Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Липидный дистресс-синдром в патогенезе острого повреждения легких при хирургическом эндотоксикозе и его коррекция

На правах рукописи

ии^иЬ7581

САУШЕВ Игорь Викторович

ЛИПИДНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛЕГКИХ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЭНДОТОКСИКОЗЕ И ЕГО КОРРЕКЦИЯ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Саранск - 2007

003057581

Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор Власов Алексей Петрович

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук профессор Порядин Геннадий Васильевич; доктор медицинских наук профессор Малышев Вадим Геннадьевич; доктор медицинских наук профессор Чибисов Сергей Михайлович

Ведущая организация: ГОУВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_ 2007 года на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева» (430000,

г. Саранск, ул. Большевистская, 68). Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

С. А. Козлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Технологическая революция, бурное развитие молекулярной биологии, иммунологии, биохимии, генетики создали фундаментальные предпосылки для существенного углубления знаний по ключевым медицинским проблемам. Обобщение огромного количества новых данных позволило выйти на качественно иной уровень понимания основных патологических процессов, лежащих в том числе и в основе патогенеза многих критических состояний, включая сепсис, синдром острого повреждения легких, тяжелую ожоговую травму, некротизирующий панкреатит и др. (Киров М.Ю. и др., 2003; Kallet R.H., 2004).

Одним из важнейших факторов, инициирующих развитие полиорганной недостаточности при различных хирургических заболеваниях, является синдром эндогенной интоксикации, который рассматривается как звено, формирующее "порочный круг" при критических состояниях. С одной стороны, именно эндотоксикоз является определяющей причиной нарушения функции большинства органов и систем в формировании полиорганной недостаточности, а с другой стороны, нарушение функций жизненно-важных органов приводит к угнетению процессов детоксикации с развитием явлений эндотоксикоза (Пиксин И. Н., 2006; Новочадов В. В., 2001; Davidson К. G., et al„ 2002; Wyncoll D. L„ 1999).

Легкие, выполняя роль биологического фильтра и испытывая на себе прямое воздействие повреждающих агентов, выступают главной "мишенью" факторов тканевого повреждения, инициируя выброс в кровоток биологически активных веществ, продуктов измененного метаболизма, обломков клеточных структур и т.д. (Гельфанд Б.Р. и др., 1997; Cheng I. W. et al., 2001). Закономерным следствием массированной агрессии является синдром острого повреждения легких (СОПЛ) или острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) - постоянные спутники острой хирургической патологии, во многом определяющие течение и исходы при жизни угрожающих состояниях. Летальность при тяжелых формах ОРДС на фоне применения всего комплекса методов интенсивной терапии варьирует в пределах 45 - 50 % (Грицан А.И., Колесниченко А.П., 2002; Николаенко Э.М., 1989; Kallet R.H., 2004). В настоящее время лучшей тактикой в отношении СОЛП является недопущение его развития и полноценное раннее лечение, что представляется возможным на основании расширения знаний о механизмах его формирования на молекулярном уровне.

В исследованиях последних лет большое внимание уделяется нарушениям липидного метаболизма в патогенезе многих заболеваний (Чупин В. В. и др., 1992; Савельев В. С. и др., 1999; Власов А. П. и др., 2004). Изменения в спектре липидов вследствие действия повреждающих факторов способны характеризовать лабильность клеточных и тканевых структур (Трофимов В.А. и др., 1999).

Таким образом, углубленное изучение молекулярных механизмов нарушений липидного обмена в аспекте их патогенетической значимости при

формировании синдрома острого повреждения легких является основной направляющей научного поиска эффективных методов профилактики и терапии этого грозного патологического состояния.

Цель работы: определить и концептуально обосновать роль липидно-го дистресс-синдрома в патогенезе острого повреждения легких при хирургическом эндотоксикозе; оценить эффективность препаратов антиоксидант-ного типа действия и низкоинтенсивного лазерного облучения крови в коррекции выявленных изменений.

Основные задачи

1. При эндогенной интоксикации на модели острого билиарного панкреатита различной тяжести в динамике изучить качественные и количественные расстройства липидного обмена тканевых структур легких, плазмы артериальной и венозной крови.

2. При различной степени панкреатогенного эндотоксикоза установить взаимосвязь изменений липидного обмена легких с повреждением их сур-фактантной системы, нарушением транскапиллярного обмена жидкости, расстройствами гомеостаза.

3. При экспериментальном панкреатите различной тяжести исследовать роль свободнорадикальных реакций перекисного окисления липидов, общей протеолитической активности крови и активности фосфолипазы А2 в перестройках липидных компонентов биомембран клеточных структур легких.

4. При различной степени эндотоксикоза оценить связь нарушений липидного обмена и функционального состояния легких с расстройствами микроциркуляции и биоэнергетики тканей (на примере кишечника).

5. Исследовать при указанной модели эндотоксикоза влияние лекарственных средств, обладающих антиоксидантным действием (димефосфона, мексидола), на липидный метаболизм легких.

6. Определить при эндогенной интоксикации патогенетические эффекты антиоксидантов в коррекции расстройств гомеостаза сопряженных с нарушением функционального состояния легких.

7. При различной тяжести эндогенной интоксикации определить характер липидных перестроек в легких под влиянием низкоинтенсивного лазерного излучения.

8. Оценить при остром панкреатите возможности лазерной терапии в коррекции гомеостатических расстройств на органном и организменном уровнях.

9. Установить влияние мембранопротекторов и лазерного излучения на ключевые механизмы, участвующие в регуляции липидного обмена.

10. На основе полученных данных оценить роль липидного дистресс-синдрома в патогенезе острого повреждения легких при эндогенной интоксикации и возможности его коррекции через регуляцию липидного метаболизма.

Научная новизна. Установлено, что при эндогенной интоксикации развиваются существенные модификации липидов клеточных структур легких, изменяется липидный состав плазмы артериальной и венозной крови.

Обнаружено, что нарушения липидного обмена коррелируют с основными этапами формирования острого повреждения легких.

Показано, что наиболее существенные изменения в липидном гомео-стазе выражались в виде уменьшения содержания суммарных фосфолипидов, фосфатидилхолина, росте уровня свободных жирных кислот и лизоформ фосфолипидов, что свидетельствовало о мембранодестабилизирующих процессах в клеточных структурах органа.

Выявлено, что нарушения липидного обмена в легких сопряжены с формированием основных патогенетических звеньев респираторного дистресс-синдрома, таких, как повреждение сурфактантной системы легких, нарушение транскапиллярного обмена жидкости в малом круге кровообращения. Изменение функционального состояния легких обусловливает нарушение газового и кислотно-основного состояния крови, ухудшение трофики тканей кишечника.

Одним из важнейших последствий нарушения липидного состава клеточных структур легких при эндотоксикозе является утрата их барьерной функции, что обусловливает перемещение жидкости во внесосудистое пространство органа, приводящее к нарушению метаболизма тканевых структур органа.

Установлено, что нарушения в липидном обмене легких отличаются высокой реактивностью, проявлением чего являются существенные изменения липидного состава тканевых структур органа уже через сутки после моделирования патологии.

Показано, что степень липидных перестроек и нарушение функционального стояния легких коррелируют с тяжестью эндогенной интоксикации, интенсивностью процессов перекисного окисления липидов, депрессией ан-тиоксидантной защиты, общей протеолитической активностью крови и фос-фолипазы Аг.

Выявленная динамическая сопряженность изменений липидного метаболизма и дисфункции легких на фоне эндотоксикоза позволяет определить ведущий характер мембранодестабилизирующих процессов в развитии острого повреждения легких. Экспериментальными исследованиями выявлено, что лекарственные препараты с антиоксидантным действием (димефосфон, мексидол) препятствуют развитию данного синдрома при эндогенной интоксикации.

Доказано, что действие биоантиоксидантов в коррекции респираторного дистресс-синдрома сопровождается предупреждением прогрессирова-ния, а в ряде случаев и восстановлением липидного гомеостаза тканевых структур легких.

Показано, что позитивное влияние препаратов на липидный метаболизм опосредовано их воздействием на степень интенсификации свободно-радикальных реакций процессов перекисного окисления липидов и активности фосфолипазы Аг.

Установлено, что при панкреонекрозе, сопровождающемся тяжелой интоксикацией, эффективность антиоксидантной терапии уменьшается.

Обнаружено, что в предупреждении развития острого повреждения легких гелий-неоновая лазерная терапия по сравнению с антиоксидантной менее эффективна, особенно при тяжелой эндогенной интоксикации.

Выявлено, что низкоинтенсивное лазерное излучение не приводит к коррекции (предупреждению) расстройств липидного обмена тканевых структур легких. Установленный факт подтверждает роль липидного дистресс-синдрома в патогенезе острого повреждения легких при эндотокси-козе.

Практическая значимость. Практическая значимость работы заключается в выявлении одного из важнейших звеньев в патогенезе острого повреждения легких при хирургическом эндотоксикозе - липидного дистресс-синдрома.

Установленная корреляционная связь мембранодестабилизирующих процессов и структурно-функциональных расстройств легких при различных степенях эндогенной интоксикации определяет целесообразность использования агентов, способствующих восстановлению состава липидов биомембран органа.

Выявлена эффективность антиоксидантов по коррекции липидного дистресс-синдрома и, как следствие, предупреждению развития острого повреждения легких при эндотоксикозе, что может явиться основанием для совершенствования схем терапии этого грозного осложнения.

Показано, что использование лазерной терапии при эндотоксикозе с целью предупреждения острого повреждения легких должно быть ограничено, особенно при тяжелых формах и на начальных этапах лечения.

Установлено, что маркерами выраженности острого повреждения легких при эндогенной интоксикации можно считать изменения липидного состава плазмы крови, а наиболее лабильными (информативными) фракциями -лизофосфолипиды и свободные жирные кислоты.

Положения, выносимые на защиту.

1. Одним из важнейших звеньев в патогенезе острого повреждения легких при хирургическом эндотоксикозе является липидный дистресс-синдром, степень выраженности которого коррелирует с тяжестью эндотоксинемии.

2. Наиболее значимые изменения в липидном спектре тканевых структур легких при эндогенной интоксикации проявляются в виде уменьшения содержания суммарных фосфолипидов, фосфатидилхолина, росте уровня свободных жирных кислот и лизоформ фосфолипидов, что в целом свидетельствует о мембранодестабилизирующих процессах в органе.

3. Изменения липидного спектра легочной ткани при эндотоксикозе отличаются высокой реактивностью: существенные отклонения по содержанию большинства фракций липидов возникают в первые сутки течения патологического процесса.

4. Нарушение липидного обмена в легких сопряжено с формированием основных патогенетических звеньев респираторного дистресс-синдрома, таких как повреждение сурфактантной системы легких, нарушение транска-

гшллярного обмена и перемещение жидкости во внесосудистое пространство органа.

5. Степень липидных перестроек и нарушения функционального состояния легких коррелируют с тяжестью эндогенной интоксикации, интенсивностью процессов перекисного окисления липидов, депрессией антиокси-дантной защиты, общей протеолитической и фосфолилазной активностью крови.

6. Лекарственные препараты с антиоксидантным типом действия (ди-мефосфон, мексидол) препятствуют развитию острого повреждения легких при эндогенной интоксикации, предупреждая прогрессирование расстройств липидного гомеостаза тканевых структур органа.

7. Липидрегулирующий эффект антиоксидантов реализуется за счет снижения интенсивности свободнорадикальных реакций процессов перекисного окисления липидов и уменьшения общей протеолитической активности крови и активности фосфолипазы Аг-

8. При панкреонекрозе, сопровождающемся тяжелой интоксикацией, эффективность антиоксидантной терапии для коррекции респираторного дистресс-синдрома уменьшается.

9. Эффективность лазерной терапии дозой 0,1 Дж/см2 с целью предупреждения развития острого повреждения легких недостаточна, особенно при тяжелой эндогенной интоксикации, вследствие ограниченной липид-регулирующей способности.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета (Саранск, 1999-2006); XXVII Всероссийской научной конференции "Физиология и патология пищеварения", посвященной 150-летию со дня рождения И.П.Павлова (Краснодар, 1999); на практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения профессора С.М.Павленко, "Патофизиология и современная медицина" (М., 2000); Всероссийской научно-практической конференции "Новые технологии в медицине" (Ульяновск, 2000); III Российском научном форуме "Хирургия 2001" (М., 2001); II Международной научно-практической конференции (М., 2001); II и III Международной конференции "Прогрессивные технологии в медицине" (Пенза, 1999, 2001); II Российской конференции молодых ученых с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (М., 2001); I Международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств" (М., 2001); Межрегиональной научно-практической конференции (Ульяновск, 2001); Международном конгрессе хирургов (Петрозаводск, 2002); III Всероссийской конференции с международным участием "Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция" (М., 2002); V Всероссийской научно-практической конференции "Озон в биологии и медицине" (Н. Новгород, 2003); УП-ХШ международных конференциях хирур-гов-гепатологов стран СНГ (Киев, 2001; СПб., 2002; М„ 2003; Омск, 2004; Алматы, 2006); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти проф. Я.В. Костина (Саранск, 2005); IV Всероссийской науч-

но-практической конференции "Абдоминальная хирургическая инфекция: перитонит" (М., 2005); XI Российской конференции "Гепатология сегодня" (М., 2006); XII Российской гастроэнтерологической неделе (М., 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 работ, из них в изданиях, рекомендованных ВАК, 25 статей.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 354 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), материалов и методов исследования (2-я глава), результатов собственных исследований (3 - 7-я главы), их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 242 отечественных и 209 иностранных источников. Работа содержит 123 таблицы и 243 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу работы положены экспериментальные исследования на 132 взрослых беспородных половозрелых собаках обоего пола массой от 7,9 до 12,5 кг. В качестве модели хирургического эндотоксикоза принят острый панкреатит различной тяжести, что позволило в максимальной степени приблизить экспериментальные исследования к практике.

Первая группа - контрольная (п=15). При остром экспериментальном панкреатите отечной формы (средняя степень эндогенной интоксикации) исследовали выраженность эндогенной интоксикации по ее гидрофильному и гидрофобному компонентам; состояние жидкостного обмена и поверхностную активность сурфактанта легких; кислотно-основное состояние и газовый состав, общую протеолитическую и амилазную активность крови; в тканевых структурах легких и плазме крови исследовали количественный и качественный состав липидов, интенсивность процессов перекисного окисления ли-пидов (ПОЛ), активность фосфолипазы А2, каталазы, супероксидцисмутазы, содержание молочной и пировиноградной кислот; в кишечнике - транскапиллярный обмен и электрогенез.

