Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Митоксантрон в лечении опухолевых плевритов и асцитов

РГБ

I м

од

На правах рукописи

АБАШИН Сергей Юрьевич

МИТОКСАНТРОН В ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕВЫХ ПЛЕВРИТОВ И АСЦИТОВ

Онкология - 14.00.14

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1995 г.

Работа выполнена в РОССИЙСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ МИНЗДРАВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И

ОНКОЛОГИЧЕСКОМ НАУЧНОМ ЦЕНТРЕ им. Н.Н.Блохина РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Ведущая организация - Московский Научно-Исследовательский Онкологический Институт им. П.А.Герцена Минздрава Российской Федерации. ^

Защита диссертации состоится "ЛЛ 1995 г.

на заседании диссертационного совета К.001.17.01 в Онкологическом Научном Центре им.Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва. Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического Научного Центра им. Н. Н.Блохина РАМН.

Автореферат разослан " "_1995 г.

И.В.ПОДДУБНАЯ В.А.ГОРБУНОВА

В. П. Летягин Э.К.Возный

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

В. С. Турусов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

По прежнему актуальным в современной клинической онкологии остаются вопросы качества жизни онкологических больных, считающихся по современным критериям инкурабельными за счет распространенности процесса и наличия таких, в частности, резистентных проявлений болезни как серозиты.

Совершенно очевидно, что развитие плеврита или асцита на том или ином этапе опухолевого процесса ухудшает состояние больного и сокращает срок его жизни. В литературе имеются результаты исследований по оценке эффективности различных методов лечения опухолевых плевритов. Было апробировано большое число противоопухолевых агентов: от алкилирующих веществ (тио-теф) и антиметаболитов (5-фторурацила) до цисплатина, вепезида, пепломицина, преимущественно при раке молочной железы. На основании имеющихся достаточно разнородных литературных данных можно говорить о том, что их эффективность колеблется от 55% (ранние работы) до 80-85% /Кашико-ваХ.Ш.. 1989; Мещерякова Н. Г., 1993; Возный Э.К., 1995/. Поиски эффективных препаратов продолжаются, так как не разработана адекватная терапия серозитов.

Несмотря на наличие большого спектра противоопухолевых агентов, проблема лекарственной терапии специфических серозитов далека от решения и появление каждого нового эффективного препарата всякий раз встречается с неослабевающим интересом.

Одним из новых противоопухолевых агентов является новант-рон (митоксантрон) - активный цитостатический препарат из группы антраценедионов, синтезирован и апробирован Американской Цианамид-ной Компанией (фирма Lederle).

Препарат впервые зарегистрирован в Канаде в феврале 1Э84 года и с того времени число стран, где он используется для лечения больных злокачественными новообразованиями, постоянно растет. В настоящее время на мировой лекарственный рынок новантрон поставляется фирмой Lederle, США, а его аналог митоксантрон является продукцией нескольких фирм.

В нашей стране в 1991 году для клинического применения разрешен митоксантрон. Наибольшая противоопухолевая активность препарата в настоящее время отмечена у больных раком молочной железы, лейкозами, гематосаркомами /Arlln Z.А., 1987; Волкова М.А., 1992; Lob S.. 1993/. Накапливается мировой опыт по использованию вещества при других видах злокачественных опухолей, в частности

при распространенном раке яичников /Coleman R., 1989; Killackey М.А.. 1993; Oza A.M., 1994/.

По своим характеристикам митоксантрон является оптимальным препаратом для внутриполостных введений. Его молекулярная структура, гидрофильные свойства, хорошая местная переносимость, способность соединяться с белками, медленная резорбция из серозных полостей позволяют использовать митоксантрон для лечения метастатических плевритов и асцитов, которые довольно часто сопровождают течение рака молочной железы, рака яичников и других злокачественных опухолей /Blochl-Daum В., 1987; Kuhn К., 1989; McNicholl I.. 1993/.

Отсутствие единой точки зрения об эффективности локальной химиотерапии метастатических плевритов и асцитов у больных различными злокачественными опухолями, отсутствие в настоящее время единого оптимального противоопухолевого агента для внутриполостного введения и устоявшейся методики введения вещества, наличие у ми-токсантрона ряда подкупающих свойств для лечения специфических серозитов позволило 'нам считать целесообразным детальное изучение внутриполостного введения митоксантрона у больных с опухолевыми серозитами.

