Таблица 5

Изменения сывороточных концентраций G-17 в зависимости от степени активности антрального гастрита_

Степень активности гастрита: б-17, пмоль/л

М±ш Р|-2 Р.-з Рм Р2-5 Р2.4 Р.г-4

1. Неактивный гастрит (п=9) 8,17 +1,76

2. Слабая активность (п=53) 6,75 ±0,34 «0,001

3. Умеренная активность (п=49) 5,89 ±0,65 <0,001 <0,001

4. Выраженная активность (п=69) 4,20 ±0,55 <0,001 <0,001 <0,001

Таблица 6

Изменения сывороточных концентраций PG-1 в зависимости от степени активности фундального гастрита

Степень активности гастрита: Рб-!, мкг/л

М±гп Р. 2 Рм Рм Р2-3 Р24 Рм

1. Неактивный гастрит (п=11) 39,71 ±6,76

2. Слабая активность (п=64) 29,14 ±2,74 <0,001

3. Умеренная активность (п=67) 28,96 ±1,92 <0,005 >0,05

4. Выраженная активность (п=38) 22,6 ±1,55 ^<0,001 <0,001 <0,001

В соответствии с общепринятой концепцией желудочного канцерогенеза, помимо атрофии слизистой оболочки желудка, к предраковым изменениям относят кишечную метаплазию и дисплазию желудочного эпителия.

Мы исследовали изменение функциональной активности слизистой оболочки желудка при развитии в ней адаптивных изменений в виде кишечной метаплазии на фоне Н.рукш-ассоциированного мультифокального хронического гастрита. Развитие кишечной метаплазии в наших наблюдениях обнаруживалось у 89 пациентов из 180 (49,4%) и сопровождалось локальным исчезновением обсемененности Н.руЬп в зонах метаплазии и уменьшением активности воспалительной реакции. Чаще всего в препаратах встречалась полная тонко-

кишечная метаплазия, характеризовавшаяся наличием абсорбирующих эпите-лиоцитов, бокаловидных клеток, содержащих сиаломуцины, и клеток Панета. Реже обнаруживалась неполная тонкокишечная метаплазия, характеризовавшаяся наличием среди покровно-ямочного эпителия желудочного типа бокаловидных клеток, содержащих сиаломуцины. В ряде случаев мы выявляли очаги толстокишечной метаплазии с наличием бокаловидных клеток, разделенных высокими призматическими эпителиальными клетками с обильным содержанием сульфомуцинов. Во всех случаях наличию кишечной метаплазии сопутствовали атрофические изменения слизистой оболочки желудка, выраженные в той или иной степени.

При сопоставлении наличия кишечной метаплазии и сывороточных концентраций 0-17 и РО-1 нами получены следующие данные. Средняя концентрация 0-17 в сыворотке крови составила 7,4812,43 пмоль/л, что отражало сохранение функции гастринпродуцирующих клеток слизистой оболочки желудка. В то же время среднее значение сывороточной концентрации Р0-1 составило 13,87±6,53 мкг/л, что свидетельствовало о функциональной недостаточности париетальных клеток слизистой оболочки.

Таким образом, развитие кишечной метаплазии при хроническом мульти-фокальном Н.ру1оп-ассоциированном гастрите сопровождалось снижением продукции РО-1 при нормальной продукции 0-17.

Развитие дисплазии обнаруживалось в зонах пролиферативного компар-тмента желудочных желез, содержащих шеечные мукоциты. В нашем исследовании дисплазия в этих участках выявлена у 65 пациентов из 180 (36,1%). Такие высокие показатели объясняются тем, что дисплазия 1 степени, по сути, отражает не столько нарушение дифференцировки клеток желудочного эпителия с последующей неопластической трансформацией, сколько усиление процессов пролиферации в условиях хронического воспалительного повреждения. Учитывая данное обстоятельство, мы провели морфофункциональные сопоставления только в случаях 2 и 3 степени дисплазии, общее количество пациентов с данной патологией составило 35 человек (19,4%).

При сопоставлении наличия дисплазии и сывороточных концентраций G-17 и PG-1 нами получены следующие данные. Средняя концентрация G-17 в сыворотке крови составила 6,9±2,17 пмоль/л, что отражало сохранение функции га-стринпродуцирующих клеток слизистой оболочки желудка. Средняя сывороточная концентрация PG-1 составила 14,25±8,9 мкг/л, что свидетельствовало о функциональной недостаточности париетальных клеток слизистой оболочки.

Таким образом, развитие дисплазии эпителия при хроническом мультифо-кальном Н pylon-ассоциированном гастрите сопровождалось нарушением продукции PG-1 при сохраненной продукции G-17.

Анализ изменений продукции G-17 и PG-1 при кишечной метаплазии и дисплазии желудочного эпителия в условиях хронического Н pylon-ассоциирован-ного воспалительного повреждения слизистой оболочки желудка позволяет предположить наличие более тяжелого повреждения фундального отдела, что согласуется с большей частотой именно этой локализации рака желудка.

Помимо оценки степени достоверности выявленных количественных показателей G-17 и PG-1, мы провели статистические измерения корреляционной зависимости изучаемых показателей, чувствительности, специфичности и прогностической ценности используемого иммуноферментного метода.

Как показано в таблице 7, наиболее существенные корреляционные взаимосвязи выявлялись в виде сильной обратной корреляции между показателями атрофии исследуемых отделов слизистой оболочки желудка и сывороточной концентрации соответствующего продукта. В то же время показатели степени выраженности атрофии не коррелировали с выраженностью кишечной метаплазии и дисплазии, а между двумя последними показателями выявлялась слабая прямая корреляционная взаимосвязь.

Как показано в таблицах 8 и 9, используемый метод неинвазивной диагностики обладал достаточно высокой чувствительностью при диагностике неат-рофического и выраженного атрофического антрального и фуцдального гастрита, при этом, за исключением случаев слабо выраженной атрофии слизистой оболочки желудка в теле или антруме, обсуждаемый метод характеризовался

20 высокой позитивной и негативной прогностической ценностью. Таблица 7 Корреляционные взаимосвязи между изучаемыми показателями

Сравниваемые показатели г*

Наличие атрофии в антруме и сывороточная концентрация С-17 -0,75

Наличие атрофии в теле и сывороточная концентрация РО-1 -0,71

Степень выраженности атрофии и степень выраженности кишечной метаплазии 0,21

Степень выраженности атрофии и степень выраженности дисплазии 0,23

Степень выраженности КМ и степень выраженности дисплазии 0,41

Таблица 8.

Определение показателей чувствительности ^е), специфичности ^р), РРУ, КУР для ГАСТРИНА-17._

Степень атрофии антрума (гистологически) Бе 5р РРУ ЫРУ

Отсутствует 83% 95% 53% 99%

Слабая 61 % 84% 45% 91 %

Умеренная 67% 90% 81 % 81 %

Выраженная 89% 99% 98% 94%

Таблица 9.

Определение показателей чувствительности (8е), специфичности ^р), РРУ, КРУ для ПЕПСИНОГЕНА-1_

Степень атрофии тела желудка (гистологически) ве Яр РРУ

Отсутствует 92% 97% 98% 91 %

Слабая 71 % 92% 48% 97%

Умеренная 72% 96% 81 % 93%

Выраженная 88% 97% 82% 98%

Таким образом, проведенное исследование показало, что серологические маркеры функциональной активности слизистой оболочки желудка - пепсино-ген-1 и гастрин-17 - могут служить объектами достоверного скрининга атрофии соответствующих отделов данного органа. В то же время, отсутствие выраженной корреляции между наличием и степенью выраженности атрофии, с одной стороны, и кишечной метаплазии/дисплазии - с другой стороны, не позволяет использовать указанные серологические маркеры для диагностики двух

последних патологических процессов. Следовательно, при получении результатов серологического скрининга, свидетельствующих о наличии у пациента атрофии слизистой оболочки желудка, данному пациенту показано проведение эндоскопии со взятием биоптатов из тела и антрального отдела желудка, для гистологического выявления возможного прогрессирования атрофии с развитием кишечной метаплазии, дисплазии или рака желудка.

ВЫВОДЫ

1. При Н.ру1оп-ассоциированном хроническом атрофическом фундальном гастрите развивается функциональная недостаточность главных желез, что сопровождается достоверным снижением сывороточных концентраций пепсино-гена-1, причем степень снижения коррелирует с тяжестью атрофии.

2. При Н.ру1оп-ассоциированном хроническом атрофическом антральном гастрите развивается функциональная недостаточность 0-клеток антрального отдела желудка, что сопровождается достоверным снижением сывороточных концентраций гастрина-17, пропорционально степени тяжести атрофии.

3. Сопоставление данных гистологического и иммуноферментного исследования у пациентов с Н.ру1оп-ассоциированным мультифокальным хроническим гастритом показало достоверное снижение сывороточных концентраций пепси-ногена-1 и гастрина-17 по мере прогрессирования атрофических изменений слизистой оболочки желудка.

4. Достоверное снижение сывороточных концентраций пепсиногена-1 и гаст-рина-17 развивалось у исследуемых пациентов лишь при тяжелом воспалительном повреждении слизистой оболочки, в то время как наличие слабо или умеренно выраженного воспалительного инфильтрата из мононуклеарных клеток не отражалось на уровнях секреции изучаемых метаболитов.

5. Статистически достоверное снижение функциональной активности слизистой оболочки желудка развивалось у исследуемых пациентов лишь при выраженной активности воспалительного повреждения слизистой оболочки, в то время как наличие активного воспаления слабой или умеренной степени не сопровождалось значимыми нарушениями выработки гастрина или пепсиногена в

соответствующих отделах слизистой оболочки желудка.