Вторая группа - контрольная (п=18). Исследовали вышеуказанные компоненты гомеостаза при остром экспериментальном панкреатите деструктивной формы (тяжелая степень эндогенной интоксикации).

Третья, пятая и седьмая группы - опытные (п=15). При средней степени эндогенной интоксикации (отечной форме острого панкреатита) исследовали влияние лазеротерапии и фармакологическое действие антиоксидантов (димефосфона и мексидола) на вышеперечисленные показатели.

Четвертая, шестая и восьмая группы - опытные (п=18). Исследовали влияние предложенных методов терапии на вышеперечисленные факторы при тяжелой степени эндогенной интоксикации (деструктивной форме острого панкреатита).

Методика моделирования патологических состояний. Панкреатит моделировали по способу В.М. Буянова с соавт. (1989). Все экспериментальные исследования проводились в соответствии с «Правилами лабораторной

практики в Российской Федерации» (2004 г.), с положениями соответствующих нормативных документов Минздрава Российской Федерации, норм работы с экспериментальными животными, соблюдением требований этических и правовых норм под внутривенным наркозом с использованием тио-пентал-натрия из расчета 0,04 г/кг массы животного. В контрольные сроки (1, 3, 5-е сутки) у животных осуществляли забор артериальной и венозной крови, биопсию ткани легкого.

В послеоперационном периоде животным проводили инфузионную терапию (внутривенные инфузии 5 % раствора глюкозы и 0,89 % изотонического раствора хлорида натрия из расчета 50 мл/кг массы животного ежедневно).

В опытных группах животным в комплексную терапию включали низкоэнергетическое гелий-неоновое лазерное облучение крови в дозе 0,1 Дж/см" (III и IV группы), или внутривенные инъекции 15% раствора ди-мефосфона из расчета 50 мг/кг массы тела (V и VI группы), или 5% раствора мексидола из расчета 10 мг/кг массы (VII и VIII группы). Дозы препаратов и лазерного излучения подобраны на основании многолетних исследований лаборатории кафедры факультетской хирургии медицинского факультета Мордовского госуниверситета в соответствии с существующими рекомендациями.

Применялись следующие методы исследования. Световая микроскопия при окраске препаратов гематоксилин-эозином.

Выраженность эндогенной интоксикации оценивалась спектрофото-метрически (Пикуза О. И., Шакирова JI. 3., 1994); общая и эффективная концентрацию альбумина в сыворотке крови - флуоресцентным методом на специализированном анализаторе АКЛ-01 "Зонд" с определением резерва связывания альбумина и индекса токсичности плазмы (Грызунов Ю. А., Добрецов Г. Е., 1994). Гидрофобный компонент эндогенной интоксикации оценивали по общей и эффективной концентрации альбумина, резерву связывания альбумина и индексу токсичности (Гаврилов В.Б., 1992).

Функционально-композиционное состояние сурфактанта оценивали при исследовании бронхоальвеолярного смыва в статическом и динамическом режимах (Березовский В.А., 1983).

Обмен жидкости в легких определяли по объему ее внесосудистого, внутриклеточного, интерстициального компонентов (Кривицкий Н.М. и др., 1989; Хорохордин Н.Е. и др., 1994).

Липиды экстрагировали хлороформ-метаноловой смесью с последующим фракционированием методом тонкослойной хроматографии на пластинах фирмы "Merk" для полярных и нейтральных липидов (Хиггинс Дж. А., 1990; Vaskovsky V.E. et al., 1975). Молекулярный анализ проводили на денситометре GS-670 (BIO-RAD, США) с соответствующим программным обеспечением (Phosphor Analyst/PS Software).

Показатели интенсивности ПОЛ: диеновые конъюгаты определяли при длине волны 232-233 и 275 нм (Ганстон Ф.Д., 1986); уровень спонтанного и

Fe-индуцированного малонового диапьдегида в реакции с тиобарбитуровой кислотой (Егоров Д.Ю., Козлов A.B., 1988).

Активность супероксиддисмутазы (Гуревич B.C. и др., 1990) и катала-зы оценивали спектрофотометрическим методом (Королюк М.А., 1988).

Активность фосфолипазы А2 исследовали в среде, содержащей 10 ммоль трис-НС1-буфер (pH 8,0), 150 ммоль тритон Х-100, 10 ммоль СаС12 и 1,2 ммоль субстрата, в качестве которого использовали фосфатидилхолины яичного желтка.

Активность альфа-амилазы определяли методом ферментативного гидролиза крахмала при длине волны 630-690 нм.

Общую протеолитическую активность крови изучали методом Т. С. Пасхиной и Г.А. Яровой (1990).

Определяли содержание пировиноградной (Кушманова О.Д., Ивченко Г.М., 1983) и молочной кислоты (Меньшиков В.В., 1987).

Интраоперационно регистрировали окислительно-восстановительный потенциал (ОВП) на ионометре ЭВ-74 по методике, изложенной в аннотации к прибору. Коэффициент диффузии кислорода в тканях устанавливили на основе учета темпа падения диффузного тока восстановления по уравнению И. М. Эпштейна (Труфанов Л.А., 1991). Изменение гистогематической проницаемости регистрировалось по капиллярной фильтрации и потере белка (метод Лендиса) (Чернух A.M. и др., 1984).

Кислотно-основное состояние и газовый состав крови оценивали при помощи микроанализаторов ОР-215 "Radelkis" и "Medica Easy BloodGas" by Medica Corporation, Bedford, USA.

Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента и критерия %. Вычисления производили на CPU 1600 MHz "Intel Pentium-IV" с помощью пакета программ Microsoft Office ХР. Динамика показателей отражена на графиках, построенных с использованием программы электронных таблиц Microsoft Excel 2000.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования показали адекватность выбранной модели эксперимента, о чем свидетельствовало развитие клинической картины панкреатита и острого повреждения легких у животных уже на следующие сутки после моделирования патологического процесса.

При определении содержания токсических продуктов в плазме крови полученные нами результаты выявили развитие при остром панкреатите развивается выраженного синдрома эндогенной интоксикации. Так, в динамике патологического процесса отмечалось резкое повышение содержания в плазме крови гидрофильных и гидрофобных компонентов эндотоксикоза.

Было выявлено снижение показателей общей и эффективной концентрации альбумина относительно нормы на 12,83 - 24,75 и 30,31 - 48,55 % (р<0,05) соответственно при отечной форме панкреатита и на 11,51 - 47,64 и

44,79 - 71,89 % (р<0,05) - при деструктивной, что способствовало снижению его связывающей способности на 18,92 - 31,08 % (р<0,05) при отечном панкреатите и на 37,84 - 47,30 % (р<0,05) - при деструктивном, а также накоплению в плазме крови токсических веществ, о чем свидетельствовало повышение индекса токсичности плазмы крови в два раза при отечной форме, в четыре раза - при деструктивной.

Гидрофильным компонентом эндотоксикоза являются молекулы низкой и средней молекулярной массы (Ташев Х.!\, Благов И.Н., 1999; Чернов В.Н., Белик Б.М., 1999), которые образуются в результате усиленного нротеолиза и обладают высокой функциональной активностью, оказывая повреждающее действие на организм (Калина Ю.Н., 1996). Оказалось, что содержание молекул средней массы превышало исходный уровень на 54,35 -103,00 и 63,06 - 250,14 % (р<0,05) соответственно для отечной и деструктивной форм острого панкреатита. Следует отметить, что развитие деструктив^ ной формы приводит к более выраженному эндотоксикозу, чем при отечной форме заболевания, что во многом обусловлено проникновением в кровь значительного количества высоко токсичных продуктов при формировании очагов паккрео-кекроза. Несмотря на проводимую инфузионную терапию, в отличие от динамики показателей при отечной форме острого панкреатита, при деструктивном панкреатите отмечается увеличение содержания токсических продуктов в плазме крови даже на пятые сутки эксперимента, что иллюстрирует прогрессирование эндогенной интоксикации и на конечном этапе терапии (рис, 1).

500

450

1-е сутки

3-й сутки

6-е сутки

Р и с. 1. Динамика индекса токсичности плазмы (ИТ) в % при остром панкреатите различной степени тяжести на фоне инфу знойной терапии {здесь и далее I - отечная, Н - деструктивная форма острого панкреатита;

■Ф" - достоверность изменений второй контрольной группы относительно первой, а также показателей от нормы р<0,Ш)

При эндотоксикозе, развившемся на фоне отечной формы панкреатита, в легких животных отмечен ряд морфологических изменений. При микроскопическом исследовании выявлялось утолщение межальвеолярных перегородок за счет их отека и лимфоцитарной инфильтрации. Регистрировались полнокровие микроциркуляторпого русла, кровоизлияния вокруг сосудов. В просвете альвеол определялся экссудат со значительным количеством кле-

ток, часть альвеол была в спавшемся состоянии. При панкреонскрозе явления острого повреждения легких у животных были выражены в большей степени и проявлялись на всем протяжении периода наблюдения.

При остром панкреатите значительный рост уровня токсических продуктов в крови приводит к патологическим изменениям сурфактантной системы и транскапиллярного обмена жидкости в легких, обусловливая развитие острой дыхательцрй недостаточности при данной хирургической патологии (Бардахчьян и др., 1999; Васильев И.Т., 1995; Владимиров Ю.А., 2002; Гра-нова Л.В. и лр., 1994; Кассиль В. Л., Золотокрылина Е. С., 2003; Bliatia М., Moochhaia S., 2004; Bulger E. M„ Maier R.V., 2000)

При деструктивном панкреатите выявлено увеличение объема ¡¡иссосу диетой жидкости относительно нормы на 50,06 - 94,05 % (р<0,05) в основном за счет роста объема интерстициальной жидкости в органе, который прогрессивно возрастал на всех ероках терапии, превосходя норму на 44,88 -162,65 % (р<0,05). Отмечалось существенное увеличение (на 34,48 - 61,66 % (р<0,05)) в легких внутриклеточной жидкости (рис. 2). При отечной форме острого панкреатита достоверных изменений обмена жидкости в легких fie было, хотя отмечался некоторый рост объема внесосудистой жидкости за счет увеличения количества как внутриклеточной, так и интерстициальной жидкости.

Р и с. 2. Некоторые показатели обмена жидкости в легких при остром деструктивном Панкреатите на фоне инфузионной терапии - достоверность иаменсиий относительно первой контрольной группы с отечиой формой острого панкреатита р<0,05)

Известно, что интерстициальный отек легких закономерно ухудшает процесс газообмена с внешней средой и усугубляет нарушение метаболизма клеток, составляющих аэрогематический барьер, в том числе альвеолоцитов второго типа, что способствует формированию условий нарушающих биосинтез сурфактанта (Грицан А.И,, Колесниченко А.П., 2002; Callister М. Е, Evans Т. W., 2002). Следовательно, нарушение синтеза антиателектати-ческого фактора легких при активизации его деструкции неизбежно приведет к снижению его функциональной активности, что нашло подтверждение в данном исследовании. При отечном панкреатите наиболее достоверно изменения поверхностной активности бронхоальвеолярного смыва отражал ДПНт;п, возрастая на 34,31 % (р<0,05) относительно исходного уровня на третьи сутки эксперимента, что свидетельствовало о снижении поверхиоет-

ной активности ёронхоал ьвео л яркого смыва. При деструктивной форме острого панкреатита 5ПНгаш и вЛН™* при отрыве пластины в статическом режиме при минимальном и максимальном сжатии поверхностного слоя брон-Хоальвеолярного смыва возрастали, превышая нормальные показатели па 14,92 - 23,15 н 14,17 - 21,89 % (р<0,05) соответственно. ДПНт1„ и ДПНП1М также увеличивались относительно нормы на 70,50 - 85,46 и 13,13 - 15,18 % (р<0,05). Рост данных показателей является достоверным признаком снижения поверхностной активности бролхоальпеол яркого смыва (рис. 3).

250

200 150 100 50 0

□ норма

В сутки ■ 3-й сутки

□ 5-е сутки

ДПНт>п

ДПНтах

Р и с. 3. Некоторые показатели поверхностной активности еурфактанта легких при остром деструктивном панкреатите ( + - достоверность изменении относительно первой контрольной группы с отечной формой острого панкреатита р<0,05)

Таким образом, при остром деструктивном панкреатите существенно нарушается жидкостный обмен в легких в виде роста объема в несосуд и стой жидкости в основном за счет увеличения интерстицнального отека, что в спою очередь затрудняет диффузию газов через альвеолокалиллярную мембрану и способствует Проникновению ли политических факторов к сурфак-танту легких. Данный факт подтверждается нарушением его функциональ-но-композиционпого состояния, что может приводить к снижению дыхательной поверхности легких и при дальнейшем прогреесировании - к развитию синдрома «шокового легкого».

Нарушение дыхательной функции легких не могло не отразиться на газовом составе крови и состоянии ее буферных систем. Было выявлено, что при отечной форме острого панкреатита незначительное расстройство легочных функций не приводит к достоверно выявляемым изменениям кислотно-основною состояния и газового состава крови, что, вероятно, обусловлено включением компенсаторных механизмов в поддержание гомеостаза организма, в то время как при деструктивной форме заболевания легочная дисфункция на фоне не корригируем ого эндотоксикоза способствовала нарушению кислотно-основного равновесия. Так, сумма буферных оснований была на 14,03 - 16,31% (р<0,05) ниже исходной. Дефицит оснований превышал норму на 89,47 - 98,89 % (р<0,05). Стремительно снижались показатели истинного и стандартного бикарбоната - на 16,29 - 19,66 и 19,73 - 23,21 % (р<0,05) соответственно ниже нормы. Водородный показатель (рН) был на

0,82 - 0,95 % (р<0,05) ниже исходного. При исследовании газового состава крови установлено, что парциальное давление углекислого газа возрастало относительно нормы на 15,61 - 35,22 % (р<0,05), парциальное давление кислорода в артериальной и венозной крови, напротив, снижалось на 10,83 -14,26 и 10,95 - 17,55 % (р<0,05) соответственно. Сатурация артериальной и венозной крови кислородом также снижались на 6,34 - 14,94 и К,94 - 29,ТО % (р<0.05) соответственно. А ртерио в е н о з н ая разница возрастала на 79,70 -] 10,25 % (р<0,05). Вязкость крови увеличивалась и была выше нормы на 10,7S> - 54,21 % (р-0.05) (рис. 4), Таким образом, следует отметить, что при остром деструктивном панкреатите значительно изменяются газовый состав крови и ее кислотно-основное равновесие с направленностью на развитие ацидоза смешанного генеза с метаболическим и дыхательным компонентами.