Цель исследования: клиническое изучение эффективности и переносимости митоксантрона у больных с опухолевыми плевритами и асцитами при внутриполостном способе его введения.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность внутриполостного введения у больных раком молочной железы со специфическим плевритом и раком яичников со специфическими асцитами и плевритами.

2. Провести попытку локальной монохимиотерапии специфических плевритов и асцитов у больных различными злокачественными опухолями. течение заболевания у которых осложнилось появлением жидкости в плевральной или брюшной полости.

3. Разработать оптимальный терапевтический режим для внутриполостного введения митоксантрона.

4. Определить характер и степень выраженности побочного действия при внутриполостном введении митоксантрона.

Научная новизна.

Данная работа посвящена современным возможностям лекарственной терапии специфических плевритов и асцитов новым противоопухолевым препаратом митоксантрон. На основании анализа клинического материала изучена эффективность и токсичность митоксантрона при лечении опухолевых плевритов и асцитов у больных злокачествен-

ными опухолями различной локализации при внутриполостном способе его введения и разработан оптимальный режим внутриполостного введения.

Практическая ценность.

Внедрение в онкологическую практику нового метода лекарственной терапии опухолевых плевритов и асцитов у больных злокачественными опухолями различной локализации расширяет возможности клинической химиотерапии, приводит к улучшению качества жизни и результатов лечения«больных распространенным раком молочной железы и распространенным раком яичников.

Локальная химиотерапия митоксантроном может с успехом применяться в условиях онкологических диспансеров страны благодаря высокой эффективности и минимальному побочному действию.

Реализация работы.

Результаты исследования используются в отделениях химиотерапии и общей онкологии ОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН, отделении химиотерапии городской больницы N62 Департамента Здравоохранения г.Москвы, учебном процессе кафедр онкологии РМА ПО и Московской Медицинской Академии им.И.М.Сеченова.

Апробация работы.

Работа апробирована на совместной научной конференции отделений: химиотерапии, клинической Фармакологии, комбинированных методов лечения, общей онкологии, гинекологии, абдоминальной онкологии, опухолей молочных желез, торакальной онкологии НИИ КО ОНЦ РАМН и кафедры онкологии РМА ПО 24 марта 1995 года.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 3 научных работы.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, содержащего 19 работ отечественных и 114 работ иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и 2 рисунками.

Содержание диссертации.

Материалы и методы исследования.

В наше исследование были включены 46 больных различными злокачественными опухолями: 16 пациенток страдали раком молочной железы, 13 - раком яичников, 5 - немелкоклеточным раком легкого. Другие нозологические формы были представлены немногочисленными наблюдениями (табл. N1).

Таблица N1.

Нозологическая характеристика больных

||- IIВид злокачественной опухоли II II II Кол-во ■ абс. н больных! II % II

II II Рак молочной железы 16 34,8 ||

II Рак яичников 13 28. 3 ||

||Немелкоклеточный рак легкого 5 10,9 11

ЦМезотелиома плевры' 3 6.7 ||

II Рак желудка 3 6.7 ||

ЦМезотелиома брюшины 1 2, 1 II

II Рак толстой кишки 1 2, 1 II

II Рак тела матки 1 2, 1 II

II Рак шейки матки 1 2. 1 ■ II

ЦМетастатический плеврит без 2 4,2 ||

11 выявленного первичного очага II

II II Всего больных |1_ - 46 ЮО.ОЦ ........ .1|

Мы хорошо понимаем условность приводимых процентов при немногочисленном материале, но позволяем себе это только для облегчения акцентирования некоторых положений.

Возраст больных колебался от 31 года до 70 лет (табл.N2).

Таблица N2.

Возрастная характеристика больных

ИВозрастная131-40 лет|41-50 лет|51-60 лет|61-70 лет| Всего II группа I-1-1—

[абс I % |абс

—I-1-1-1-1-

% |абс I % |абс | % |абс

1!Кол-во б-х| 6 | 13 I 7

и_I_I_:_

15,21 15 I32,6| 18 |39,2| 46

100 ||

л_I_1_

I 13 (28,2%)

33 (71,8%) |

и

Следует подчеркнуть, что подавляющее большинство больных -33/46 - было представлено пациентами старше 50 лет, то есть группой больных, где локальное лечение серозита приобретает особое значение из-за трудностей проведения адекватной системной химиотерапии.

