Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Модификация мутагенных эффектов при сочетанном действии факторов окружающей среды
- Ученая степень
- доктора биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.07
Оглавление диссертации Ингель, Фаина Исааковна :: 1999 :: Москва
Введение.
Глава 1. Проблемы модификации мутагенных эффектов. Обзор литературы.
1.1. Модификация мутагенных эффектов на уровне ДНК и хроматина.
1.2. Модификация мутагенных эффектов на уровне рецепторов клеточной мембраны.
1.3. Модификация мутагенных эффектов под действием иммунореактивных соединений.
1.4. Генотоксические и модифицирующие эффекты стресса.
1.5. Межсистемные взаимодействия.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 2. Материалы и методы исследования.
I 2.1. Характеристика использованных мутагенов и модификаторов мутагенного ответа. 2.2. Оценка эффектов модификации мутагенного ответа на дрозофиле.
2.3. Оценка эффектов модификации мутагенеза на мышах.
2.4 .Обследование людей.
2.5. Оценка состояния окружающей среды.
2.6. Методы планирования и статистической обработки
Чч- результатов
Глава 3. Модификация мутагенных эффектов на уровне хроматина.
3.1. Изучение закономерностей модификации мутагенных эффектов бенз(а)пирена, 3-метилхолатрена и афлатоксина В1.
3.2. Изучение механизмов модификации мутагенных эффектов на примере 1Я-нитронитрозосоединений.
3.3. Краткое заключение.
Глава 4. Модификация мутагенных эффектов иммунореактивными соединениями.
4.1. Изучение эффектов рекомбинантного у-интерферона человека.
1.1. Эксперименты на дрозофиле.
4.1.2. Эксперименты на мышах. ч 4.2. Изучение модифицирующих эффектов лейкоцитарного аг- интерферона человека.
4.3. Модификация мутагенных эффектов под влиянием интерфероногенов. 4.3.1. Эксперименты на дрозофиле.
4.3.2. Эксперименты на мышах.
4.4. Краткое обобщение.
Глава 5. Модификация мутагенных эффектов ксенобиотиков под влиянием стресса.
5.1. Схема и особенности постановки экспериментов.
5.2. Результаты экспериментов.
5.2.1. Морфологические и гистологические исследования.
5.2.2. Цитогенетические исследования.
5.2.3. Оценка активности работы систем репарации ДНК.
5.2.4. Краткое обобщение.
5.3. Численное моделирование изменения адаптивного ответа организма, индуцированного действием мутагенных факторов различной природы.
Глава 6. Оценка эффектов генотоксикантов окружающей среды у человека.
6.1. Выявление связи между уровнем генетических повреждений и психологическим статусом человека.
6.1.1. Результаты обследования рабочих и жителей г. Дятьково.
6.1.2. Результаты обследования рабочих г. Ярославля.
6.2. Выявление связи между психологическим статусом человека и уровнем суммарного генотоксического воздействия компонентов окружающей реды.-.
6.3. Выявление связи между психологическим статусом человека и уровнем суммарного генотоксического воздействия компонентов окружающей среды.
6.4. Краткое обобщение.
6.4. Система генетико-психологического мониторинга.
Глава 7. Обсуждение. Общие механизмы модификации мутагенеза.
7.1. Механизм образования генетических повреждений при развитии адаптивных изменениях в организме.
7.2. Общие механизмы модификации мутагенных эффектов.
Введение диссертации по теме "Гигиена", Ингель, Фаина Исааковна, автореферат
На современном этапе развития гигиенических исследований одним из актуальных направлений является разработка общей методологии оценки состояния здоровья населения на основе углубленного анализа ответных реакций - от субклеточных структур до организма в целом (Сидоренко и др., 1985, 1998). Генетическое здоровье человека является одной из составляющих самого понятия «здоровье», а проблема сохранения генофонда - одной из важнейших в медицине. В этой связи особого внимания требует выяснение причин и основных закономерностей изменения чувствительности генома человека к действию комплекса генотоксических факторов окружающей среды.
Выявление реакций, лежащих в основе процессов становления мутаций и проблемы, связанные с модификацией мутагенных эффектов, являются неизменно актуальным направлением генетических исследований. Острота и насущность изучения процессов модификации мутагенеза заключается, в частности, в том, что в среде обитания человек может подвергаться воздействиям, которые модифицируют генетические эффекты, индуцированные другими факторами (Ehling, 1971; Glubreht et al, 1979; Kada, 1979,1982; Шварцман, 1986, Сычева, 1986, Шварцман, 1986; Белова, 1989; Бочков, Чеботарев, 1989). Так, способность к модификации мутагенных эффектов продемонстрирована для экзогенных воздействий различной природы, а также для иммунореактивных соединений, гормонов, витаминов и других биологически активных соединений (Ревазова, 1989; Kato, Kikugawa, 1992; Дурнев, 1992, 1998; Засухина и др, 1993, 1997, 1998; Sluzewska et all, 1994, Singer В, Hang В, 1997, Harold L.et all, 1998, Cornelissen JJ et all, 1998, Tacken I et all, 1999). Более того, установлено, что некоторые вещества обладают способностью к разнонаправленной модификации процессов мутагенеза - в зависимости от условий воздействия они проявляют либо антимутагенную активность, либо увеличивают частоту мутаций, индуцированных другими воздействиями (Gebhart et al, 1985).
В настоящее время считается общепринятым, что принципиальная возможность модификации мутагенных эффектов существует практически на всех стадиях становления мутаций. Однако разнообразие реально действующих модифицирующих факторов и многовариантность путей и механизмов модификации мутагенеза затрудняет поиск общих закономерностей протекания этих процессов. Тем не менее, походы к решению этой проблемы разрабатываются давно. Так, Керкисом в 1940 г. и Лобашовым в 1947 г. было высказано предположение об опосредованности процессов мутагенеза физиологическими изменениями в организме. Дальнейшие исследования, проведенные на половых клетках дрозофилы и соматических клетках грызунов (Ватти, Януш, 1964; Лобашов, Тихомирова, 1965; Керкис, 1977; Бородин и др, 1977; Fischman НК, Kelly DD, 1999), доказали эту гипотезу, однако общие закономерности влияния изменений гомеостаза на процессы мутагенеза до сих пор не выявлены.
К настоящему времени в литературе достаточно подробно описаны механизмы модификационных процессов, связанных с изменением активности систем репарации ДНК, имеется значительное количество сведений о влиянии компонентов иммунной системы и ряда гормонов на протекание мутационных процессов. Много работ посвящено модификации метаболизма химических мутагенов и интенсивности свободно-радикальных реакций. Тем не менее, для формирования целостного представления о процессах модификации мутагенеза до сих пор остается нерешенным ряд вопросов. Так, для некоторых мутагенов доказана связь между компактностью хроматина и уровнем индуцированного мутагенеза (Konecko, Cerutti, 1981; Levin, Cook, 1981; Дулатова, Ляпунова, 1985; Ингель, 1989), но не выявлены закономерности этого процесса. Подлежит более подробному изучению возможность разнонаправленной модификации мутагенных эффектов иммунореактивными соединениями. Практически отсутствуют сведения об экспериментальном изучении динамики образования генетических повреждений при длительном действии химических мутагенов на фоне стресса (модификатора активности иммунной системы и адаптивного ответа всего организма) и не выявлены основные закономерности образования генетических повреждений у человека при сочетанном действии факторов химической и биологической природы.