6. Развитие кишечной метаплазии и дисплазии при хроническом мультифо-кальном H.pylori-ассоциированном гастрите сопровождалось снижением продукции PG-1 при нормальной продукции G-17, что позволяет предположить наличие более тяжелого повреждения фундального отдела, с повышенным риском развития рака желудка в данной локализации.

7. Сывороточные концентрации пепсиногена-1 и гастрина-17 могут служить объектами достоверного скрининга в диагностике атрофии слизистой оболочки соответствующих отделов желудка, но не кишечной метаплазии и дисплазии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении H.pylori-инфекции у пациента с наличием диспепсических жалоб рекомендуется проводить иммуноферментный анализ сыворотки крови для определения концентраций пепсиногена-1 и гастрина-17 с целью выявления атрофического гастрита.

2. При получении результатов серологического скрининга, свидетельствующих о наличии у пациента атрофии слизистой оболочки желудка, данному пациенту показано проведение эндоскопии со взятием биоптатов из тела и ан-трального отдела желудка, для гистологического выявления возможного про-грессирования атрофии с развитием КМ, дисплазии или рака желудка.

3. Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка желательно проводить после серологического скрининга атрофии слизистой оболочки желудка, для более точного суждения о характере выявляемых морфологических изменений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ганус, А.З. Дисплазия эпителия желудка как следствие хронической Helicobacter pylori - инфекции / А.З. Ганус, М.Б. Полякова, В.П. Мернова // XI Итоговая (межвузовская) науч. конф. студентов и молодых ученых: Тез. докл. -Ставрополь, 2003. - С.314-315.

2. Ганус, А.З. Хронический Helicobacter pylori - ассоциированный гастрит как предраковое состояние / А.З. Ганус, М.Б. Полякова, В.П. Мернова // XI

Итоговая (межвузовская) науч. конф. студентов и молодых ученых: Тез. докл. -Ставрополь, 2003.- С.315-316.

3. Мернова, В.П. Морфологические изменения главных желудочных желез при хроническом Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите / В.П. Мернова, Л.В. Кукаренко, А.З. Ганус, М.Б. Полякова // XI Итоговая (межвузовская) науч. конф. студентов и молодых ученых: Тез. докл. - Ставрополь, 2003.- С.358-359.

4. Мернова, В.П. Оценка степени атрофии слизистой оболочки желудка при хронических Helicobacter pylori -ассоциированных гастритах / В.П. Мернова, Л.В. Кукаренко, А.З. Ганус, М.Б. Полякова // XI Итоговая (межвузовская) науч. конф. студентов и молодых ученых: Тез. докл. - Ставрополь, 2003.- С.359-360.

5. Полякова, М.Б.Выявление обсемененности слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori в зонах кишечной метаплазии / М.Б. Полякова, В.П. Мернова, А.З. Ганус // XI Итоговая (межвузовская) науч. конф. студентов и молодых ученых: Тез. докл. - Ставрополь, 2003.- С.381-382.

6. Пасечников, В.Д. Влияние дисрегенераторных изменений эпителия на желудочную секрецию у пациентов с H.pylori - ассоциированы^ хроническим гастритом / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, СМ. Котелевец, А.Н. Мостовов, М.Б. Полякова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Матер. 9-ой Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2003. - Т.13, №5. - Приложение №21. -С. 153.

7. Passetchnikov, V. D. The noninvasive detection of H.pylori-associated gastric precancerous conditions / V. D. Passetchnikov, S. Z. Chukov, S. M. Kotelevets, A. N. Mostovov, M.B. Polyakova // XVIth International Workshop of the European Helicobacter Study Group. - Stockholm, 2003. - A07.26

8. Passetchnikov, V. D. The atrophy of stomach mucosa and the gastrin/pepsinogen production in H.pylori-associated gastritis / V. D. Passetchnikov, S. Z. Chukov, S. M. Kotelevets, A. N. Mostovov, M.B. Polyakova // Internal Journal of Medical Microbiology: 12th International Workshop on Campylobacter, Helicobacter and Related Organisms. - Aarhus, 2003. - AA-06.

9. Пасечников, В.Д. Пренеопластические изменения желудочного эпителия при H.pylori-ассоциированном атрофическом гастрите / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, СМ. Котелевец, А.З. Ганус, М.Б. Полякова // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга: Матер. 5-го Славяно-Балтийского науч. форума «Санкт-Петербург - Гастро - 2003». - Спб, 2003. - №2-3. - С. 130.

10. Пасечников, В.Д. Неинвазивная диагностика предраковых изменений слизистой оболочки желудка / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, С.М. Котелевец, А.Н. Мостовов, М.Б. Полякова, В.П. Мернова // Альманах «Гастроэнтерология 2004»: Сб. рецензированных статей и тезисов к республиканскому семинару «Достижения гастроэнтерологиии в практику».- Минск, 2004.- С.112-119.

11. Passetchnikov, V. D. The possibility of non-invasive diagnosis of gastric mucosal precancerous changes / V. D. Passetchnikov, S. Z. Chukov, S. M. Kotelevets, A. N. Mostovov, V.P. Mernova, M.B. Polyakova // World Journal of Gastroenterology. - 2004. - Vol.10, №21. - P.3146-3150.

12. Громова, Ю.В. Сравнительная частота адаптивных изменений слизистой оболочки желудка при Helicobacter pylori -инфекции / Ю.В. Громова, М.Б. Полякова // XII Итоговая (межвузовская) науч. конф. студентов и молодых ученых: Тез. докл. - Ставрополь, 2004,- С73-74.

13. Полякова, М.Б. Морфо-функциональное обоснование неинвазивной диагностики атрофического гастрита / М.Б. Полякова, Ю.В. Громова // XII Итоговая (межвузовская) науч. конф. студентов и молодых ученых: Тез. докл. / СГМА.- Ставрополь, 2004.- С.116-117.

14. Passetchnikov, V. D. Non-invasive detection of stomach mucosal atrophy / V. D. Passetchnikov, S. Z. Chukov, S. M. Kotelevets, A. N. Mostovov, M.B. Polyakova,V.P. Mernova // Falk Symposium 144. Gastroenterology week: Abstracts. - Freiburg, 2004.-A22.

ПОЛЯКОВА МАРИЯ БОРИСОВНА

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подл, к печати 09.11.2004. Заказ 154. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная Усл. изд. л. 1,0. Тираж 100 экз.

Отдел оперативной полиграфии СНИИЖК г. Ставрополь, пер. Зоотехнический 15

Оглавление диссертации Полякова, Мария Борисовна :: 2005 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методика гистологического исследования слизистой обо- 44 лочки желудка

2.2.2. Определение уреазной активности в биоптатах СОЖ

2.2.3. Методика иммуноферментного исследования концентраций пепсиногена-1 и гастрина-17 и выявления анти-Н.ру1оп-

§0 в сыворотке крови

2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ ПРИ Н.ру1оп-АССОЦИИРОВАННОМ ХРОНИЧЕСКОМ ГАСТРИТЕ

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

3.1. Морфофункциональные сопоставления в зависимости от наличия и степени выраженности атрофии слизистой оболочки тела желудка

3.2. Морфофункциональные сопоставления в зависимости от наличия и степени выраженности атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка

3.3. Морфофункциональные сопоставления в зависимости от наличия и степени выраженности мультифокальной атрофии слизистой оболочки желудка

3.4. Морфофункциональные сопоставления в зависимости от наличия и степени выраженности воспалительного повреждения слизистой оболочки желудка

3.4.1. Сопоставление степени выраженности мононуклеарной инфильтрации слизистой оболочки желудка и сывороточных концентраций О-17 и РО

3.4.2. Сопоставление степени активности гастрита и сывороточных концентраций С-17 и Рв

3.5. Морфофункциональные сопоставления при предраковых изменениях слизистой оболочки желудка

3.5.1. Изучение сывороточных концентраций О-17 и РО-1 при развитии кишечной метаплазии желудочного эпителия

3.5.2. Изучение сывороточных концентраций С-17 и РО-1 при развитии дисплазии желудочного эпителия

3.6. Статистические измерения при предраковых изменениях слизистой оболочки желудка

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Полякова, Мария Борисовна, автореферат

Актуальность проблемы

В настоящее время имеется широкий круг вопросов, связанных с диагностикой критических этапов желудочного канцерогенеза - желудочной эпителиальной атрофии, кишечной метаплазии и дисплазии. В соответствии с этим, крайне актуальна идентификация среди пациентов с диспепсией тех, кто нуждается в динамическом наблюдении с целью раннего выявления пре-неопластических изменений в слизистой оболочке желудка. Атрофический гастрит представляет собой тяжелое заболевание, которому часто уделяют недостаточно внимания. Взаимосвязь между гастритом, атрофическим гастритом и неопластическими изменениями слизистой оболочки желудка основана на том факте, что Н.ру1оп-ассоциированное воспаление и атрофические изменения нарушают физиологическую активность желудка и влияют на процессы контроля пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток [78,81]. Риск развития рака желудка повышается параллельно степени тяжести атрофического гастрита. Он высок у пациентов с тяжелым атрофическим гастритом при локализации процесса в антральном отделе желудка и может увеличиваться многократно, если тяжелая атрофия выявляется одновременно в фундальном и антральном отделах [81,222]. В настоящее время доказано, что скрининг и эрадикация Н.ру1оп являются экономически эффективным методом профилактики рака желудка [132,140,143,172,182]. В практической работе врачей-гастроэнтерологов эндоскопическое исследование с прицельной биопсией является единственным методом диагностики атрофического гастрита и его тяжелых последствий. Однако данное исследование является инвазивной процедурой, требующей больших затрат человеческих и материальных ресурсов. Кроме того, для Н.ру1оп-инфекции и ее последствий в виде хронического атрофического гастрита весьма характерна выраженная очаговость изменений, поэтому для получения правильного морфологического заключения о характере патологического процесса критически важным является адекватное взятие биоптатов во время эндоскопии, что далеко не всегда достигается в условиях амбулаторного звена. В силу этого морфологическое исследование слизистой оболочки желудка не может быть скринин-говым методом диагностики и профилактики рака желудка. Вместе с тем раннее выявление в слизистой оболочке желудка атрофии и последующих морфологических изменений, считающихся предраковыми, - кишечной метаплазии и дисплазии - является непременным условием профилактики рака желудка. Одним из путей решения данной проблемы является биохимическая верификация морфологических изменений слизистой оболочки желудка путем определения диагностических биомаркеров поражения фундального и антрального отделов желудка. В настоящее время появились методы серологического скрининга атрофии желудка, основанные на применении метода иммуноферментного анализа, выявляющие функциональную недостаточность слизистой оболочки желудка [130,140,217].