Ведущим клиническим симптомом заболевания является специфический серозит (табл.МЗ), который влиял не только на состояние и самочувствие больных, но и реально угрожал их жизни.

Таблица N3.

Локализация специфического серозита у больных злокачественными опухолями

11---1 -- II Локализация серозита Количество ---•—-1| больных II

1 абс. 1 1 % II

II Правосторонний плеврит II Левосторонний плеврит II Асцит 1 15—1 1 12 | 40 | 13—1 I 1 32, 7—| || 26,1 I 87, 1|| 28. 3—1 II

II Двухсторонний плеврит II Правосторонний плеврит + асцит II Двухсторонний плеврит + асцит 1 2—1 I 2 |6 I 2—1 I 1 4, 3—| II 4,3 | 12,9|| 4. 3—1 II

¡1 Всего больных ||- 1 46 | I 100,0 II .....-....... —II

У 40 больных имело место поражение одной серозной полости, а у 6 больных имел место полисерозит.

Лечение проводилось по следующей методике:

1-й день: Дренирование серозной полости и максимальная эвакуация жидкости.

2-й день: Рентгенологический контроль у больных опухолевым плевритом, премедикация, внутриполостное введение митоксантрона.

После 48-часовой экспозиции проводилась эвакуация диализата и удаление дренажа.

При выборе дозы препарата мы использовали предварительно имеющиеся сведения о допустимой дозе митоксантрона. В своей работе мы использовали дозу 15,5-18,5 мг/м2 (25-30 мг)-препарата в одну серозную полость.

Всего было проведено 70 внутриполостных введений. Из них внутриплеврально препарат вводился.50 раз, внутрибрюшинно - 20. Однократное введение митоксантрона было проведено в 38 серозных полостей, двухкратное - в 16.

Учитывая тот факт, что в предложенной ВОЗ классификации по эффективности химиотерапии нет точных критериев оценки эффективности лекарственной терапии при плевритах и асцитах, нами были разработаны критерии эффективности.

Полная ремиссия - отсутствие выпота в серозной полости в течение 1 месяца и более.

Частичная ремиссия - появление жидкости в серозной полости ранее 1 месяца в незначительном, не требующем эвакуации количестве. Все случаи, не соответствовавшие этим двум положениям, расценивались как неэффективные.

За основу разработанных нами критериев эффективности лекарственной терапии ири плевритах и асцитах были взяты критерии эффективности разработанные ранее Кашиковой Х.Ш. /1989/, которые на наш взгляд не достаточно строги в отношении частичной ремиссии. В нашей работе мы сочли возможным несколько изменить критерии частичной ремиссии.

Переносимость лечения оценивалась по критериям токсичности разработанными ВОЗ и Международным противораковым союзом.

МИТ0КСАНТР0Н ПРИ ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ПЛЕВРИТОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Наиболее многочисленной являлась группа больных раком молочной железы, течение заболевания у которых осложнилось появлением жидкости в плевральной полости.

Наиболее часто опухолевый плеврит становился ведущим клиническим симптомом I заболевания у больных, которые лечились и наблюдались по поводу рака молочной железы более 3 лет - 13/16 и у которых, несмотря на проводимое адекватное системное лечение, заболевание прогрессировало (табл.N4).

Таблица N4. Длительность лечения и наблюдения больных раком молочной железы до локальной химиотерапии митоксантроном

Длительность лечения |и наблюдения 1 Число больных!

абс II % II

1 1 1-2 года 1 3-5 лет I Более 5 лет I 3 7 6 18.75 || 43.75 || 37.5 ||

1 I Всего 16 100,0 ||

- И -

Преимущественно поражалась плевральная полость на стороне первичной опухоли.

К началу лечения митоксантроном у всех больных заболевание было распространенным, у 10/16 больных общее состояние по Карновс-кому оценивалось ниже 50% (табл.N5), то есть локальная монохимиотерапия митоксантроном проводилась в прогностически неблагоприятной группе больных на фоне прогрессирования заболевания.