Следует отметить, что адаптация организма к однократным и длительным воздействиям, а также установление границ перехода от нормального физиологического состояния к предпатологическому и патологическому является одной из наиболее важных и сложных задач токсико-гигиенических исследований (Красовский и др, 1969, 1970). В современных эколого-гигиенических исследованиях для характеристики здоровья человека используется комплекс генетических, биохимических, иммунологических, физиологических и психологических показателей (Сидоренко и др, 1992; Кутепов и др, 1998). Однако выявление связи между ними в контексте оценки и прогноза чувствительности генома к действию комплекса факторов окружающей среды до сих пор остается задачей, требующей решения.
Цель и задачи исследования
Цель работы состояла в выявлении некоторых обш,ихчзакономерностей модификации генетических эффектов, происходящей при сочетанном действии факторов различной природы, а также в разработке подходов к прогнозу чувствительности генома человека к действию комплекса генотоксикантов окружающей среды.
Задачи работы сводились к следующему:
1. Выявить роль модификации компактности хроматина и общие зависимости процессов индуцированного мутагенеза от компактности хроматина мишени in vivo.
2. Оценить генетические эффекты и выявить некоторые общие закономерности модификации мутагенных эффектов ксенобиотиков при действии иммунореактивных соединений.
3. Определить закономерности ответа генетических структур иммунокомпетентных тканей млекопитающих на однократное и длительное действие химических мутагенов и стресса, а также сочетанное действие этих факторов.
4. Выявить общие закономерности ответа генома соматических клеток человека на действие комплекса генотоксических факторов окружающей среды.
5. Определить набор показателей и разработать подходы к прогнозу чувствительности генома соматических клеток человека к действию комплекса генотоксикантов окружающей среды. Создать и апробировать различные схемы проведения генетико-психологического обследования людей с целью выработки адекватных стратегий мониторинга и однократных обследований населения.
Научная новизна работы:
На основе анализа данных литературы и собственных результатов впервые описаны основные этапы общего механизма модификации мутагенных эффектов и некоторые общие закономерности, определяющие чувствительность генома эукариот (включая человека) к комплексу генотоксикантов окружающей среды. Разработана методология, а также сформулирован, обоснован и апробирован на практике новый комплексный методический подход к проведению генетико-гигиенических обследований ' разных групп взрослого населения. В результате проведения исследований впервые:
• показано, что при модификации компактности хроматина in vivo чувствительность эу- и гетерохроматиновых локусов Х-хромосомы дрозофилы к действию мутагенов разных классов проявляется по-разному, но сходным образом зависит от дозы модификатора;
• установлено, что модификация эффектов прямых и непрямых мутагенов гетерологичными интерферонами приводит к однотипным и зависящим от компактности хроматина локуса-мишени изменениям числа и спектра генетических повреждений.
• в опытах на дрозофиле и мышах показано, что а,2- лейкоцитарный и у-рекомбинантный интерфероны человека и их индуктор циклоферон обладают способностью как снижать, так и увеличивать уровень и изменять спектр генетических повреждений в зависимости от условий сочетанного действия с мутагенами
• в экспериментах на мышах выявлена общность в динамике и уровне ответа генетических структур соматических клеток млекопитающих на действие генотоксических факторов химической природы и иммобилизационного стресса. Продемонстрировано, что уровень генетических повреждений, индуцированный действием факторов разной природы и/или при их сочетанном действии со стрессом, изменяется волнообразно, аналогично общим закономерностям проявления токсических эффектов. Установлено, что иммобилизационный стресс в зависимости от длительности воздействия разнонаправленно модифицирует уровень индуцированных генетических повреждений, пролиферативную активность и активность систем репарации ДНК клеток лимфоидных тканей мышей.
• определены основные этапы общего механизма модификации мутагенеза in vivo и теоретически обоснована возможность прогноза чувствительности генома высших эукариот (включая человека) к действию генотоксикантов.
• при обследовании разных групп взрослого населения выявлена связь между индивидуальной чувствительностью генома человека к действию комплекса генотоксических факторов окружающей среды и уровнем стресса.
• разработана методология, общая схема и методы прогноза индивидуальной чувствительности генома человека к действию комплекса генотоксикантов окружающей среды.
Проведенные исследования легли в основу нового научного направления, связанного с теоретическим и экспериментальным изучением общих закономерностей процессов модификации мутагенеза при комбинированных и сочетанных действиях факторов окружающей среды. Теоретическая значимость работы: Выявлены причинно-следственные связи и некоторые общие закономерности изменения чувствительности генома высших эукариот (включая человека) к сочетанному действию комплекса генотоксических факторов химической и биологической природы. Установлено, что результирующие генетические эффекты, возникающие при модификации мутагенных эффектов ксенобиотиков разных классов путем изменения компактности хроматина (или отдельных его локусов), действием иммунореактивных соединений и стресса, сходным образом определяются конформационными особенностями хроматина клетки-мишени, активностью систем адаптации клетки и/или всего организма на момент воздействия и дозой (длительностью действия) модификатора. Получены свидетельства существования единого механизма неспецифической модификации мутагенеза in vivo, в основе которого лежат гомеостатические изменения организма и связанное с ними состояние генетических мишеней. Сформулировано представление о возможности прогноза чувствительности генома соматических клеток млекопитающих и человека к действию комплекса генотоксических факторов окружающей среды на основе определения стадии адаптивного ответа организма.
Практическая значимость и внедрение результатов работы:
Использование модификации компактности хроматина при оценке потенциальной мутагенности химических соединений в тесте на индукцию соматического мозаицизма у дрозофилы позволило повысить чувствительность и разрешающую способность метода. Так, впервые в тесте на дрозофиле была выявлена мутагенная активность канцерогенов бенз(а)пирена и 3-метилхолантрена; в среднем на 2-3 порядка снижены определяемые как мутагенные дозы афлатоксина В1, метилнитронитрозогуанидина и диэтилнитрозамина,.
Выявление связи между чувствительностью генома млекопитающих и человека к действию комплекса генотоксикантов разной природы и уровнем адаптивного ответа организма позволило определить набор показателей, пригодных для прогноза генотоксических эффектов у человека, включить в систему генетико-гигиенического мониторинга и разовых обследований населения, в том числе, профессиональных контингентов, оценку уровня стресса как индикатора повышенной чувствительности генома к действию комплекса генотоксических факторов окружающей среды.
Апробация различных схем генетико-психологического обследования людей позволила оптимизировать стратегию мониторинга и разовых обследований населения. На основании полученных результатов разработана методология и методика двухэтапного проведения генетико-психологических обследований взрослого населения, которая позволяет определять среднепопуляционные уровни генетических повреждений, свободные от влияния социо-психологических факторов; более корректно формировать группы повышенного генетического риска; разрабатывать индивидуальные рекомендации для проведения реабилитационных и профилактических мероприятий.