Принимая во внимание известные взаимоотношения между морфологическим состоянием и функциональной активностью слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка и секрецией, соответственно, пепсиноге-на-1 (Р01) и гастрина-17 (017), мы предприняли настоящее исследование.

Цель исследования

Провести морфофункциональные сопоставления у пациентов с Н.ру1оп-ассоциированным хроническим атрофическим гастритом при различной степени выраженности атрофии, а также при развитии кишечной метаплазии и дисплазии в слизистой оболочке желудка.

Задачи исследования:

- Изучить биоптаты слизистой оболочки желудка, полученные у пациентов с Н.ру1оп-ассоциированным хроническим атрофическим гастритом, с оценкой выраженности воспалительных и атрофических изменений

- Определить сывороточные концентрации пепсиногена-1 и гастрина-17 у исследуемых пациентов при помощи тестовой панели В10Н1Т ОаБ^оРапе!

- Сопоставить полученные морфологические и серологические данные в зависимости от наличия и степени выраженности воспалительных и атро-фических изменений слизистой оболочки желудка

- На основании полученных данных уточнить механизмы структурно-функциональных нарушений при Н.ру1оп-ассоциированном хроническом атрофическом гастрите и предложить алгоритм обследования пациентов с этим заболеванием.

Научная новизна работы

Впервые на большом клиническом материале предпринято комплексное изучение проблемы неинвазивной диагностики предраковых изменений слизистой оболочки желудка при хроническом Н.ру1оп-ассоциированном гастрите.

Показана возможность достоверной неинвазивной диагностики атрофического гастрита с помощью иммуноферментного анализа сыворотки крови

Уточнены морфологические изменения слизистой оболочки желудка в зависимости от сывороточных концентраций биологических маркеров функциональной активности различных отделов желудка - пепсиногена-1 и гаст-рина-17

Охарактеризованы основные патологические процессы, развивающиеся в слизистой оболочке желудка при хронической Н.ру1оп- инфекции, диагностируемые только морфологическим методом, - кишечная метаплазия и дис-плазия эпителия желудка — в плане их пренеопластического потенциала.

Практическая и теоретическая значимость работы

Результаты исследования имеют существенное значение для теории и практики здравоохранения.

Полученные данные позволили выработать прогностические критерии развития Н.ру1оп-ассоциированного хронического атрофического гастрита: оценка степени функциональной недостаточности слизистой оболочки желудка в зависимости от выраженности ее морфологических изменений.

Получены новые данные о динамике морфологических проявлений Н.ру1оп-ассоциированного атрофического гастрита, которые будут полезны при исследовании биопсийного материала в практике врачей-патологов.

Результаты исследования позволили уточнить роль морфологических последствий хронической Н.ру1оп-инфекции - воспалительных и адаптивных изменений - в нарушении функции различных отделов слизистой оболочки желудка.

Положения, выносимые на защиту:

- У пациентов с Н.ру1оп-ассоциированным хроническим гастритом выявление сниженных сывороточных концентраций пепсиногена-1 и гастри-на-17 коррелирует с гистологической картиной атрофии соответствующего отдела желудка, при этом имеет место обратная сильная корреляционная зависимость между морфологическими и серологическими показателями: увеличение степени атрофии слизистой оболочки желудка сопровождается достоверным снижением уровня изученных биомаркеров в сыворотке крови.

- Использованный в исследовании метод комбинации патогистологическо-го исследования биоптатов слизистой оболочки желудка и иммунофер-ментного анализа сыворотки крови способствовал разграничению случаев истинной атрофии и псевдоатрофии, обусловленной воспалительной инфильтрацией слизистой оболочки.

- При развитии хронического H.pylori-ассоциированного атрофического гастрита в слизистой оболочке желудка создаются условия для возникновения пренеопластических и неопластических изменений, которые не выявляются иммуноферментным методом и требуют своевременной морфологической диагностики.

Апробация работы Материалы диссертации изложены в 14 печатных работах в зарубежных, центральных и региональных печатных изданиях, доложены на XI и XII Итоговых (межвузовских) научных конференциях студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2003, 2004 гг), 9-й Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2003 г), 5-й Объединённой Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Санкт-Петербург - Гастро - 2003», международных симпозиумах: The XVI International Workshop of the European Helicobacter Study Group. - Stockholm, September 3-6, 2003; 12th International Workshop on Campylobacter, Helicobacter and Related Organisms. - Aarhus, September 6-10, 2003; Falk Symposium 144. Gastroenterology week. - Freiburg, October 16-17, 2004.

Апробация работы проведена на объединенном заседании кафедры патологической анатомии и кафедры терапии последипломного образования врачей Ставропольской государственной медицинской академии.

Заключение диссертационного исследования на тему "Морфофункциональные сопоставления при H. pylori-ассоциированном хроническом атрофическом гастрите"

выводы

1. При Н.ру1оп-ассоциированном хроническом атрофическом фун-дальном гастрите развивается функциональная недостаточность главных желез, что сопровождается достоверным снижением сывороточных концентраций пепсиногена-1, причем степень снижения коррелирует с тяжестью атрофии.

2. При Н.ру1оп-ассоциированном хроническом атрофическом ан-тральном гастрите развивается функциональная недостаточность клеток антралыюго отдела желудка, что сопровождается достоверным снижением сывороточных концентраций гастрина-17, пропорционально степени тяжести атрофии.

3. Сопоставление данных гистологического и иммуноферментного исследования у пациентов с Н.ру1оп-ассоциированным мультифо-кальным хроническим гастритом показало достоверное снижение сывороточных концентраций пепсиногена-1 и гастрина-17 по мере прогрессирования атрофических изменений слизистой оболочки желудка.

4. Достоверное снижение сывороточных концентраций пепсиногена-1 и гастрина-17 развивалось у исследуемых пациентов лишь при тяжелом воспалительном повреждении слизистой оболочки, в то время как наличие слабо или умеренно выраженного воспалительного инфильтрата из мононуклеарных клеток не отражалось на уровнях секреции изучаемых метаболитов.

6. Развитие кишечной метаплазии и дисплазии при хроническом мультифокальном Н.ру1оп-ассоциированном гастрите сопровождалось снижением продукции Рв-1 при нормальной продукции О-17, что позволяет предположить наличие более тяжелого повреждения фундального отдела, с повышенным риском развития рака желудка в данной локализации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении Н.ру1оп-инфекции у пациента с наличием диспепсических жалоб рекомендуется проводить иммуноферментный анализ сыворотки крови для определения концентраций пепсиногена-1 и гастрина-17 с целью выявления атрофического гастрита.

2. При получении результатов серологического скрининга, свидетельствующих о наличии у пациента атрофии слизистой оболочки желудка, данному пациенту показано проведение эндоскопии со взятием биоптатов из тела и антрального отдела желудка, для гистологического выявления возможного прогрессирования атрофии с развитием КМ, дисплазии или рака желудка.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Полякова, Мария Борисовна

1. Аруин, Л. И. Методы диагностики H.pylori-инфекции в слизистой оболочке желудка /Л.И. Аруин, И.А. Смотрова, A.A. Ильченко // Арх. патологии. -1988.-№2.-С.13-18.

2. Аруин, Л.И. Н. pylori и хронизация гастродуоденальных язв / Л.И. Аруин // Клин. медицина.-2000.-№3.- С.60-64.

3. Аруин, Л.И. Новая международная классификация гастритов / Л.И. Аруин // Арх.патологии. 1991. - Вып. 8. - С.48-54.

4. Аруин, Л.И. Хронический гастрит / Л.И. Аруин, П.Я. Григорьев, В.А. Исаков.- Амстердам, 1993. 356 с.

5. Аруин, Л.И. Метод оценки обсемененности слизистой оболочки желудука H.pylori / Л.И. Аруин, В.А. Исаков // Арх. патологии.- 1995.-№3.- С.75-76.

6. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. М., 1998. - 483 с.

7. Баженов, Л. Г. Диагностика H.pylori-инфекции / Л.Г. Баженов, И.Н. Пере-пелова// Микробиол. журн. 1997.-№3.- С.100-101.

8. Баженов, Л. Г. Цитологический метод в диагностике Helicobacter pylori / Л.Г. Баженов, Н.У. Ходжаева, P.A. Садыков // Клин. лаб. диагностика. 1993. -№5. - С. 19-22.

9. Баранская, Е.К. Язвенная болезнь и инфекция Helicobacter pylori / E.K. Баранская // Русский мед. журн. 2000. - Т.2, AI» 1.

10. Богомаз, В.М., Дынник О.Б. Серологическая диагностика инфицированно-сти Helicobacter pylori методом иммуноферментного анализа / В.М. Богомаз, О.Б. Дынник // Украшський медичний часопис. 2001. - Т.9-10, № 5(25). - С. 108-110.

11. Вашакмадзе, JI.A. Результаты паллиативных операций при раке желудка / J1.A. Вашакмадзе, A.B. Бутенко, О.В. Пикин // Росс, онкол. журн. 2000. -№ 5. - С. 32-35.