Таблица N5.

Критерии оценки общего состояния больных

II- II Градации II % 1 I Кол-во J-il больных!

1 1 абс. II % ||

II 90 - 100 | II

II 70 - 80 1 2 12,5 II

II 50 - 60 1 4 25,0 ||

II 30 - 40 1 7 43.75 II

II 10 - 20 1 з 18,75 ||

it. -il

Все больные получали митоксантрон впервые. В период лечения митоксантроном другой химиотерапии больные не получали.

Больные, в большинстве своем, получили митоксантрон однократно, но 6 больных имели по два внутриплевральных введения, (табл.N6).

Таблица N6.

Зависимость эффекта от количества введений митоксантрона

1г—--- II Эффективность Кол-во -:-1| введений II

одно 1 II 1 два II 1 и

II Общая эффективность 7/10 - 70% 1 II I 6/6 - 100% ||

II Полная ремиссия 3/10 - 30% 1 1/6 - 16,6%||

II Частичная ремиссия 4/10 - 40% I 5/6 - 83,4%||

II Без эффекта 3/10 - 30% 1 - II

II- -- Л-II

Лечение было эффективным у 13/16 больных (81,2%). Из них полный эффект был у 4/16, частичный - у 9/16. Длительность регрессии в среднем составила 9,5 месяцев. У 3 больных лечение было неэффективным.

Преимущественно однократное введение митоксантрона, имевшее место в нашем исследовании, было обусловлено тем обстоятельством, что к моменту второго возможного введения препарата отмеча-

лось прогрессирование заболевания, плеврит не являлся ведущим клиническим проявлением основного заболевания и мы сочли более целесообразным перевести этих больных на другие виды лечения.

В результате проведенного исследования нами было установлено, что терапевтический эффект локальной монохимиотерапии миток-сантроном специфических плевритов у больных раком молочной железы отмечался при введении дозы не менее 15,5 - 18,.5 мг/м2 (разовая доза 25 - 30 мг) с интервалом 4-5 недель. Более высокая эффективность двухкратного введения митоксантрона, позволяет сделать вывод о том, что несмотря на прогрессирование заболевания в целом, целесообразно обсудить возможность второго введения у большинства больных и обдумать вопрос о вариантах параллельного проведения системной химиотерапии и лучевой терапии.

При оценке токсического действия локальной монохимиотерапии митоксантроном использовались критерии ВОЗ и Международного противоракового союза.

В отличие от системного введения митоксантрона гематологическая токсичность при использованным нами дозах была минимальной: лишь в двух случаях (12,5%) имела место лейкопения II степени (количество лейкоцитов крови соответственно 2,3-109/л и 2,5-109/л).

Из негематологической токсичности был отмечен стоматит III

- и -

степени у одной больной (6,3%), что может быть расценено, как индивидуальная чувствительность.

Ведущим же проявлением негематологической токсичности внутриплевралыюй химиотерапии митоксантроном являлся болевой синдром. Боль в грудной клетке возникала через 1-2 часа после введения препарата. Степень выраженности ее была различной и купировалась она в зависимости от этого ненаркотическими или наркотическими анальгетиками (табл.N7).

ТаЬлица N7.

Побочные действия внутриплевралыюй химиотерапии митоксантроном

1г ..........II "=11

II Вид побочного действия IЧастота! % ||

ЦЛейкопения II степени I 2/16 I 12,5 ||

||Стоматит III степени I 1/16 I 6,3 ||

ЦЧастота возникновения локальной боли | 11/16 I 68,7 ||

ЦЧастота локальной боли III степени | 6/11 | 54,4 ||

ЦЧастота локальной боли IV степени I 5/11 | 45,6 ||

п 1 1 'I

Таким образом, часто (68,7%) возникающий местный болевой синдром послужил поводом к разработке и осуществлению обязательной премедикации: за 20 минут до введения митоксантрона в плевральную полость, больной внутримышечно вводится 1,0 мл 1% раствора димедрола и 2, 0 мл 50% раствора анальгина. В плевральную полость вводится 100 мл свежеприготовленного лекарственного раствора, который включает в себя терапевтическую дозу митоксантрона, 60.О мл 0,25% раствора новокаина и 40,0 мл физиологического раствора.