Результаты работы внедрены в следующих методических документах: методических указаниях «Статистическая обработка данных тестирования на мутагенность», Вильнюс 1989, подготовленных по заданию Секции генетических аспектов проблемы «Человек и биосфера» МНТС по комплексным проблемам охраны окружающей природной среды и рациональному использованию природных ресурсов при ГК СМ СССР по науке и технике (утверждены 9.02.1989 г Министерством Народного Образования Литовской ССР); методических рекомендациях «Оценка мутагенных свойств фармакологических средств» , Москва 1998 (утверждены 23.12.1998 г МЗ РФ); методических рекомендациях «Прогноз канцерогенности фармакологических средств и вспомогательных веществ в краткосрочных тестах», Москва 1998 (утверждены 23.12.1998г. МЗ РФ);
Методологические и методические подходы, а также результаты исследования вошли в соответствующие отчеты и были использованы для составления плана мероприятий по реализации программ социально-гигиенического мониторинга в ряде регионов России (Департамент государственного санитарно-эпидемиологического надзора МЗ РФ, Министерство охраны природы РФ, Центр демографии и экологии человека Института народно-хозяйственного прогнозирования РАН, Центр санитарно-эпидемиологического надзора Дятьковского района Брянской области, АООТ Ярославнефтеоргсинтез), а также в работе I Всероссийской школы-семинара по экологической генетике (Санкт-Петербург, 1998) и чтении лекций по курсу «Генетика» в Санкт-Петербургском государственном университете и Ярославском государственном университете. Положения, выносимые на защиту:
• Количество и спектр мутационных событий, индуцированных in vivo в соматических клетках дрозофилы и мыши при сочетанном действии ксенобиотиков разных классов с модификторами компактности хроматина, иммунореактивными соединениями или стрессом идентично и нелинейно определяется дозой и/или длительностью действия модификатора.
• Существует общий механизм неспецифической модификации мутагенных эффектов ксенобиотиков in vivo, для которого определяющими являются
14 характеристики гомеостаза организма и связанное с ним состояние генетических мишеней. • Методология и комплекс методов, пригодных для прогноза неспецифической индивидуальной чувствительности генома человека к действию факторов окружающей среды и определения уровня генетических повреждений, свободного от влияния социо-психологических факторов
Заключение диссертационного исследования на тему "Модификация мутагенных эффектов при сочетанном действии факторов окружающей среды"
Выводы
1. В экспериментах на дрозофиле выявлена роль и некоторые общие закономерности модификации мутагенных эффектов при изменении компактности хроматина. Показано, что канцерогены разных классов при сочетанном действии с бромидом этидия индуцируют однотипные изменения количества и спектра видимых мутаций в соматических клетках дрозофилы. Установлено, что результирующие генотоксические эффекты сходным образом зависят от компактности хроматина локуса-мишени и нелинейно определяются дозой модификатора.
2. В экспериментах на дрозофиле и мышах выявлены особенности модификации некоторыми иммуномодуляторами (а,2-лейкоцитарного и у-генноинженерного интерферонов человека, а также индуктора ос- и у-интерферонов циклоферона) индуцированных генетических повреждений. Показано, что в зависимости от условий сочетанного действия с мутагенами эти соединения обладают способностью как снижать, так и увеличивать уровень и изменять спектр генетических повреждений. Так, одновременное введение у-рекомбинантного интерферона человека снижает долю индуцированных цик-лофосфаном аберрантных клеток костного мозга мышей с 26,6±0,3 % до 18,3±0,4 %, а предобработка мышей циклофероном увеличивает выход индуцированных циклофосфаном аберрантных клеток с 16Д8±0,4% до 19,17±0,3 %.
3. В экспериментах на мышах установлено, что различные по природе воздействия, такие как ксенобиотики разных классов и иммобилизационный стресс, а также их сочетанное действие, вызывают сходные по динамике и уровню генотоксические эффекты в клетках лимфоидных тканей, сопровождающиеся морфологическими изменениями в тканях желудка, кишечника и надпочечников. Показано, что стресс обладает способностью модифицировать (как увеличивать, так и уменьшать в зависимости от длительности воздействия) уровень индуцированных генетических повреждений и пролиферативную активность клеток костного мозга и тимуса, а также активность систем репарации ДНК лимфоцитов периферической крови.
4. Установлено, что в зависимости от длительности индивидуальных или сочетанных генотоксических воздействий чувствительность генома млекопитающих изменяется волнообразно; резкое прекращение любых длительных генотоксических воздействий вызывает значительное повышение уровня генетических повреждений в начале восстановительного периода, являясь новым дестабилизирующим фактором.
5. Результаты анализа собственных экспериментальных и литературных данных свидетельствуют в пользу существования единого механизма неспецифической модификации мутагенеза in vivo, в основе которого лежат гомеостати-ческие изменения организма и связанное с ними состояние генетических мишеней. Это позволило сформулировать представление о возможности прогноза чувствительности генома соматических клеток млекопитающих и человека к действию комплекса генотоксических факторов окружающей среды на основе определения стадии адаптивного ответа организма.
6. Обследование разных групп взрослого населения четырех промышленных городов России показало, что неадаптивный уровень стресса, определяемый с помощью набора стандартных психологических тестов, связан с повышенной индивидуальной чувствительностью генома к действию комплекса генотоксических факторов среды. Так, для рабочих в состоянии психологического комфорта (г. Ярославль, г.Дятьково) были отмечены средние уровни хромосомных аберраций 4,1±0,3% и 1,7%±0,2%,; в то время как в тех же группах для людей в состоянии стресса 8,1 ±0,5 % и 3,5 ±0,3%, соответственно.
7. Апробированы различные схемы генетико-психологических обследований взрослого населения, на основании которых создана методология и разработана методика проведения мониторинга и разовых токсико-генетических обследований. Показана полезность включения оценки уровня стресса в систему
201 генетико-гигиенического мониторинга и разовых обследований населения и профессиональных контингентов как индикатора повышенной чувствительности генома к действию комплекса генотоксических факторов окружающей среды.
8. Разработана система двухэтапного проведения генетико-психологических обследований взрослого населения, которая позволяет определять среднепопу-ляционные уровни генетических повреждений, свободные от влияния социопсихологических факторов, что необходимо для адекватного сравнения эффектов генотоксического воздействия на разных территориях и у различных контингентов, более корректного формирования групп повышенного генетического риска и разработки индивидуальных рекомендаций при проведении реабилитационных и профилактических мероприятий.
Заключение
В современных популяционных токсико-генетических исследованиях хорошо разработан подход к оценке генетического здоровья населения, в основе которого лежит уровень воздействия. Такие исследования проводятся, как правило, на контингентах, имеющих контакт с гентоксикантами на производстве или в быту. Их основой являются эпидемиологические данные. Подход, разрабатываемый в настоящем исследовании, является альтернативным. Отправной точкой в нем служит состояние организма мишени для действия токсических и генотоксических факторов окружающей среды и ее способность адаптироваться к действию повреждающих факторов любой природы.
Несмотря на очевидные перспективы исследования взаимосвязи между адаптивным потенциалом организма или клетки как подсистемы с чувствительностью генома к действию генотоксикантов, систематическое изучение этой проблемы до сих пор не поводилось. К сожалению, литературные данные, цитированные в настоящей работе, - а это практически все доступные нам источники - не рассматривают проблему, модификации мутагенных эффектов с позиций влияния исследуемых факторов на состояние адаптивных систем организма. Практически отсутствует в литературе и сведения об исследованиях чувствительности генома, к действию генотоксикантов в условиях измененного гомеостаза. Нам представляется, что сложность такого подхода и основная трудность его осуществления заключается в том, что до сих пор не были выявлены показатели,, которые могут быть использованы как лимитирующие или критериальные для оценки адаптивного потенциала систмы в целом.
С нашей точки зрения, основным требованием к такому интегральному показателю является возможность его использования для качественного прогноза ответа всей системы на воздействие. Результаты собственных ] исследований, представленные в настоящей работе, и цитированные литературные данные, по нашему мнению, являются доказательством того, что мерой адаптивного потенциала клетки может быть компактность хроматина или отдельных его локусов, показателем активности систем адаптации организма экспериментальных животных может служить "триада Селье" , а для человека достаточно надежным прогностическим критерием является наличие и степень выраженности состояния психологического дискомфорта.