РС02 р02 ар г. р02 вен.

Р й с,4. Некоторые показатели газового состава плазмы крови при остром деструктивном панкреатите ( + - достоверность изменений всех показателей относительно нормы р<0.05)

Исследования показали, что снижение оксигенации кроеи сопровождалось нарушением трофики тканей организма при панкреатогенном эндоток-сикозе, так при отечном и деструктивном панкреатите развивались выраженные нарушения трофики и электрогенсза тканей кишечника в виде снижения окислительно-восстановительного потенциала соответственно на 27,01 - 47,43 и 47,11 - 79,39 % (р<0,05) и нарушения диффузии кислорода на 19,33 - 52,33 и 40,00 - 65,00 % (р<0,05). Отмечалось повышение проницаемости ткани кишечника для белка и воды при отечном панкреатите на 36,03 -139,71 и 33,83 - 86,57 % (р<0,05) соответственно, а при панкреонекрозе на 34,56 - 237,50 и 46,77 - 147,76 % (р<0,05). Причем на фоне деструктивной формы данной патологии в отличие от отечной развиваются более выраженные нарушения гемоткансвого обмена и биоэнергетики органа. Исследования показали, что трофические изменения при отечном панкреатите достигали апогея на третьи сутки эксперимента, а К пятым суткам течения заболевания уже выявлялась тенденция к восстановлению показателей. При деструктивной форме острого панкреатита отмечалось непрерывное прогресеирование нарушений микроциркуляции, когда все исследуемые показатели продолжали ухудшаться даже на конечном этапе наблюдения.

Во многих исследованиях показано, что важнейшим инициирующим патогенетическим звеном различных заболеваний выступает расстройство обмена липидов. В связи с их основополагающей ролью в структурной организации биомембран субклеточных и клеточных образований особое внимание следует уделять дислипидным явлениям как ключевому фактору патогенеза полиорганной недостаточности (Савельев B.C. и др., 1999; Трофимов В .А. и др., 1999; Тарасова Т.В., 2003).

В ходе эксперимента нами установлена тесная корреляционная связь между дисфункцией легких и модификациями липидного спектра биомембран тканевых структур органа при остром панкреатите различной степени тяжести (табл. 1).

Таблица 1

Корреляционная зависимость между показателями КОС, функционального состояния и липидного состава легких при деструктивном панкреатите

Токазатели СФЛ МАГ ХЛ ДАГ СЖК ТАГ эхл ЛФ СМ ФХ ФС ФИ ФЭ

ВСЖЛ -0,95 0,98 -0,96 0,91 0,97 -0,62 0,95 1,00 0,51 -0,62 -0,95 0,96 -0,97

ОКЖЛ -0,89 0,95 -0,92 0,88 0,98 -0,74 0,90 0,97 0,49 -0,52 -0,96 0,97 -0,86

оижл -0,99 0,98 -0,95 0,90 0,93 -0,48 0,95 0,99 0,46 -0,66 -0,91 0,90 -0,68

snHm,„ -0,90 0,94 -0,95 0,93 0,99 -0,7 0,94 0,97 0,58 -0,61 -0,98 0,99 -0,80

-ода 0,93 -0,93 0,91 0,99 -0,75 0,92 0,96 0.56 -0,56 -0,98 0,99 -0,84

ДПНт„ -0,86 0,87 -0,97 0,97 1,00 -0,69 0,96 0,93 0,71 -0,69 -1,00 1,00 -0,74

дпн,га< -0,83 0,85 -0,95 0,95 1,00 -0,74 0,93 0,91 0,71 -0,65 -1,00 1,00 -0,76

рН 0,71 -0,71 0,89 -0,93 -0,95 0,74 -0,88 -0,79 -0,83 0,66 0,97 -0,96 0,68

вв 0,87 -0,85 0,98 -0,99 -0,99 0,63 -0,97 -0,92 -0,76 0,75 1,00 -0,99 0,67

BE -0,86 0,83 -0,98 0,99 0,98 -0,60 0,98 0,90 0,79 -0,78 -0,99 0,98 -0,63

SB 0,90 -0,83 0,99 -1,00 -0,96 0,49 -0,99 -0,90 -0,78 0,84 0,97 -0,95 0,55

АВ, 0,91 -0,82 0.99 -0,99 -0,93 0,40 -0,99 -0,89 -0,78 0,89 0,94 -0,92 0,48

СО; -0,88 0,81 -0,99 1,00 0,96 -0,51 0,99 0,89 0,81 -0,84 -0,97 0,95 -0,55

раО* 0,86 -0,71 0,93 -0,94 -0,81 0,17 -0,94 -0,78 -0,78 0,97 0,83 -0,79 0.25

pvO, 0,84 -0,73 0,96 -0,98 -0,89 0,36 -0,97 -0,81 -0,86 0,93 0,91 -0,88 0,39

SaO,, % 0,89 -0,83 0,99 -1,00 -0,96 0,52 -0,99 -0,90 -0,79 0,83 0,98 -0,96 0,57

SbCK % 0,90 -0,87 0,99 -0,99 -0,99 0,60 -0,98 -0,93 -0,73 0,76 0,99 -0,98 0,66

АВР, % -0,90 0,91 -0,97 0,96 1,00 -0,68 0,96 0,96 0,65 -0,66 -0,99 0,99 -0,76

Вязкость крови -0,77 0,77 0,93 0,96 0,97 •0,71 0,92 0,84 0,81 -0,69 -0,98 0,98 -0,68

Примечание: жирным шрифтом отмечена достоверная корреляционная зависи-

мость.

Данные контрольных серий опытов показали, что при остром панкреатите на фоне выраженной эндогенной интоксикации регистрировались существенные изменения качественного и количественного состава липидов ткани легких. Так, содержание суммарных фосфолипидов на фоне отечного панкреатита уменьшалось на 13,44 % (р<0,05), на фоне деструктивного - на 10,84 - 27,45 % (р<0,05), удельный вес свободных жирных кислот (СЖК) превышал норму на всех этапах наблюдения соответственно на 48,33 - 90,27 и 18,82 - 122,17 % (р<0,05) для отечной и деструктивной форм острого панкреатита. Известно, что высокое содержание СЖК потенцирует превращение фосфолипидов в лизофосфолипиды, количество которых увеличилось на 114,86 - 262,16 и 189,19 - 1039,19 % (р<0,05) соответственно при отечном и деструктивном панкреатите. В работах В.П. Михайлова с соавт. (1991) пока-

зано, что накопление лизофосфолипидов п легких приводит к разрьщпению гидрофобного слоя альвеолярной мембраны и потере ее барьерных свойств с перемещением жидкости в альвеолярное пространство. Это приводит к повреждению еурфактанта и снижению дыхательной поверхности легких с формированием легочной дисфункции. Данный вывод нашел свое отражение и в нашей работе (рис. 5).

Р и с. 5. Содержание лизофосфолипидов в тканях легких при деструктивной форме острого панкреатита на фоне инфузионной терапии (I -отечная форяа, [1 - деструктивная форма; + - достоверность изменений второй контрольной группы относительно первой с отечной формой острого панкреатита р<0,05)

Исследования показали, что на фоне выраженного панкреатогенного эндотоксикоза уровень фосфатидилхолина был ниже исходных показателей на 22,50 - 33,04 и 27,59 - 28,76 % (р<0,05) соответственно при отечном И де-струкгивном панкреатите; количество фосфатндилэтаноламина, формирующего внутренний слой мембран (Ермаков Ю.А., Юсипович А.И., 2002; Лескова Г.Ф., Луценко В.К., 2002), превосходило норму на 14,44 - 129,68 и 19,38 % (р<0,05), что, вероятно, обусловлено обнажением внутреннего монослоя мембран за счет снижения уровня фосфолипидов в наружном слое. Содержание фосфатиди л инозита при остром отечном и деструктивном панкреатите было выше нормы на 18,04 -37,51 и 13,20- 109,02 % (р<0,05) соответственно.

Известно, что в организме имеются пути взаимопр с вращений отдельных фосфолипидов, целесообразность которых связана с необходимостью обеспечения тканей в нужный момент требуемыми фосфолипидами (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1999). Уровень фосфатидилсерина заметно снижался при обеих формах панкреатита на 10,35 - 30,93 и 7,28 - 36,21 % (р<0,05). Динамика ацилглице^юлов в первой и второй контрольных группах была разнонаправленной. Так, при отечном панкреатите на фоне нормального содержания триацилглицеролов отмечалось снижение моно- И днацилглицеро-лов на 25,42 - 53,54 и 11,18-38,51 % (р<0,05) соответственно. При развитии панкреонекроза уровень триацилглицеролов снижался, в то время как показатели мошацилтлицеролов и диацилглицеролов возрастали на 56,90 и 56,52 -124,22 % (р<0,05) соответственно. Обнаружено также, что в тканях легких при хирургическом эндотоксикозе концентрация пеэстерифицированлого хо-лестерола была снижена на 9,14 - 17.34 и 14,55 - 35,72 % на фоне роста

1400 ,

1

1

ЙСЗЛФЛ ||)

• пал (¡i),

концентрации эфиров холсстерола на 25,05 - 26,70 и 21,44-48,36 % (р<0,05) по отношению к норме соответственно при остром отечном и деструктивном панкреатите, что, вероятно, было обусловлено усиленной этерифвкацией холе стер о ла свободными жирными кислотами (рис. 6).

СФЛ (I)

СФЛ(Н)

ХЛ (I)

ХЛ (II)

ЭХЛ (1)

эх л (И)

Р и е. 6. Содержание некоторых лшшдов в ткани легких при деструктивной форме острого панкреатита на фоне инфузиоыной терапии {( - отечная форма, II -деструктивная форма; ^ - достоверность изменений второй контрольной группы относительно первой с отечной формой острого панкреатита р<0,05)

Таким образом, при остром панкреатите на фоне выраженного эндо-токсикоза в тканях легких отмечаются значительные модификации липидно-го спектра. Сравнительный анализ состава липидов тканей легких при различной степени тяжести острого панкреатита показал, что при деструктивной форме заболевания липидные дестабилизации характеризуются сходной направленностью в первые трое суток, но большей выраженностью и резистентностью к проводимой инфузионной терапии. При отечной форме острого воспаления поджелудочной железы показатели липидного спектра плазмы биомембран тканевых структур легких достигали апогея к третьим суткам эксперимента, а с пятых суток появлялась тенденция к восстановлению липидного состава. При развитии панкреонекроза дислипидные явления в легких продолжали прогрессировать даже на пятые сутки исследования, подтверждая недостаточную эффективность применяемой терапии. К концу эксперимента различия между показателями первой и второй контрольных групп были наиболее выражены.

Значительные нарушения липидного метаболизма при деструктивной форме острого панкреатита можно связать с развитием мощного некирригируем ого эндотоксикоза и повреждением токсинами тканевых структур легких с качественной и количественной перестройкой их липидного спектра И накоплением лизоформ фосфолипидов, свободных жирных кислот в легких, что в условиях нарушения перфузии (данные изменения описаны выше) лишь усугубляет степень повреждения мембран альвеолоцитов и эндотелио-нитов и приводит к снижению дыхательной поверхности легких с формированием острого респяраторного дистресс-синдрома (Кассиль В. П., Золото-крылина Е. С., 2003; Огоеп^еМ А. В., 2002).

Повреждение эндотоксинами тканевых структур легких с перестройкой их липидного спектра превращает орган в дополнительный источник интоксикации, что нашло отражение и в данной работе в виде более выраженных

расстройств пипндного состава артериальной крови, прошедшей через легкие, по сравнению с венозной. Так, в артериальной крови отмечалось более высокое содержание свободных жирных кислот и лизофосфолипидов, известных своим мощным детсргентным эффектом и способных повреждать клеточные мембраны (Воинов В.А. и др., 1989; Гельфанд Б.Р. и др., 1997; Лифшиц Р.И. и др., 1992; НиупИ М. Ь., е( а!.. 2002).

Действительно, при изучении лип иди ого состава плазмы крови при остром панкреатите различной степени тяжести было установлено, что в артериальной и венозной крови количественный И качественный спектр липи-дов изменяется однонаправлено, с большей выраженностью в артериальной крови при панкреонекрозе, В плазме венозной крови отмечалось увеличение концентрации моноацилглицеролов и свободных жирных кислот относительно нормы на 106,67 - 282,22 и 48,67 - 169,25 % (р<0,05) соответственно при отечной форме острого панкреатита и на 246,67 - 586,67 и 125,67 -215,98 % (р<0,05) - при деструктивной (рис. 7).

ТАГ 0) ТАГ (II) СЖК (I) СЖК (III

Р и с. 7. Содержание некоторых липидсв в плазме венозной крови при деструктивной форме острого панкреатита на фоне традиционной терапии (I - отечная форма, II - деструктивная форма; + - достоверность изменений второй контрольной группы относительно первой с отечной формой острого панкреатита р<0,05)

Содержание суммарных фосфолипидов и диацилглицеролов снижалось относительно исходных показателей на 9,63 - 12,91 и 10,81 - 37,24 % (р<0,05) соответственно при остром отечном панкреатите, на 15,26 - 23,36 и 20,72 - 39,94 % (р<0,05) при остром деструктивном панкреатите, причем при развитии панкреонекроза снижался уровень холестерола в крови на 15,14 -41,52 % (р<0,05). Уровень лизофосфолипидов возрастал на 84,53 - 118,61 и 109,42 - 189,91 % (р<0,05) соответственно при обеих формах заболевания, что характеризует высокую активность мембрана деструктивных процессов в организме. Содержание фосфатидилхолина и фосфатид ил инозита было ниже первоначального на §,97 - 13,97 и 48,77 - 49,92 % (р<0,05) и 18,55 - 26,46 и 19,97 - 68,05 % (р<0,05) соответственно для отечной и деструктивной форм острого панкреатита, а уровень фосфатидилэтаноламина, напротив, возрастал, составляя соответственно 130,83 - 150,20 и 160,38 - 188,83 % (р<0,05) от нормы соответственно при отечной и деструктивной формах острого панкреатита.

