Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Ксеноаортальные биопротезы в хирургии клапанных пороков сердца (Клинико-экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.41
Автореферат диссертации по медицине на тему Ксеноаортальные биопротезы в хирургии клапанных пороков сердца (Клинико-экспериментальное исследование)
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ
НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ
На правах рукописи
РГб од УДК 616-089.843-615.477.2:
61(>-089.28/29-611.126
- 6 ФЕВ 1955
ЭЛЬГУДИН Яков Льпович
КСЕНОАОРТАЛЬНЫЕ БИОПРОТЕЗЫ В ХИРУРГИИ КЛАПАННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА
(Клинико-экспериментальное исследование) 14.00.41—Трансплантология и искусственные органы
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Москва — 1995
Работа выполнена в Кемеровском государственном медицинском институте и Кемеровском кардиологическом центре.
Научны п к о н с у л ь т а н т: доктор медицинских наук, профессор Л. С. Барбараш.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор М. Л. Семеновский, доктор медицинских наук, профессор А. И. Малашенков, доктор медицинских наук, профессор Л. Н. Кайдаш.
Ведущее учреждение — Научный Центр Хирургии Российской АМН.
Защита состоится _199
час. на заседании Спеадалидировянного ученого
совета Д.074.34.01 при Научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации (123436, Москва, ул. Щукинская, д. 1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института трансплантологии и искусственных органов Минздрава и медпрома РФ.
Автореферат разослан «¿я^7»
Ученый секретарь Специализированного совета, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор
А. А. ПИСАРЕВСКИЙ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Биологические протезы клапанов сердца занимают видное место среди других видов клапанных заменителей при коррекции приобретенных пороков сердца (Фурсов Б.А.,1982; Соловьев Г.М.,1984; Дземешкевич С.Л.,1984; Цукерман Г.И. с соавт., 1980,1988; Барбараш Л.С.,1986; Семеновский М.Л. с соавт.,1990; Константинов Б.А. с соавт., 1983,1990; Малиновский H.H. с соавт., 1982,1988; Кайдаш А.Н., 1983).
Ксеноаортальные биопротезы, обработанные глутаровым альдегидом, в короткие сроки после имплантации нормализуют внутрисердечную гемодинамику, позволяют у большинства пациентов отказаться от пожизненной антикоагулянтной терапии (Цукерман Г.И. с соавт.,1980; Малиновский H.H. с соавт.,1981; Carpentier А., 1980).
В то же время имплантация биопротезов сопряжена со значительным риском формирования дисфункций, обусловленных несостоятельностью и кальцинозом ткани клапана (Цукерман Г.И. с соавт.,1988; Дземешкевич С.Л.,1984; Schoen F.J. е.а.,1988). Первичные дисфункции биопротезов снижают-« качество жизни пациентов, становятся главной причиной реопераций, имеющих высокий риск (Быкова В.А. с соавт.,1990; Нарсия Б.Е., 1991; Малиновский H.H. с соавт.,1988; Jamieson W.R. е.а.,1992; Bortolotti U. е.а.,1989).
В отечественной кардиохирургии нашли применение биопротезы "БАКС" конструкции НЦХ РАМН, бнопротезы конструкции ИССХ им.А.Н.Бакулева и Кемеровского кардиоцентра (Дземешкевич С.Л.,1984; Малиновский H.H. с соавт., 1988; Фурсов П.А.,1982; Барбараш Л.С., 1986). За рубежом наиболее распространены биопротезы типа Carpentier-Edwards, Hancock I и II, Sorin, Liotta, Biomplant и другие.
В настоящее время накоплен значительный опыт яаблюдения за реципиентами биопротезов (Jamieson W.R. е.а., 1993; Frater R. е.а.,1991; Milano А. е.а.,1988). Однако, количество работ, юсвященных анализу 12-15-летнего опыта биопротезирования, в мтературе невелико, а приводимые в таких работах результаты касаются наблюдения за больными, главным образом, с протезами Carpentier-Edwards и Hancock. В отечественной литературе 1редставлен опыт 12-летнего наблюдения за пациентами с 1ротезами "БАКС" в митральной позиции (Кудрина Л.Л., 1992).
Высокий риск первичных дисфункций заставляет вести интенсивные поиски профилактики этого осложнения либо ограничивать показания к имплантации биопротезов у значительного контингента больных (Schoen F.J. е.а.,1988).
Механизмы развития первичных дисфункций остаются во многом невыясненными. Среди существующих подходов к профилактике кальцификации наибольшее распространение получила обработка биопротезов ингибиторами кальцификации различных классов (Мищенко B.IL,1993;Levy R.J. е.а., 1986,1988,1992).
Однако, большинство таких исследований не выходят за рамки экспериментов. Кроме того, применение глутарового альдегида рассматривается как один из важнейших факторов, провоцирующих кальцификацию (Golomb G. е.а.,1987,1991).
Актуальность настоящей работы определяется тем, что она направлена на создание и клиническое внедрение биопротезов с противокальциевой защитой и клапанов нового поколения -структурно стабильных, гемодинамически адекватных и устойчивых к кальцификации. При выполнении работы в основу положен анализ 10-15-летнего опыта использования биопротезов в хирургии пороков митрального и аортального клапанов, позволяющий, в сочетании с данными литературы, определить наиболее значимые проблемы биопротезирования, перспективные подходы к их решению.
ЦЕЛЬЮ исследования явилось расширение показаний и улучшение результатов хирургического лечения клапанных пороков сердца путем разработки и • внедрения новых моделей ксеноаортальных биопротезов.
. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Изучить клинические результаты имплантации ксеноаортальных биопротезов в митральную и аортальную позиции в сроки до 15 лет после операции.
2. Установить роль и значение факторов риска в развитии важнейшего специфического осложнения отдаленного периода -первичных дисфункций ксеноклапанов.
3. Изучить клинико-морфологические формы первичных дисфункций в различные сроки после имплантации.
4. Обосновать и разработать новые модели ксеноаортальных биопротезов, резистентных к кальцификации, в том числе биопротез нового поколения.
5. Оценить гемодинамические и клинические результаты имплантации новых моделей биопротезов.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА исследования определяется следующими основными результатами.
Впервые оценены клинические результаты применения ксеноаортальных биопротезов конструкции Кемеровского кардиоцентра в хирургии пороков митрального и аортального клапанов в сроки до 15 лет после операции. Установлено, что летальность носителей биопротезов и выполнение реопераций обусловлены развивающимися в отдаленном периоде специфическими осложнениями. Показано, что в 43,8% случаев клапаннообусловленных летальных исходов и 72% повторных операций, причинами являются первичные дисфункции биопротезов в митральной позиции.
Установлено, что первичные дисфункции протекают в двух клшшко-морфологическнх вариантах. Первый вариант обусловлен кальцификацией ксеноткани и представляет собой наиболее частую и относительно раннюю форму ПД.
Второй вариант ПД обусловлен первичной тканевой несостоятельностью биоткани, развивается в третьем и далее пятилетни после операции, проявляется недостаточностью биопротеза в отсутствие значимой кальцификации.
В работе впервые сформулированы принципы комплексной доимплантационной оценки новых моделей ксеноаортальных биопротезов. С учетом этих принципов в работе проведено экспериментальное изучение нескольких способов профилактики кальцификации биопротезов. Комплексная доимплантационная оценка биоклапанов позволила на базе традиционной модели разработать, стандартизировать и внедрить в клиническую практику биопротезы с противокальциевой защитой двух моделей, в том числе принципиально новый клапан, при консервации которого глутаральдегид не применяют, а ткань клапана стабилизируют в растворе диэпоксида.
Впервые установлено, что биопротезы с противокальциевой защитой дифосфонатом являются гемодинамически адекватными в сроки до 7,5 лет после операции. Установлено, что в эти сроки не развиваются ранние ПД, несмотря на молодой - 31,8+/-0.2 года -средний возраст больных.
Впервые доказана хорошая гемодинамическая функция биопротезов нового поколения, обработанных днэпоксидом, в сроки
до 3,5 лет после операции и отсутствие в эти сроки специфических осложнений. Тем самым, экспериментально и клинически доказана возможность создания гемодинамически адекватного и долговечного ксеноаортального биопротеза, что позволяет расширить показания и улучшить результаты имплантации биопротезов нового поколения.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ
Сформулирована клинико-морфологическая классификация ПД биопротезов, позволяющая оптимизировать диагностические и тактические мероприятия по обследованию и лечению больных с ПД. Определены возрастные критерии показаний к имплантации биопротезов традиционной, модифицированной и новой модели биопротезов. Эти критерии применяют в клинической практике Кемеровского центра хирургии сердца при выборе вида клапанного заменителя той или иной модели.
Разработанные принципы доимплантационнон оценки биопротезов новых моделей используют при создании и совершенствовании современных клапанных и сосудистых заменителей биологического происхождения в Кемеровском кардиоцентре.