Для доказательства этого предположения приведем, „краткий^ обзор собственных экспериментальных данных:
• мы показали, мутагенный эффект и место преимущественной локализации мутаций при модификации компактности хроматина закономерно разнонаправленно изменялись в зависимости от дозы модификатора. Не повторяя рассуждений, приведенных в последнем раздела главы 3, можно заключить, что компактность хроматина (или отдельных локусов) является одним из внутриклеточных регуляторов чувствительности клетки к действию мутагена. Учитывая, что компактность хроматина. & активность процессов репапарации ДНК непосредственно связаны, можно сказать^ чтокомпактность хроматина или отдельных локусов является одним из показателей состояния систем адаптации ядра
• эксперименты по изучению влияния аг - и у-интерферонов человека на уровень генетических повреждений, индуцированных гентоксикантами прамого и непрямого действия (глава 4) показали, что эти соединения также обладают способностью как снижать, так и увеличивать количество видимых мутаций, индуцированных ЦФ и ДС в клетках дрозофилы, а также частоту и спектр индуцированных ЦФ хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей. Обнаруженная в экспериментах на дрозофиле специфическая зависимость модифицирующего действия интерферонов (частота возникновения мутаций в эу- и гетерохроматиновых локусах Х-хромосомы дрозофилы) от компактности хроматина подтверждает сделанное выше заключение о зависимости чувствительности генома от компактности хроматина. Учитывая распространенность интерферонов в организме, а также тот факт, что их синтез и выброс в кровь происходит под. действием самых разных факторов - от инфекции до травмы, и то, что шшжины отвечают за обратную связь между иммунной и нервной „системой, представляется правомочным рассмотрение их способности модифицировать мутагенные эффекты только в контексте общих адаптационных механизмов. Лежащее в основе действия интерферонов лигандное взаимодействие са специфическими рецепторами, приводящее^ прежде всего,, к блоку митоза клетки на стадии С1, а также их способность модифицировать компактность хроматина позволяет представить механизм их действия как внеклеточную регуляцию адаптационного потенциала клетки.
• Эффекты модификации процессов мутагенеза под действием эмоционального стресса также следует рассматривать именно с позиций влияния этого фактора на адаптационный потенциал всего организма. Так, наши эксперименты на мышах показали, что С, действующий на фоне циклофосфамида, приводил как к синергическому усилению, так и ослаблению эффектов мутагена в тимусе и костном мозге животных. Направленность эффектов модификации зависела от длительности действия стресса. При этом мы наблюдали следующую закономерность: острый или длительный (по нашим расчетам, более 3 циклов изменения параметров триады Селье) стресс приводил к усилению суммарных мутагенных эффектов. В то же время действие стресса, сопоставимые по продолжительности с 1 - 2 циклами изменений триады Селье, приводило к активизации адаптивного ответа организма и обладало антимутагенным действием. Результаты этих экспериментов показали также, что введение мутагенов приводит к таким же изменениям показателей адаптивного ответа ("триады Селье"), что и действие стресса. Этот вывод подтверждается данными Каменец с соавторами (1989), которые показали, что ДМБА-индуцированный канцерогенез у крыс сопровождался гипертрофией коры надпочечников, уменьшением массы тимуса и повышением концентрации 17КГС в крови, то есть симптомами стресса. Подтверждение наших результатов находятся также в исследовании Хайцева (1998), который установил, что вне зависимости от пола и возраста животных, самой ранней реакцией организма на действие немутагенных (ниже ПДК) доз генотоксикантов является изменение в гипофиз-адреналовой системе, что сопрвождается выбросом в кровь катехоламинов, то есть стресс-реакция.
Таким образом, наши эксперименты не только подтвердили постулат Лобашова о зависимости процессов мутагенеза от физиологического состояния организма, но и выявили некоторые закономерности этой модификации. Кроме того, наши результаты однозначно показали, что уровень мутаненных эффектов определяется стадией адаптивного ответа всего организма. • Оценка уровня генетических нарушений у рабочих г.г. Дятьково и Ярославля показала, что люди, находившиеся в состоянии длительного стресса, обладали более высокой чувствительностью генома к действию генотоксикантов окружающей среды по сравнению с рабочими, находящимися в состоянии психологического комфорта. И наоборот: люди, жившие в экологически неблагоприятных условиях и/или работавшие в контакте с генотоксикантами, чаще находились в состоянии стресса, чем те, для которых контакт с генотоксикантами в быту и на призводстве был меньшим. Еще одним доказательством связи между уровнем генотоксического воздействия и изменением уровня адаптации организма (развитием стресс-реакции) у человека, являются результаты обследования москвичей, проживающих в разной удаленности от автомагистралей, нагруженных автотранспортом (в районах с разным суммарным токсическим и мутагенным воздействием). В результате проведения этого фрагмента работы мы показали, что люди, проживающие в непосредственной близости к дорогам, нагруженным автотранспортом, чаще находятся в состоянии психологического дискомфорта, чем жители более отдаленных кварталов.
Таким образом, в целом результаты нашего исследования позволяют заключить, что активность работы систем адаптации клетки или целого организма является фактором, ответственным не только за чувствительность организма к действию токсических соединений, как это было показано, в частности, исследованиями Г.Н.Красовского, но и за возможность реализации генетических эффектов. На этом основании мы предполагаем, что существует общий механизм модификации мутагенных эффектов, опосредованный реакцией нейро-иммунно-эндокриниой системы организма, основные стадии которого описаны в главе 7.
В заключение следует отметить практическую сторону выявленных эффектов и методических разработок.
1. доказаны перспективы использования модификации компактности хроматина для повышения чувствительности тестов на мутагенность;
2. выявленная связь между чувствительностью генома к действию мутагенных соединений и влиянием интерферонов и интерфероногенов предполагает необходимость введения ограничений при использовании интерферонов в широкой медицинской практике;
3. выявление периодической зависимости частоты возникновения мутагенных эффектов от длительности действия стресса и модифицирующих свойств самого стресса позволило связать состояние адаптационного аппарата организма с чувствительностью генома к действию генотоксикантов. Поскольку наши эксперименты моделировали ситуацию, которая складывается, например, в онкологических клиниках, они позвзоляют планировать индивидуальные схемы химиотерапии опухолей с учетом изменений адаптивного ответа всего организма;
4. совокупоность результатов^ полученных при-позволила разработать мутагенных эффектов^ факторов окружающей среды индивидуально и в популяции в целом. Описанная в гл.б двухэтавдтая схема проведения геышжко-психологического мониторинга позволит не только более корректно формировать группы повышенного генетического риска, на и разрабатывать адекватные стратегии проведение профилактических и восстановительных мероприятий.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 1999 года, Ингель, Фаина Исааковна
1. Авалиани СЛ., Шиманова Т.Е., Иродова Е.В. Андрианова М.М. //Оценка реальной опасности химических веществ на основе янядизя ^вис^мости концентрации (доза) статус организма /Гигиена и саннтарнл 1997. -С. 58-60
2. Адлер Ю.П., Макарова Е.В., Грановский Ю.В. //Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий. /М.: Наука. 1971.283 С. 13.
3. Анохин П.К. //Биология и нейрофизиология условного рефлекса. /Москва: Медицина, 1968,547 сс,
4. Афонская НИ, Ильинский О Б., Кондаленко В.Ф., Спивак С.Е., Черпаченко Н.М. //Влияние опиодных пептидов на заживление экспериментального инфаркта миокарда./Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986, Т.52, N 12, С. 754 757
5. Ахмеджанов Э.Р. (Сост, подг) //Психологические тесты. /М., Лист, 1997, СtW Л. V
6. Бакланова-Елкина Е.Ю., Булыженков В.Э., Викулова В.К. и др. //Отсутствие способности канцерогенов и неканцерогенных аналогов вызывать сцепленные с полом рецессивные летали у Drosophila melanogaster./Генетика. 1987. Т.23. N 12. С.378-380.
7. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин ВТ., Кудряшов Ю.Б. //Перекисное окисление и стресс. /Санкт-Петербург, Наука, 1992, С. 148
8. Барабой В.А.//Хронический радиационный стресс как следствие длительного низкоинтенсивного облучения. /Тезисы докладов 3-го Съезда по радиацинным исследованиям. Пушино, 1997, Т.З. С,346 347
9. Бородин П.М. //Стресс и генетическая вариабельность. /Генетика 1987, Т.23, N6, С. 1003-1011
10. Беляев Д.К. //Некоторые генетико-эволюционные проблемы стресса и етрессируемости. /Вестник АМН СССР 1979; 7:9-14
11. Бородин П.М., Шюллер Л., Виделец И.Ю., Грутненко Е.В., Беляев Д.К. //Генетическая дифференцировка тимуса у мышей разных линий в связи со злокачественным ростом./ Генетика 1976, Т.12, N7, С.68-73
12. Бочков Н.П., Журков B.C., Яковенко К.Н., Кулешов Н.П. // Культуралимфоцитов как тест-объект для изучения генетических последствий у лиц, контактирующих с мутагенами / Доклады АН СССР 1974. Т . 218., № 2., С.463 -465
13. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. //Наследственность человека и мутагены окружающей среды./Москва, Медицина, 1989, С. 270
14. Браун Р.// Прогностическая ценность экспрессных тестов на канцерогенность./Испытания химических соединений. М. 1986. С.485-494.
15. Быковекая Н.В., Хайцев Н.В., Шварцман П.Я. // Частота хромосомных аберраций, индуцированных гипоксией в клетках костного мозга крыс, различающихся по устойчивости к этому фактору. /Генетика 1993, Т.29, N 12, С. 2108- 2111
16. Быковская Н.В., Хайцев Н.В., Шварцман П.Я. //Влияние острой гипоксии на цитогенетический эффект циклофосфана в клетках костного мозга крыс, различающихся по устойчивости к острой кислородной недостаточности./ Генетика 1995, Т.31, N11, СЛ 575 1577
17. Васильев В.И. //Влияние кортизола на репаративный синтез и метилирование ДНК гепатоцитов крыс. /Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1982, N11, С.39-41
18. Ватти К.В., Януш Н.М. //О действии высокой температуры после облучения на частоту возникновения летальных мутаций и хромосомных разрывов. /В сб: Исследования по генетике. Л.: ЛГУ, 1964, Вып. 2, С. 46-55
19. Виленчик М.М. //Закономерности молекулярно-генетического действия канцерогенов. /М.: Наука, 1977.193 С.
20. Виру А.А. //Регуляция взаимодействия гормона с рецептором. Роль стресса. В кн.: Экспериментальная и прикладная физиология. Психоэмоциональный стресс. /Москва, Изд. НИИ нормальной физиологии им. П.К.Анохина РАМН, 1992, Т. 1, С. 112-128
21. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. //Перекисное окисление в биологических мембранах./Москва, Наука, 1972. С. 259
22. Владимиров Ю.А., Оленев В.И.,Суслова Т.Б., Потапенко А.Я. //Механизмы перекисного окисления липидов и его действие на биологические мембраны. /Итоги науки и техники. Серия «Биофизика» 1975, Т.5, С.56 117
23. Ганелина Л.Ш., Плескач В.А., Рубченя А.Ю., Игнатова Т.Н. //Циклический аденозинмонофосфат и активность ферментов его метаболизма в клетках линии L, чувствительных и устойчивых к действию бромида этидия/ Цитология 1982, T.XXIY, N 12, С, 1393-1397
24. Гейл Э., Кандлифф Э., Рейнолдс П., Ричмонд М., Уорнинг М.// Молекулярные основы действия антибиотиков /М., Мир, 1975, С.500
25. Горюнов Й.П., Бородин П.М. //Влияние эмоционального стресса на частоту мейотических нарушений у самцов мышей. /Генетика, 1986, Т.22, N 6, С. 119121
26. Губачев Ю.М., Иовлев Б.В., Карвасарский Б.Д., Разумов С.А., Стабровский Е.М. //Эмоциональный стресс в условиях нормы и патологии человека. /Л, Медицина, 1976, С. 221
27. Гургенидзе Г.В., Хеладзе.З.С. //Механизмы перестройки иммунного статуса при стрессе. Стресс и иммунитет. /Ленинград Ростов-на-Дону. 1989. С. 13-14.
28. Гуськов Е.П. //Генетические аспекты гипербарической оксигенации. Дисс. на соискание ученой степени доктора биол. наук./ Ростов-на дону: Госуниверситет, 1989. 303 С.
29. Гуськов Е.П., Брень А.Б. //О механизмах клеточной преадаптации мышей к повышенному давлению кислорода. /Цитология 1991, Т.ЗЗ, N 5, С. 90 9133.де Робертис Э., Новиковский В., Саэ Ф. //Биология клетки./ М.5 Мир 1967, С
30. Даниленко Е.Д., Маеычева В.И., Сергеева Г.И. // Использование модели иммобшшзационзшго стресса для оценки антистрессороной активности вазопрессина/ Ланималогия., 1993., N1С.51
31. Данилова H.H. //Психофизиологическая диагностика функциональных состояний. //М.,МГУ, 1992, С.192
32. Дулатова Ш.Н., Ляпунова H.A. //Действие МННГ на синтез ДНК в клетках человека и животных. Подавление синтеза в асинхронных и синхронных культурах клеток. /Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. Ш5. T.LN9. С.23-27.
33. Дурнев А.Д. //Антимутагены новый класс фармакологических средств. Дисс. на соискание ученой степени доктора мед.наук, /Москва 1991, С.300
34. Дюжикова H.A., Быковская Н.В., Вайдо А.И., Лопатина Н.Г., Шварцман П.Л. //Мутагенный эффект острой невротизации в клетках костного мозга крыс, селектированных по порогу возбудимости нервной системы. /Генетика 1996, Т.32, N6, С.851-854
35. Еремина С.А., Овсянников В.Г., Бойченко А.Е. //Стресс и экстремальные состояния. Стресс и иммунитет. /Ленинград Ростов-на-Дону. 1989. С. 66-67
36. Ершов Ф.И. //Система интерферонов в норме и при патологии. / Москва, Медицина, 1996, С.239
37. Жимулев И.Р., Куличков В.А.// Анализ пространственной ии генома Drosophila melanogaster на основе данных по эктопической конъюгации политенных хромосом. /Генетика. 1976. Т. 12. N5. С.8189.