12. Вашакмадзе, JI.A. Комбинированное лечение рака желудка / J1.A. Вашакмадзе, С.Л.Дарьялова, JI.A. Бабаян // Тез. докл. Росс. науч. конф. М., - 1996. - С. 54-56.

13. Вашакмадзе, JI.A. Место паллиативных операций в лечении распространенного рака желудка: современное состояние проблемы / JI.A. Вашакмадзе, О.В. Пикин // Росс, онкол. журн. 2000. - № 5. - С. 47-51.

14. Гарин, A.M. Роль противоопухолевых лекарств в лечении больных раком желудка / A.M. Гарин, И.С. Базин // Терапевт, архив. 1997. - № 2. - С. 16-18.

15. Геллер, JI. И. Синдром неязвенной диспепсии / Л.И. Геллер, Г.А. Бессонова, В.Ф. Петренко // Клин, медицина. 1993. - № 1. - С. 22-25.

16. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц //- М: Практика, 1998.-459 с.

17. Гребенев, A. JI. Цитологический метод в диагностике Helicobacter pylori /

18. A.Jl. Гребенев, T.JI. Лапина, С.А. Склянская // Клин. лаб. диагностика. 1995.- № 6. С. 104-105.

19. Григорьев, П. Я. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori / П.Я. Григорьев,

20. B.Г. Жуховицкий, Э.П.Яковенко // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. 1998. - Т. 8, № 4. - С. 6-9.

21. Григорьев, П. Я. Методы диагностики Helicobacter pylori-инфекции / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко // Рос. мед. журн.- 1996. № 6. - С. 56-59.

22. Григорьев, П.Я. Современные представления об этиологии и патогенезе язвенной болезни / П.Я. Григорьев, В.А. Исаков // Вестн. АМН СССР. 1990.- №3.-С. 60-64.

23. Денисов, Л.Е. Заболеваемость раком желудка / Л.Е. Денисов, H.H. Виноградова // Клин, медицина. 1994 . - № 3. - С. 3-6.

24. Денисов, Л.Е. Современное состояние заболеваемости раком желудка / Л.Е. Денисов, H.H. Виноградова, Т.Н. Ушакова // Хирургия. 1997. - № 3.1. C.21-24.

25. Домарадский, И. В. Helicobacter pylori и его роль в патологии / И.В. Дома-радский, В.А. Исаков // Микробиол. журн. 2000. - №1. - С. 23-27.

26. Ивашкин, В. Т. Helicobacter pylori от научных исследований к клинической практике / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина // Диагностика и лечение. - 1996. -№ 11.-С. 3-10.

27. Ивашкин, В.Т. Helicobacter pylori: биологические характеристики, патогенез, перспективы эрадикации / В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1997. Т. 7, №1. - С.21-27.

28. Ивашкин, В.Т. О патогенной роли Helicobacter pylori / В.Т. Ивашкин, С.Д. Положенцев, В.К. Султанов // Терапевт, архив. 1993. - № 2. - С.11-13.

29. Исаков, В.А. Лечение язвенной болезни, ассоциированной с H.pylori: достижения и нерешенные проблемы / В.А. Исаков // Клиническая фармакология и терапия. 1997. -№1. - С. 12-17.

30. Конорев, М.Р. Современные представления о Helicobacter pylori / М.Р. Ко-норев, A.M. Литвяков, Л.П. Титов // Медицинские новости. 1998. - №7. - С. 15-20.

31. Лазарев, А.Ф. Оптимизация методов хирургического и лекарственного лечения рака желудка / А.Ф. Лазарев, Я.II. Шойкет .- Барнаул, 1996. 181 с.

32. Лапина, Т. Л. Диагностика H.pylori инфекции / Т.Л. Лапина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999. - Т. 9, № 2. - С. 41-45.

33. Лечение и профилактика онкологических заболеваний // Сост. Авдеева Л.В. Д.; Сталкер. - 1998. - 158с.

34. Мегро, Ф. Эпидемиология Hp-инфекции // Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori: II Международный симпозиум "Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения". М., 1998. -С. 1.

35. Минушкин, О. Н. Диагностические подходы к H.pylori-инфекции / О.Н. Минушкин, Н.Ю. Васильева // Кремлевская медицина. 1998. - № 2. - С. 9-11.

36. Минушкин, О.Н. Сравнение чувствительности и специфичности различных методов выявления H.pylori-инфекции / О.Н. Минушкин, Н.Ю. Васильева, В.И. Минаев// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. -Т. 7, №4.-С. 6-10.

37. Морозов, И. А. Морфологические изменения при H.pylori инфекции в слизистой оболочке желудка / И.А. Морозов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999. - Т. 9, № 2. - С. 46-48.

38. Морозов, И.А. Морфологические аспекты HP-инфекции в желудке / И.А. Морозов // Материалы 6-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori.- Омск, 1997. С. 19-23.

39. Морозов, И.А. Проблемы морфологической диагностики H.pylori в желудке // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии / И.А. Морозов. М.: "Триада-Х", 1999. - С. 117-121.

40. Пасечников, В.Д. Значение геномной гетерогенности штаммов H.pylori в развитии ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2000. - Т.10, №3. - С.7-11.

41. Пасечников, В.Д. Морфофункциональные проявления атрофии слизистой оболочки желудка при H.pylori ассоциированном гастрите / В.Д. Пасечников, С.М. Котелевец, С.З. Чуков // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - Т. 14, №1. - С.26-32.

42. Пасечников, В.Д. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на Helicobacter pylori-инфекцию/ В.Д. Пасечников, С.З. Чуков // Клин, медицина. 2000. -№11. - С.9-13.

43. Пасечников, В.Д. Определяют ли факторы вирулентности H.pylori характер гастродуоденальной патологии? / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2001. - Т.9, №2. - Приложение №13.-С.74-81.

44. Пасечников, В.Д. Эпидемиология рака желудка / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2002. — Т. 12, №3.1. С.18-26.

45. Пасечников, В.Д.Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на Helicobacter pylori при язвенной болезни / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, Н.В. Журбина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопрок-тол. 1998. - Т.8, №3. - С.41-45.

46. Сафонова, Н.В. Гастрит, язвенная болезнь и хеликобактериоз / Н.В. Сафонова, А.Б. Жебрун. Спб., 1995. - С.74-84.

47. Серебрянская, М. В. Иммуноферментный анализ в диагностике НР-инфекции / М.В. Серебрянская // Клин, медицина. 1994. - Т. 72, № 6. - С. 4042.

48. Татаринов, П.А. Helicobacter pylori: роль в развитии патологии желудочно-кишечного тракта, методы диагностики, подходы к лечению / П.А. Татаринов,

49. A.Н. Грацианская // Педиатрия.- 1998.- №2.- С. 92-97.

50. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 1997 году /

51. B.И. Чиссов, В.В. Старинский, JT.B. Ременник. -М, 1999.-25 с.

52. Щербаков, П.Л. Эпидемиология пилорического геликобактериоза / П.Л. Щербаков, М.А. Квирквелия // Науч.-практ. журн. Диагностика и Лечение: Материалы III сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. -Архангельск, 1996. С.25-26.

53. Achtman, М. Recombination and clonal groupings within Helicobacter pylori from different geographical regions / M. Achtman, T. Azuma, D.E. Berg // Mol. Microbiol. 1999. - Vol.32. - P.459-470.

54. Andrew, A. Observer variation in the assessment of chronic gastritis according to the Sydney system. Histopathology / A. Andrew, J.I. Wyatt, M.F. Dixon. 1994. - Vol.25. -P.317-322.

55. Annibale, B. Atrophic body gastritis: distinct features associated with Helicobacter pylori infection. Helicobacter / B. Annibale, M. Marignan, C. Azzoni.1997.-Vol.2.-P.57-64.

56. Anti, M. Epithelial cell turnover and apoptosis / M. Anti, A. Armuzzi, G. Gas-barrini // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 30, Suppl. 3. - P.276-278.

57. Appelmelk, B.J. Molecular mimicry between Helicobacter pylori and the host / B. J. Appelmelk, R. Negrmi, A.P. Moran // Trends Microbiol. 1997. - Vol. 5. -P.70 -73.

58. Atherton, J.C. H. pylori virulence factors / J.C. Atherton // Br. Med. Bull.1998. Vol. 54, №1. - P. 105-120.

59. Azuma, T. The role of the HLA-DQA1 gene in resistance to atrophic gastritis and gastric adenocarcinoma induced by Helicobacter pylori infection / T. Azuma, S. I to, F. Sato //Cancer. 1998. - Vol. 82. - P. 1013-1018.

60. Baker, S.J. Suppression of human colorectal carcinoma cell growth by wildtype p53 / SJ. Baker, S. Markowitz, E.R. Fearon // Science. 1990. - Vol. 249. -P.912-915.

61. Borch, K. The ratio of pepsinogen A to pepsinogen C: a sensitive test for atrophic gastritis / K. Borch, C.K. Axelsson, H. Halgreen // Scand. J. Gastroenterol. -1989.-Vol. 24.-P. 870-876.

62. Borody, T.J. Apparent reversal of early gastric mucosal atrophy after triple therapy for Helicobacter pylori / T.J. Borody, P. Andrews, E. Jankiewicz // Am. J. Gastroenterol. 1993. - Vol.88. - P. 1266-1268.

63. Borody, T.J. Eradication of Helicobacter pylori may not reverse severe gastric dysplasia / T.J. Borody, I.W. Clark, P. Andrews // Am. J. Gastroenterol. 1995. -Vol. 90. - P.498-499.

64. Cayla, R. Long term follow-up of chronic gastritis after persistent Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer patients / R. Cayla, B. Caries, A. de Mascarel

65. Gastroenterology. 1995. - Vol.108. - A68.

66. Correa, P. Chemoprevention of gastric dysplasia: Randomized trial of antioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy / P. Correa, E.T.H. Fontham, J.C. Bravo // J. Natl. Cancer Inst. 2000. - Vol.92. - P.l 881 -1888.