Результаты работы используют в производстве биопротезов клапанов сердца и биопротезов сосудов в лаборатории биопротезов Кемеровского кардиоцентра. Изготовленные в лаборатории биопротезы с противокальциевой защитой были имплантированы 35 больным в отделении сердечно-сосудистой хирургии. Технология консервации положена в основу производства ксеноартериальных биопротезов, имплантированных 38 больным в Кемеровской областной клинической больнице н отделении сердечно-сосудистой хирургии кардиоцентра в периферические и коронарные позиции.
Биопротезы нового поколения прошли клиническую апробацию в Институте трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, в клиниках Челябинска и Новокузнецка. Новые ксеноаортальные и ксеноартериальные биопротезы были представлены на международных выставках в России, Германии, Швейцарии.
Результаты работы используют при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами КГМИ и семинаров с практическими врачами области.
Работа выполнена в отделении сердечно-сосудистой хирургии (зав.отделением - С.Г.Кокорин) и лаборатории биопротезов клапанов сердца и сосудов Кемеровского кардиологического центра (директор - проф.Л.С.Барбараш), лаборатории медицинских полимеров ИССХ им.А.Н.Бакулева (заведующая лабораторией - лауреат Государственной премии, профессор Н.Б.Доброва), кафедре хирургических болезней N1 КГМИ (зав.кафедрой - засл.деятель науки РСФСР, профессор Т.И.Шраер).
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ.
Основные результаты работы изложены в 23 научных работах, список их прилагается. Получено три авторских свидетельства на изобретения и Патент Российской Федерации.
Основные материалы работы доложены и обсуждены на I Всесоюзном (два сообщения) и II Всероссийском (два сообщения) съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 1990 и Санкт-Петербург, 1993); Первом Всесоюзном симпозиуме "Экспериментальная сердечно-сосудистая хирургия" (Суздаль, 1991); Всесоюзном семинаре "Актуальные проблемы торакальной и сердечно-сосудистой хирургии" (Москва, 1990); Семинаре научного Совета компании "Biovascular" (Minneapolis, 1993); IX Конгрессе Международного хирургического общества имени М. DeBakey (Франкфурт на Майне, Германия, 1992); XXIY Конгрессе грудных и сердечно-сосудистых хирургов Польского хирургического общества (Познань, Польша, 1992); 42-ом Конгрессе Скандинавского общества торакальных и сердечных хирургов (Тампере, Финляндия, 1993), объединенной конференции кафедры хирургических болезней N1 КГМИ, хирургических отделении Кемеровской клинической больницы и Кемеровского кардиологического центра (Кемерово, 1994).
СТРУКТУРА РАБОТЫ Диссертационная работа состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 59 таблиц, 113 рисунков и иллюстраций; указатель литературы включает 117 работ отечественных и 190 зарубежных работ.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Анализ клинических результатов коррекции клапанных пороков сердца биологическими протезами конструкции Кемеровского кардиоцентра выполнен по матералам Кемеровского центра хиругин сердца (руководитель - профессор Л.С.Барбараш).
Экспериментальные исследования выполнены совместно с сотрудниками Новосибирских Институтов Биогранической химии, Химической кинетики и горения, Молекулярной биологии СО РАН; Института сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН; Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова; НИИИМТ (НПО "Экран").
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПЕРИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ, ГОСПИТАЛЬНОГО ПЕРИОДА И МЕТОДОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ.
Имплантация ксеноаортальных биопротезов была выполнена 244-ым больным в митральную, 54 - а аортальную и четырем - в трикуспидальную позиции. В настоящей работе приведены результаты имплантации биопротезов в митральную и аортальную позиции.
Биопротезирование митрального клапана выполнено лицам, находившимся в момент операции в возрасте от 15 до 60 лет (средний возраст - 37,9+/-1,4 года). Пациенты, которым биопротезы имплантированы в аортальную позицию, находились в возрасте от 21 до 55 лет (в среднем - 41,1+/-0,8 года). Возрастно-половой состав пациентов "митральной" и "аортальной" групп приведен в таблицах 1 и 2.
В "митральной" группе в возрасте до 40 лет оперированс более 60% больных. В "аортальной" группе более половины пациентов (53,7%) составили лица старше 40 лет. Соотношение мужчин и женщин в "митральной" группе составило 1,09, е "аортальной" группе преобладали мужчины - 77,2%. Основным этиологическим фактором развития клапанных пороков бы I рецидивирующий ревмокардит, выявленный у 96,7% больных I "митральной" группе и 94,5% - в "аортальной" группе.
Другими этиологическими факторами формирования норок; митрального клапана были: инфекционный эндокардит (в четыре? случаях), инфаркт миокарда (в двух случаях), миксоматозна$ дегенерация (в двух случаях). Среди пациентов "аортальной'
группы первичный в вторичный инфекционный эндокардит установлен у 22% больных.
Таблица 1.
Распределение оперированных больных "митральной" группы по
полу и возрасту
Возрастные интервалы Всего %
14-30 31-40 >40
мужчины 25 50 52 127 52
женщины 23 48 46 117 48
Всего 48 98 98 244 100
Таблица 2.
Возрастно-половой состав больных с биопротезами в аортальной
позиции
Возрастные интервалы Всего / %
до 30 31-40 41-50 51-60
мужчины 8 И 19 4 42/77.2
женщины 3 3 6 - 12/22.8
Всего 11 14 25 4 54/100
Существование порока более 10 лет установлено у 84,1% больных "митральной" группы, мерцательная аритмия - у 76,9%, кальциноза митрального клапана - у 46,4% и тромбоэмболических эпизодов в анамнезе - у 11,5% больных. Средняя продолжительность существования аортального порока достигла 22,5+/-1,0 года, около трех четвертей больных страдали пороком аортального клапана более 10 лет.
В "митральной" группе 17,3% больных имели сопутствующие пороки или заболевания по поводу чего выполнены: аннулопластика трикуспидального клапана - в 25 случаях; протезирование трикуспидального клапана - в 3 случаях (во всех биопротезы); открытая аортальная комиссуротомия - в 4 случаях; протезирование аортального клапана - в 6 случаях, в том числе биопротезирование - в 2 случаях; аорто-коронарное шунтирование двух ветвей - в 1 случае. Сопутствующие вмешательства в "аортальной" группе включали: инструментальные комиссуротомии на митральном клапане в 6 случаях, протезирование митрального клапана - в двух случаях.
Преобладающий стеноз выявлен у 39,1% больных в" митральной" группе и 27,1% -в "аортальной", стеноз и недостаточность - у 43,5% в "митральной" и 35,2% - в "аортальной", преобладающая недостаточность - у 17,4% больных в "митральной" и 37,0% пациентов в "аортальной" группах.
Все больные находились до операции в Ш-1У ФК ЫУНА. Средний ФК составил 3,68 в "митральной" группе и 3,53 - в "аортальной" группе. Наибольшее количество биопротезов, имплантированных в митральную позицию, имели наружный диаметр 32 мм (54%). В аортальную позицию имплантированы, большей частью, протезы диаметром 26 мм. Биопротезы на жесткой опоре применены у 37 больных в "митральной" группе (15,2%). В аортальную позицию имплантирвоаны протезы на несимметричном -38,9% и симметричном - 61,1% - каркасах.
Имплантация биопротезов выполнена в условиях гипотермической перфузии. Методика искусственого кровообращения и защита миокарда соответствовала принятой в ИССХ им.А.Н.Бакулева РАМН. Доступ к сердцу в большинстве случаев осуществляли посредством срединной медиастинотомиц, подход к митральному клапану - путем атриотомии позади валика межпред сердной перегородки, к аортальному - поперечной аортотомии. Имплантация биопротезов в митральную (75%) и аортальную позиции выполнена в супраанулярную позицию. Особенности техники имплантации биопротезов были разработаны ранее (Барбараш Л.С., 1986; Попов В.В., 1987).
В госпитальном периоде умерло 48 пациентов с биопротезами в митральной позиции (19,67%) и 8 больных с биопротезами в аортальной позиции (14,8%). В одном случае в "митральной " группе летальный исход был связан с неправильным расположением биопротеза в полости левого желудочка, когда стойка протеза находилась на пути оттока крови в аорту, что привело к развитию синдрома "малого выброса" и некупируемой сердечной слабости. В остальных случаях в "митральной" и "аортальной" группах летальные исходы в госпитальном периоде не были связаны с нарушением структуры, функции или неправильным расположением биопротезов.
В основу оценки результатов операции положен сравнительный анализ суъективных и объективных данных, полученных до операции и в различные сроки после нее.
8
Получение информации, касающейся состояния пациентов в послеоперационном периоде, осуществляли путем обязательного обследования пациентов в условиях стационара перед выпиской, через шесть месяцев и через год после операции; контрольного обследования ежегодно в условиях стационара или амбулаторно с применением нижеупомянутых методов; контрольных осмотров оперированных пациентов кардиохирургами при регулярных выездах в города и поселки области; получения сведений от терапевтов и кардиологов, ведущих диспансерное наблюдение за больными по месту жительства; специального приглашения больных для внеочередного осмотра и обследования в условиях кардиологического центра. Полнота исследования составила 97,5% в группе больных с биопротезами в митральной позиции ( пять потерянных больных) и 95,6% - в группе больных с биопротезами в аортальной позиции (двое потерянных).