38. Замятин A.A.// Общие функциональные особенности эндогенных регуяяторных олигопептидов. /Физиологический журнал им. И.М.Сеченова, 1992, Т. 78, N9, С.39 51
39. Ильницкий А.П. // Первичная профилактика рака./ Итоги науки и техники. Онкология. 1991; 22: 5-81
40. Керкис Ю.Я.// Физиологическая изменчивость в клетке как причина мутационного процесса /Успехи современной биологии 1940, N 1,С.344 350
41. Керкис Ю.Я. //Некоторые аспекты изучения мутагенных эффектов загрязнения среды обитания людей. В кн: Генетические последствия загрязнения окружающей среды. /М., Наука , 1977, С. 37 71
42. Керкис Ю.Я., Скорова С.В. //О факторах, контролирующих интенсивность спонтанного мутационного процесса. /Информационный бюллетень научного Совета по проблемам радиобиологии АН СССР 1977, Вып. 20, С.51 52
43. Керкис Ю.Я., Яснова Л.Н., Урженко A.B. //Мутагенное действие экстрактов из различных органов облученных животных./ Генетика, 1965, N 6, С. 110-114;
44. Комар В.Е., Хансон KJU/Информационные молекулы при лучевом поражении клеток. /М., Атомиздат 1980, С. 175
45. Красильников М.А., Адлер В.В. //Молекулярные механизмы действия глюкокортикоидов на пролиферативные реакции клеток млекопитающих. /Успехи современной биологии 1989, Т.108, Вып. 1 (4), С.66-79;
46. Красовский Г.Н., Воробьева Л.В. //Эколого-гагиеническая оценка водной среды на основе факторного анализа. /Гигиена и санитария 1998, N4, С.19-22.
47. Меныпиков В.В. ред. //Лабораторные исследования в клинике. Справочник./ М. Медицина 1987.
48. Лебедев А.Т., Твердохлебов E.H., Давыдов P.M. //Восстановление феррицитохрома Р450 фоторадикалами эозина / Биофизика. 1984. Т.29. Вып.5. С.730-732,
49. Леви.Л. ред.// Эмоциональный стресс. Физиологические и психологические реакции. Медицинские, индустриальные и военные последствия стресса./ Ленинград. Медицина, 1970. С.327
50. Леонова А.Б. //Психодиагностика функциональных состояний человека. / Издательство МГУ, 1984., 199 с.
51. Лобашов М.Е., Смирнов Ф.А. //К природе действия химических агентов на мутагенный процесс./ ДАН СССР 1934, Т. 2, С.307 312;
52. Лобапюв М.Е. //Физиологическая (паранекротическая) гипотеза мутационного процесса. /Вестник ЛГУ 1947, N 8, С. 10 29
53. Малашенко А.М., Суркова Н.И., Семенов Х.Х./Юпределение мутагенной активности химических соединений (генетический скрининг) на лабораторных мышах. Методические указания./ Москва: 1987.
54. МашковскийМ.Д. //Лекарственные средства. /Вильнюс 1993, Т.2, С. 384
55. Меерсон Ф.З, Пшенникова М.Г. //Адаптация к етрессорным ситуациям и физическим нагрузкам./Москва: Медицина, 1988. 252 С.
56. Методические указания N 4283 07 для органов и учреждений санитарно-эпидемиологической службы по контролю за выполнением «Санитарных норм допустимого шума в помещениях жилых и общественных зданий и на территории жилой застройки» N 3077 - 04
57. Моничев А .Я., Кравченко Е.Ю. //Стресс и защитный потенциал системы крови; попытка системного анализа. В кн.: Динамика биологических популяций. Межвузовский сб., /Горький 1987, С.92 101
58. Мясищев В.Н.// Предисловие к русскому изданию трудов международного симпозиума «Эмоциональный стресс», Стокгольм, 3-5 февраля 1965, /Ленинград, 1970.
59. Определение мутагенности химических соединений (генетический скрининг) на лабораторных мышах (методические указания). М., Медицина, 1977,12 с.
60. Определение токсичности воды и водных экстрактов из объектов окружающей среды по интенсивности биолюминесценции бактерий (методические рекомендации). Москва; 1996.
61. Павлик П.П., Цыганова В.Г., Павлик В.Д., Москов Д.А. // Изучение структуры нейронов гиппокамла мышей при повышенной температуре. /Цитология 19%, Т.38, N6, С. 571 578
62. Петров Р.В. //Иммунология./М., Медицина., 1983., С. 386
63. Покровский В.И., Сирина Л.К., Глотова Т.П., Михайлова A.A. //Экскреция катехоламинов и их предшественника ДОФА у больных менингококковой инфекцией. /Терапевтический архив 1976, N 12, С. 100-102
64. Рокицкий П.Ф. //Введение в статистическую генетику. /Минск : Вышэйш. школа; 1978:447 сс.
65. Рубенчик Б.Л., Костюковский ЯЛ., Меламед Д.Б. //Профилактика загрязнений пищевых продуктов канцерогенными веществами. /Киев. Здоров"я 1983, С. 1478:Румшиский JI.3. //Организация эксперимента. Учебное пособие. /М.1984, С. 140.
66. Сидоренко Г.И., Румянцев Г.Й.Довиков С.М. //Актуальные проблемы изучения воздействия факторов окружающей среды на здоровье населения./Гнгиена и санитария 1998, N 4, С. 3-8.
67. Селье Г. //На уровне целого организма Москва: /Наука, 1972. 121 сс
68. Середенин С .В ., Дурнев АД. //Фармакологическая защита генома. /Москва 1995, С.;
69. Середенин С.В., Дурнев А.Д, Ведерников A.A. //Влияние эмоционального стресса на частоту хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей. /Бюлл. эксперим. биол. и медицины 1980; 7:91-92;
70. Скорова С.В., Назарова Г.Г., Герлинская Л.Н. //Влияние стресса на уровень хромосомных аберраций крыс при плавательной пробе /Известия Сибирского отделения АН СССР, 1986, N18, С. 91-94
71. Судаков К.В. //Системные механизмы эмоционального стресса./ Москва: Медицина, 1981, С.229.
72. Тазулахова Э.Б., Сорокин А.М. //Взаимосвязь и взаимоотношения между системами интерферона и иммунитета. В кн.: Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. /Москва, Медицина, 1996, С. 88-116
73. Томилин Н.В. //Генетическая стабильность клетки. /Ленинград, Наука 1983, С .387
74. Фельчер A.B., Стефанова В.Н., Дульекая A.B., Смирнов А.Ф. //Закономерности сайт-специфической деконденсации гетерохроматиновых районов митотаческих хромосом дрозофилы. /Цитология 1982, Т. 24, N 10, С. 1140-1147
75. Фююв В.А. ред. //Вредные химические вещества. Углеводороды, галогенопроизводные углеводородов. Спр. ,/Сп.Б. 1990, С.262
76. Фонталин Л.Н. //Молекулярно-клеточные механизмы иммунологической толерантности. /М., Наука, 1994, С. 102
77. Френкель Л.А., Узленкова Н.Е. //Пострадиационные эффекты регуляторно-метаболических систем соединительной ткани и модификация их острым нейрогенным стрессом. Тезисы докладов 3-го Съезда по радиацинным исследованиям. /Пушино, 1997, Т.З. С.378 379
78. Фонштейн Л.М. Абилев С. К. Бобринев Е.В. //Методы первичного выявления генетической активности загрязнителей среды с помощью бактериальных теет-еиетем: Методические-у кшашгаг. -/ М., 1985.
79. Фултои А. Цитоскелет, //Архитектура и хореография клетки /М,. Мир, 1995, С.Ш
80. Шапот B.C., Шманкевич М.А., Лобаненков В.В. //Еще раз об онкологии. /Вопросы онкологии 1983, Т. 29, N 5, С. 78 86
81. Шварцман П.Я. //Химический мутагенез у Drosophila melanogaster и пути его модификации. Дисс. на соиск. учен. степ. докт. биол. наук./ЛГУ.,Л.,1986.342 с.