Сравнительный анализ липидного состава плазмы венозной крови при различной степени тяжести острого панкреатита показал, что при деструктивной форме заболевания дислипидные явления характеризуются большей выраженностью и резистентностью к проводимой инфузионной терапии. При отечной форме острого воспаления поджелудочной железы максимального отклонения от нормы показатели липидного спектра плазмы венозной крови достигали к третьим суткам эксперимента, а, начиная с пятых суток, появлялась тенденция к восстановлению липидного состава. При развитии панкрео-некроза дислипидные явления в плазме продолжали прогрессировать даже на пятые сутки терапии. Именно на данном сроке были зарегистрированы максимальные различия между показателями первой и второй контрольных групп.

Таким образом, возникновение значительных расстройств липидного обмена при остром панкреатите не только в органе повреждения, но и на орган измен ном уровне свидетельствует о развитии системного липидного дистресс-синдром а при данной патологии, обеспечивающего генерализацию мембранодеструктивных явлений в организме, приводящих к формированию полиорганной недостаточности.

Выявление значительных нарушений липидного состава в плазме крови и тканях легких поставило вопрос о механизмах, регулирующих метаболизм липидов в организме, и их динамике при хирургическом эндотоксикозе.

Экспериментально показано, что при остром отечном панкреатите отмечалась значительная интенсификация процессов перекис нога окисления липидов, что проявилось в существенном увеличении содержания диеновых конъюгатов и малонового диальдегида соответственно на 58,54 - 121,95 и 26,74 - 53,30 % (р<0,05) в ткани легких, на 51,28 - 117,95 и 45,55 - 82,53 % (р<0,05) - в плазме венозной крови и на 40,00 - 108,89 и 36,25 - 110,36 % (р<0,05) - в плазме артериальной крови (рис. 8)

ДК [!)

дкр)

МДА (I)

МДА(И|

Ге-МДА (I) Ре-НДА(И)

Р и е. 8. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в тканях легких при деструктинной форме острого панкреатита на фоне инфузионной терапии (1 - отечная форма, II - деструктивная форма; ^ - достоверность изменений второй контроль-иск группы отноентеяьаа первой с речной формой острого панкреатита рО,05)

Особое внимание в аспекте мембранодеструктивных явлений следует отвести активизации фосфолипазы А=. По данным литературы, в результате действия токсичных продуктов перекисного окисления липидов и активных

форм кислорода за счет прямого ингибироваиия Са1+-транспортирующей АТФ-азы в клеточной мембране, в цитозоле резко увеличивается концентрация Са\ что ведет к активизации ряда Са"+-зависимых ферментов, в том числе фосфолииазы А2 (Евстигнеева Р.П. и др., 1998; Тимушева Ю.Т. и др., 1998; Иаков в., ег аЬ, 2005). Образующиеся под ее влиянием свободные жирные кислоты и лизофосфолипиды, накапливающиеся в мембране, способны усиливать мембранодеструктивное действие эндотоксинов. Наши исследования показали, что значительный рост активности фосфолипазы Аз отмечался на всех этапах динамического наблюдения во всех исследуемых тканях. Данный показатель превышал норму на 45,95 - 95,50, 140,00 - 676,00 и 487,88 -530,30 % (р<0,05) соответственно в ткани легких, венозной и артериальной крови. Отмечалось увеличение и общей лротеолитической активности крови на 35,86 - 83,97 % (р<0,05) (рис. 9).

1800 1600 1400 1200 1000 800 600 «и 200 о

Р и с. 9. Активность фосфслипэдл A¿ и обща-, протеолитичейкая активность плазмы венозной крови при деструктивной форме острого панкреатита на фоне инфузионной те-рапин (1 - отечная форма, N - деструктивная форма; -</-■ достоверность изменений относительно первой контрольной группы с отечной формой острого панкреатита р<0,05)

Было установлено снижение антиоксидантного потенциала тканей при остром панкреатите, что предположительно обусловлено альтерирующим воздействием высокотоксичных вторичных и конечных продуктов перекис-ного окисления липидов на вещества, обладающие антиоксидантной активностью (Дубикайтис А.Ю. и др., 1994; Соболева М.К. и др., 1994; Partriek D, A., et al., 2001). Активность супероксиддисмутазы снижалась на 18,96 -41,34, 18,77 -41,00 и 16,79-39,05 % (р<0,05) соответственно в ткани легких, венозной и артериальной крови.

При сравнительном анализе выраженности процессов перекисного окисления липидов и ферментативной активности в плазме крови и ткани легких при различной степени тяжести острого панкреатита было установлено, что при деструктивной форме острого воспаления поджелудочной железы данные процессы были выражены в большей степени и продолжали прогрессировать, несмотря на инфузионную терапию. Так, содержание диеновых конъюгатов в плазме венозной крови было выше, чем при отечной форме па 28,81 - 106,25 % (рО,05), мало нового диальдегида - на 60,94 - 280,71 %

р=-i---1

L

■■ —1

IV 1 _ ...

\ш* 1 г-Я-1 г-гвИП :

ФЛА2 (Г) ФЛА2Ш) ОПА (I) ОПАГ11)

(р<0,05), активность фосфолипазы повышена на 61,97 - 515,00 % (р<0,05), протеолитическая активность - на 41,49 - 174,53 % (р<0,05). Активность су-пероксиддисмутазы при панкреонекрозе была ниже, чем при отечной форме на 23,11 -52,79 % (р<0,05).

В более ранних исследованиях показана связь гиперферментемии (Михайлов В.П. и др., 1989, Саноцкая Н.В. и др., 1990) с генерализованным повреждением мембран и поступлением энзимов в кровоток, что находит свое отражение и в нашей работе, когда увеличение активности протеаз крови было тесно сопряжено со значительным повышением уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме крови. Мембранодеструктивные процессы также играют важную роль в повышении активности фосфолипазы А2 крови, в связи с выходом внутриклеточной фракции фермента в кровоток (Марачев А.Г. и др., 1991; Silliman С. С., KelherM., 2005).

Патофизиологической основой этого является чрезмерная интенсификация процессов перекисного окисления липидов, что усиливает повреждение клеток с выбросом в кровоток токсических метаболитов, способных повреждать органы и ткани, превращая их в дополнительный источник интоксикации. Это, вероятно, и обеспечивает резкое увеличение содержания продуктов ПОЛ в плазме крови. Последние в свою очередь взаимодействуют с жирными кислотами и фосфолипидами мембран, изменяя их количественный и качественный состав, как показано выше, и способствуют разрыхлению мембран, образованию в них гидрофильных пор, что обусловливает рост клеточной и сосудистой проницаемости (Долгих В.Т. и др., 1998; Silva Е. et al., 2001), приводящей к отеку легких и формированию ОРДС.

Развитие и прогрессирование повреждения легких при остром панкреатите неизбежно приводит к нарушению дыхательной функции легких и окси-генации крови, как было показано выше. Известно, что концентрация молочной и пировиноградной кислот резко увеличивается в условиях нехватки кислорода (Дементьева И. И., 2005), что дает возможность оценивать степень гипоксии тканей еще до появления гемодинамических и метаболических признаков кислородного дисбаланса.

Исследования показали, что при эндотоксикозе развивается тканевая гипоксия легких, что подтверждается увеличением содержания молочной и пировиноградной кислот на 40,79 - 66,01 и 18,52 - 122,22 % (р<0,05) соответственно при отечной форме острого панкреатита и на 21,71 - 141,23 и 33,33 - 51,85 % (р<0,05) - при деструктивной форме. В плазме венозной крови также отмечался рост содержания молочной и пировиноградной кислот на 20,00 - 104,80 и 109,68 - 267,74 % (р<0,05) соответственно при отечной форме острого панкреатита и на 92,40 - 340,80 и 51,61 - 103,23 % (р<0,05) - при деструктивной. В артериальной крови при панкреонекрозе их уровень был несколько выше, чем в венозной.

Таким образом, при остром панкреатите развитие выраженного эндо-токсикоза сопровождается интенсификацией процессов ПОЛ, ростом фосфо-липазной и протеазной активности, тем самым усугубляя мембранодеструктивные процессы. Нарушение структурно-функциональной целостности

мембран, в основе которого лежат расстройства липидного метаболизма, приводят к формированию синдрома избыточной проницаемости сосудов и модификации гемотканевого обмена. В легких, «фильтрующих» насыщенную токсинами и ферментами кровь, нарушение проницаемости сосудов приводит к проникновению высокотоксичных продуктов и активированных ферментов во внутриальвеолярное пространство и интерстиций. Возникают условия для взаимодействия токсинов со структурами аэрогематического барьера, в частности с сурфактантом, повреждение которого по данным Ас-тафурова с соавт. (1991) в совокупности с нарушениями транскапиллярного обмена жидкости в легочной ткани является последним звеном в цепи формирования условий для развития респираторного дистресс-синдрома (рис. 10).

эндотоксикоз

Интенсификация ПОЛ

Активизация ФЛ А2

Снижение АОП

Увеличение ОПА крови

Х7™

СИСТЕМНЫЙ ЛИПИДНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ

МЕМБРАНОДЕСТРУКТИВНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

- нарушение проницаемости альвеолокапиллярной мембраны

Снижение поверхностной активности ССЛ

Повышение ВСЖЛ

Увеличение уровня детергентных продуктов

СИНДРОМ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛЕГКИХ

Нарушение КОС и газового состава крови

I

Расстройства трофики тканей

Рис. 10. Схема формирования синдрома острого повреждения легких при хирургическом эндотоксикозе

Проведенные исследования показывают, что при остром панкреатите, особенно деструктивной формы, выявленные патологические изменения ли-пидного метаболизма как основополагающего 'звена мембранодеструктивных процессом являются важнейшим патогенетическим фактором респираторного дистресс-синдрома. В силу указанного очевидна актуальность научного поиска способов коррекции инициирующего звена в формировании синдрома "шокового легкого".

В экспериментальных группах исследовали влияние лазеротерапии и а и гиокс ндантов дкмефосфона и мекендола на выявленные расстройства гомеоетача при хирургическом эндотоксикозе.

Было установлено, что лекарственные препараты с антиоксидантным типом действия (димефосфон, мексидол) препятствуют развитию острого повреждения легких при эндогенной интоксикации. Положительное действиие препаратов на основные проявления этой патологии - жидкостный обмен в легких, функционально-композиционное состояние сурфактанта - начинало проявляться с третьих суток терапии, а к пятым оно было более выраженным. Так, ЗПНщш и 5Пснижались относительно контроля на 9,25 - 10,45 и 12,12 - 12,42 % (р<0,05) соответственно. Стабилизация патологических изменений в системе сурфактантов определялась, когда значения показателей ДПНтп и ДПЦ*, были ниже контроля на 29,55 - 30,80 и 7,77 - 8,63 % (р<0,05) соответственно. Повышенный объем внесосудистого сектора жидкости сохранялся, хотя данный показатель оставался ниже контроля на 23,1 6 -29,72 % (р<0,05). Показатели внутриклеточного и интерстициального объема жидкости в органе также снижались относительно контроля на 19,95 - 21,83 и 37,04 - 38,53 % (р<0,05) соответственно (рис. 11).

ОВЖН)*) ОВЖЛ (о) ОКЖЛ(я) ОКЖЛ(о) ОИЖЛ (и) ОИЖЛ (о|

Рис. I! Некоторые показатели жидкостного обмена в легких при остром деструктивном панкреатите на фоне мексидолотсрапии (Здесь и далее: т . достоверность отличия показателей по отношению к контролю р<0,05; к - данные контрольной группы исследований; о-данные опытной группы исследований)

Проведенные нами исследования позволяют сделать вывод, что применение димефосфона или мексидола в терапии острого панкреатита предупреждает прогрессирование патологических процессов в легких, приводящих к нарушению функциональной активности органа.

Следует отметить слабую эффективность низкоэиергетического лазерного облучения крови для купирования формирующихся нарушений транс-

зоо -.

капиллярного обмена и функционирования сурфактантной системы легких, особенно при панкреонскрозе.

Положительная динамика показателей функционального состояния сурфактанта и жидкостного обмена в легких на фоне применения антиокси-дантов была тесно сопряжена с коррекцией нарушений кислотно-основного состояния и газового состава крови. Максимальный эффект препаратов наблюдался к пятым суткам терапии, когда сумма буферных оснований возрастала относительно результатов контрольной группы на 9,10 - 12,68 % (р<0,05), оставаясь несколько ниже исходной. Дефицит оснований на данном этапе эксперимента достоверно снижался относительно контроля на 18,94 - 22,98 % (р<0,05). Показатели истинного и стандартного бикарбоната превышали контроль на 9,82 - 12,78 и 10,58 - 15,84 % (р<0,05) соответственно. Водородный показатель был ниже исходного, но существенно превышал контроль. Парциальное давление углекислого газа было меньше контроля на ! 3,88 - 14,25 % (р'-0,05), парциальное давление кислорода в артериальной и венозной крови возрастало по сравнению с контрольными данными на 6,889,03 и 8,48 - 10,40 % (р<0,05) соответственно. Сатурация артериальной крови кислородом превосходила контрольный уровень на 6,42 - 10,90 % (р<0,05), а венозной - снижалась на 5,06 - 9,14 % (р<0,05). АртериовеНОзная разница на данном этапе исследований значительно превышала исходный уровень, увеличиваясь относительно контроля на 20,57 - 24,88 % (р<0,05) (рис. 12),

□ норма

■ 1-е сутки

■ 3-И сутки

□ 5-а сутчи

НЕМ

ЕЁ (о)

АВ(к)

АВ И

БВ (к)

5В (о)

Рис. 12. Некоторые показатели кислот но-основного состояния плазмы крови при остром деструктивном панкреатите на фоне терапии димефосфоном ( +- достоверность отличия показателей по отношению к контролю р<0,05; к - данные контрольной группы исследований; о- данные опытной группы исследований)

Исследования показали, что применение лазеротерапии способствовало некоторому улучшению отдельных показателей КОС и газового состава крови лишь к пятым суткам эксперимента, причем некоторые из них продолжали прогрессивно ухудшаться.