Обследование пациентов включало набор рутинных клинических методик, а также в ряде случаев - внутрисердечное исследование, выполнявшееся по традиционной методике (Петросян Ю.С.,1969). Функциональное состояние биопротезов оценено, в основном, с помощью эхокардиографического исследования на аппаратуре, работающей в М, В и допплеровском режимах (к.м.н. Б.А.Федоров и к.м.н. В.Г.Абалмасов). Статистическая обработка клинических результатов выполнена с помощью компьютерных программ Microstat и Kwickstat (США) на персональном компьютере типа IBM PC/AT.
ОТДАЛЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИМПЛАНТАЦИИ БИОПРОТЕЗОВ
В сроки до 17 лет после операции под наблюдением состояли 196 выписанных из стационара больных с биопротезами в "митральной" позиции. Сорок шесть выписанных больных "аортальной" группы наблюдались в сроки до 15 лет после операции.
Средний возраст выписанных больных "митральной" группы составил 38,1+/-0,6 года, "аортальной" группы - 39,1+/-1,6 года.
Исходная тяжесть состояния пациентов, наблюдавшихся в отдаленном периоде, полностью соответстовала исходному статусу оперированных больных обеих групп. Средний срок наблюдения составил в "митральной" группе 7,18+/-0,25 года, в "аортальной" группе - 7,89+/-0,2 года. Общая продолжительность наблюдения -
1417 пациенто-лет в "митральной" группе и 363 пациенто-года - в "аортальной" группе. Количество больных с биопротезами в митральной позиции, наблюдаемых в различные сроки послеоперационного периода приведено в таблице 3. (А,Б) Более половины больных наблюдаются в сроки от 6 до 10 лет после операции, четверть пациентов - 10 и более лет. Среди пациентов с биопротезами в аортальной позиции в сроки до 5 лет наблюдали 17 (36,9%), от 5 до 10 лет - 16 (34,7%) и 11 и более лет - 13 (28,4%) больных.
Таблица 3.
Количество больных, наблюдаемых в разные сроки после биопротезирования митрального клапана
А
До 5 лет Средний 6-10 лет Средний 11-17 лет Средний
к-во % к-во /о к-во %
64 33.7 3.46 +0.19 99 50.5 7.68 +0.14 33 17 12.87 +0.2
Б
Всего > 5 лет Средний Всего 10 лет и более Средний
к-во % к-во %
132 67.3 8.97+0.23 49 25.0 11.94+0.27
Летальность, выживаемость и повторные вмешательства.
В отдаленном периоде в сроки до 10 лет после вмешательства умерло 19 человек с биопротезами в митральной позиции. Общая отдаленная летальность составила 9,69% или 1,34% на больного в год. В "аортальной" группе в сроки до 3 лет после операции умерло четыре пациента, что составило 8,6% или 1,1% на больного в год.
Распределение летальных исходов по годам после операции представлено в таблице 4. Наибольшее количество летальных исходов в "митральной" группе зарегистрировано на первом году послеоперационного периода - 5 случаев, что составило 26,3% всех летальных исходов.
Таблица 4.
1
5
Структура причин летальных исходов в "митральной" группе приведена в таблице 5.
Таблица 5.
Причины летальных исходов больных с биопротезами в митральной
позиции.
Причины летальных исходов Всего %
Первичная дисфункция 7 36.8
Инфекционный эндокардит 6 31.5
Тромбоэмболия 1 5.2
Паравальвулярная фистула 1 5.2
Вторичная дисфункция 1 5.2
Внезапная смерть 2 10.4
Тромбоэмболия легочной артерии 1 5.2
В трех случаях летальные исходы не были связаны с имплантированным биопротезом. В остальных 16 случаях (84,2%) летальный исход непосредственно связан с развитием специфических осложнений. Тем самым, клапаннообусловленная летальность в "митральной" группе составила 8,16% или 1,13% на больного в год. В "аортальной" группе клапаннообусловленная летальность составила 6,5% или 0,9% на больного в год (три случая из четырех).
Из 16 клапаннозависимых летальных исходов в "митральной" группе 13 стали следствием развития двух специфических осложнений - первичной дисфункции (ПД) и инфекционного эндокардита (ИЭ), что составило 68,4% общей отделенной летальности. В "аортальной" группе специфическую летальность обусловило одно осложнение - ИЭ. Абсолютное первенство среди причин летальных исходов в "митральной" группе принадлежит ПД - семь случаев или 43,8% клапаннозависимой летальности. Риск отдаленной летальности в связи с развитием ПД составил 3,24% или 0,49% на больного в год.
Риск отдаленной летальности по годам после операции
_"митральная" группа._
Годы
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Всего
%
9.7
2
1
1
1
3
1
2
1
1
В "митральной" группе было выполнено 18 повторных вмешательств (9,2% или 1,27% на больного в год), в "аортальной" -две реоперации. В 13 случаях из 18 причиной реоперации была ПД биопротеза (72,2%). Это составило риск реопераций, связанных с ПД, равный 6,6% или 0,91% на больного в год. В "аортальной" группе реоперации были выполнены в связи с ПД (1) и ИЭ (1). В остальных случаях в "митральной" группе реоперации были выполнены по поводу ИЭ (в трех случаях), паравальвулярной фистулы (ПФ) и вторичной дисфункции (ВД) - по одному повторному вмешательству, (таблица 6) т
Таблица 6.
Структура причин реоперации в отдаленном периоде у больных с
биопротезами в митральной позиции.
Причины Кол- % от общего % на % от
реоперации во числа больного общего
реопераций в год числа больных
ПД 13 72.2 0.91 6.6
ИЭ 3 16.6 0.21 1.5
ПФ 1 5.6 0.07 0.5
ВД 1 5.6 0.07 0.5
Примечание: условные сокращения см. в тексте.
Повторные вмешательства по поводу ПД в 11 из 13 случаев были выполнены во втором-треТьем пятилетиях после операции . В таблице 7 приведены показатели общего риска реопераций в сравнении с риском вмешательств, обусловленных ПД.
Таблица 7.
Риск повторных операций по годам (в % к числу больных,
наблюдаемых в соответствующие сроки)
к 5 году 6-10 лет Ни более лет
кол-во реопер. % кол-во реопер. % кол-во реопер. %
Всего .6 9.3 7 7.0 5 10.4
По поводу ПД 2 3.1 6 6.1 5 10.4
При общем риске повторных вмешательств, составляющег* 7-10% на всем протяжении наблюдения, риск реоперации по повод} ПД увеличивается вдвое за каждые пять лет послеоперационной периода.
Актуарные кривые выживаемости больных с бпопротезами приведена на рис.1
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
-п
N1 >
V
N.
■ Митральная позиция
■ Аортальная позиция
5 10
Годы после операции
15
Рис. 1. Актуарные показатели выживаемости больных с биопротезами в отдаленном периоде.
В сроки 5, 10 и 15 лет после операции выживаемость пациентов "митральной" группы составила 94,67+/-0,17%, 86,66+/-0,32% и 84,57+/-0,38% соответственно. В "аортальной" группе выживаемость остается стабильной на уровне 91,2 %, начиная с пятого года после операции.
Молодой возраст больных играет вполне определенную негативную роль в ухудшении отдаленного прогноза. На рис.2 приведены актуарные кривые выживаемости лиц разных возрастных групп. Наихудший прогноз установлен для наиболее молодой категории пациентов, оперированных в возрасте до 20 лет. Выживаемость к восьмому году снизилась до 20,5%. Для лиц старшей возрастной категории - старше 40 лет - отдаленная выживаемость колеблется на уровне 97-100% вплоть до 10 и более лет после операции. Промежуточное положение занимают лица в возрасте 21-40 лет.
80%
60%
40%
20%
-ж-л 1С-к
1-1 [Чч
1
■ 15-20 ■21-25 ■26-30 -31-35 ■36-40 -41-45 ■46-50 ■>50
5 8 10
Годы после операции
15
Рис. 2. Актуарные показатели выживаемости у больных разных возрстных групп.
IС осложнениями □ Без осложнений
100% 90% 80% 70% 60% 50%
Годы после операции
Рис. 3. Зависимость актуарных показателей выживаемости от наличия специфических осложнений.
Развитие специфических осложнений сильно утяжеляло отдаленный прогноз. Актуарные кривые выживаемости больных с осложнениями и без таковых приведены на рис.3. При отсутствии осложнений выживаемость к 5, 10 и 15 годам остается на уровне 98,66-96,55%, тогда как развитие осложнений приводит к снижению
отдаленной выживаемости до 80,23%, 60,31% и 55,48% в соответствующие сроки (р<0,00001).
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ.