82. Шик А Л Психологическая акустика в борьбе с шумом. НИ.Иванов ред; Балт.гос.техн.ун-т, /СПб; 1995. 224 ее
83. Шурукий В.А., Гузатулин 3. Я, Сорокин A.C.//Влияние острого стресса на структурные и функциональные параметры печени и коры надпочечников. /Цитология и генетика 1980, Т. 14, N 3, С.3-10
84. Agostino M.J., Bernacki R.J., Beerman T.N. //Synergetic interactions of ethidium bromide and bleomycin on cellular DNA end growth inhibition. /Biochemical Biophysics Research Communication. 1984. V.120. P.156-163.
85. Arai K-i, Tsuruta L., Watanabe S., Arai N. //Cytokine signal networks and a new era in biomedical research./Molecules and cells., 1997, V.7, N 1, P.l-12
86. Ashikawa J. //Internal motion of DNA in chromatin. Nanosecond fluorescence studies of intercalated ethidium. /Biochemistry 1983, V. 22, P. 6018 -6026
87. Ashikawa J. //Increased stability of the higher order structure of chicken erythrocyte chromatin. /Biochemistry 1985, V. 24, P. 1291 1297
88. Auerbach C. //Chemical mutagenesis. Biological Review 1949, V.24, P.355 -391
89. Bentley K.S. , Marshall R.R., Murphy M., Kirkland D.J. //Evaluation of Thresholds for chemically induced aneuploidy in vitro./ Materials of 28th Annual Meeting of European Environmental Mutagenic Society. Abstr. Book, 1998 P. 13
90. Beitolotto C, Abbe P., Hemesath T.J., Bille K., Fisher D.E., Ortonne J.P., Ballotti R. //Microphthalmia gene product as a signal transducer in cAMP-induced differentiation of melanocytes. / J Cell Biol 1998 Aug 10;142(3):827-35
91. Betina V., //The chemistry and biology of antibiotics. Ethidium bromide did inhibit RNA reperative activity. /Pharmacological and Chemical Library 1983, V. 5, N. 1, P. 590 592
92. Bloom W. //Cellular difFerenciation and tissue culture. /Physiological Revue 1937, V.17,P.589-592
93. Brewen B., Nix C.E. // In vitro methabolic activation byDrosophila melanogaster microsomes. /Mutation Research. 1978. V.53. p.591-628.
94. Brown D.A., London E. //Structure and origin of ordered lipid domains in biological membranes./ Journal of Membrane Biology 1998, V. 164, P. 103
95. Cannon W.B., Rapport D. //Studies on the conditions of activity in endocrine glands. /American Journal of Physiology, 1921, V.58, P.338-352
96. Carpenter A.T.S., Baker B.S. //On the control of the distribution of meiotic exchange in Drosophila melanogaster./Genetics. 1982. V.101. p.8191 -8211
97. Castoviego M., Graves P.V., Thraud D. , Heiva-campos E., Litvak S. //Ethidium bromide stimulation of of DNA polymerase activity by stabilisation of primer template duplex. /Biochemie 1982, V. 64, P. 195 202
98. Chen X, Mou H, Dai H. //Induction of apoptosis in human ovarian cancer cell line H0-8910 by transforming growth factor beta 1. /Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chih 1997 Jui;32(7):436-439
99. Cotrell S.P. //A correlation between ethidium bromide uptake in petite mutagenesis during the yeast cell cycle. Mutation Research /1982, V. 105, P.59 63
100. Ehling U.H. //Synergetic effects of mytomycin-C and radiation on embrionic litter size reduction in mice. /Mutation Research 1971, V. 13, P.443-436
101. Elmajian F. //Excretion and metabolism of epinephrine and norepinephrine in various emotional stress. /Proceedings of 5-thPan american Congress of Endocrinology, 1963. P.341-369
102. Eppstein D.A. //Medical utulity of interferons:approaches to increasing theraputic efficacy. /Pharmacy International., 1986, V.7, N 8, P195-199
103. Euler U.S., Lundberg U. //Effect of flying on the epinephrine and norepinephrine in air force personel. /Journal of Apply Phisiology, 1954. V.6, P.551555
104. Feigon J., Leupin W., Denny W.A., Kerans D.R. //Binding of ethidium Bromide derivates to natural DNA./ Nucleic Acids 1982, V. 10, N 2, P.749 762
105. Forster R. //Overview: benzo(a)pyren and pyrene. In: Evaluation of short-term tests foe carcinigenesis. Report of the Intenational Programme on Chemical Safety's Collaborative Study on in vivo Assays . /Cambrige University Press, 1988, V.l,
106. York Sydney - Toronto 1972 " ^
107. Gebhart E., Wagner H., Grziwok K., Behnsen H. //The action of anliclastogens in human lymphocyte cultures and their modification by rat liver S9 mix. II. Studies with vitamin C andE. /Mutation Research 1985, V.l49 (I), P. 83-94
108. Gichner T., Veleminsky J. //Genetic effects of N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidine and its homologs / Mutation Research 1982, V. 99 (2), P. 129-142
109. Goldshtein D., Gockerman J., ICrishnan R., Ritchie J., Yuen Tso J.Ch., Edwards Hood L., Ellinwood E., Laszlo J. //Effects of y-Interferon on the endocrine system: results from a phase-I study. /Cancer Research 1987, V. 47, P. 6397 6401
110. Grimmond H.E., Beerman T., //Alteration of chromatin structure indused by the bilding of adriamyein, daunorubicin and and ethidium bromide. /Biochemical Pharmacology 1982, V. 33, N. 21, P. 3379 3386
111. Hardie D.G.// Ways of coping with stress., /Nature 1994, N 8, P.39-40
112. Harrison S.D., Stevens J.J., Waund W.R., Dykes D.J., Schmid S.M., Griswold D.P. //Evaluation of combinations of interferons end cytotoxic drug murine tumor model in vivo./ J. of Boilogical responce modifiers, 1990, V.9, N 4, P. 395-400
113. Holian A. //Biomarcers in environmental applicationa owerview and summary recomendations. /Environmental and health perspectives. 1996; 104: Suppl.5, 851857
114. I ARC Momographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans . Genetic and Related Effects: An Updating of Selected IARC IARC Momographs from volumes 1 42, Supplement 6, /Lyon, France, 1987, P. 729139. Jenkins, 1997
115. Kada T., Inoue T., Namiki M.// Environmental desmutagens and antimutagens, In: Kleikowski E.J. (Ed) Environmental mutagenesis and plant biology praeger. /New-York, 1982, P. 134-151.
116. Kada T., Inoue T., Yokoiyama A. //Combined effects of chemicals and radiations. In: Okada S (Ed) Rrocedings of VI International Congress Radiation Research;/Japonese. Assotiatiation for Radiation Research, 1979,, P.711-712
117. Kato T., Kikugawa K. //Proteins and its digest as scavengers of nitrite and inhibitors of the formation of mutagens. /Mutation Research 1992, V. 273, N 3, P.265-271
118. Kirsh-Volders M., Elhajouji A. // Concepts on trshold-mediated mechanisms in mutagenesis and carcinogenesis. /Materials of 28-th Annual Meeting of European Environmental Mutagen ciciety 1998, Abstr. Book. P. 15
119. Kloke O., Becher R., Neiderle N. //Responce to the combined administration of interferons alpha and gamma after failure of single interferon therapy in chronic mielogenous leukaemia. /Blut, 1987, V.55, P. 453-458
120. Klug A., Lutter L.C. //The helical periodicity of DNA on the nucleosome. /Nuclei.Acids Research., 1981,V.9, N.17, P.4267 4283
121. Knudsen L.E. //Evaluation of unscheduled DNA synthesis (UDS) in human lymphocytes as an indicator of genotoxix exposure. /University of Copenhagen Institute of Biochemistry B, 1992 P. 218
122. Koll F., Begel O., Keller A.-M., Vierny C., Belcour L. //Ethidium bromide rejuvenation of senescent cultures of Podospora anserina: Loss of senescent-specific DNA and recoveryof normal mitochondrial DNA. /Current Genetics 1984, V. 8, P. 127-134
123. Konecko M., Cerutti A. //The role od nudeosomal slmcture of chromatin in reparability of benzo(a)pyrene diol-epoxide DNA adducts /J. of Supramolecular Structure and Cell Biochemistry. 1981. - Suppl.5. - P. 185 -188
124. Lambert B, LePecq J.B. //Effect of mutation, electric membrane potential and methabolic inhibitors on acceptibility of nucleic acids to ethidium bromide in E.coli cells. / Biochemistry, 1984. V.23. P. 166- 176.