67. Correa, P. A human model of gastric carcinogenesis / P. Correa // Cancer Res. -1988. -Vol.48.-P.3554-3560.

68. Correa, P. Chronic gastritis: a clinico-pathological classification / P. Correa // Am. J. Gastroenterol. 1988. - Vol.83. - P.504-509.

69. Correa, P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis review. / P. Correa // Am. J. Surg. Pathol. 1995. - Vol.19. - Suppl. 1. - P.37-43.

70. Correa, P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process / P. Correa // First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention: Cancer Res. 1992. - Vol.52. - P.6735-6742.

71. Correa, P. Is gastric carcinoma an infectious disease? / P. Correa // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.325. - P.1170-1171.

72. Correa, P. A model for gastric cancer epidemiology / P. Correa, W. Haenszel, C. Cuello // Lancet. 1975. - Vol.2. - P.58-59.

73. Correa, P. Gastric precancerous process in a high risk population: cohort follow-up / P. Correa, W. Haenszel, C. Cuello // Cancer Res. 1990. - Vol.50. -P.4737-4740.

74. Cover, T.L. Helicobacter pylori: a bacterial cause of gastritis, peptic ulcer disease and gastric cancer / T.L. Cover., M.J. Blaser // American Society of Microbiology News. 1995. - Vol.61. - P.21-26.

75. Craanen, M.E. Intestinal metaplasia and Helicobacter pylori: an endoscopic bioptic study of the gastric antrum / M.E. Craanen, W. Dekker, P. Blok // Gut. -1992.-Vol.33.-P. 16-20.

76. Craanen, M.E., Blok P, Dekker W et al. Subtypes of intestinal metaplasia and Helicobacter pylori./ Craanen, M.E., Blok P., Dekker W // Gut. 1992. - Vol. 33. -P.597-603.

77. Crabtree, J. Immunologic aspects of H. pylori. Infection and malignant transformation of B-cells / J. Crabtree, J. Spenser // Semin. Gastrointest. Dis. 1996. -Vol.7. -P.l-11.

78. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection The Maastricht Consensus Report //Gut. 1997. - Vol. 41. - P.8-13.

79. Danesh, J. Helicobacter pylori infection and gastric cancer: systematic review of the epidemiological studies / J. Danesh // Aliment Pharmacol. Ther. 1999. -Vol. 13.-P. 851-856.

80. De Dombal, F.T. The British Society of Gastroenterology early gastric can-cer/dysplasia survey: an interim report / F.T. De Dombal, A.B. Price, H. Thompson //Gut. 1990.-Vol. 31.-P.l 15-120.

81. Den Hartog, G. Plasma gastrin responses to bombesin and antral gastrin concentrations in patients with the intestinal type gastric cancer / G. Den Hartog, J.B. Jansen, D.J. Schaardenburg // Cancer Res. 1988. - Vol. 48. - P.2296-2298.

82. Dixon, M.F. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994 / M.F. Dixon, R.M. Genta, J.H. Yardley // Am. J. Surg. Pathol. 1996. - Vol.20. -P.l 161-1181.

83. Dixon, M.F. Pathophysiology of Helicobacter pylori infection / M.F. Dixon // Scand. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 201. - P.7-10.

84. Dunn, B.E. Induction of gastric dysplasia by H. felis in p53-deficient mice / B.E. Dunn, S.H. Phadnis, J. Henderson//Gut. 1995. - Vol. 37. - Suppl.l. - A40.

85. Ectors, N. The prognostic value of sulphomucin positive intestinal metaplasia in the development of gastric cancer / N. Ectors, M.F. Dixon // Histopathology. -1986. Vol. 10.-P.1271-1277.

86. Eidt, S. Antral intestinal metaplasia in Helicobacter pylori gastritis / S. Eidt, M. Stolte // Digestion. 1994. - Vol. 55. - P. 13-18.

87. Eidt, S. Prevalence of intestinal metaplasia in Helicobacter pylori gastritis / S. Eidt, M. Stolte // Scand. J. Gastroenterol. 1994. - Vol.29. - P.607-610.

88. El-Omar, E.M. Helicobacter pylori infection and chronic gastric acid hypose-cretion / E.M. El-Omar, K. Oien, A. El-Nujumi // Gastroenterology. 1997. -Vol.113.-P. 15-24.

89. Faick, V.G. Gastric dysplasia: inter-observer variation, sulphomucm staining and nucleolar organizer region counting / V.G. Faick, M.R. Novelli, N.A. Wright // Histopathology. 1990. - Vol. 16. - P. 141 -149.

90. Faigel, D.O. Histological predictors of active Helicobacter pylori infection / D.O. Faigel, E.E. Furth, M. Childs M // Dig. Dis. Sci. 1996. - Vol.41. - P.937-943.

91. Farber, E. Cancer development and its natural history. A cancer prevention perspective / E. Farber// Cancer. 1988. - Vol.62. - P. 1676-1679.

92. Farber, E. Reversible and irreversible lesions in processes of cancer development/E. Farber//I ARC Sci. Publ. 1980. - P. 143-151.

93. Farinati, F. H. pylori eradication and gastric precancerous lesions / F. Fari-nati, F. Foschia, F. Di Mario // Gastroenterology. 1998. - Vol.115. - P.512-514.

94. Figura, N. Helicobacter pylori factors involved in the development of gastro-duodenal mucosal damage and ulceration. / N. Figura // J. Clin. Gastroenterol. -1997. Vol. 25. - Suppl.l. - P.149-163.

95. Filipe, M.I. Intestinal metaplasia types and the risk of gastric cancer: a cohort study in Slovenia / M.I. Filipe, N. Munoz, I. Matko // Int. J. Cancer. 1994. - Vol. 57. - P.324-329.

96. Filipe, M.I. Incomplete sulphomucin-secreting intestinal metaplasia for gastnc cancer preliminary data from a prospective study from three centres / M.I.

97. Filipe, F. Potet, W.V. Bogomoletz // Gut. 1985. - Vol.26. - P.1319-1326.

98. Fogt, F. Distinction between dysplasia-associated lesion or mass (DALM) and adenoma in patients with ulcerative colitis / F. Fogt, S.J. Urbanski, M.E. Sanders // Hum. Pathol. 2000. - Vol.31. - P.288-291.

99. Forbes, G.M. Long-tern follow-up of gastric histology after Helicobacter pylori eradication / G.M. Forbes, J.R. Warren, M.E. Glaser // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol.11. -P.670-673.

100. Fox, J.G. Hypertrophic gastropathy in Helicobacter felis-infected wild-type C57BL/6 mice and p53 hemizygous transgenic mice / J.G. Fox, X. Li, R.J. Cahill // Gastroenterology. 1996. - Vol. 110. - P. 155-166.

101. Fox, J.G. Helicobacter mustelae associated gastric adenocarcinoma in ferrets (Mustela putonus furo) / J.G. Fox, C.A. Dangler, W. Sager // Vet. Pathol. -1997.-Vol.34.-P.225-229.

102. Genta, R.M. Gastric precancerous lesions: heading for an international consensus / R.M. Genta, M. Rugge // Gut. 1999. - Vol.45. - Suppl.l. - P. 15-18.

103. Genta, R.M. Changes in the gastric mucosa following eradication of Helicobacter pylori / R.M. Genta, G.M. Lew, D.Y. Graham // Mod. Pathol. 1993. -Vol.6.-P.281-289.

104. Genta, R.M. Gastric atrophy and atrophic gastritis. Nebulous concepts in search of a definition / R.M. Genta // Aliment Pharmacol. Ther. 1998. - Vol.12. -Suppl.l.-P. 17-23.

105. Genta, R.M. Recognizing atrophy: another step toward a classification of gastritis / R.M. Genta//Am. J. Surg. Pathol. 1996. - Vol.20. - Suppl.l. - P.23-30.

106. Goldstein, N.S. Gastric epithelial dysplasia and adenoma: historical review and histological criteria for grading / N.S. Goldstein, K,J. Lewin // Hum. Pathol.1997. Vol.28. -P.127-133.

107. Gong, C. KRAS mutations predict progression of preneoplastic gastric lesions / C. Gong, R. Mera, J.C. Bravo // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999. -Vol.8. - P. 167-171.

108. Griffiths, A.E. Do intestinal metaplasia and gastric atrophy reverse after H. pylori? / A.E. Griffiths, M.R. Thursz, M.M. Walker // Gut. 1997. - Vol.41. -Suppl. 1.-A48.

109. Hallissey, M.T. Evaluation of pepsinogen A and gastrin-17 as markers of gastric cancer and high-risk pathologic conditions / M.T. Hallissey, J.A. Dunn, J.W. Fielding// Scand. J Gastroenterol. 1994. - Vol.29. - P.l 129-1134.

110. Hamamoto, T. Altered microsatellites in incomplete-type intestinal metaplasia adjacent to primary gastric cancers / T. Hamamoto, H. Yokzaki, S. Semba // J. Clin. Pathol. 1997. - Vol. 50. - P. 841-846.

111. Haruma, K. Eradication of Helicobacter pylori reverses intestinal metaplasia in patients with severe atrophic gastritis / K. Haruma, M. Mihara, T. Kamada // Gastroenterology. 1997. - Vol.112/ - Suppl. - A142.

112. Heilmann, K.J.L. Loss of differentiation in intestinal metaplasia in cancerous stomachs. A comparative morphologic study / K.J.L Heilmann, W.W. Hopker // Pathol. Res. Pract. 1979. - Vol.164. - P.249-58.

113. Hirayama, F. Induction of gastric ulcer and intestinal metaplasia in Mongolian gerbils infected with Helicobacter pylori / F. Hirayama, S. Takagi, H. Kusu-hara//J. Gastroenterol. 1996. - Vol.31. - P.755-757.