Среди выписанных больных с биопротезами в митральной позиции в сроки до 15 лет после операции зарегистрировано 46 специфических осложнений, что составило 23,46% или 3,25% на больного в год. В группе пациентов с биоклапанами в аортальной позиции зарегистрировано 7 специфических осложнений (15,1% или 1,9% на больного в год) (таблица 8).
Таблица 8.
Отдаленные осложнения биопротезирования
Вид осложнения Годы после операции
1 2 3 4 5 6 7 8 9| 10 И 12 13 14 15 Всего
Митральная позиция
пд 1 3 1 1 2 4 2 2 1 1 2 1 21
ИЭ 3 1 1 2 1 1 И
ТЭ 4 1 2 2 1 1 11
вд 1 1 2
ПФ 1 1 2
Всего 9 5 1 4 2 5 4 5 3 2 1 1 1 2 1 46
Аортальная позиция
ПД 1 1 1 3
ИЭ 1 2 1 4
Всего 1 2 1 1 1 1 7
В "митральной" группе были представлены практически все известные специфические осложнения, за исключением гипокоагуляционных кровотечений. В "аортальной" группе ни в одном случае не отмечены тромбоэмболические осложнения (ТЭ). Данное осложнение зарегистрировано в 11 случаях среди больных "митральной" группы. Это составило 23,9% всех специфических осложнений, 5,6% от числа выписанных больных или 0,77% на больного в год. Почти половина всех случаев ТЭ (5 или 45,6%) произошли в первые три года после операции. В трех случаях ТЭ развились в течение первого полугодия на фоне грубой погрешности в приеме или острой отмены антикоагулянтов. Средний срок развития ТЭ составил 4,09+/-0,56 года. Наиболее поздняя ТЭ произошла через 11 лет после имплантации. В этом
случае ТЭ в дистальные артерии нижних конечностей не привела к развитию значимого неврологического дефицита.
Все эмболические осложнения произошли у лиц с мерцательной аритмией. В 10 из 11 случаев у больных имело место увеличение левого предсердия. Среди других известных (Малиновский H.H. с соавт., 1988) факторов риска ТЭ отмечены: эмболические эпизоды в анамнезе (в шести случаях), тромбоз левого предсердия (в четырех случаях), кальциноз предсердия (в двух случаях), дисфункция биопротеза (в одном случае). В семи случаях (63,6%) ТЭ поразили сосуды головного мозга. Эти осложнения привели к наиболее тяжелым последствиям, в том числе одному летальному исходу через четыре месяца после операции. При аутопсии больной, умершей в результате ТЭ, был обнаружен источник эмболии - свежий тромб, покрывавший неэндотелизированную часть манжеты.
На протяжении работы центра хирургии сердца по проблеме биопротезирования тактика антикоагулянтной терапии не была неизменной. Современная тактика включает назначение всем больным непрямых антикоагулянтов и/или дезагрегантов со 2-3 дня вплоть до шести месяцев после операции, а затем их постепенную отмену. Пролонгированная гипокоагуляция проведена у 13 больных (6,5%), имевших сочетание нескольких факторов риска.
Актуарные показатели отсутствия ТЭ в группе больных с биопротезами в митральной позиции приведены на рис. 4. К 5, 10 и 15 годам после операции свободны от данного осложнения 96,1+/-0,01%, 93,32+/-0,02% и 89,51+/-0,04% больных соответственно.
%
100 80 + 60 40 20 + 0
НИИ—ИНД—ЕД Ш Щ
-♦ « «
♦ ♦ ♦ <»
■ Нижний предел
■ Верхний предел
0 5 10 15
Годы после
Рис. 4. Актуарное отсутствие тромбоэмболических осложнений.
В 10 случаях в "митральной " группе зарегистрировано развитие ИЭ - 21,7% всех осложнений, что составило 5,1% или 0,7%
на больного в год. Опасность данного осложнения хорошо известна (Константинов Б.А. с соавт., 1983). В настоящей работе исключительная тяжесть ИЭ подтверждена тем, что в 60% случаев осложнение имело фатальные Последствия. В "аортальной" группе в четырех из семи специфических осложнений был выявлен ИЭ, в трех случаях осложнение привело к летальному исходу. В "митральной" группе три случая ИЭ развились на первом году (33%), в двух из них осложнение расценено как ранний ИЭ, в одном - как поздний. Риск ИЭ на первом году составил 1,5% от числа наблюдавшихся пациентов и сохраняется на уровне 0,6-1,0% на всем протяжении наблюдения вплоть до девяти лет после операции, когда зарегистрирован наиболее поздний случай ИЭ. Средний срок развития ИЭ - 4,27+/-0,33 года. В обоих случаях раннего ИЭ входными воротами инфекции был передний медиастенит. Первичного инфицирования биопротеза не было ни в одном случае.
Микробиологическому исследованию (совместно с к.м.н. Е.Б.Брусиной) были подвергнуты семь ксеноаортальных биопротезов, удаленных при реоперации (3) и аутопсии (4). Результаты исследования приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Результаты микробиологического исследования биопротезов,
пораженных ИЭ.
Больные Год после Выявленная микрофлора
с ИЭ операции
1. М-в 1-й Staphylococcus epidermidis
2. Ш-о 1-й Micrococcus cuteus+Micrococcus varians -(•Moraxella atlantae
3. Р-в 8-й Staphylococcus simulans + Pseudomonas mendocina + Staphylococcus hominis + Staphylococcus epidermidis
4. Ш-в 6-й Pseudomonas maltophila+Staphylococcus faecalis + Candida albicans
5. Ш-а 7-й Aspergillus fumigatus + Trichopfyton violaceum
6. Э-ь 2-й Acinetobacter anitratum + Penicillum + Staphylococcus epidermidis
7. Н-в 9-й Staphylococcus saprophyticus
Оказалось, что в пяти из семи (71%) исследованных биопротезов имела место ассоциация микроорганизмов - возбудителей ИЭ. В двух случаях выявлен один возбудитель - представитель рода Staphylococcus. В четырех случаях обнаружены представители грибковой флоры, в одном случае ИЭ имел грибковую природу.
Лечебная тактика при позднем ИЭ включала только консервативную терапию (5 случаев) и сочетание консервативного лечения и реоперации. Летальность при позднем ИЭ составила 62,5%. Наиболее оправданным представляется современный подход, сочетающий адекватную антимикробную терапию с ранним повторным вмешательством. При реоперациях во всех случаях имплантированы механические протезы. В то же время, выбор протеза при операциях по поводу ИЭ биопротеза остатся открытой проблемой, решение которой, возможно, лежит вне пределов известных и распространенных моделей клапанных протезов. Обнадеживающим является опыт применения бескаркасных криоконсервированных аллографтов и ксенографтов (Цукерман Г.И. с соавт., 1993, Константинов Б.А. с соавт., 1993).
Актуарное отсутствие ИЭ в группе больных с биопротезами в митральной позиции составляет 97,9+/-0Д)1% и 91,6+/-0,03% к 5 и 10 годам соответственно (рис. 5).
100 95
%
90 85
5 Ю 15
Годы после операции
Рис.5. Актуарное отсутствие инфекционного эндокардита у больных с биопротезами в митральной позиции.
Паравальвулярные фистулы (ПФ) и вторичные дисфункции (ВД) были выявлены с частотой 1,0% или 0,14% на больного в год.
Перечисленные виды специфических осложнений составили чуть более половины всех таких осложнений в группе пациентов с биопротезами в митральной позиции. Другую половину составили ---~___18
случаи первичных дисфункций биопротезов. Данное осложнение встретилось у 21 пациента, что составило 45,6% всех специфических осложнений, 10,7% выписанных больных или 1,48% на больного в год. Все случаи ПД распределены в сроки от трех месяцев до 15 лет после операции. Средний срок развития ПД составил 8,42+/-0,12 года. Из 21 случая ПД пять (23%) произошли в течение первых пяти лет после операции, остальные - во втором-третьем пятилетии. Более половины - 11 (52,7%) случаев ПД развились в сроки 6-10 лет после имплантации. Риск развития ПД по годам после операции представлен в таблице 10
Таблица 10.
Риск развития ПД биопротезов в митральной позиции по годам
наблюдения
Годы Кол-во % числа наблюдаемых
наблюдения больных с ПД пациентов
1 1 0.5
2 3 1.7
3
4 1 0.6
5
6 1 0.8
7 2 2.1
8 4 5.4
9 2 3.6
10 2 4.9
И
12 1 4.3
13 1 6.3
14 2 26.7
15 1 28.6
В первом пятилетии он составляет не более 0,5-1,7%, во втором - возрастает до 5,5%, а в третьем - до 25-28%. В "аортальной группе три случая ПФ зафиксированы на пятом, девятом и десятом годах. В одном - выполнена реоперация, в двух других -больные готовятся в повторным вмешательствам. В "митральной" группе риск развития ПД был оценен в зависимости от возраста. Результаты приведены в таблице 11 Все случаи ПД произошли среди лиц, оперированных в'возрасте до 40 лет, причем в 18 из 21 случая осложнение развилось у лиц, оперированных в возрасте до 35 лет. Средний возраст больных с ПД составил 28,94+/-1,48 года.