В плевральную полость вводится лекарственный раствор предварительно нагретый до температуры тела пациента, что значительно уменьшает местную реакцию и приводят к отказу от наркотических анальгетиков. Иными словами, использование разработанных нами методов премедикации позволило достаточно успешно бороться с местнораздражающим эффектом. После применения разработанной нами методики премедикации более, чем в 50% случаев нам удавалось обходиться без наркотических анальгетиков.

Поводя итоги, следует отметить, что митоксантрон является эффективным препаратом для локальной монохимиотерапии специфических плевритов у больных раком молочной железы.

МИТОКСАНТРОН В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ АСНИТОВ И ПЛЕВРИТОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ.

Лечение специфических серозитов во второй по численности группе проводилось у 13 больных раком яичников, у 8 из которых при гистологическом исследовании была выявлена серозная аденокарцино-ма (табл. N8).

■ Таблица N8.

Гистологическая характеристика больных раком яичников

======-=====---=====--| II

Вид злокачественной опухоли яичников

Количество больных!

абс.

Серозная аденокарцинома Серозная злокачественная аденофиброма Эндометриоидная аденокарцинома Мезонефроидная аденокарцинома Неклассифицируемая карцинома

8 1 61,5 II

1 1 7.7 II

2 1 15,4 1

1 1 7,7 1

1 1 7,7 II

Всего больных раком яичников

13

100. о II

Митоксантрон был использован у тех больных раком яичников, у которых к началу лечения митоксантроном заболевание было расп-

ространенным. а у большинства - общее состояние по Карновскому оценивалось ниже 50% - 10/13 (76,9%) (табл. N8).

Таблица N8.

Критерии оценки общего состояния больных

Ii- II Градации Кол-во ---ii больных II

II (%) абс. | 1 % II

II 90-100 1 II

II 70-80 1 | 7,7 ||

II 50-60 2 1 15.4 I

II 30-40 9 I 69,2 ||

II 10-20 1 | 1 7.7 ||

¡Всего ii- 1 13 | | 100.0 || -ii

Лечение опухолевого асцита проводилось у 11 больных, а плеврита у 4-х. В брюшную полость вводилась терапевтическая доза митоксантрона разведенная в 1000 мл физиологического раствора комнатной температуры. В плевральную полость лекарственный раствор вводился по вышеописанной методике.

Оценивая эффективность лечения в этой группе, следует подчеркнуть, что полного эффекта в отношении специфического серозита у больных раком яичников при использованных нами дозах достигнуто не было (табл.N9).

Таблица N9.

Результаты локальной монохимиотерапии специфических асцитов у больных раком яичников

||- -1|

II Эффективность и Кол-во введений ||

II II || одно 1 II 1 два || 1 и

II II Общая эффективность 8/9 - 88,9? 1 II 1 | 2/2 - 100% II

II Полная ремиссия - 1 " 1

II Частичная ремиссия 8/9 - 88.95 | 2/2 - 100% II

II Без эффекта 1/9 - 11. 1? 1 - II

II- .......г. . "

При однократном введении митоксантрона в брюшную полость лечение было эффективным в 8/9 случаях, а при двухкратном введении лечение было эффективным у двух пациенток их двух, но также за счет частичных ремиссий.

Длительность ремиссии в среднем составила 4 месяца на фоне продолжающейся системной противоопухолевой терапии.

Лечение специфического плеврита, (табл.N10) проведенного у 4 больных было эффективным в 2/4 случаях за счет частичной ремиссии продолжавшейся в среднем 3 месяца на фоне системной противоопухолевой терапии.

Таблица N10.

Результаты локальной монохимиотерапии митоксантроном специфических плевритов у больных раком яичников

Эффективность

Кол-во введений

одно

два

Общая эффективность Полная ремиссия Частичная ремиссия Без эффекта

2/3 - 66,7%

2/3 1/3

06,7% 33,3%

1/1 - 100%

Длительность достигнутой нами частичной ремиссии в отношении специфического серозита у больных распространенным раком яичников при локальной монохимиотерапии митоксантроном не превышала таковую при локальной химиотерапии серозитов цисплатином или тио-фосфамидом на фоне системной полихимиотерапии у этих же больных, имевшую место ранее. Однако следует подчеркнуть, что наш вид лечения серозитов у больных раком яичников был не первым. Время, прошедшее после предыдущего лечения, усугубило состояние наблюдаемых нами больных. Несмотря на проводимое ранее лечение больных раком яичников, заболевание прогрессировало и ухудшался прогноз.