114. Honda, S. Development of Helicobacter pylori induced gastric carcinoma in Mongolian gerbils / S. Honda, T. Fujioka, M.Tokieda // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P.4255-4259.

115. Huang, J-Q. Meta-analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric cancer / J-Q. Huang, S. Sridhar, Y. Chen // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. -P. 1169-1179.

116. Hunt, J.D. KRAS mutations are not predictive for progression of preneoplastic gastric lesions / J.D. Hunt, R. Mera, A. Strimas // Cancer Epidemiol. Bio-markers Prev. 2001. - Vol.10. -P.79-80.

117. Hunter, F.M. Serum pepsinogens as markers of response to therapy for Helicobacter pylori gastritis / F.M. Hunter, P. Correa, E. Fontham // Dig. Dis. Sei. -1993.-Vol.38.-P.2081-2086.

118. Ierardi, E. Effect of Helicobacter pylori eradication on gastric epithelial proliferation. Relationship with ras oncogene p21 expression / E. Ierardi, A. Francavilla, Т. Balzano // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol.29, № 3. - P.214-219.

119. Ierardi, E. Effect of Helicobacter pylori eradication on intestinal metaplasia and gastric epithelium proliferation / E. Ierardi, R. Francavilla, С. Panella // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol.29, №5. - P.470-475.

120. Imai, T. Chronic gastritis in Japanese with reference to high incidence of gastric carcinoma / T. Imai, T. Kubo, H. Watanabe // J. Nati. Cancer Inst. 1971. -Vol.47.-P.179-195.

121. Ito, S. Vacuolating cytotoxin produced by Helicobacter pylori derived from patients living in two areas of Japan in which the prevalence of atrophic gastritis was different / S. Ito, H. Murakita, M. Hirai // Gastroenterology. 1996. - Vol. 110. - A142.

122. Jass, J.R. Neoplastic progression occurs through mutator pathways in hyper-plasic polyposis of the colorectum / J.R. Jass, H. lino, A. Ruszkiewicz // Gut. -2000. Vol.47. - P.43-49.

123. Jass, J.R. Role of intestinal metaplasia in the histogenesis of gastric carcinoma. / J.R. Jass // J. Oin Pathol. 1980. - Vol.33. - P.801-810.

124. Kekki, M. Serum pepsinogen I and gastrin in screening of severe atrophiccorpus gastritis / M. Kekki, I.M. Samloff, K. Varis // Scand. J. Gastroenterol. -1991.- Vol.186. -P.109-116.

125. Kimura, K. Gastritis in the Japanese stomach / K. Kimura, K. Satoh, K. Ido // Scand. J. Gastroenterol. 1996. - Vol.31. - Suppl.214. - P. 17-23.

126. Kodama, M. p53 expression in gastric mucosa with Helicobacter pylori infection / M. Kodama, T. Fujioka, R. Kodama // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. -Vol.13.-P.215-219.

127. Kokkola, A. Risk of gastric carcinoma in patients with mucosal dysplasia associated with atrophic gastritis: a follow up study / A. Kokkola, R. Haapiainen, F. Laxen // J. Clin. Pathol. 1996. - Vol. 49. - P. 979-984.

128. Kokkola, A. The effect of Helicobacter pylori eradication on the natural course of atrophic gastritis with dysplasia / A. Kokkola, P. Sipponen, H. Rautelin // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol.16. - P.515-520.

129. Koktysz, R. Grading of gastric epithelial dysplasia. An interobserver study and analysis of diagnostic criteria / R. Koktysz, K.W. Zielinski, A. Kulig // Pol. J. Pathol. 1997. - Vol.48. - P.5-14.

130. Konturek, P.C. Helicobacter pylori induces apoptosis in gastric mucosa through an upregulation of Bax expression in humans / P.C. Konturek, P. Pierz-chalski, S.J. Konturek // Scand. J. Gastroenterol. 1999. - Vol.34. - P.375-383.

131. Kuipers, E. J. Review article: exploring the link between Helicobacter pylori and gastric cancer / E. J. Kuipers // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol.13. -Suppl.l. - P.3-11.

132. Kuipers, E.J. Long-term sequelae of Helicobacter pylori gastritis / E. J. Kuipers, A.M. Uyterlinde, A.S. Pena// Lancet. 1995. - Vol.345. - P. 1525-1528.

133. Kuniyasu, H. Helicobacter pylori infection and carcinogenesis of the stomach

134. H. Kuniyasu, W. Yasui, H. Yokozaki // Langenbecks Arch Surg. 2000. -Vol.385, №2.-P.69-74.

135. Kurihara, N. Characteristics of Helicobacter pylori strains isolated from patients with different gastric diseases / N. Kurihara, S. Kamiya, H. Yamaguchi // J. Gastroenterol. 1998. - Vol.33. - Suppl.10. - P.10-13.

136. Landis, J.R. An application of hierarchical kappa-type statistics in the assessment of majority agreement among multiple observers / J.R. Landis, G.G. Koch // Biometrics. 1977. - Vol.33. - P.363-374.

137. Lansdown, M. High grade dysplasia of the gastric mucosa: a marker for gastric carcinoma / M. Lansdown, P. Quirke, M.F. Dixon // Gut. 1990. - Vol. 31. - P. 977-983.

138. Lauwers, G.Y. Gastric epithelial dysplasia / G.Y. Lauwers, R.H. Riddell // Gut. 1999. - Vol. 45. - P.784-790.

139. Lauwers, G.Y. Evaluation of gastric biopsies for neoplasia: differences between Japanese and Western pathologists / G.Y. Lauwers, M. Shimizu, P. Correa // Am. J. Surg. Pathol. 1999. - Vol.23. - P.511-518.

140. Lee, J.E. Association of gastric adenocarcinoma with the HLA class II gene DQB 1*0301 / J.E. Lee, A.M. Lowy, W.A. Thompson // Gastroenterology. 1996. -Vol.111.-P. 426-432.

141. Lewin, K.J. Nomenclature problems of gastrointestinal epithelial neoplasia / K.J. Lewin // Am. J. Surg. Pathol. 1998. - Vol.22. - P. 1043-1047.

142. Maor-Kendler, Y. Expression of bcl-2 in autoimmune and Helicobacter pylori-associated atrophic gastritis / Y. Maor-Kendler, G. Gabay, J. Bernheim // Dig. Dis. Sci. 1999. - Vol. 44. -P.680-685.

143. Martin-De-Argila, C. Relation between Histologic Subtypes and Location of Gastric Cancer and Helicobacter pylori / C. Martin-De-Argila, D. Boixeda, C. Redondo // Scand. J. Gastroenterol. -1997. Vol.32. - P.303-307.

144. Matsukuma, A. Sulphomucin-secreting intestinal metaplasia in the human gastric mucosa / A. Matsukuma, M. Mori, M. Enjoji // Cancer. 1990. - Vol.66.1. P.689-694.

145. Matsumoto, S. Induction of ulceration and severe gastritis in Mongolian ger-bil by Helicobacter pylori infection / S. Matsumoto, Y. Washizuka, Y. Matsumoto // J. Med. Microbiol. 1997. - Vol.46. - P. 391-397.

146. McFarlane, G.A. Trends over time in H. pylori-gastritis in Kenya / G.A. McFarlane, J. Wyatt, D. Forman // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol.12. -P.617-621.

147. Mihara, M. The role of endoscopic findings for the diagnosis of Helicobacter pylori infection: evaluation in a country with high prevalence of atrophic gastritis / M. Mihara, K. Haruma, T. Kamada // Helicobacter. 1999. - Vol. 4. - P.40-48.

148. Miki, K. Clinical application of serum pepsinogen I and II levels for mass screening to detect gastric cancer / K. Miki, M. Ichinose, K.B. Ishikawa // Jpn. J. Cancer Res. 1993. - Vol.84. - P. 1086-1090.

149. Miki, K. Serum pepsinogens as a screening test of extensive chronic gastritis / K. Miki, M. Ichinose, A. Shimizu // Gastroenterol. Jpn. 1987. - Vol.22. - P. 133141.

150. Miki, K. Efficiency of gastric screening system using serum pepsinogen test / K. Miki, M. ichinose, N. Yahagi // 2nd International Gastric Cancer Congress. -Munich, Germany. 1977.-A195.

151. Miller, M.J.S. Nitrogen oxides and the gastric precancerous process / M.J.S. Miller, P. Correa // In: Hunt R.H., Tytgat G.N.J. Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure: Kluwer Academic Publishers, 1998. P.308-314.

152. Misiewicz, J.J. The Sydney system: a new classification of gastritis / J.J. Misiewicz//J. Gastroenterol. Hepatol. 1991. - Vol.6. - P.207-208.

153. Morson, B.C. Sobin LII, Grundmann E, et al. Precancerous conditions and epithelial dysplasia in the stomach / B.C. Morson, L.H. Sobin, E. Grundmann // J. Clin. Pathol. 1980. - Vol.33. - P.711-721.

154. Morson, B.C. Carcinoma arising from areas of intestinal metaplasia in the gastric mucosa / B.C. Morson // Br. J. Cancer. 1955. - Vol.9. - P.377-385.

155. Mullen, P.J. Immunohistochemical detection of O-acetylated sialomucins in intestinal metaplasia and carcinoma of the stomach / P.J. Mullen, N. Can, J.D. Milton // Histopathology. -1995. Vol.27. - P. 161-167.

156. Muller, J. Gastric endocrine cell hyperplasia and carcinoid tumors in atrophic gastritis type A / J. Muller, T. Kirchner, H.K. Muller-Hermelink // Amer. J. Surg. Pathol. 1987. - Vol. 11. - P.909-917.