Предупреждение прогресс и popa ним нарушений, а в ряде случаев и восстановление газового состава крови на фоне применения антиоксидантов способствовало уменьшению тканевой гипоксии. Так, уже на фоне первых сеансов терапии антиоксидантами при отечной форме острого панкреатита отмечалось снижение содержания молочной и пировнноградной кислот в плазме венозной крови на 12,6"? - 1733 и 15,69-21,54 % (р<0,05) соответственно. При деструктивной форме заболевания данные показатели начинали снижаться лишь с третьих суток терапии. Данный факт нашел свое подтверждение и при определении маркеров гипоксии в ткани легкого. Эффективность лазеротерапии в коррекции тканевой гипоксии была менее выражена по сравнению с антиоксидантами (рис. 13), зоо т----

Dнорма

■ 1-е сутки

■ 3-й сутки □ 5-е сутки

МК(к)

ПВК (к)

пек (о)

МК[о)

Рис. 13, Лабораторные показатели гипоксии в ткани легких при использовании мексидола для лечения деструктивной формы острого панкреатита ( достоверность отличия показателей по отношению к контролю р<0,05; к - данные контрольны! группы исследований; о-данные опытной группы исследований)

Восстановление функционального состояния легких при включении мексидола или димсфосфона в терапию острого панкреатита обусловливало уменьшение нарушений трофики тканей кишечника. Так, при деструктивной форме заболевания положительный эффект отмечен с третьих суток применения препарата, а к пятым суткам терапии выявлялась стабилизация патологического процесса в виде прекращения прогрессирования расстройств транс капилляр но го обмена и агрегатного состояния тканей.

При отечной форме острого панкреатита применение мексидола способствовало коррекции нарушений трофики и электрогенеза кишечника уже с первых суток, когда изменения транс капиллярного обмена воды и белка в ткани кишечника достоверно снижались относительно контрольных значений на 23,79 и 34,05 % соответственно. Окислительно-восстановительный потенциал ткани достоверно от нормы не отличался и был меньше чем в контроле на 17,36 % (р<0,05).

Сходный эффект отмечался и при использовании димсфофона для лечения отечной формы острого панкреатита. При применении лазерного излучения в указанной дозе микроциркуляция также улучшалась, хотя положительное действие отмечалось лишь с третьих суток терапии (рис. 14).

j E1 l^dl-'l И

^ДН'ДН ■—I И-

норма 1 -с с/тки 3-tf сутки сутки

P ii с. 14. Коэффициент диффузии кислорода в ткани кишечника при остром отечном панкреатите на фоне применения лазеротерапии ( -if - достоверность отличия показателей по отношению к контролю р<0,05)

Экспериментальные исследования показали, что на фоне применения препаратов с антиоксидантным типом действия отмечалось снижение выраженности зндотоксикоза, причем при остром деструктивном панкреатите, несмотря на значительное снижение уровня эндотоксин ем ни относительно результатов контрольной группы, он несколько возрастал но сравнению с предыдущим этапом наблюдения, подтверждая глубокие нарушения гомеостаза организма при панкреонекрозс.

При отечной форме острого панкреатита значительный детоксикаци-онный эффект антиоксидантов отмечался уже с первых суток терапии, достигая максимума к копну исследования, когда повышалось общая и эффективная концентрация альбумина относительно контроля на 15,96 - 20.14 и 30,82 - 31,73 % (р<0,05) соответственно. Причем статистически значимо от нормы показатель общей концентрации альбумина ire отличался, Резерв связывания альбумина был выше контроля на 15,25 % (р<0,05) на фоне применения ди-мефосфона (рис. 15).

120

ОКА (к) ОКА [о) ЭКА (к| ЭКА (о( PCA (к) РСА (о)

Рис. 15. Некоторые показатели эндогенной интоксикации при остром отечном панкреатите на фоне применении лимефосфоиа ( +- достоверность отличия показателей но отношению к контролю р<0,05; к - данные контрольной группы исследований; о- данные опытной группы исследований)

Уровень молекул средней массы (А=254 им и Л-2К0 нм) к 5-м суткам наблюдения все еще превосходил норму, но был ниже контроля на 21,53 -24,56 и 21,73 - 25,65 % (р<0,05) соответственно. Индекс токсичности плазмы

кропи снижался и был ниже контрольного значения на 20,00 - 28,57 % (р<0,05).

Применение лазеротерапии также значительно снижало содержание токсических продуктов в плазме крови, хотя положительный эффект при отечной форме заболевания начинал проявляться только с третьих суток лечения.

Учитывая значимость липидного дистресс-синдром а в патогенезе острого повреждения легких, вполне резонным является предположение, что в основе коррекции легочной дисфункций на фоне применения антиоксидан-тов и лазеротерапии лежит их способность предупреждать прегрессирование расстройств липидного гомеостаза тканевых структур органа. Это нашло подтверждение при изучении влияния апробируемых методов терапии на ли-пидный состав тканей легких.

Нами установлено, что на пятые сутки применения антиоксидантов в терапии отечной формы острого панкреатита положительный эффект препарата был максимален: исследуемые показатели изменялись, приближаясь в большинстве случаев к норме. Так, содержание свободных жирных кислот и эфиров холестерола в тканевых структурах легких снижалось относительно контроля на 24,19 - 30,?5 и 14,95 - 25,12 % (р<0,05) соответственно, достоверно от исходного уровня не отличаясь (рис. 16).

250 -

ЭХЯ (к) ЭХЛ (о) ДАГ (к) ДАТ (о) СЖК ¡к) СЖК (о>

Рис. 16, Содержание некоторых липидов в ткани легких при отечной форме острого панкреатита на фоне использования мексидола ( +- достоверность отличия показателей по отношению к контролю р<0,05; к - данные контрольной группы исследований'. о— данные опытной группы исследований)

Показатели моноацилглицеролов и холестерола возрастали по сравнению с контролем на 19,20 - 35,51 и 18,47 - 20,59 % (р<0,05), причем последний показатель статистически значимых отличий от нормы не имел. Уровень триацилглицеролов, диацилглицеролов и суммарных фосфолипидов на данном этапе эксперимента достоверно не отличался от нормы и от контроля. Исследования показали, что содержание лнзофосфолипидов на фоне применения мексидола был меньше контроля на 36,18 - 49,15 % (р<0,05), все еще превышая норму на 101,35 - 152,70 % (р<0,05). Удельный вес фосфатидил-холина и фосфатидилсерипа возрастал относительно контроля на 42,74 -

53,88 и 16,42 - 19,98 % (р<0,05) и достоверно от нормы не отличился. Содержанке фосфатид ил инозита и фосфатид ил этанол амина было ниже контроля на 18,88 - 19,84 и 17,84 - 2 ,48 % (р<0,05) без статистически значимых отличий от нормы.

При лазеротерапии липидрегулирующий эффект на органном уровне был выражен слабее и начинал проявляться лишь с третьих суток лечения при отечной форме заболевания.

Применение апробируемых методов терапии острого отечного панкреатита выявило значительный системный липидрегулирующий эффект антиоксида нто в. Наибольшая эффективность в восстановление липидного состава плазмы венозной крови отмечалась на фоне применения мсксидола. Так, уже на первые сутки эксперимента содержание моноацилглицеролов и свободных жирных кислот снижалось относительно контроля на 33,14 и 13,78 % (р<0,05) соответственно. Концентрация диацилглицеролов, эфиров холестерола и суммарных фосфолипидов при применении мексидола достоверно возрастала относительно контрольных данных на 31,1, 9,78 и 5,53 % (р<0,05) соответственно. Уровень триацилглицеролов и холестерола на фоне мексидолотерапии снижался относительно контроля на 25,04 и 8,10 % (р<0,05) соответственно и достоверно от нормы не отличался. Использование мексидола в терапии отечного панкреатита оказывало благотворное влияние на качественный состав липидов плазмы крови. Так, в первые сутки отмечалась нормализация уровня фосфатидилхолина (ФХ) и фосфатиди л инозита (ФИ), которые достоверно отличались от контрольных показателей на 17,69 и 7,04 % соответственно. Содержание лизофосфолипидов и фосфатидилэтано-ламина при достоверном росте относительно нормы существенно снижалось по сравнению с контролем - на 28,80 и 13,67 % (р<0,05) соответственно. Уровень фосфатидилсерина (ФС) возрастал относительно контроля на 33,05 % (р<0,05) (рис. 17).

ФИ (я)

ФИ (о)

ФС (к)

ФС (о)

<РХ (к)

ФХ (о)

□норма

□ 1 сутки

■ 3 сутки

□ 5 сутки

Рис. 17, Состав фосфолипидов плазмы веншной крови при отечной форме острого панкреатита на фоне применения мексидола - достоверность отличия показателей по отношению к контролю р<0,05; к - данные контрольной группы исследований; о- данные опытной группы исследовании}

Исследование липидного состава плазмы крови при остром деструктивном панкреатите на фоне апробируемой терапии показало, что при при-

менении мексидола и димефосфона положительный эффект отмечался с третьих суток лечения в виде стабилизации и некоторой коррекции патологических изменений количественного и качественного состава липидов плазмы крови (предупреждение прогрессирования липидного дистресс-синдрома). К пятым суткам терапии липидрегулирующий эффект препаратов проявлялся более значительно, хотя ни один из исследуемых показателей исходного уровня не достигал.

Положительного влияния лазеротерапии на липидный обмен плазмы крови при панкреонекрозе фактически не было.

Подводя итог исследованию липидного состава тканевых структур легких и плазмы крови при остром отечном панкреатите, следует заключить, что при применении антиоксидантов отмечается быстрая коррекция системного липидного дистресс-синдрома. При деструктивной форме исследуемой патологии положительный эффект препаратов отмечался позднее и был менее выражен, хотя все же наступала достоверная стабилизация патологического процесса.

Безусловно, липидрегулирующее действие препаратов с антиоксидант-ным типом действия при хирургическом эндотоксикозе предупреждает про-грессирование мембранодеструктивных процессов в тканях легких, прерывая многокомпонентную цепь патогенеза синдрома острого повреждения легких в одном из начальных ее звеньев.

Экспериментальное исследование механизмов реализации мембрано-протекторного эффекта изучаемых методов терапии показало, что липидрегулирующий эффект антиоксидантов при эндотоксикозе реализовался за счет снижения интенсивности свободнорадикальных процессов перекисного окисления липидов, повышения антиоксидантной защиты и уменьшения активности фосфолипазы Аг-

Данные эффекты на фоне применения антиоксидантов определялись уже с первых, суток терапии, когда в плазме венозной крови при отечной форме острого панкреатита удельный вес диеновых конъюгатов, малонового диальдегида был достоверно ниже контрольных цифр на 16,95 - 40,68, 17,41 - 19,06 % (р<0,05) соответственно. На этом этапе эксперимента общая проте-олитическая активность плазмы крови снижалась по сравнению с контролем на 19,04 - 22,25 % (р<0,05), а активность фосфолипазы А 2 падала на 11,27 -19,01 % (р<0,05). При этом активность супероксиддисмутазы возрастала относительно контроля на 22,17 - 26,42 % (р<0,05), не имея статистически значимых отличий от нормы.

Следует отметить, что применение мексидола или димефосфона в комплексной терапии острого панкреатита способствовало снижению интенсивности процессов перекисного окисления липидов и липолитической активности в тканевых структурах легких уже после первого введения препаратов.

Положительный эффект лазеротерапии отмечался после третьего сеанса ее применения. Бесспорно, указанное действие препаратов предупреждает прогрессирование мембранодеструктивных процессов в органе и восстанавливает целостность аэрогематического барьера, купируя начальные измене-

р

ния жидкостного обмена в легких и функционально-композиционного состояния сурфактанта, что снижает вероятность развития респираторного дистресс-синдром а при остром панкреатите отечной формы (рис, 18),

ДКМ ДК(о) МДМ*) МДА (о) Ре-МДА (к) Р е-МДА (о)

Рис. 18. Показатели перекисного окисления л и ни до в плазма венозной крови на фоне применения мсксидола при лечении острого отечного панкреатита ( +- достоверность отличия показателей по отношению к контролю ¡-Х0,05, к - данные контрольной группы исследований; о-данные опы тной группы исследований)

При деструктивной форме острого панкреатита, несмотря на использование антиоксидантов, даже на конечном этапе динамического наблюдения отмечалось прогрессирование патологических изменений липидного метаболизма ткани легких, хотя все показатели липидного состава улучшались относительно контрольных результатов, что свидетельствовало о способности антиоксидантов лишь замедлять развитие липидного дистресс-синдрома при тяжелых формах заболевания, сопровождающихся выраженным эндотокси-козом.

Следует отметить, что включение антиоксидантов в комплексную терапию острого панкреатита отечной формы способствовало коррекции интенсивности процессов перекисного окисления липидов, фосфолипазной и общей пре/тсолитичеекой активности плазмы крови, а также восстановлению ее антиоксидантного потенциала уже с первых суток лечения. Существенные антиоксядантное и фосфолипазингибирующее действие препарата, безусловно, выступает основой выраженного липидрегулирующего эффекта препаратов, предупреждающего прогрессирование системного липидного дистресс-синдрома, а, следовательно, и полиорганной недостаточности, что в очередной раз подтверждает значимость своевременной векторной патогенетической коррекции нарушений липидного метаболизма.

* * *

Таким образом, анализ полученных экспериментальных данных показывает, что в динамике хирургического эндотоксикоза в тканевых структурах легких возникают значительные нарушения липидного обмена, касающееся всех фракций липидов. Важнейшими проявлениями изменений липидного гомеостаза органа было уменьшение содержания суммарных фосфолигшдов, фосфатидилхолина, рост уровня свободных жирных кислог и лизоформ фос-

фолипидов. Количественные и качественные изменения липидного состава легочной ткани свидетельствовали о мембранодестабилизирующих процессах в клеточных структурах органа. Избыточное образование лизофосфоли-пидов и свободных жирных кислот, обладающих, как известно, мощным де-тергентным воздействием, усугубляет степень повреждения клеточных мембран.

В указанный патологический процесс при хирургическом эндотоксико-зе вовлекается сурфактантная система легких, представленная на 90 % липи-дами, среди которых на долю фосфатидилхолина приходится 69 - 84 % (Panda А. К. et al., 2003). Изменения липидного метаболизма отразились на химической и физической структуре сурфактанта легких, что подтверждено исследованиями функционально-композиционного состояния, степень расстройств которого коррелировала с тяжестью эндогенной интоксикации.

Изменение липидного состава клеточных мембран касалось и микро-циркуляторной системы органа. Исследованиями установлен факт повышенного транскапиллярного обмена в легких, проявлением чего стало увеличение объема внесосудистой жидкости.