При оценке токсичности локальной монохимиотерапии митоксантроном проведенной по рекомендации ВОЗ и Международного проти-

воракового союза гематологической токсичности у больных раком яичников, при использованных нами дозах, отмечено не было. Ведущим -проявлением негематологической токсичности являлась локальная боль, которая возникла у 9/13 (69,2%) пациенток (табл.N11).

Таблица N11.

Побочные действия внутриполостной химиотерапии митоксантроном у больных раком яичников

И- II Вид побочного действия II Частота л1 II п

II IIТошнота и рвота I - II степени 5/13 - 38,5% II II

¡Частота возникновения локальной боли 9/13 - 69,2% II

¡Частота локальной боли III степени 7/9 - 77,8% II

¡Частота локальной боли IV степени 2/9 - 22,2% II

ИДиаррея I степени 2/13 - -18, 1% II

¡Гипертермия н 2/13 - 18,1% II

Хорошая переносимость локальной монохимиотерапии митоксантроном специфических асцитов и плевритов у больных раком яичников уже сейчас позволяет обсуждать вопросы параллельного системного проведения химиотерапии. Но вне зависимости от полученных при будущих исследованиях результатах, проведенное нами исследование позволяет рекомендовать митоксантрон, как препарат II линии при лечении специфических серозитов у больных распространенным раком яичников. Выполненная работа и полученные результаты позволяют считать целесообразным продолжение исследований локальной химиотерапии митоксантроном у больных раком яичников, в которых непременно внимание исследователей должно быть уделено эскалации дозы препарата. его сочетанию с системной химиотерапией и увеличению кратности введений в серозные полости, так как достигнутая нами эффективность на апробированной дозе миитоксантрона, позволяет предположить, что это усилит эффективность лечения.

МИТОКСАНТРОН В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ПЛЕВРИТОВ И АСЦИТОВ У ВОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ.

Специфические плевриты и асциты сопровождают течение не только рака молочной железы и яичников, поэтому мы предприняли попытку внутриполостной монохимиотерапии митоксантроном у группы больных с другими, 'часто встречающимися злокачественными опухолями, в которую вошли 17 больных. Из них: 5 больных немелкоклеточ-ным раком легкого, 3 - раком желудка, 1 - раком толстой кишки, 1 -раком тела матки, 1 - раком шейки матки, 3 - мезотелиомой плевры, 1 - мезотелиомой брюшины и 2 - метастатическим плевритом из невы-явленного первичного очага (табл. N12).

Таблица N12.

Нозологическая характеристика группы больных различными злокачественными опухолями

||---"—.....— II Нозологическая форма II II II Частота абс. 1 ''—^->1 в группе! % II

II ЦНемелкоклеточный рак легкого 5 29,4 ||

¡Злокачественная мезотелиома 4 23,5 II

IIЗлокачественная мезотелиома плевры 3

¡Злокачественная мезотелиома брюшины 1

II Рак желудка 3 17,6 ||

II Рак толстой кишки 1 5,9 ||

ИРак тела матки 1 5.9 ||

II Рак шейки матки 1 5,9 ||

¡Метастатический плеврит без 2 11.8 ||

IIвыявленного первичного очага . и

II ЦВсего больных и .... .. .... 1 17 1 100,0 || -П

Мы понимаем, что оценка эффективности у больных различными нозологическими формами рака не абсолютно правомочна и носит в определенной степени условный характер, однако мы выделили эту группу больных, охарактеризовав ее в целом, для большего удобства обработки материала и в связи с малым числом наблюдений по каждой локализации.

В большинстве случаев - 17 - использовалась апробированная терапевтическая доза митоксантрона 15,5 - 18,5 мг/м2 (25 - 30 мг) препарата в одну серозную полость.

Учитывая хорошую переносимость локальной монохимиотерапии использованной дозы митоксантрона, мы в 8 случаях предприняли попытку эскалации дозы препарата до 33,5 - 50,0 мг/м2 (55 - 75 мг) в одну серозную полость, однако на основании этого материала у нас нет возможности говорить о повышении эффективности (табл.N13).