125. Lazutka J.R., Jarmalaite S., Lekevicius R. //Modifying effects of interferon and pyromycin on cytogenetic damage induced by alkylating drug fopurine in human lymphocytes. /Acta Biologica Hungarica., 1990, V.41, N1-3, P.137-148
126. Leblond C.P. //Classification of cell population on the basis of their prolipherative behavior. /Journal of national cancer Institut 1964, V.14, P. 119-121
127. Lefkowitz R.J., Kobylka B.K., Caron M.G. // Biochemical Parmacology 1989, V/38, P.2941 2948
128. Levin J.M., Cook P.R. //Chromatine changes induced by salt in conplex of histones and superhelieal nuclear DNA. /J. of Cell Scientes 1981, V.50, P.199 208.
129. Maron D M., Ames B.N. //Revised for the Salmonella mutagenicity test. / Mutation. Research., 1983, V. 113, P. 173.
130. Metzger G, WillhelmF.X.,Willhelm M.L. //Nonrandom binding of chemical carcinogens to DNA with chromatin. /Biochemical and Biophysical Research Communications 1977, V. 75, N 3, P. 703 710
131. Miclos G.L.B., Healy M.J., Pain P. et al.//Molecular and genetic studies of euchromatin-geterochromatin transitions region of X-chromosome of Drosophila melanogaster. /Chromosoma (Berl.). 1984. V.89. N.3. p.218-227.
132. Mironov N.M., Grover P.L., Sims P.// Preferential binding of polycyclic hidrocarbons to matrixbound DNA in ratliver nuclei. /Carcinogenesis. 1983. V.4. N2. p. 189-193.
133. Motykiewicz G., Michalska J., Pendzich J. // A cytogenetic study of men environmentally and occupationally exposed to airborne pollutants. / Mutatation Res. -1992. Vol. 280. - m. - 225^161.
134. Montesano R. //Alkylation of DNA and tissue specificity of nitrosamines carcinogenesis / Journal of Supramolecular Structure and Cellular Biochemistry. 1981. V. 17, N 3, P.259 273
135. Muiler Mut.Res. 1996, V.349, P/263 288
136. Munk A.P., Guyre P.M., Holbrook N.J. //Physiologikal funktion of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions. /Endocrine Revue, 1984, N. 5, P.209-232
137. Nagasawa M., Watanabe F., Suwa A., Yamamoto K., Tsukada K., Teraoka H. //Nuclear translocation of the catalytic component of DNA-dependent protein kinase upon growth stimulation in normal human T lymphocytes./Cell Struct Funct 1997 V. 22(6) P.585 594
138. Natarajan T. //DNA damage repair syndromes in man and mouse /Fundamental and Molecular Mutagenesis, 1997. V.379, N 1. Suppl.l, P.S2;
139. Neidle S., Abraham Z. //Structural and sequence-dependent aspects of drug intercalation into nucleic acids. /Critical Reviews in Biochemistry 1984, V. 17, Issue 1,P. 73-121
140. Neuberg M.S. //Antigen receptor signaling gives lymphocytes a long life. //Cell., 1997, V.90, P.971-973
141. Ohnuki Y. //Structure of chromosomes. Morphological studies of the spiral structure of human somatic chromosomes. /Chromosoma, 1968, V.25, P.402 428,
142. Pack G.R., Loew G. //Origins of the specificity in the intercalation of ethidium bromide into nucleic acids, a theoretical analysis./ Biochemical and Biophysical Acta 1978, V. 519, N 1, P.163 172
143. PaiTy J.M. //In vitro and in vivo extrapolations of genotoxin exposures. /Materials of 28th Annual Meeting of European Enivironmental Mutagenic Society. Abstr. Book, 1998, P.20
144. Perrimon N. /Current Opinion to Cellular Biology.,1994, N. 6, P.260-266
145. Pemmon N., Pirkins L.A. //There must be 50 ways to rule the signal: the case of Drosophila EGF receptor. /Cell 1997, V. 89, P.13-16
146. Pitot H. //Contributions to our understanding of natural history of neoplastic development in lower animals to the cause and control of human cancer./ Cancer Surviving, 1983, V.2, P.519 537
147. Possjohn J., Feil S.C., Mc Kinstry W.J., Tweten R.K., Parker M.W. //Structure of cholesterol-binding, tiol-activated cytolysin and amodel of its membrane form. /Cell., 1997, V. 89, P.685-692
148. Rao K.V.S., Williams R.E., Fox C.F. //Cancer recearch 1987, V.47, P.5888 -5893
149. Ritchsmeier W.J., /Archieve Otolaryngology, Head and Neck Surg. 1998, V.l 14, P.432-436, RosenblumM.G., Riso A., Gutterman J.U. /Cancer Chemiotherapy and Pharmacology 1986, V.16, P.273-276
150. Robin B.Y., Gapta S.L. //Differential efficacies of human type I and type II interferons as antiviral and antipriliferative agents. /Proc.Natl.Acad.Sci.USSA., 1980, V.77, P. 5928-5932
151. Selye H. //Thymus and adrenals in the response of the organism to injuries and intoxocation. /British Journal of Experimental Pathology 1936; 17:234-248.
152. Sidman C.L., Marshall J.D., Shultz L.D., Gray P.W, Johnson H.M. //Gamma interferon is one of the several direct B-cell-maturing lymphokines. /Nature (Lond) 1984, V.309, P.801-805
153. Sims J.L. h Berger N.A. //The effect of poly(ADPR)polymerase inhibitors on intracellular poly(ADP-Ribose) levels and DNA repair in normal humanlymphocytes. /J.Supramolecular Structure and Cell Biochemistry. 1981., Suppl.5., P. 183 194
154. Stern C.//Somatic crossingover and segregation in Drosophila melanogaster / Genetics. 1936. V.21p.625-730.
155. Szego G., Pietras R. /International Review of Cytology. 1984, V. 88, P.l-6
156. Taylor JA. I A personality Scale of Manifest Anxiety. /Journal of Abnormal and Social Psychlogy 1953; X LVIII. 285 290
157. Timofeeff-Ressovsky N.W., Zimmer KG, Delbrück M.// Uber die Nature der Genmutation und der Genstruktur, Nachrichten von der Gesellschaft der Wissenschaften zu Gottingen. /Biologie. Neue Fogel., 1935, Bd.l., N.13., S.189-245193. Tukker (1997)
158. Vogel E.W. //The Drosophila somatic recombination and mutation assay (SRM) using white-coral somatic eye color system /Mutation Research 1985, V.5, P.313-324