Таблица 11.
Распределение случаев ПД биопротезов в митральной позиции у _больных различных возрастных групп.
Возрастные интервалы Средний возраст Годы после операции
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 13 14 Всего
15-20 17.6 1 2 1 1 5
21-25 23.6 1 1 2 4
26-30 28.8 1 1 1 1 4
31-35 33.2 1 1 1 1 1 5
36-40 38.1 1 2 3
41-45 42.9
46-50 47.9
51-56 52.7
Всего: 21
Актуарные показатели отсутствия ПД по всей "митральной"
группе составили к 5, 10 и 15 годам 97,23+/-0,01%, 86,08+/-0,04% и 53,84+/-0,13% соответственно. Для пациентов в возрастных группах от 15 до 30 лет актуарные показатели существенно ниже и составляет от 20,4+/-0,18%, уже к восьми годам (15-20 лет) до 77,14-86,16% к 10 годам (21-25 лет и 26-30 лет).
В то же время, у больных 31-40 лет к 10 годам после операции свободны от ПД - 89,95-91,3-% больных, к 15 годам -57,45-69,82 % пациентов. Тем самым, в настоящей работе подтвердилось значение молодого возраста ( до 30 лет) как фактора риска развития ПД биопротезов. Актуарные кривые отсутствия ПД у лиц разных возрастных групп приведены на рис. 6.
15-20 лет 21-25 лет 26-30 лет 31-35 лет 36-40 лет 41-45 лет 46-50 лет > 50 лет
о
10
15
20
Годы после операции
Рис. б. Актуарное отсутствие первичных дисфункций у больных разных возрастных групп.
В 16 случаях ПД поразили биопротезы на жесткой опоре (76,2%). При этом, из пяти случаев ПД, развившихся в первом пятилетии, в четырех - были разрушены клапаны на жесткой опоре. Во втором пятилетии восемь из 11 биопротезов с ПД были укреплены на жесткой опоре. С другой стороны, применение "гибких" каркасов не привело к полному устранению опасности ПД и такие осложнения развились и у лиц с биопротезами на гибкой опоре. Кроме того, все протезы с ПД были цельными. Очевидно, оптимизация гемодинамических параметров сборных биопротезов опосредованно отразилась на долговечности биоклапанов. Все случаи с ПД развились у лиц с биопротезами, обработанными глутаровым альдегидом по нестандартизованной технологии. Это дало основание предполагать, что не концентрация глутарового альдегида (ГА), а сама обработка в ГА является фактором риска развития первичных дисфункций. Такое предположение нашло свое подтверждение и в данных литературы, и в результатах последующих экспериментов.
Клиническая картина первичных дисфункций биопротезов была представлена субъективными и объективными признаками, соответствующими преобладающей форме поражения протеза -стеноза, недостаточности или их комбинации. Оказалось, что в 13 из 16 случаев ПД, развившихся в течение первого десятилетия после операции, клиническая картина соответствовала чистому или преобладающему стенозу, в остальных трех случаях - стенозу и недостаточности биопротезов. Появление признаков недостаточности биопротезов следовало за ранее выявленными симптомами стеноза. Клшшко-эхокардиографические данные были
21
„ ГТП7чаЯх результатами зондирования сердца у
=Г7пГб—оГ „Р„ котором был —
«ольиыГс ПД во втором десятилетии после операции
соответствовали^ картине преобладаю«* недостаточности
'"^Ты—ое морфологическое »» «»
биопротезов). включавшее „ак=Р и световую и ».ктроину _
=Р:™РУ~°„0В^Г бГ/от!.. РБиоирГв,.
характере струк. ур десятилетии (реоперации - 9.
ЗгЗгетет
свободного края. ^ исследовании были выявлены
изменения, характерные для кальцифицированных
¡соллагено 1ьциевым1
При исследовании четырех биопротезов, удаленных в
„мело место резко 301иел частичный, в другом -
ГоГГо рь,в ГГ„"РГрокРот каркаса, в трех протезах 6ь,лн
Г»1ь, краевые дефект» створок разной "Р—«™„ова„ова) Микроскопическое исследование (к.мл1.3ЛКМил»
—»г г——-г—^
элементов. Кальциевых депозитов ни гистологиче
электронномикроскопически выявлено не было. улаленных в
Таким образом, исследование биопротезов. удаленных ь
третьем пятилетии, показало, что в основе развития ПД в эти сроки -22-
типичные "-"V разрушение коллагеновых структур,
лежит не кальцификация, а первичная тканевая (коллагеновая) несостоятельность в отсутствие обызвествления створок. Клиническими проявлениями разрушения, разрывов, отрывов створок в таких случаях служат субъективные и объективные признаки недостаточности биопротезов, которые не следуют за более ранними симптомами стеноза, а являются самостоятельными проявлениями ПД.
Клинико-диагностические и морфологические данные, полученные в настоящей работе, позволили предполагать, что кальцификация биопротезов и их несостоятельность предствляют собой две формы деструкции ткани, имеющие разные механизмы, природу, сроки формирования. Кальцификация, развивающаяся в первом-втором пятилетиях после операции, сокращает в среднем наполовину срок нормального функционирования биопротезов. На основании полученных результатов сформулирована клинико-морфологическая классификация ПД (таблица 12).
Таблица 12.
Клинико-морфологическая классификация ПД ксеноаортальных
биопротезов
Формы ПД Сроки формирования, частота Клинические формы дисфункции Морфологическая основа
I 6-10 лет, 75-80% 1. Преобладающий стеноз. 2. Сочетание стеноза и недостаточности. Кальцификация комиссур. Кальцификация комиссур и купола створок, дефекты кальцинированной тканн.
II более 10-12 лет, 20-25% Недостаточность Несостоятельность, разрывы, перфорации ткани клапана, отрывы створок от каркаса
В соответствии с данной классификацией именно I форма ПД, обусловленная кальцификацией биопротезов, является наиболее ранней и частой формой ПД, составляющей до 80% всех случаев данного осложнения. Тем самым, предупреждение ПД I типа представляет собой важнейшую самостоятельную клиническую
задачу, решение которой позволит улучшить результаты биопротезирования за счет увеличения среднего срока функционирования биопротезов за пределы десятилетнего периода после имплантации. Решение этой задачи составило содержание последующих экспериментальных исследований.
ОБОСНОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА БИОПРОТЕЗОВ, УСТОЙЧИВЫХ К КАЛЬЦИФИКАЦИИ.
Анализ клинических данных и сведений литературы показал, что подходы к профилактике кальцификации сводятся с одной стороны - к ограничению имплантации биопротезов лицам молодого возраста, с другой - совершенствованию конструктивных
элементов биопротезов.
Достижение поставленной в работе цели требовало реализации второго из названных подходов. Ранее выполненные исследования позволили усовершенствовать опорный каркас и методику моделирования биопротезов (Барбараш Л.С.,1986). На современном этапе наиболее перспективным представляется воздействие на ткань биопротеза в процессе консервации, тем более, что провоцирующая роль глутарового альдегида (ГА) в процессе кальцификации является очевидной (Levy е.а.,1986). Данные положения легли в основу разработки новых способов консервации биопротезов, призванных сделать биоклапаны устойчивыми к
дистрофическому обызвествлению.
На первом этапе был разработан модифицированный способ обработки, включавший помимо традиционной стабилизации в ГА дополнительный ферментативный протеолиз папаином и иммобилизацию 3-амино-1-оксипропилиден-1,1 дифосфоновой кислоты и гепарина (АОПДФК). Эффективность данного способа в плане профилактики кальцификации была показана в эксперименте с подкожной имплантацией створок крысам на срок 21 день. Такая стадийная, многоэтапная обработка не имела негативных последствий в отношении физико-механических свойств ткани и гидродинамических параметров биопротезов (Журавлева И.Ю.,
Эльгудин Я.Л., 1990).
Однако, стабильность и надежность противокальциевои защиты в этом случае была ограничена незначительным количеством иммобилизованных ингибиторов кальцификации, прежде всего, АОПДФК. Инактивация или блокирование молекул
АОПДФК может приводить к прекращению противокальциевого действия.
В этой связи были предприняты дальнейшие попытки добиться надежной профилактики обызвествления биопротезов. Исследования второго этапа выполнены в двух направлениях:
1. Сохранение за ГА места основного консерванта и преодоление недостатков модифицированного способа консервации.
2. Замена ГА на другой консервант и создание биопротеза нового поколения.
Первое направление было реализовано созданием дифосфонатсодержащего полимера на основе полиэтиленполиамина, модифицированного винилидендифосфоновой кислотой (к.х.н. И.С.Алферьев). Возможности ковалентной фиксации полимера на ткани являются практически неограниченными ввиду присутствия в его структуре реакционноспособных первичных и вторичных аминогрупп, позволяющих фиксировать полимер на ткани посредством связей с молекулами ГА.