Таблица N13.

Лозовая зависимость результатов локальной химиотерапии митоксантроном специфических плевритов и асцитов у больных различными злокачественными опухолями

||- ЦДоза первого введения i Кол-во | Результаты лечения -il

¡препарата введений |- i -II

II и 1 ПР 1 ЧР I Без эффекта!

н II л i 1 i абс. 1 % 1 i i абс. % II

II 1120 мг - 12 мг/м2 1 1 1 - - 1 1 1 5. 0|

1125 мг - 15,5-18,0 мг/м2 8 1 - 4 1 20,01 4 20.011

ИЗО мг - 18,5-21,5 мг/м2 9 I - 5 1 25. 01 4 20.011

1155 мг - 36,5 мг/м2 1 1 - - 1 - 1 1 5. 0||

1175 мг - 50,0 мг/м2 и 1 1 - 1 - I i 1 5.0Ц

II II Всего и 1 20 | -i 9 1 1 1 45,0| i i И 55,0||

li ЦДоза второго введения

¡препарата п

ii • — ■ ■ - 1150 мг - 33,5-36,0 мг/м2 i 4 I - 2 i i 1 33,31 2 п зз.з!

1160 мг - 37,5-40,0 мг/м2 и 2 I -1 1 1 16.71 I i 1 16,711 II

II ЦВсего 1 6 I - 3 1 1 1 50,0| 3 II 50.0Ц

|| i i i ->1

Полного эффекта в отношении специфического серозита у больных различными злокачественными опухолями при использованных нами дозах достигнуто не было. Частичный эффект в этой группе больных получен у 7/17 больных, у 10/17 больных различными злокачественными опухолями локальная монохимиотерапия метастатических плевритов и асцитов была неэффективной.

Частичный эффект в отношении специфического серозита при локальной химиотерапии митоксантроном удалось достичь у больных, страдающих следующими злокачественными опухолями: рак тела матки -1/1, мезотелиома брюшины - 1/1, рак шейки матки - 1/1, метастатический плеврит без выявленного первичного очага - 1/2, мезотелиома плевры - 1/3, рак желудка - 1/3, немелкоклеточный рак легкого -1/5.

При оценке токсического действия локальной монохимиотерапии митоксантроном было выявлено следующее: в отличие от системного введения митоксантрона гематологическая токсичность при использованных нами дозах была минимальной: лишь у одной больной (5,9%), страдающей раком тела матки, на 14-й день лечения после дозы митоксантрона равной 60 мг, т.е.-38,0 мг/м2, отмечена лейкопения II степени - количество лейкоцитов крови = 2,3-109/л длительностью 3 дня.

У 4-х больных была отмечена тошнота, а у 3-х рвота II степени токсичности. Субфебрильная температура в течение недели после после введения препарата без признаков инфекции отмечена у 4 больных. Аллергическая реакция в виде отека Квинке в 1-е сутки после введения 50 мг митоксантрона в плевральную полость - 35,0 мг/м2 -отмечена у одного больного - 5,9%, что может быть расценено как . индивидуальная чувствительность. У этого пациента это было второе

введение митоксантрона. а так как первое введение он перенес хорошо, то доза препарата введенного в плевральную полость была повышена в два раза. Ведущим же проявлением негематологической токсичности внутриполостной химиотерапии митоксантроном у 10/17 (58,8%) больных являлась локальная боль. Локальная боль возникала через 1-2 часа после введения препарата. Степень выраженности ее была различной и купировалась она в зависимости от этого ненаркотическими или наркотическим анальгетиками (табл.N14). Использование разработанной нами методики премедикации позволило в большинстве случаев (более 50%) отказаться от использования наркотических анальгетиков.

Необходимо отметить, что в некоторых случаях у пациентов присутствовало несколько видов токсичности. Наиболее часто сочетались локальная боль с гипертермией без признаков инфекции и локальная боль с тошнотой и рвотой II степени.

Таблица N14.