Выявленные патологические процессы со стороны сурфактантной системы и транскапиллярного обмена жидкости в малом круге кровообращения при хирургическом эндотоксикозе являются ярким подтверждением формирования основных патогенетических звеньев респираторного дистресс-синдрома. Отмеченные патофизиологические сдвиги обусловливали развитие функциональных изменений органа, одним из проявлений чего является снижение оксигенации крови и, как следствие, ухудшение трофики тканей кишечника.

Итак, экспериментальными исследованиями установлена взаимосвязь развития респираторного дистресс-синдрома при хирургическом эндотоксикозе с нарушением липидного гомеостаза легких. Выявленная закономерность особенно четко проявлялась при тяжелом эндотоксикозе, развившемся на фоне панкреонекроза.

Подтверждением важности нарушений липидного обмена в патогенезе острого повреждения легких было и то, что степень выраженности липидных дестабилизации коррелировала с морфогенезом токсической пневмопатии.

Безусловным свидетельством значимости липидных дестабилизаций в развитии респираторного дистресс-синдрома явилось и то, что нарушения липидного метаболизма тканевых структур легких возникают очень быстро (высокая степень реактивности) - существенные изменения липидного состава тканевых структур органа вне зависимости от тяжести эндотоксикоза регистрировались уже через сутки после моделирования патологии.

Итак, установленная динамическая сопряженность изменений липидного метаболизма и дисфункций легких на фоне действия токсического фактора позволяет констатировать, что мембранодестабилизирующие процессы клеточных структур органа являются одними из ведущих в развитии его острого повреждения.

Многочисленными исследованиями выявлено, что степень липидных перестроек и нарушения функционального стояния легких коррелируют с интенсивностью процессов перекисного окисления липидов, депрессией ан-тиоксидантной защиты, общей протеолитичеекой активностью кровн и фос-фолипазы А2. Действительно, образующиеся при эндотоксикозе супероксидные радикалы, перекись водорода взаимодействуют с жирными кислотами фосфолипидов мембран, изменяя их состав, образуя перекисные соединения, разрыхляют мембраны, образуют в них гидрофильные поры, что проявляется быстрым ростом клеточной и сосудистой проницаемости. При этом не остаются в стороне и ферментные системы организма. Гиперферментемия напрямую связана с генерализованным повреждением мембран и поступлением энзимов в кровоток.

Становится очевидным, что одно из векторных воздействий в коррекции (предупреждении) острого повреждения легких при хирургическом эндотоксикозе должно касаться регуляции липидного метаболизма в клеточных структурах органа.

Из многочисленных групп лекарственных веществ, способных участвовать в регуляции липидного обмена, наиболее перспективны препараты с антиоксидантной активностью. Их использование при хирургическом эндотоксикозе обеспечило ряд позитивных эффектов. Экспериментальными исследованиями выявлен главный из них; лекарственные препараты с анти-оксидантным действием (димефосфон, мексидол) препятствуют развитию острого повреждения легких при эндогенной интоксикации (рис. 19).

А Н Т И О К С И

Д А Н Т

ы

Снижение интенсивности ПОЛ

Уменьшение активности ФЛ А2

Увеличение АОП

Коррекция липидного дистресс-синдрома

МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩИЕ ЯВЛЕНИЯ

X

Увеличение поверхностной активности ССЛ

Уменьшение ВСЖЛ

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ЛЕГКИХ

Рис. 19. Схема влияния антиоксидантов на функциональную активность легких

Со всей очевидностью доказано, что действие биоантиоксидантов в коррекции респираторного дистресс-синдрома сопровождается предупреждением прогрессирования расстройств (восстановлением) липидного гомео-стаза тканевых структур легких. Отметим, что при их использовании существенно снижается уровень липидов, обладающих детергентным действием. Указанный эффект способствовал восстановлению структурного антиокси-дантного эффекта клеточных структур органа.

Отметим, что при панкреонекрозе, сопровождающемся тяжелой интоксикацией, эффективность антиоксидантной терапии в коррекции клини-ко-лабораторных показателей уменьшается. При этом выявлено, что влияние препаратов на патогенетически значимые компоненты в регуляции липидного обмена (свободнорадикальные реакции процессов перекисного окисления липидов и активность фосфолипазы А2) выражено в меньшей степени, чем при отечном панкреатите.

Итак, применяя препараты различных фармакологических групп и различного механизма действия, нами показана значимость коррекции липид-ных перестроек в органе, на который непосредственно направлено воздействие патогенного фактора. Препараты реализовали свое липидрегулирующее действие через антиоксидантную, антигипоксантную, реологическую активность или непосредственно через регуляцию липидного обмена, что обеспечивало восстановление количественного и качественного состава липидных компонентов мембран и позволяло купировать развитие липидного дистресс-синдрома, рассматриваемого как патогенетическое звено морфологических изменений в легких.

Нормализация количественного и качественного состава липидов ткани органа, а также плазмы крови доказывала важность липидного обмена в восстановлении морфофункциональной активности легких и органов детоксика-ционной системы, что в итоге снижало выраженность синдрома эндогенной интоксикации и липопероксидации.

Экспериментальными исследованиями на модели с различной тяжестью эндотоксикоза выявлено, что в предупреждении развития острого повреждения легких гелий-неоновая лазерная терапия по сравнению с антиоксидантной менее эффективна, особенно при выраженной эндотоксинемии. Причем, низкоинтенсивное лазерное излучение не обеспечивало быстрой коррекции расстройств липидного обмена тканевых структур легких. Эти исследования еще раз продемонстрировали важнейшую роль липидного дистресс-синдрома в патогенезе острого повреждения легких при эндотокси-козе.

Таким образом, анализ полученных экспериментальных данных позволяет сделать заключение, что применение лекарственных средств, обладающих антиоксидантным действием, при хирургическом эндотоксикозе было обоснованным: на фоне их использования происходит восстановление качественного и количественного состава липидов клеточных структур, причем их липидрегулирующий эффект обнаруживается как на организменном (плазма крови), так и на органном (легкие) уровне.

Показано, что исследованные препараты эффективно купируют морфо-функциональные перестройки в легких и снижают выраженность синдрома эндогенной интоксикации. Эти процессы сопоставимы с изменениями в ли-пидном гомеостазе, интенсификацией процессов перекисного окисления ли-пидов и активацией фосфолипазы А2, что доказывает их причастность к изменению качественного и количественного состава липидов органов и тканей. Через управление этими процессами предоставляется возможность добиться восстановления липидных компонентов биомембран клеточных структур, что в конечном счете способствует проявлению структурного антиоксидантного эффекта и вносит значительный вклад в коррекцию липидного дистресс-синдрома, а с этим позитивным эффектом - и в коррекцию респираторного дистресс-синдрома.

ВЫВОДЫ

1. Одним из важнейших звеньев в патогенезе острого повреждения легких при хирургическом эндотоксикозе является липидный дистресс-синдром, степень выраженности которого коррелирует с тяжестью эндотоксинемии. Нарушения липидного обмена сопряжены с морфогенезом токсической пневмопатии.

2. Наиболее значимые изменения в липидном спектре тканевых структур легких при эндогенной интоксикации проявляются в виде уменьшения содержания суммарных фосфолипидов, фосфатидилхолина, росте уровня свободных жирных кислот и лизоформ фосфолипидов, что в целом свидетельствует о мембранодестабилизирующих процессах в органе и снижении структурного антиоксидантного эффекта. Нарушения в липидном метаболизме легких при эндотоксикозе отличаются высокой реактивностью: существенные отклонения в содержании большинства фракций липидов возникают в первые сутки течения патологического процесса.

3. Нарушение липидного обмена в легких сопряжено с формированием основных патогенетических звеньев респираторного дистресс-синдрома, таких, как повреждение сурфактантной системы легких, нарушение транскапиллярного обмена жидкости в малом круге кровообращения. Это обусловливает развитие функциональных изменений органа, что проявляется в снижение оксигенации, нарушении кислотно-основного состояния крови и, как следствие, ухудшении трофики тканей кишечника.

4. Степень липидных перестроек и нарушения функционального состояния легких коррелируют с интенсивностью процессов перекисного окисления липидов, депрессией антиоксидантнои защиты, общей протеоли-тической активностью крови и фосфолипазы Аг-

5. При тяжелой эндотоксинемии, вызванной панкреонекрозом, уровень продуктов липопереокисления и фракций липидов, обладающих детергент-ным действием (лизоформ фосфолипидов, свободных жирных кислот), в артериальной крови выше, чем в венозной, что свидетельствует о развитии

стойких мембранодеструктивных процессов в тканевых структурах легких и резком нарушении их функционального состояния.

6. Лекарственные препараты с антиоксидантным типом действия (ди-мефосфон, мексидол) препятствуют развитию острого повреждения легких при эндогенной интоксикации. На фоне их использования функциональная активность легких восстанавливается.

7. Коррекция респираторного дистресс-синдрома препаратами с антиоксидантным типом действия происходит за счет их способности предупреждать прогрессирование расстройств липидного гомеостаза тканевых структур. Восстановление функциональной активности легких является следствием повышения мембранопротекторных свойств в виде восстановления общего содержания фосфолипидов и основных мембранных липидов клеточных структур органа.

8. Липидрегулирующий эффект антиоксидантов при хирургическом эндотоксикозе реализуется за счет не только снижения интенсивности сво-боднорадикальных реакции процессов перекисного окисления липидов, повышения антиоксидантной защиты, но и уменьшения общей протеолитиче-ской активности крови и фосфолипазы А2.

9. При панкреонекрозе, сопровождающемся тяжелой интоксикацией, эффективность антиоксидантной терапии в предупреждении развития острого повреждения легких уменьшается, что обусловлено их менее значимым положительным влиянием на основные процессы, регулирующие липидный обмен.

10. Активность лазерной терапии в дозе 0,1 Дж/см2 для предупреждении развития острого повреждения легких при хирургическом эндотоксикозе менее эффективна, особенно при тяжелой эндогенной интоксикации. Позитивное действие фотогемотерапии при отечной форме панкреатита определяется через трое суток.

11. Изменения липидного спектра при формировании острого повреждения легких на фоне лазерной терапии в указанной дозе в начальные сроки развития патологии характеризуются отсутствием нормализации качественного и количественного состава основных фосфолипидов клеточных структур органа.

12. Незначительный липидрегулирующий эффект низкоинтенсивного лазерного излучения при выраженном хирургическом эндотоксикозе обусловлен сохраняющейся высокой интенсивностью процессов перекисного окисления липидов, повышенной общей протеолитической активностью крови и фосфолипазы А2.

13. Выявленная динамическая сопряженность липидмодифицирующего влияния и морфофункциональной коррекции легких исследованными агентами, подтверждает важную роль липидных дестабилизации в патогенезе острого повреждения органа на фоне действия токсического фактора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования характера течения острого панкреатита в практической медицине необходимо включение в обследование компонентов, регистрирующих дислипидемию. При этом следует обращать внимание на уровень свободных жирных кислот, лизоформ фосфолипидов, долю суммарных фосфолипидов, фосфатидилхолина и холестерина, количество молекулярных продуктов свободнорадикальных реакций липопереокисления и активность фосфолипазы А2 в плазме крови.

2. С целью предупреждения прогрессирования нарушений и для коррекции функционального статуса легких при остром панкреатите рекомендуется включение в комплексное лечение мембранопротекторов. Из исследованных препаратов предпочтение следует отдать мексидолу.

3. В силу того, что функциональные нарушения со стороны легких возникают уже в начальные сроки развития острого панкреатита, при проведении указанной терапии следует руководствоваться принципом опережения: использовать препараты антиоксидантного типа действия сразу после диагностирования данной патологии.

4. Использование лазерной терапии при остром панкреатите, особенно его деструктивных формах, следует ограничить, причем в начальные сроки при деструктивных формах патологического процесса применение ее противопоказано.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Подеров, В. Н. Расстройства гомеостаза при эндотоксикозе /В. Н. По-деров, И. В. Саушев, Т. В. Тарасова [и др.]// Актуальные проблемы современного здравоохранения и медицины; межвуз. сб. науч. тр. Вып. 1 - Саранск; 1999.-С. 141-142.

2. Власов, А. П. Способ оценки эндогенной интоксикации/А. П. Власов, А. В. Адамчик, И. В. Саушев [и др.]// Материалы II Международной научно-практической конференции "Прогрессивные технологии в медицине". Пенза, 1999. - С.74 -75.

3. Власов, А. П. Расстройства гомеостаза при эндогенной интоксикации/А. П. Власов, И. В. Саушев, О. Ю. Рубцов [и др.] // Научно-практическая конференция по хирургии. Новосибирск, 1999. - С.127 - 129.

4. Тарасова, Т. В. Изменения количественного и качественного состава липидов печени при перитоните/Т. В.Тарасова, И. В. Саушев, Т. Н. Дубов-ская// Материалы IV научной конференции молодых ученых Мордовского государственного университета имени Н. П. Огарева - Саранск, 1999 - Ч.2.-С.99-100.

5. Дубовская, Т. Н. Антиоксиданты в коррекции липидного обмена кишечника при патологии / Т. Н. Дубовская, Т. В. Тарасова, В. Н. Подеров,

A. В. Адамчик, И. В. Саушев// Материалы IV научной конференции молодых ученых Мордовского государственного университета имени Н. П. Огарева. Саранск, 1999. - Ч. 2. - С. 105-106.

6. Власов, А. П. Денситометрия в оценке расстройств липидного обмена при перитоните /А. П. Власов, В. Н. Подеров, Т. В. Тарасова, Т. Н. Дубовская, И. В. Саушев // Материалы II Международной научно-практической конференции "Прогрессивные технологии в медицине". - Пенза, 1999. -С. 75-76.

7. Власов, А. П. Нарушения липидного обмена кишечника при перитоните /А. П. Власов, Т. В. Тарасова, В. Н. Подеров, Т. Н. Дубовская, Е. Л. Лями-на, И. В. Саушев//Материалы XXVII Всеросс науч конф "Физиология и патология пищеварения"; посвященной 150-летию со дня рождения И. П. Павлова - Краснодар, 1999. - С. 24-25.

8. Власов, А. П. Фармакокоррекция липидного обмена печени при эндо-токсикозе / А. П. Власов, В. Н. Подеров, Т. В. Тарасова, Т. Н. Дубовская, И. В. Саушев // Анналы хирург гепатологии. - 1999. - Т. 4. № 2. С. 258.