В равнозначных условиях удалось фиксировать на ткани почти вдвое больше полимера, чем АОПДФК (14,8+/-1,0 мкг/мг против 25,7+/-2,4 мкг/мг по фосфору, р<0,001). Обработка ткани полимером предпринята на базе традиционной консервации, дополненной папаиновым протеолизом.
Второе направление состояло в замене ГА на новый сшивающий агент из класса эпоксисоединений - диглицидиловый эфир этиленгликоля или диэпоксид (ДЭ) (к.х.н. И.С.Алферьев). К началу исследований нового консерванта в литературе практически отсутствовали сведения о возможности применения эпоксисоединений в качестве консервантов биологических тканей.
Теоретической основой использования ДЭ явилось наличие в его структуре двух концевых эпоксигрупп, способных реагировать в обычных условиях с аминогруппами коллагена с образованием поперечных связей, сходных с теми, что формируются посредством обработки ГА.
Изучение противокальциевой эффективности новых способов консервации было выполнено на классической модели ускоренной кальцификации, примененной на первом этапе. Отличием второго этапа явилось воспроизведение пролонгированного эксперимента, когда имплантация створок продолжалась 30, 60 и 90 суток. Настоящий эксперимент выполнен
на 120 крысах-самках линии Wistar. Использованы 2-3 недельные крысы весом 55-60 г, которым в подкожную клетчатку имплантированы створки, обработанные в соответствии с одним из следующих способов: I. Группа контроля - образцы обработаны ГА по принятой в кардиоцентре схеме; II. Обработка дополнительно к I папаином и АОПДФК; III. Дополнительно к I - папаиновый протеолиз и иммобилизация полимера, модифицированного дифосфонатом; IY. Дополнительно к III - иммобилизация гепарина (АС СССР N1614183); Y. Применен традиционный способ консервации (I) с последующим протеолизом и инкубацией в 1% растворе ДЭ; YI. Аналогично предыдущему, только вместо 1% раствора использован 2% раствор ДЭ; YII. В тех же
условиях использован 5% раствор ДЭ; YIII. Традиционная
схема (I), а затем консервация в 5% растворе ДЭ; IX. Аналогично III группе, но использована полимерная матрица, немодифицированная дифосфонатом; X. Нативная ткань обработана 1% раствором ДЭ; XI. Нативная ткань обработана 2% раствором ДЭ; XII. То же, но использован 5% раствор ДЭ; XIII. То же, что XI с последующей иммобилизацией гепарина.
Эксплантированный материал подвергали количественному анализу на содержание кальция (методом атомной абсорбционной спектроскопии) и морфологическому исследованию в световой и электронной микроскопии (к.м.н.З.П.Милованова и к.м.н. А.Ю.Бураго). Всего изучен 551 образец. Результаты количественного анализа приведены в таблице 13 .
Контрольные образцы, обработанные ГА, позвергались прогрессирующему обызвествлению, так что к окончанию эксперимента содержание кальция превышало 260 мкг/мг. В этих условиях сверхжесткой нагрузки кальцием использованные методы защиты от кальцификации имели неодинаковую эффективность.
Модифицированная технология с применением АОПДФК (серия И) обеспечила глубокое подавление кальцификации, главным образом, при небольших сроках имплантации (30 суток). Тем не менее, хотя в дальнейшем происходит накопление кальция в образцах данной серии, количество кальция достоверно ниже контрольных значений даже при максимальном сроке наблюдения. Это подтвердило не только целесообразность использования модифицированной технологии, но и принципиальную возможность глубокого подавления кальцификации.
Таблица 13.
Количество кальция в эксплантатах в зависимости от способа
Группа животных Количеств кальция М+/-ш (мкг/мг)
п 25 суток п 60 суток п 90 суток
I 13 130.54±7.83 13 169.7±9.4 15 266.7±13.1
II 13 8.68+1.65 12 56.28±6.6 13 71.81±8.27
III 13 6.69±1.16 13 22.84±2.3 15 25.31±3.05
IV 13 17.14±4.17 15 38.50±4.5 15 41.71±4.51
V 15 110.64±5.96 25 170±14.1 - -
VI 14 83.65±4.80 16 163.74±10.3 - -
VII 14 9.48±1.14 14 22.84±4.75 14 41.81±6.12
VIII 15 97.89±7.83 15 175.87±12.5 - -
IX 15 80.00±6.25 15 108.43±11.9 15 136.1 ±14.2
X 13 22.71±2.43 13 71.14±6.65 13 05.7±13.6
XI 12 1.64±0.23 20 1.72±0.12 20 1.95±0.10
XII 12 1.02±0.08 20 1.52±0.08 15 1.55+0.09
XIII 14 1.85±0.09 14 1.88±0.14 15 2.01 ±0.19
Неимп. ткань 20 1.64±0.04
Примечания: Достоверность различий по срокам: 1>П,III,IV, VII,X 1>П,П1,Г/, VII,X 1>II,III,IV, VII,
р<0.01 1>Х1, XII, XIII р<0.001 У1П>1, V р<0.2
п>ш
р<0.01
р<0.01 I>XI, XII, XIII р<0.001 I>VI, VIII,IX р<0.05
р<0.01 1>XI, XII, XIII р<0.001 11>1П
р<0.01 II, 1П>XI, XII, XIII р<0.01 Х> XI, XII, XIII р<0.001
Применение полимера, модифицированного дифосфонатом (АС СССР N1785625), привело к глубокому и стабильному подавлению кальцификации. Даже при максимальных сроках наблюдения количество кальция в 10 раз меньше, чем в контрольном материале. С увеличением срока от 60 до 90 суток вообще не отмечено достоверного прироста количества кальция в образцах данной серии (р>0,05).
Однако, наиболее значительные результаты имело использование в качестве консерванта нового соединения - ДЭ. Створки, обработанные растворами ДЭ 2% и 5% концентрации в течение 21 суток при pH - 7,4-7,6 и Т=20 С, а также створки с дополнительной фиксацией гепарина вообще не накапливали кальций ни при каких сроках наблюдения.
Данные количественного анализа нашли подтверждение при морфологичеком исследовании эксплантатов. Контрольные образцы имели признаки дегенерации клеточных и фибриллярных элементов в сочетании с их массивным кальцинозом. Эти изменения соответствовали морфологической картине эксплантированных по причине кальцификации биопротезов.
Опытные серии отличались большей сохранностью фибриллярных элементов ткани. Четкая дифференцировка слоев створки сохраняется в образцах III и IY серий вплоть до максимальных сроков наблюдения. Ультраструктурное исследование выявило в ткани, обработанной полимером, глобулярные образования, адсорбированные на молекулах коллагена. Эти глобулы и их скопления представляют собой молекулы полимера, находящиеся в разной степени стабильности в зависимости от срока имплантации.
Исследование неимплантированных створок и эксплантатов данной серии показало, что сохранение структуры коллагеновых волокон и отсутствие признаков кальцификации тесно связано с состоянием полимерных глобул, фиксированных на ткани. При максимальных сроках наблюдения полимерные глобулы подвергаются деполимеризации и распаду, что сопровождается деструктивными изменениями соответствующих участков коллагеновых фибрилл, появлением кальциевых депозитов. Эти изменения не достигают степеней, характерных для контрольных створок, обработанных ГА, поэтому результаты применения полимера были оценены очень высоко.
Однако, в образцах, обработанных ДЭ 2% и 5% концентрации, структура коллагена имела более высокую степень сохранности, чем во всех других сериях даже при значительном сроке наблюдения. Тем самым, количественная и морфологическая оценка результатов опыта in vivo заставила решить вопрос о предпочтительном способе профилактики кальцификации в пользу замены основного консерванта и создания биопротеза нового поколения, консервация которого осуществляется в ДЭ.
В этой связи следующим этапом работы выполнены исследования стабильности биоматериала, обработанного ДЭ, и гидродинамических параметров новых биопротезов, а также изучена иммунологическая и токсикологическая инертность ткани и стерилизующая активность консерванта. Эти испытания составили комплексную схему доимплантационной оценки биопротезов, положенную в основу выполнения всех последующих исследований. Стабильность биоткани оценена по данным аминокислотного анализа, устойчивости к действию специфического фермента коллагеназы и физико-механических испытаний.
•Известно, что степень поперечной сшивки коллагена наиболее адекватно отражается в динамике содержания остатков лизина н гидроксилизина в ткани до и после консервации, поскольку именно е-аминогруппы названных аминокислот являются основным биохимическим субстратом для образования интра- и интермолекулярных связей в молекуле коллагена, индуцированных глутаровым альдегидом. В нативной ткани обнаруживают до 40-45 остатков лизина и гидроксилизина на 1000 остатков, а после консервации в глутаральдегиде это число снижается до 5-7 (Golomb G. е.а.,1987).