157. Namekata, T. Chronic atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection among Japanese Americans in Seattle / T. Namekata, K. Miki, M. Kimmey // Am. J. Epidemiol. 2000. - Vol. 151. - P.820-830.

158. Nardone, G. Effect of Helicobacter pylori infection and its eradication on cell proliferation, DNA status, and oncogene expression in patients with chronic gastritis / G. Nardone, S. Staibano, A. Rocco // Gut. 1999. - Vol.44. - P.789-799.

159. Newell, D.G. B cell responses in H.pylori infection / D.G. Newell, A.R. Sta-sey // In: Hunt R.H., Tytgat G.N.J., eds. Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure: Kluwer Academic Publishers. Dordrecht/Boston/London. 1994. -P.309-320.

160. Nicolini, G. Diagnosis of atrophic gastritis based upon a combination of three non-invasive. tests: Preliminary results of the Loiano-Monghidoro project / G. Nicolini, R. Zagari, P. Pozzato // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. Vol.17. -Suppl. - A264.

161. Nomura, A.M. Serum pepsinogen I as a predictor of stomach cancer / A.M. Nomura, G.N. Stemmermann, I.M. Samloff // Ann Intern. Med. 1980. - Vol.93. -P.537-540.

162. Oberhuber, G. Significant improvement of atrophy after eradication therapy in atrophic body gastritis / G. Oberhuber, T. Wuendisch, S. Rappel // Pathol. Res. Pract. 1998. - Vol.194. -P.609-613.

163. Ohkusa, T. Improvement in Atrophic Gastritis and Intestinal Metaplasia in Patients in Whom Helicobacter pylori Was Eradicated / T. Ohkusa // Ann Intern. Med.-2001. Vol.134.-P.380-386.

164. Owen, D.A. Normal histology of the stomach / D.A. Owen // Am. J. Surg. Pathol. 1986. - Vol.10. - P.48-61.

165. Palli, D. Jr. Diet, Helicobacter pylori, and p53 mutations in gastric cancer: a molecular epidemiology study in Italy / D. Palli, N.E. Caporaso, Y.H. Shiao // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 1997. Vol.6, №12. - P. 1065-1069.

166. Panella, C. Proliferative activity of gastric epithelium in progressive stages of Helicobacter pylori infection / C. Panella, E. Ierardi, L. Polimeno // Dig. Dis. Sci. -1996. -Vol.41, №6. P. 1132-1138.

167. Park, S.M. Antigenic diversity and serotypes of Helicobacter pylori associated with peptic ulcer diseases / S.M. Park, S.I. Hong, H.Y. Jung // X EHPSG International Workshop. 1997. - Abstracts-On-Disk

168. Parsonnet, J. Modeling cost effectiveness of H. pylori screening to prevent gastric cancer: a mandate for clinical trials / J. Parsonnet, R. A. Harris, H.M. Hack // Lancet. 1996. - Vol.348. - P. 150-154.

169. Peterson, W.L. H.pylori and gastric adenocarcinoma / W.L. Peterson // Aliment. Pharmacol. Ther. -2002. Vol.16. - suppl.l. - P. 40-46.

170. Plummer, M. Histological diagnosis of precancerous lesions of the stomach: a reliability study / M. Plummer, E. Buiatti, G. Lopez // Int. J. Epidemiol. 1997. -Vol.26. -P.716-720.

171. Price, A.B. The Sydney system: histological division / A.B. Price // J. Gastroenterol. Hepatol. 1991. - Vol.6. - P.209-222.

172. Ramesar, K.C.R.B. Limited value of type III intestinal metaplasia in predicting risk of gastric carcinoma / K.C.R.B. Ramesar, D.S.A. Sanders, D. Hopwood // J. Clin. Pathol. 1987. - Vol.40. - P.1287-1290.

173. Recavarren-Arce, S. Helicobacter pylori and progressive gastric pathologythat predisposes to gastric cancer / S. Recavarren-Arce, R. Leon-Barua, J. Cok // Scand. J. Gastroenterol. 1991. - Vol.26. - Suppl.181. - P.51-57.

174. Reed, P.I. Gastric cancer and H pylori / P.I. Reed, M.J. Hill, B.C. Johnston // Lancet. 1993.-P.342-987.

175. Riddell, R.H. Dysplasia in inflammatory bowel disease: standardized classification with provisional clinical applications / R.H. Riddell, H. Goldman, D.E. Ransohoff// Hum. Pathol. 1983. - Vol.14. -P.931-968.

176. Riddell, R.H. Problems arising from eastern and western classification systems for gastrointestinal dysplasia and carcinoma: are they resolvable? / R.H. Riddell, M. Iwafuchi // Histopathology. 1998. - Vol.33. - P. 197-202.

177. Riddell, R.H. East meets West: what is early cancer? / R.H. Riddell // Can. J. Gastroenterol. 1999. - Vol.13. - P.495-497.

178. Rokkas, T. Detection of an increased incidence of early gastric cancer in patients with intestinal metaplasia type III who are closely followed up / T. Rokkas, M.I. Filipe, G.E. Sladen // Gut. 1991. - Vol.32. - P. 1110-1113.

179. Rothery, G.A. Day DW. Intestinal metaplasia in endoscopic biopsy specimens of gastric mucosa / G.A. Rothery // J. Clin. Pathol. 1985. - Vol.38. - P.613-621.

180. Rubin, C.E. Are there three types of Helicobacter pylori gastritis? / C.E. Rubin // Gastroenterology. 1997. - Vol.112. - P.2108-2110

181. Rugge, M. Helicobacter pylori and atrophic gastritis: importance of the cagA status / M. Rugge, M. Cassaro, F. Farinati // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol.88. -P.762-763.

182. Rugge, M. Diagnosis of gastric carcinoma in Japan and western countries / M. Rugge, M. Cassaro, F. Farinati // Lancet. 1997. - Vol.350 - P.448.

183. Rugge, M. Gastric dysplasia: the Padova international classification / M. Rugge, P. Correa, M.F. Dixon // Am. J. Surg. Pathol. 2000. - Vol.24. - P. 167-176.

184. Rugge, M. Gastric mucosal atrophy: interobserver consistency using new criteria for classification and grading / M. Rugge, P. Correa, M.F. Dixon // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 16. - P. 1-12.

185. Sakamoto, J. Do Japanese statistics on gastric carcinoma need to be revised? / J. Sakamoto, M. Yasue // Lancet. 1997. - Vol.349. - P. 1711-1712.

186. Sande, N. Increased risk of developing atrophic gastritis in patients infected with CagA+ Helicobacter pylori / N. Sande, M. Nikulin, I. Nilsson // Scand. J. Gastroenterol. 2001. - Vol.9. - P.928-933.

187. Satoh, K. Long-term follow-up of gastric atrophy and intestinal metaplasia of patients who received and did not receive anti-Helicobacter pylori therapy / K. Satoh, K. Kimura, T. Takimoto // Gastroenterology. 1997. - Vol.112. - Suppl. -A280.

188. Savarino, V. Histological and functional recovery in patients with multifocal gastritis after eradication of Helicobacter pylori infection / V. Savarino, G.S. Mela, P. Zentilin // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - Vol.31. - P.4-8.

189. Schlemper, R.J. Differences in diagnostic criteria for esophageal squamous cell carcinoma between Japanese and Western pathologists / R.J. Schlemper, S.M. Dawsey, M. Itabashi // Cancer. 2000. - Vol.88. - P.996-1006.

190. Schlemper, R.J. Differences in the diagnostic criteria used by Japanese and Western pathologists to diagnose colorectal carcinoma // R.J. Schlemper, Y. Kato, M. Itabashi // Cancer. 1998. - Vol.82. - P.60-69.

191. Schlemper, R.J. Differences in diagnostic criteria for gastric carcinoma between Japanese and Western pathologists // R.J. Schlemper, M. Itabashi, Y. Kato //1.ncet. 1997. - Vol.349. -P. 1725-1729.

192. Schlemper, R.J. Well-differentiated adenocarcinoma or dysplasia of the gastric epithelium: rationale for a new classification system / R.J. Schlemper, Y. Kato, M. Stolte // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 1999. - Vol.83. - P.62-70.

193. Schlemper, R.J. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia / R.J. Schlemper, R.H. Riddell, Y. Kato // Gut. 2000. - Vol.47. - P.251-255.

194. Scotiniotis, I.A. Altered gastric epithelial cell kinetics in Helicobacter pylori-associated intestinal metaplasia: implications for gastric carcinogenesis / I.A. Scotiniotis, T. Rokkas, E.E. Furth // Int. J. Cancer. 2000. - Vol.85, №2. - P. 192200.

195. Segura, D.I. Histochemical characterisation of different types of intestinal metaplasia in gastric mucosa / D.I. Segura, C. Montero // Cancer. 1983. - Vol.52. -P.498-503.

196. Shirley, L.R. Campylobacter pylori gastritis in children with X-linked agammaglobulinemia / L.R. Shirley, W.H. Marsh // Allerg. Clin. Immunol. 1989. - Vol.83. - A287.

197. Sipponen, P. Fall in the prevalence of chronic gastritis over 15 years: analysis of outpatient series in Finland from 1977, 1985 and 1992 / P. Sipponen, T. Helske, P. Jarvinen // Gut. 1994. - Vol.35. - P. 1167-1171.

198. Sipponen, P. Atrophic chronic gastritis and intestinal metaplasia in gastric carcinoma. Comparison with a representative population sample / P. Sipponen, M. Kekki, M. Siurala//Cancer. 1983. - Vol.52. - P. 1062-1068.

199. Sipponen, P. Serum levels of amidated gastrin-17 and pepsinogen I in atrophic gastritis. An observational case-control study / P. Sipponen, P. Ranta, T. Helske // Scand. J. Gastroenterol. 2002. - Vol.37. - P.785-791.