9. Тарасова, Т. В. Модель эндотоксикоза / Т. В. Тарасова, Т. Н. Дубовская, И. В. Саушев и [др.] // XXVIII Огаревские чтения, материалы науч конф "Клинико-экспериментальные аспекты современной медицины": - Саранск, 1999.-Ч. II.-С. 22-23.

10. Власов, А. П. Эффективность комбинированного применения антиок-сидантов и гепарина при остром воспалении брюшины / А. П. Власов, Г. Ю. Судакова, Т. В. Тарасова, О. В. Конышева, И. В. Саушев, О. Ю. Рубцов // Тезисы Российской научно-практической конференции "Рациональное использование лекарств". - Пермь, 2000. Т. 2. - С. 42.

11. Аксенова, С. В. Липидный обмен при перитоните и его коррекция ан-тиоксидантами/С. В. Аксенова, И. В. Саушев, В. А. Гусев [и др.] // Межвуз. сб. науч. тр. "Современные методы диагностики и лечения в медицине". -Саранск, 2000. - С. 25-26.

12. Власов, А. П. Коррекция эндотоксикоза при перитоните / А. П. Власов, Г. Ю. Судакова, Т. В. Тарасова, И. В. Саушев // Рос. гастроэнтерол. журн. - 2000. - № 4. - С. 123-124.

13. Рубцов, О. Ю. Морфофункциональное состояние кишечника при перитоните под влиянием антиоксидантов / О. Ю. Рубцов, И. В. Саушев,

B. А. Гусев, [и др.] // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции "Новые технологии в медицине". Ульяновск, 2000. - С. 166-167.

14. Власов, А. П. Влияние токоферола ацетата на систему гемостаза при остром воспалительном процессе / А. П. Власов, Т. В. Тарасова, Т. Н. Дубовская, И. В. Саушев, [и др.] // Материалы V Всероссийской конференции "Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения". - М., 2000. -

C. 55-56.

15. Власов, А. П. Расстройства гомеостаза при перитоните / А. П. Власов, Г. Ю. Судакова, Т. В. Тарасова, И. В. Саушев, [и др.] // Сборник научных трудов "Актуальные проблемы хирургии".- Рязань, 2000,- С. 40-44.

16. Власов, А, П. Экспериментальное изучение влияния антиоксидантов на гомеостаз при эндотоксемии / А. П. Власов, Т. В. Тарасова, Т. Н. Дубов-ская, В. Н. Подеров, И. В. Саушев, О. Н. Лазарева // Тезисы VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 2000 - С. 397-397.

17. Власов, А. П. Нарушения и коррекция гомеостаза при панкреонекрозе / А. П. Власов, В. Н. Подеров, И. В. Саушев, [и др.] // Материалы IX Всероссийского съезда хирургов - Волгоград, 2000 - С. 25-25.

18. Тарасова, Т. В. Антиоксиданты в коррекции расстройств гомеостаза тонкой кишки при остром воспалении / Т. В. Тарасова, О. Ю. Рубцов, О. В. Конышева, И. В. Саушев, А. В. Герасименко //Сиб. Журн. гастроэнтерологии и гепатологии. -2000. N 11,- С. 193-193.

19. Власов, А. П. Изменения липидного обмена при панкреонекрозе / А. П. Власов, В. Н. Подеров, Т. В. Тарасова, И. В. Саушев, [и др.] // Хирургия органов гепатопанкреатобилиарной зоны: материалы Междунар конф хирургов, посвящ 80-летию профессора В. В. Виноградова. -М., 2000.- С. 86-87.

20. Власов, А. П. Патогенетическая фармакокоррекция эндотоксикоза /

A. П. Власов, Т. В. Тарасова, В. Н. Подеров, О. Ю. Рубцов, Н. В. Шмелькова, Т. Н. Дубовская, С. В. Аксенова, И. В. Саушев // International Journal on Immunorehabilitation. 2000. Vol. 2. № 2.- P. 54-55.

21. Власов, А. П. Комплексная коррекция хирургического эндотоксикоза / А. П. Власов, О. Ю. Рубцов, И. В. Саушев, О. В. Конышева // Реаниматология и интенсивная терапия. Анестезиология. -2000. № 4 - С. 182-183.

22. Власов, А. П. Изменения активности фосфолипазы А2 и перекисного окисления липидов при эндотоксикозе в условиях экспериментального перитонита / А. П. Власов, В. А. Трофимов, Т. В. Тарасова, И. В. Саушев, [и др.] // Бюл эксперим биологии и медицины. - 2000. № 1, Т. 128 - С. 31 - 33.

23. Власов, А. П. Расстройства гомеостаза при остром перитоните и их коррекция / А. П. Власов, Ю. П. Степанов, О. В. Конышева, И. В. Саушев, А.

B. Герасименко // Материалы третьего российского научного форума "Хирургия 2001",- М„ 2001.-С. 87-89.

24. Власов, А. П. Димефосфон в коррекции ПОЛ больных острым панкреатитом / А. П. Власов, И. В. Саушев, Р. Р. Аширов, [и др.] // Тезисы научных работ Первой международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств". - М., 2001 - С. 66.

25. Герасименко, А. В. Коррекция расстройств гомеостаза и функционального состояния печени при остром панкреатите / А. В. Герасименко, А. П. Власов, Р. Р. Аширов, И. В. Саушев // Анналы хирург, гепатологии. -2002,-Т. 7, № 1.-С. 98-99.

26. Березин, А. В. Димефосфон в коррекции энтеральной недостаточности при остром панкреатите / А. В. Березин, А. П. Власов, А. В. Герасименко, Т. Н. Дубовская, О. Ю. Рубцов, И. В. Саушев // Вестн новых мед технологий.- 2002,- Т. 9. № 2,- С. 78 - 80.

27. Березин, А. В. Комбинированная терапия острого деструктивного панкреатита / А. В. Березин, А. П. Власов, В. Т. Ипатенко, Р. Р. Аширов, И. В. Саушев // International Journal on Immunorehabilitation. - 2002. Vol. 4, № l.-C. 152.

28. Власов, А. П. Мексидол в интенсивной терапии острого панкреатита / А. П. Власов, А. В. Березин, Т. В. Тарасова, JI. М. Мосина, И. В. Саушев // Вестн. интенсивной терапии. - 2002. - № 6. - С. 91 - 93.

29. Власов, А. П. Значение фармакокоррекции морфофункционального состояния органов желудочно-кишечного тракта в купировании эндотокси-коза / А. П. Власов, Л. М. Мосина, О. Ю. Рубцов, Т.В. Тарасова, А. В. Березин, В. В. Сараев, И. В. Саушев, И. В. Бегоулов // Вестник интенсивной терапии.-2002,-№6.-С. 112-114.

30. Березин, А. В. Мексидол в оптимизации комплексной терапии острого отечного панкреатита / А. В. Березин, А. П. Власов, А. В. Герасименко, Т. Н. Дубовская, JI. М. Мосина, В. А. Трофимов // Вестн новых мед технологий. - 2002. - Т. 9, № 4. -С. 12- 74.

31. Саушев, И. В. Липидный дистресс-синдром легких при панкреатите / И. В. Саушев, А. П. Власов, А. В. Березин, И. И. Гуляев // Эксперим. и клин, гастроэнтерология. - 2003. - № 5. - С. 170.

32. Власов, А. П. Димефосфон в комплексной терапии острого отечного панкреатита / А. П. Власов, А. В. Березин, А. В. Герасименко, Л. М. Мосина, И. В. Саушев // Вестн хирургии. - 2003. - Т. 162. № 6. - С. 81 - 85.

33. Власов, А. П. Комплексный подход в восстановлении гомеокинеза при панкреатите / А. П. Власов, В. Г. Крылов, А. А. Куняева, И. В. Саушев, О. В. Исаева // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. - 2004. Т. 14. № 5. - С. 66.

34. Саушев И. В. Дисбаланс жидкостных секторов и формирование респираторного дистресс-синдрома при хирургическом эндотоксикозе / И. В. Саушев, А. Н. Оськин // Инфекции в хирургии. Прил. к журн. Сб. тез. IV Всерос. науч.-практ. конф. «Абдоминальная хирургическая инфекция: перитонит». - 2005. - С. 67-68.

35. Власов, А. П. Некоторые патогенетические аспекты влияния озоноте-рапии при панкреатите / А. П. Власов, В. Г. Крылов, К.В. Хурцев, А. А. Уса-нова, И. В. Саушев, [и др.] // Нижегор. мед. журн. Прилож. к НМЖ. Озоно-терапия. - 2005. - С. 148-149.

36. Дыкова, Н. И. Коррекция метаболических нарушений в сердце при эндотоксинемии / Н. И. Дыкова, Е. А. Мишарина, И. В. Саушев // Общество, здоровье, лекарство: материалы Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. памяти проф. Я. В. Костина. - Саранск, 2005. - С. 46—47.

37. Власов, А. П. Профилактика осложнений при панкреатите/ А. П. Власов, И. В. Саушев, А. А. Захаров, [и др.] // Материалы V юбил. всеарм. меж-дунар. конф. «Современные проблемы терапии хирургических инфекций». -М.; 2005. - С. 24.

38. Власов, А. П. Гепатопротекторное действие реамберина при остром панкреатите/ А. П. Власов, А. В. Герасименко, В. Г. Крылов, В. П. Власова,

И. В. Мишарин, И. В. Саушев // Анналы хирург, гепатологии. - 2006. - Т. 2. № 3. - С. 29-32.

39. Саушев, И. В. Квантовая терапия в коррекции респираторного дистресс-синдрома / И. В. Саушев, В. П. Власова // Вестн. РГМУ. - 2006. - Т. 49, №2.-С. 178.

40. Власов, А. П. Коррекция метаболических нарушений печени при панкреатите / А. П. Власов, И. В. Саушев, В. П. Власова, [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - Т. 16, № 1. Прил. № 27. -С. 59.

41. Саушев, И. В. Мембранопротекторы в коррекции липидных дестаби-лизаций легких при эндотоксикозе / И. В. Саушев, А. П. Власов, И. В. Мишарин, [и др.] // Вестн. интенсивной терапии. - 2006. -№ 5. - С. 337-340.

42. Власов, А. П. Комплексный подход в коррекции системного липид-ного дистресс-синдрома при остром панкреатите / А. П. Власов, И. В. Саушев, И. В. Мишарин, [и др.] // Вестн. интенсивной терапии. - 2006. - № 5. -С. 240-243.

43. Власов, А. П. Фармакокоррекция мембранодестабилизирующих явлений при панкреатите / А. П. Власов, И. В. Саушев, В. П. Власова, [и др.] // Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия: материалы Первого сибирского съезда фармакологов. - Барнаул; 2006. - С. 330-334.

44. Власов, А. П. Липидный профиль в динамике острого панкреатита /

A. П. Власов, А. В. Герасименко, И. В. Мишарин, В. П. Власова, В. Г. Крылов, И. В. Саушев // Вестн. новых мед. технологий. - 2006. Т. 13, № 2. -С. 145-146.

45. Власов, А. П. Коррекции функционального состояния и липидного метаболизма клеток крови при панкреатите / А. П. Власов, В. Г. Крылов,

B. П. Власова, И. В. Саушев, [и др.] // Общая реаниматология. - 2006. - Т. 2. №4/1.-С. 124-126.

46. Саушев, И. В. Квантовая терапия в коррекции респираторного дистресс-синдрома / И. В. Саушев, И. В. Атаманкин, И. В. Потянова // Журн. ассоц. по спортив. медицине и реабилитации больных и инвалидов. - 2006Т. 19, №2,-С. 45.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Объем внесосудистой жидкости в легких ВСЖЛ

Диацилглицеролы ДАГ

Диеновые конъюгаты ДК

Значения поверхностного натяжения бронхо- ДПНтш

альвеолярного смыва в динамическом и ста- динтах

тическом режимах измерения БПНщах

5ПНт|П

Индекс токсичности ИТ

Лизофосфолипиды ЛФЛ

Малоновый диальдегид МДА

Молекулы средней массы МСМ

Моноацилглицеролы МАГ

Общая концентрация альбумина ОКА

Общий билирубин ОБ

Объем интерстициальной жидкости в легких ОИЖЛ

Объем клеточной жидкости в легких ОКЖЛ

Перекисное окисление липидов ПОЛ

Резерв связывания альбумина РСА

Свободные жирные кислоты СЖК

Суммарные фосфолипиды СФ

Супероксиддисмутаза СОД

Сфингомиелин СФМ

Триацилглицеролы ТАГ

Триеновые конъюгаты ТК

Фосфатидилинозит ФИ

Фосфатидилсерин ФС

Фосфатидилхолин ФХ

Фосфатидилэтаноламин ФЭА

Фосфолипаза Аг ФЛА2

Холестерол хс

Эфиры холестерола эхе

Эффективная концентрация альбумина ЭКА

Подписано в печать 06.03.07. Объем 2,5 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 465. Типография Издательства Мордовского университета 430000, г. Саранск, ул. Советская, 24

Актуальность

Экс1 раабдомииалъные осложнения мри xnpypi ических андотоксикоадх «служен»О занимают особое положение Среди множества осложнений деструктивны* форм (ншкреагитз. В последние годы в свят с успехами реаниматологии н анестезиологии л ПОШЮеЮМ выживаемости п остром периоде критических состояний отмечается увеличение популяции больных, имеющих полнорганнум дисфункцию, которая сегодня налается главной причиной гибели пациентов в ОРИТ

Одним hi важнейших факторов, инициирующих развитие полнорганиой недостаточности при такой тяжелой хирургической латолигни, как острый панкреатит, является синдром мдогеииоА интоксикации Эндотокснкоз мож1ю рассматривать как звено, формирующее "порочный круг" при критических состоянии. С одной стороны, именно зидотокенкоз является причиной нарушения фу ы кии н большинства органов и систем и формирования полнорганной недостаточности, и с другой стороны, именно нарушение функции жизнен неважных органов приводят к угнетению процессов деюксикалии с развитием явлений эндотокенкоза (Новочодов В. В., 2001. Пнкснн И Н„ 2006. [JavicL-ion К. О . ei а]., 2002, Cheng I W . ct at, 2001. Davidson К, G.CI al., 2002; Wyncoll D, U 1999).