Аминокислотный анализ проведен на автоматическом аминокислотном анализаторе "CL 5001" фирмы "Biotronik" (ФРГ), сопряженном с компьютерным интегратором CR ЗА "Shimadzu". Степень сшивки определяли в четырех группах створок: I -нативная ткань; II - ткань, обработанная ГА по традиционной схеме; III - створки, обработанные ДЭ 2% концентрации; IY -гкань, обработанная ДЭ 5% концентрации. Изучено по 10 образцов каждой серии.
Установлено, что содержание остатков лизина и "идроксилизина в нативной ткани составляет соответственно 36,47+/-3,14 и 9,36+/-0,13 (в сумме около 46) на 1000 остатков. После консервации в глутаральдегиде происходит закономерное уменьшение этого количества до 5,2/1000 (лизина - 3,85+/-0,33, "идроксилизина - 1,38+/-0,06).
В образцах III серии произошло снижение количества эстатков лизина и гидроксилизина до 12/1000, что соответствует стилизации 73,9% остатков на формирование сшивки. Максимальную степень утилизации аминокислотных остатков )беспечила консервация в 5% растворе ДЭ - 4,5/1000, что юстоверно не отличалось от результатов II серии (р>0,05) (рис.7).
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
1_у8+Ну1/1000
ЕЗ Консервация ДЭ 5 % В Консервация ДЭ 2% □ Консервация в ГА
111 11111 щшШш!
т—
До
консервации
После консервации
Рис. 7. Результаты аминокислотного анализа.
Таким образом, оказалось,, что обработка ДЭ с одной стороны приводит к формированию поперечной сшивки коллагена высокой плотности, а с другой - делает ткань абсолютно
резистентной к кальцификации. Кроме того, было установлено, что при сшивке ДЭ в ткани изменяется содержание метионина, тирозина и гистидина. Количество остатков метионина снижается в 2,5 раза, тирозина - в 1,5 и 3 раза (2% и 5% растворы ДЭ соответственно). Наоборот, количество остатков гистидина возросло при консервации в 2% и 5% растворах ДЭ соответственно в 2,3-2,6 раза (р<0,01 для всех пар) (рис.8). С учетом результатов аминокислотного анализа для дальнейших исследований был избран раствор ДЭ 5% концентрации.
1.у5+Ну1/1000
40-
консервации
I После консервации
метноннн
тирозин
гнстндин
Рис. 8. Динамика содержания некоторых аминокислот в ткани, обработанной ДЭ.
Коллагеновая матрица является точкой приложения консерванта. Устойчивость к специфическому коллагенолизису
)тражает степень сообщенной консервантом стабильности ткани. В >аботе использована крабья коллагеназа (НПК "Камчатка"), (ктивность которой составляла 32 ед.акт/мг. Резистентность к (ействню фермента оценивали по величине остаточного веса -юдифицированных створок после инкубации в растворе соллагеназы в течение суток (в % от исходного веса). Полученные >езультаты (рис.9) показали, что в избранных условиях нативная кань растворяется полностью, обработанная ГА (контроль) имеет 7% остаточного веса, обработанная 5% раствором ДЭ - 73% р>0,05). Тем самым, получено еще одно подтверждение высокой табильности биоткани, обработанной ДЭ.
Ш Необработанная ткань □ ГА □ Раствор ДЭ 5 %
щщр^.
||||| . .. дай* Щш
шш
1||| »1111
Исходный вес Остаточный вес
'ис. 9. Результаты теста с перевариванием коллагеназой.
Физико-механические испытания проведены на разрывной ашине "1п51гоп-1122". У каждого образца определяли: Ь-толщину 1-исходную длину. Расчет показателей разрушающего напряжения ри растяжении (ст) и относительного удлинения (£■) производили о машинным диаграммам.
Материалом для испытаний служили створки, обработанные гандартно в ГА и в 5% растворе ДЭ (рис. 10). Результаты спытаний показали, что опытные образцы имеют несколько более еньшую толщину (р>0,05) и являются достоверно более прочными СГ - 72,3 кг/см2 против 62,4 кг/см2 при р < 0,01) и эластичными е - 47,2% против 41,3% при р<0,05).
0.47
0.46
0.45
0.44
Толщина (мм) Разрушающее Относительное
напряжение (кг/см2) удлинение (%) Рис. 10. Результаты физико-механических испытаний.
Комплекс выполненных экспериментов показал, что консервация в ДЭ обеспечивает высокий уровень стабильности ткани, не уступающий или превосходящий уровень традиционных биопротезов. Гидродинамические параметры изучены в стенде пульсирующего потока (А.А.Фадеев). Испытаны биопротезы как малых, так и больших размеров (таблица 14). Результаты эксперимента (таблица 15) показали, что биопротезы нового поколения обладают высокими гидродинамическими параметрами.
В обеих группах был выявлен разброс показателей градиента и площади открытия протезов, однако, в среднем, на клапанах нового поколения градиент был ниже не только в сравнении с традиционными протезами аналогичного размера, но и в сравнении с контрольными клапанами большего диаметра.
Известно, что стенотический эффект биопротезов возрастает при уменьшении диаметра кольца каркаса. Это было правомерно и для новых клапанов. Однако, на протезах последней модели с диаметром 24 мм средняя величина АР была меньше, чем соответствующее значение на протезах контрольной группы с диаметром кольца 24, 26 и 28 мм. Площадь открытия новых клапанов также превосходила показатели контрольной группы при всех размерах каркаса.
На протезах диаметром 28 мм и 32 мм выявлена достоверно меньшая величина обратного перетока в группах опытных клапановв сравнении с контролем - 1,0+/-0,1 см3 и 5,1+/-0,2 см3;
3,0+/-0,2 см3
7,0+/-0,2 см 32
3 (р<0,05) для протезов
и
соответствующих размеров. При одинаковом, в среднем, ударном объеме это привело к приросту пропускной способности протезов наибольшего диаметра, оцениваемой по величине минутного объема.
Таблица 14.
Распределение биоклапанов, испытанных на стенде пульсирующего
потока, по виду консервации и размеру опорного кольца
Вид Размеры кольца
протеза 24 26 28 32
ТБ, обработанные ГА 3 3 3 6
БД, обработанные ДЭ 3 3 3 9
Таблица 15.
Основные гидродинамические параметры биопротезов клапанов
Размер Показатели (М+т)
Уов,, УО МО АР ЭГП
Традиционные биопротезы
24 2.01± 78± 5.3± 5.7± 2.23±
26 4.0± 82± 5.6± 4.8± 2.52±
28 3.0± 80± 5.5± 6.1± 2.50±
32 70± 119.1± 7.8± 3.9± 2.66±
0.2 1.7 0.2 0.3 0.21
Биопротезы, обработанные диэпоксидом
24 3.0± 80± 5.4± 4.2± 2.60±
26 3.0± 86± 5.7± 4.4± 2.88±
28 1.0± 78± 5.5± 2.6± 3.45±
32 5.1± 120.3± 8.1± 3.3± 3.44±
0.2 2.4 0.3 0.2 0.24
Примечание: У^р - величина обратного перетока (см3); У О - ударный объем (см3); МО - минутный объем (л/мин); АР -перепад давления (мм рт.ст.); ЭГП - эффективная гидравлическая площадь (см2).
С учетом сниженного градиента давления оказалось, что величина ЭГП достоверно превысила аналогичный показатель контрольных клапанов в 1,18 раза. Максимальными оказались различия величины АР на протезах диаметром 28 мм, где данный показатель в опытной группе был меньше контрольного значения в 2,35 раза (р<0,01). Площадь открытия новых клапанов диаметром
28 мм также была достоверно в 1,4 раза больше, чем в контрольной
группе (вР^°^12я)вленные различиЯ1 вероятно, имеют единую природу
и толкование. Протезы обеих трупп отличались друг от друга только методикой консервации ткани, ибо конструкция клапана полностью одинакова. Не исключая индивидуальных особенностей каждого протеза, принципиально новый способ обработки ткани отразился на общем уровне пластичности, подвижности створчатого
аппарата новых протезов.
С целью оценки тромборезистентных свойств поверхности
ткани, обработанной ДЭ, выполнен эксперимент на модели ex vivo
(Новикова С.П.,1988). Материалом служили фрагменты большой
подкожной вены человека, обработанные стандартно (I), в 5А
растворе ДЭ (II) и с дополнительной привязкой гепарина ЧШ-
Оказалось что стабилизация в ДЭ приводит к улучшению
тромборезистентных свойств поверхности, особенно в сочетании с
дополнительной гепаршшзацией. Количество тромбомасс через
„ 24 минут контакта с кровью составило для гепариннзированных
образцов 10,9+/-ЗД%, 22,4-н/-5,1% , 27,8+/-5,9% и 13,8+/-3,2ф 26,2+/-5,6%, 46,9+/-3% для негепаринизированных сосудов V в /о
от контроля I). „,
Исследования иммунологической и токсикологической
инертности биоткани были выполнены в НИИМТ. В соответствии с
заключением экспертизы биопротезы рекомендованы к
использованию в кардиохирургии по признаку нетоксичное™.