200. Sipponen, P. Fasting levels of serum gastrin in different functional and morphological states of the antro-fundal mucosa. An analysis of 860 subjects / P. Sipponen, J. Valle, K. Varis // Scand. J. Gastroenterol. 1990. - Vol.25. - P.513-519.

201. Sipponen, P. Gastric cancer: pathogenesis, risks and prevention / P. Sipponen // J. Gastroenterol. 2002. - Vol.37. - Suppl.13. - P.39-44.

202. Sipponen, P. Determination of atrophic gastritis from serum samples / P. Sipponen, M. Harkonen, A. Alanko // Clin. Lab. 2002. - Vol.48. - P.505-515.

203. Sipponen, P. H. pylori corpus gastritis: relation to acid output / P. Sipponen, H. Hyvarinen, M. Siurala // J. Physiol. Pharmacol. 1996. - Vol. 47. - P. 151159.

204. Sipponen, P. Gastric cancer risk in chronic atrophic gastritis: statistical calculations of cross-sectional data / P. Sipponen, M. Kekki, J. Haapakoski // Int. J. Cancer. 1985.-Vol.35.-P.173-177.

205. Sipponen, P. The Sydney system: epidemiology and natural history of chronic gastritis / P. Sipponen, M. Kekki, M. Siurala // J. Gastroenterol. Hepatol. -1991.-Vol.6.-P. 244-251.

206. Siurala, M. Studies of patients with atrophic gastritis: a 10-15 year follow-up / M. Siurala, K. Varis, M. Wiljasalo // Scand. J. Gastroenterol. 1966. - Vol.1. -P.40-48.

207. Sobala, G.M. Morphology of chronic antral gastritis: relationship to age, Helicobacter pylori status and peptic ulceration / G.M. Sobala, A.T.R. Axon, M.F. Dixon // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1992. - Vol.4. - P.825-829.

208. Solcia, E. Intestinal and diffuse gastric cancers arise in a different background of Helicobacter pylori gastritis through different gene involvement / E. Solcia, R. Fiocca, O. Luinetti // Am. J. Surg. Pathol. 1996. - Vol.20. - Suppl.l.1. P. 8-22.

209. Sozzo, M. Atrophic Gastritis and Intesinal Metaplasia in Helicobacter pylori Infection: The role of CagA status / M. Sozzo, M. Valentini, N. Figura // Am. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 93. - P.375-379.

210. Stemmermann, G.N. Intestinal metaplasia of the stomach. A status report / G.N. Stemmermann // Cancer. 1994. - Vol.74. - P.556-564.

211. Stepan, V. Gastrin biosynthesis in canine G cells / V. Stepan, K. Sugano, T. Yamada // Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002. - Vol.282. -P.766-775.

212. Stolte, M. Diagnosis of gastric carcinoma in Japan and western countries / M. Stolte // Lancet. 1997. - Vol.350. - P.448.

213. Stolte, M. Diagnosis of gastric carcinoma: Japanese fairy tales or Western deficiency? / M. Stolte // Virchows Arch. 1999. - Vol.434. - P.279-280.

214. Strickland, R.G. A reappraisal of the nature and significance of chronic atrophic gastritis / R.G. Strickland, I.R. Mackay // Am. J. Dig. Dis. 1973. - Vol.18. -P.426-440.

215. Sugiyama, A. Helicobacter pylori infection enhances N-methyl-N-nitrosourea induced stomach carcinogenesis in the Mongolian gerbil / A. Sugiyama, F. Maruta, T. Ikeno // Cancer Res. 1998. - Vol.58. - P.2067-2069.

216. Sung, J.J. Atrophy and intestinal metaplasia one year after cure of H. pylori infection: a prospective, randomized study / J.J. Sung, S.R. Lin, J.Y. Ching // Gastroenterology. 2000. - Vol.119. - P. 7-14.

217. Suovaniemi, O. Determination of H.pylori-related disease / O. Suovaniemi // Innovations in Pharmaceutical Technology. 2002. - P.65-68.

218. Suovaniemi, O. Diagnosis of atrophic gastritis from a serum sample / O. Suovaniemi, M. Harkonen, L. Paloheimo // Jordan Medical Journal. 2002. -Vol.36.-P.117-121.

219. Tahara, E. Carcinogenesis and progression of human gastric cancer / E. Tahara // Trans. Soc. Pathol. Jpn. 1993. - Vol.19. - P.265-272.

220. Tahara, E. Molecular mechanism of human stomach carcinogenesis implicated in Helicobacter pylori infection / E. Tahara // Exp. Toxicol. Pathol. 1998. -Vol. 50. -P.375-378.

221. Talley, N. Helicobacter pylori and nonulcer dyspepsia (Review) / N. Talley, C. Quan // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol.16. -Suppl. - P.58-65.

222. Terres, A.M. H pylori infection is associated with downregulation of E-cadherin, a molecule involved in epithelial cell adhesion and proliferation control / A.M. Terres, J.M. Pajares, D. O'Toole // J. Clin. Pathol. 1998. - Vol.51, №5. -P.410-412.

223. Tosi, P. Gastric intestinal metaplasia type III cases are classified as low-grade dysplasia on the basis of morphometry / P. Tosi, M.I. Filipe, P. Luzi // J. Pathol. -1993.-Vol.169.-P.73-78.

224. Tsuji, S. Helicobacter pylori extract stimulates inflammatory nitric oxide production / S. Tsuji, S. Kawano, M. Tsujii // Cancer Lett. 1996. - Vol.108. -P. 195-200.

225. Uemura, N. Effect of Helicobacter pylori eradication on subsequent development of cancer after endoscopic resection of early gastric cancer / N. Uemura, T. Mukai, S. Okamoto // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1997. - Vol.6. — P. 639-642.

226. A. van der Ende, F.W. Dekker// Gastroenterology. 1997. - Vol.113. - P.25-30.248. van Doom, L-J. Clinical Relevance of the cagA, vacA, and iceA Status of H.pylori / L-J. van Doom, C. Figueiredo, R. Sanna // Gastroenterology. 1998. -Vol. 15. - P.58-66.

227. Varis, K. Serum pepsinogen I and serum gastrin in the screening of atrophic pangastritis with high risk of gastric cancer / K. Varis, M. Kekki, M. Harkonen // Scand. J. Gastroenterol. 1991. - Vol.186. - P. 117-123.

228. Varis, K. An appraisal of tests for severe atrophic gastritis in relatives of pernicious anemia / K. Varis, I.M. Samloff, T. Ihamaki // Dig. Dis. Sci. 1979. -Vol.24.-P. 187-191.

229. Varis, K. Implications of serum pepsinogen I in early endoscopic diagnosis of gastric cancer and dysplasia / K. Varis, P. Sipponen, F. Laxen // Scand. J. Gastroenterol. 2000. - Vol.35. -P.950-956.

230. Walker, I.R. Simple atrophic gastritis and gastric carcinoma / I.R. Walker, R.G. Strickland, B. Ungar // Gut. 1971. - Vol. 12. - P.906-911.

231. Warburton, V.J. Clinical and histological associations of cagA and vacA genotypes in Helicobacter pylori gastritis / V.J. Warburton, S. Everett, N.P. Mapstone // J. Clin. Pathol. 1998. - Vol. 51, №1. - P. 55-61.

232. Watanabe, T. Helicobacter pylori Infection Induces Gastric Cancer in Mongolian Gerbils / T. Watanabe, M. Tada, H. Nagai // Gastroenterology. 1998. -Vol.115.-P.642-648.

233. Westerveld, B.D. Clinical significance of pepsinogen A isozymogens, serum pepsinogen A and C levels, and serum gastrin levels / B.D. Westerveld, G. Pals, C.B. Lamers // Cancer. 1987. - Vol.59. - P.952-958.

234. Witteman, E.M. Improvement of gastric inflammation and resolution ofepithelial damage one year after eradication of Helicobacter pylori / E.M. Witte-man, M. Mravunac, M. Becx // J. Clin. Pathol. 1995. - Vol.48. - P.250-256.

235. Wright, N.A. Induction of a novel epidermal growth factor-secreting cell lineage by mucosal ulceration in human gastrointestinal stem cells / N.A. Wright, C. Pike, G. Elia//Nature. 1990. - Vol.343. -P.82-85.

236. Wu, M.S. Gastric cancer risk in relation to Helicobacter pylori infection and subtypes of intestinal metaplasia / M.S. Wu, C.T. Shun, W.C. Lee // Br. J. Cancer. -1998.-Vol. 78.-P. 125-128.

237. Wyatt, J.I. Frequency of antral intestinal metaplasia after H pylori eradication in duodena ulcer patients/J.I. Wyatt//Gut. 1995. - Vol.36. -Suppl.l. - All.

238. Yamaoka, Y. Relation between clinical presentation, Helicobacter pylori density, interleukin 1 ß and -8 production and cagA status / Y. Yamaoka, T. Kodama, M. Kita // Gut. 1999. - Vol.45. - P.804-811.

239. Yoshihara, M. Correlation of ratio of serum pepsinogen I and II with prevalence of gastric cancer and adenoma in Japanese subjects / M. Yoshihara, K. Sumii, K. Haruma // Amer. J. Gastroenterol. 1998. - Vol.93. - P. 1090-1096.

240. Zerbib, F. Longterm effects of Helicobacter pylori eradication on gastric antral mucosa in duodenal ulcer patients / F. Zerbib, C. Lenk, B. Sawan // Eur. J. Gas-troenterol.Hepatol. 2000. - Vol. 12. - P.719-725.

241. Zhang, H-M. Vitamin C Inhibits the Growth of a Bacterial Risk Factor for Gastric Carcinoma Helicobacter pylori / H-M. Zhang, N. Wakisaka, O. Maeda // Cancer. 1997. - Vol.80. - P.1897-1903.