Закономерным следствием выраженного эндотокенкоа (Кетлинский С А, 1999; Кассиль В, J1., и др, 2003) може» считаться синдром острого повреждения легких (СОИЛЮРДС), который является постоянным спутником любой острой хирургической патологии, в том числе и острого панкреатита, но зачастую определяющим течение и исходы. Летальность при тяжелых формах ОРДС варьирует и пределах 50 % (Грицаи А И., Колесннченко А П., 2002; Kallet R II . 2004) В настоящее время лучшей тактикой в отношении СОЛП является недопущение его развития и полноценное раннее лечение, что представляется возможным нл основании расширения знаний о .механизмам формирования полиорганной недостаточности на молекулярном уровне

В исследованиях послслних лет (Власов А. П., 2004, Чуиин В. В. и др„ 1992; Трофимов В. А. и др., 1995; Подсров В. Н 1997; Саоельев В. С. и др„ 1999) большое внимание уделяется нарушениям лкнншюго метаболизма в патогенезе палиоргшгаоА дисфункции Линили, иыоупая в качктк структурного компонента. организуют биомембраны it, очеиидно. изменения » спектре лип шов являются не только следствием действия патопошческих агентов, но и напрямую характеризуют лабильность клеточных и тканевых стру ктур к дсИстыно повреждающих факторов

Таким обратим, углубленное изучение молекулярных механизмов Нарушений ЯПППДПОГО обмена в аспекте их патогенетической значимости в формировании ЖШНрГОННоА ислоститоч ностн. и в частности синдрома острого повреждения легких, является основной направляющей научного поиска эффективных методов терапии згого грозного патологического состояния.

Цель работы

Определить и концептуально обосновать роль лнлидного дистресс-синдрома в патогенезе острого повреждения легких при хирургическом эндопюсиконе; оценить эффективность препаратов шггаокаиантного типа действия и лазерноп терапии в коррекции выявленных изменений

Основные залпчи

L Прн эндогенной интоксикации на модели острого бнлнориаго ивнкреатнта различной тяжести > динамике щучить качественные н количественные расстройства лнпнлного обмена тканевых структур легких,

2, Установить пшноешь нарушений липилного обмена легких с повреждением их сурфоктантиой системы прн различной степени эидотоксикоза

3 Прн экспериментальном паикрсатитс различной тяжести исследовать роль сюбоднорадккальных реакций перекисного окисления лилидов, общую прогеодигичеекую акпгвиоегь крови и активность фосфолипазы А2 в перестройках дипидных компонентов бномеыйрен клеточных структур легких.

4. Определить взаимосвязь нарушений ЛНЛИДНОГО метаболизма при итдогенной интоксикации с функциональными показателями легких.

5. При различной стсяеш эщаитвкснказв оиенить (рйМШНС взанмооптошения возникновения и степень корреляционной зависимости нарушений липндного обмена легких с расстройствами микроииркуляш1И и биоэнергетики тканей ( в органе повреждения).

6. Исследовать влияние лекарственных средств, обладающих антноксилаитным действием (днмефосфона, мекендола), ilb лнпндниЛ метаболизм легких при остром панкреатите

7 Определить при эндогенной интоксикации эффекты антнокеидантоп ■ коррекции расстройств гомеостазд сопряженных с нарушением функционального состояния легких. в При различной тяжести эндогенной интоксикации при остром панкреатите щучить возможности лазерной терапии в коррекции гомеостапекских расстройсгя и определить характер лнпидных перестроек в легких под влиянием нкзкоинтеисииного лазерного излучении

9. Установить влияние мембрано п роте кторо в и лазерного излучении на ключевые механизмы, участвующие в регуляции ли пилкою обмена

II На основе полученных данных оценить роль линидиого допросе-синдром* в патогенезе острого повреждения легких при яиогемной интоксикации и нозыожности его коррекции через регуляцию лнпндного четабошпмв

Научная новизна

Установлено, что при эндогенной интоксикации рв»ан*а>огся существенные изменения липндов тканевых структур легких, изменяется липидиый состав плазмы крови Показано, что наиболее существенные изменения в лнпндном гомеостазе выражались в виде уменьшения содержания суммарных фосфолипидов. фосфатнлилхолнна, росте уровня свободных жирных кислот и лизоформ фосфолипидов. что свидетельствовало о мембрано-дестабнлнзнруюших процессах в клеточных структурах органа

Выявлено, что нарушения лнпндного обмена в легких сопряжены с формированием основных патогенетических эвенк» респираторного дистресс-синдрома, таких хах повреждение еурфахтантной системы легких, нарушение транскапиллярного обчена жидкости в малом круге кровообращения

Установлено, что Нарушения в лнпндном метаболизме легких отличаются высокой реактивностью, проявлением чего являются существенные изменения л и пил н о го состава тзсш1евых структур органа уже через сутки после моделирования патодогии

Показано, что степень дилндных перестроек it нарушения функционального стопина легких коррелируют с тяжестью эндогенной интоксикации, нщеисииностью процессов перекис ноги окисление лииидов. депрессисй антиокенлянтной зашиты. обшей протеояитнческой активностью кропи и фосфолилюы Afe

Одним irt важнейших патогенных следствий нарушения лнпидного с оста па тканевых структур легких при нглотокенкозе является утрам их барьерной функции, что обусловливает перемещение жидкости но внесосу листов пространство органа

Выявленная динамическая сопряженность изменений лнпнлнсио ыетзболизма и дисфункций легких на фоне действия токсического фактора иоиюляет определить, что мембранодестабнлизнрующие процессы клеточлыч структур валяются ведущими I» развитии острого повреждения легких.

Экспериментальными исследованиями выявлено, что лекарственные препараты с ангнокендантиым действием (димефосфон, мекендол) препятствуют развитию острого повреждения легких при эндогенной интоксикации

Доказано, что действие биоантиокендантов в Коррекции респираторного дистресс-синдрома сопровождается предупреждением прогрссенрогання нарушений лнпидного гомеостаза тканевых структур легких.

Г [оказано, тго ПОМШШНОС адиянне препаратов на липидкый метаболит опосредован» Их вогаейсгеием ня свободнорадикальные реакции процессов переписного окисления липндов и активности фоефолипаш At

Установлено. что при пипфсоискрт, сопровождающимся тяжелой интокенкаиией, эффективность антиоксидантноЛ терапии уменьшается

Обнаружено, «по эффективность гелий-неоновой лазерной терапии в предупреждении развития острого поражения легких значительно ниже аитиоксидантной, особенно при тяжелой эндогенной интоксикации

Выявлено, что иизкоинтенсивнос лазерное излучение не приводит к коррекшш. или предупреждению расстройств лнпидного обмена тканевых структур легких. Установленный факт подтверждает важнейшую роль лнпидного дистресс-синдрома в патогенезе острого поражения легких при эндетокинозе.

Практическая ишчнмисн.

Практическая значимость работы заключается в выявлении одною из важнейших звеньев в патогенезе острого повреждения легких при хирургическом эндотокеикозе - питого дистресс-синдрома.

Установленная корреляционная связь мембраиодестабндизирукзишх процессов с функциональными ркстройстнмн со стороны легких при различных степенях эндогенной ИШМСНПЦЩ определяет целесообразность использования агентов, способствующих восстановлению состава лнпнлов биомембран органа.

Выявленная эффективность онтнокендантав в коррекции лнпндвого днстресс-сннлрома и, как следствие, предупреждение развития острого поражения легких при эндотоксином может явиться основанием для совершенствования схем терапии этого фМНОГО осложнения.

Показано, что использование лазерной терапии при эндопэкснксче с целью предупреждения острого поражения легких имеет ограниченные показания. Особенно при тяжелых формах н на начальных этапах терапии

Установлено, что маркерами выраженности острого поражения легких при эндогенной интоксикации, имеющими прогностическое значение можно считать модификации ЯИИИДНОГО состава плазмы крови, свидетельствующие об абсорбции в кровоток компонентой сурфактагста, а наиболее информативными фракциями - лнзофосфйлнпнды и свободные жирные кислоты Положении, выносимые ив защиту

Одним И1 важнейших ДОПЬев в патогенен: острого поражения легких при хирургическом эидотоксикозе является ЛНПНДВЫП ли стресс-с инд ром, степень выраженности которого коррелирует с тяжеетыо эндотонсинсмии,

Наиболее значимые изменения в линилиом спектре тканевых структур легких при эндогенной интоксикации проявляются о пиле уменьшения содержания суммарных фосфолнпидов, фосфатиднлхолнно, росте уровня ямбадтш жирных кислот и лизоформ фосфодипидов, ЧТО в целом свидетельствует о мсмбранодествбилтафующнх процессах в органе

Изменения лнпндного спектра легочной ткани при эидотоксихоэе отличаются высокой реактивностью; существенные отклонения по содержанию большинства фракций лнпнлов возникают в первые сутки течения патологического пронесся.

Нарушение лнпидного обмена в легких сопряжено с формированием основных патогенетических звеньев респираторного дистресс-синдрома, таких как повреждение сурфакшгтиой системы легких. нарушение транскапиллярного обмена жидкости в малом круге кровообращении

Степень линидных перестроек н нарушения функционального стояния легких коррелируют е тяжестью эндогенной интоксикации. интенсивностью процессов «ережненого ОКНСКННЯ лнпндов, депрессией антиоксидантноц зашиты, обшей протеолнтнческой активности крови и фосфолнпазы А;.

Лекарственные препараты с антноксидантным типом действия (днмефосфон. мекендол) препятствуют развитию острого поврежлсин* легких при эндогенной интоксикации w счет способности предупреждать прогрессировать poccTpoftcru липндного гомсостлза тканевых структур.

Липндрегулирукчиий эффект анпюксилпнтов реализуется не только за счет снижения интенсивности свободиорвдакапьлых реакции процессов перекненого окисления лнпндов. но и уменьшения общей протсалнтичсскон активности! крови н фосфолнпазы А;,

При панкрсоискратс. сопровождающемся тяжелой шттокенкаиней, эффективность аитиокендшпиой терапии в коррекции респираторного дистресс-синдрома существенно ограничивается.

Эффективность лазерная терапия лозой 0,1 Дж/сы' в предупреждении развития острого поражения легких ограничена, особенно при тяжелой эндогенной иитоксикаони-Ллробинии работы

Публика пни- Но теме диссертации опубликованы 49 работ, и» них в печати, рацнатмшЛ ВАК. 25 статей.

6 выводи

1. Одним jo важнейших звеньев в патогенезе острого поражение легких при хирургическом эидатокенкоге валяется лнпндный дистресс-синдром, степень выраженности которою коррелирует с тяжестью эндотоксинсмни, Нарушения лнпидного обмена сопряжены с морфогенезом синдрома острого повреждения легких,

2. Наиболее значимые изменения в лнпндном спектре тканевых структур легких прн эндогенной интоксикации проявляются в виде уменьшении содержания суммарных фосфолнлндов. фосфатидилхолнна, росте уровня свободных жирных кислот н лизоформ фосфолинидов, что в целом свидетельствует о мечбранодествбнлизнруюших процессах в орпше и снижении структурного шгпюкащантното эффекта.

3. Нарушение литццюго обмена в легких сопряжено с формированием основных патогенетических доньев респираторного дистресс-синдрома, таких как повреждение сурфвКПиптоЯ системы легких, нарушений транска-пштлярного обмена жидкости в малом круге кровообращения, что обусловливает развитие функциональных изменений optaHa, олннм из проявлений чего является снижение окентенаиии крови, и, как следствие, ухудшение трофики тканей кишечника.

4. Степень липндных перестроек и нарушения функционального стояния легких коррелируют с интенсивностью процессов перекненого окисления линндов, депрессией аттюксидаитиой защиты. обшей протеолнтнческой активностью крови н фосфолнпазы Л;

5. Нарушения в липндном метаболизме легких при эндотоксикон: отличаются высокой реактивностью: существенные отклонения в содержании большинства фракций лнпидои возникают в Itepaue сутки течения патологи-■некого процесса

6. При тяжелой эндотоксинсмни, вызванной понкреонекрозом, уровень продуктов лнпопереокнедеиия и фракций лнпидов. обладающих детергент 3j7

НЫМ действием (лизоформ фосфоЛИНИДОВ. свободных ЖИрИЫХ кислот) В ар-термальной кровн выше, чем в венозной, Укатанное свидетельствует о развитии стойки* мембранолеструктавных процессах в тканевых структурах легких ii резком нарушении их функционального состояния

7. Лекарственные препараты с мггиоксидангиым типом действия (до-чефосфои, мекендол) ирспятствузот рияитню острого повреждении легких при эндогенной шттоксикаинн. Ма фоне их использования функциональная активность легких восстанавливается. в. Коррекция респираторного дистресс-синдрома биолнтнокендшгтамн происходит за счет их способности предупреждал» прогресс ированне расстройств лнпидного гомсостаза тканевых структур органа.

9. Восстановление функциональной активности легких является Следствием повышения мембрвнопротекторных свойств в виде восстановления общего содержания фосфолипидов и основных мембранных лнпндов клеточных структур органа.

10 Липндрегуднрукнцнй эффекг аитиокенданта® при хирургическом эндотоксин»* реализуется не только за счет снижения интенсивности сво-боДИОрлЛИКЛЛМГЫХ процессов HepCKHClNMO окисления лнпидов, повышении антноксидантиой защиты, но и уменьшения общей протеодитической активностью крови и фоефолипазы А2,

11, При плнкреоиекрозе, сопровождающемся тяжелой тгтоксикашкИ, эффективность лнтиокенло нтноП терапии в предупреждении развития острого повреждения легких уменьшается, что обусловлено их менее значимыми положительными влияниями на основные процессы, регулирующими лнпнд-ный обмен

12 Лазерная терапия дозой 0,1 Дж''см" в предупреждении развития острого поражения легких прн хирургическом зидотокснкозе менее эффективно, особенно прн тяжелой эндогенной интоксикации Позитивное действием фо-гогемотерапин при отечной форме панкреатита определяется через 3 суток,

13 Проявления синдрома острого повреждения легких прн прнменснни лазерной терапии в указанной дозе в начальные сроки развития патологии сопровождаются сохранением н/или инициацией изменений качественного и количественного состава основных фосфолинидов клеточных структур органа,

14 Незначительный лнпндрегулирующий эффект ннзкоинтененвного лазерного излучения при выраженном хирургическом знлотоксикоэе обусловлен сохраняющейся высокой интенсивностью процессов перекисного окисления лилилов, повышенной общей протеолитнческой активностью крови и фосфолипазы А,