Побочные действия внутриполостной химиотерапии митоксантроном в группе больных различными злокачественными опухолями

==и % II

5,9 ||

23,5 II II

23,5 II

5.9 II

58,8 II

50,0 ||

50,0 II и

|Вид побочного действия

IЛейкопения II степени I Тошнота и рвота II степени I Гипертермия без признаков I инфекции Ютек Квинке I Локальная боль [Локальная боль III степени |Локальная боль IV степени

В заключении следует отметить, что лечение специфических плевритов и асцитов в группе больных различными злокачественными опухолями проводилось у малого количество больных. Эффективность оказалась невысокой. Однако целесообразность дальнейшего изучения митоксантрона в этом направлении несомненна, что подтверждается получением положительных результатов при лечении специфических серозитов у больных раком тела и шейки матки, мезотелиомой брюшины.

Отсутствие грозных побочных действий митоксантрона при внутриполостном его введении, позволяет изучить возможности сочетания его внутриполостного введения с системной полихимиотерапией у онкологических больных в стадии генерализации опухолевого процесса.

Так же внутриполостная терапия митоксантроном позволяет по другому взглянуть на возможности лекарственной терапии у онкологических больных, считающихся по современным критериям инкурабельны-ми.

Важна роль этого вида лечения митоксантроном и в плане повышения качества жизни у больных в стадии генерализации опухолевого процесса. Особое значение этот факт приобретает в свете того обстоятельства, что согласно статистическим данным ежегодно увеличивается количество вновь выявленных онкологических больных, у которых опухолевый процесс к моменту постановки диагноза уже является распространенным.

ВЫВОДЫ

1. Митоксантрон является эффективным препаратом для локальной монохимиотерапии специфических плевритов у больных раком молочной железы. При его использовании удалось добиться эффекта у 13/16 больных (81,2%) (полные регрессии у 4/16, частичные регрессии у 9/16).

2. Разовая доза митоксантрона, при которой достигается терапевтический эффект, составляет не менее 25 - 30 мг (15,5-18,5 мг/м2) препарата в одну серозную полость.

3. Разработанный метод внутриполостной химиотерапии митоксант-роном опухолевых плевритов и асцитов с дренированием серозной полости, максимальной эвакуацией жидкости и специальной методикой премедикации, включающей в себя внутримышечные инъекции 50% раствора анальгина 2,0 мл и 1% раствора димедрола 1,0 мл за 20-30 минут до введения в серозную полость митоксантрона, разведенного на 2/3 0,25% раствором новокаина и нагретого до температуры тела больного при введении в плевральную полость может считаться эффективным способом использования митоксантрона.

4. Констатация терапевтического эффекта и хорошая переносимость при лечении плеврита позволяет считать целесообразным повторное введение митоксантрона через 4-5 недель с двухкратной эскалацией дозы.

5. Лечение митоксантроном специфических асцитов и плевритов у ранее леченных больных раком яичников вызвало достижение частичной регрессии у 11/13 больных (84,6%), в том числе в отношении асцита у 10/11 больных и в отношении плеврита у 2/4 больных. Это позволяет рекомендовать митоксантрон в качестве препарата II линии лечения серозитов при распространенном раке яичников.

6. Переносимость внутриполостной химиотерапии митоксантроном удовлетворительная: гематологическая токсичность при использованных нами дозах была минимальной; ведущим проявлением негематологической токсичности являлась локальная боль.

7. Удовлетворительная переносимость локальной монохимиотерапии митоксантроном специфических плевритов и асцитов позволяет более широко использовать данный метод лечения серозитов у онкологических больных и обсуждать вопросы параллельного проведения системной химиотерапии и лучевой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Эффективность внутриплевральной химиотерапии митоксант-роном метастатических плевритов у больных раком молочной железы. /В соавт. с Горбуновой В.А., Поддубной И.В., Лактионовым К.П./ "Новое в онкологии", (Воронеж), N1, 1995 г.

2. Эффективность локальной монохимиотерапии митоксантроном опухолевых асцитов и плевритов.

/В соавт. с Горбуновой В.А., Поддубной И.В.. Лактионовым К.П./ "Новое в онкологии". (Воронеж), N1, 1995 г.

3. Efficacy of Mitoxantron In treatment of tumor's pleurisy and ascites.

/Coauthors Gorbunova V., Poddubnaja I. and Laktlonov K./

10-th International Congress of Chemotherapy, July 16-21, 1995,

Montreal, Canada. Abstract number 5118.