Исследования стерилизующей активности были выполнены в
эпидемиологической лаборатории Кемеровской областной
клинической больницы. Как на этапах консервации, так и при
хранении растворы ДЭ 5% концентрации оставались стерильными.
На основании результатов комплекса экспериментальных
исследований второго этапа .был разработан биопротез нового
поколения, консервация которого осуществляется в растворе ДЭ 5/о
концентрации при рН - 7,4-7,6 на протяжении 21 суток, затем
производят замену раствора и хранение биопротеза до
имплантации. Кроме того, эффективной является дополнительная
фиксация гепарина на ткани биопротезов. Настоящий способ
консервации защищен Патентом РФ N2008767.
ОЦЕНКА ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ И КЛИНИЧЕСКИХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИМПЛАНТАЦИИ НОВЫХ МОДЕЛЕЙ БИОПРОТЕЗОВ
Биопротезы, подготовленные по модифицированной технологии (МБ) и биопротезы нового поколения (БДЭ) были имплантированы в митральную позицию соответственно 18 и 13 больным. Выбор митральной позиции обусловлен тем, что эта сердечная позиция предъявляет наиболее жесткие требования к качеству конструктивных элементов биопротезов, в том числе и устойчивости к специфичесским осложнениям. В случае подтверждения гемодинамической адекватности биопротезов новых моделей и отсутствия повышенного риска развития основных специфических осложнений, связанных с имплантацией новых протезов, появляются основания с учетом экспериментальных данных приступить к широкому внедрению биопротезов нового поколения. Клинический статус больных, которым были имплантированы МБ и БДЭ ничем не отличался от общего статуса пациентов, оперированных на митральном клапане. Более трех четвертей больных имели стойкую мерцательную аритмию, более 10% - тромбоэмболические эпизоды в анамнезе, почти у 12% выявлен тромбоз левого предсердия. Митральный стеноз преобладал в 38,7% случаев, недостаточность - в 16,1%, наличие стеноза и недостаточности без преобладания - у 45,2% больных.
Все это отразилось на исходном функциональном состоянии больных, соответсвовавшем Ш-1У ФК ЫУНА (в среднем 3,67). Коррекции сопутствующих пороков в данной группе не потребовалось.
Методика операции носила традиционный характер. В госпитальном периоде летальных исходов не было. Течение послеоперационного периода осложнилось в одном случае -инфекционным эндокардитом, расцененным как ранний (больной с МБ), в связи с чем выполнена реимплантация шарового протеза. Источником инфекции послужил передний медиастенит, сам биопротез структурно не был вовлечен в инфекционный процесс. Неосложненное течение послеоперационного периода соответствовало динамике состояния больных с нормальнофункционирующими биопротезами (Барбараш Л.С., 1986). Это нашло отражение в снижении среднего ФК уже к году после операции с 3,67 до 1,53.
Функциональные параметры новых биопротезов и динамика размеров камер сердца оценены при эхокардиографическом исследовании том .числе в сравнении с биопротезами традиционной модели (ТБ) (таблицы 16 и 17).
Таблица 16.
Динамика средних значений показателей функции левых и правых
Срок п ЛП КДР КСР ФИ ПЖ
мм мм мм % мм
I ТБ
До 42 52.1±0.2 51.1 40.2 52±4 20±0.1
операции ±0.2 ±0.1
1 22 49.0±0.2 49.3 36.0 54±3 19.0
месяц ±0.1 ±0.1 ±0.1
6 месяцев 25 48±0.1 47±0.2 36±0.2 58.4 1.81
±0.1 ±0.1
12 18 37±0.2 47±0.3 36±0.2 52±3 18.0
месяцев ±0.2
II МБ
До 13 55.1 50.2 36.1 50.0 19.8
операции ±0.3 ±0.4 ±0.4 ±5 ±0.1
1 11 48 50.2 36.5 55±3 18.6
месяц ±0.3 ±0.1 ±0.1 ±0.1
6 месяцев И 45 50+0.3 36±0.3 58±4 18.0
±0.3 ±0.2
12 9 45.0 48±0.2 32±0.2 61±2 1.71
месяцев ±0.2 ±0.1
III БЭ
ДО 9 50.8 55.4 37.1 54 20.9
операции ±0.4 ±0.5 ±0.1 ±0.5 ±0.2
1 8 43.2 46.5 33.4 59.2 18.1
месяц ±0.3 ±0.2 ±0.4 ±0.1 ±0.2
6 месяцев 8 40.06 47.2 36.3 36.0 17.7
±0.1 ±0.1 ±0.1 ±0.5 ±0.2
12 6 39.1 47.1 34.3 60.5 17.0
месяцев ±0.1 ±0.2 ±0.1 ±0.4 ±0.1
Примечание: п - количество больных.
Таблица 17.
Эхокардиографические показатели функции биопротезов разных _моделей._
Годы п СДГ ЭГП Средняя скорость
мм.рт.ст. см2 кровотока м/сек
Традиционный биопротез
1 28 4.21+0.41 1.99+0.16 0.90+0.06
2 22 3.80+0.40 2.28+0.12 0.85+0.07
5 16 4.86+0.38 2.18+0.07 0.90+0.11
Модернизированный биопротез
1 12 3.66+0.32 2.09+0.16 0.77+0.04
2 11 3.59+0.12 2.42+0.12 0.75+0.05
5 6 4.66+0.21 2.20+0.08 0.82+0.10
Биопротез, обработанный диэпоксидом
1 6 2.94+0.19 2.85+0.20 0.71+0.08
2 5 2.0+0.5 2.92+0.03 0.74+0.06
5 • * * *
Установлено, что у пациентов с МБ и БДЭ уже к концу госпитального периода происходит достоверное уменьшение размеров левого предсердия (р<0,01), а также значимый прирост фракции выброса (р<0,05). Отмечены тенденции к уменьшению диастолического размера правого желудочка. У лиц со значительным увеличением размеров левого предсердия полной их нормализации не происходит. К году после операции у всех больных стабилизируются размеры камер сердца на фоне стабильной функции биопротезов.
Биоклапаны нового поколения подтвердили свою высокую гемодинамическую адекватность - СДГ к концу года после операции составил 2,94+/-0,19 мм рт.ст., что достоверно ниже показателя МБ и ТБ (3.66+/-0.22 мм рт.ст. при р<0,05). Показатель ЭГП на БДЭ составил 2,85+/-0,20 см2, что позволяет считать функцию БДЭ вполне адекватной. Адекватность функции новых биопротезов сохраняется и при дальнейшем наблюдении.
Наконец, клинические результаты коррекции митрального порока были оценены в трех группах больных.
I группа - больные с нестандартизованными биопротезами, имплантированными в период с 1978 по 1983 годы. Именно в этот период были имплантированы протезы на жестком и гибком каркасах, с сохраненным мышечным валиком правой коронарной
створки и с замещенной правой створкой, консервированные в 1, 2 и 0,625% растворах ГА по нестандартизованной технологии. В этот же период не были определены возрастные критерии показаний к имплантации биопротезов, разрабатывалась тактика антикоагулянтной терапии (52 пациента).
II группа - больные, оперированные с 1984 года, которым были имплантированы традиционные биоклапаны - на гибком каркасе, с удаленным мышечным валиком правой коронарной створки или сборные, стабилизированные в 0,625% растворе ГА по стандартизованной технологии (113 пациентов).
III группа - больные с биопротезами, которые в отличие ТБ, были обработаны по модифицированной технологии с применением ферментативного протеолиза, аминодифосфоната и гепарина (МБ -18 человек) и, стабилизированные в 5% растворе ДЭ (БДЭ - 13 пациентов).
Исходный клинический статус пациентов всех групп был одинаков. Различия состояли только в показателях среднего возраста пациентов, который составил 32,35+/-1,2, 40,2+/-0,9 и 32,83+/-1,4 года для I, II и III групп соответственно. Средние сроки наблюдения составили 9,1+/-0,8, 7,2+/-1,2 и 3,2+/-0,5 года для каждой названной группы. I и III группа по возрасту были практически равнозначны (р>0,05) и достоверно моложе больных с ТБ (р<0,0001).
Группа II представляет собой своего рода "чистую" группу, однородность которой определена одинаковой конструкцией биопротеза, а выгодность условий работы - более старшим средним возрастом. Больные группы III перешагнули рубеж наиболее рискованного первого года после операции. Максимальный срок наблюдения за пациентами с МБ превысил 7,5 лет, средний - 5 лет.
Анализ отдаленных результатов показал, что в группе I произошло 16 летальных исходов, в том числе 14 связанных со специфическими осложнениями. В группе II
клапаннообусловленную летальность составили два случая из трех, а в группе III летальных исходов не зарегистрировано. Выживаемость к 5 год у в I, II и III группах составила 82,3%, 98,3% и 100%. К 10 годам в I и II группах выживаемость составила 65,7% и 96,9% соответственно.
Из 46 специфических осложнений 36 (78,2%) развились у больных группы I, восемь - у больных с ТБ с частотой 7,1%. В группе III отмечено два осложнения - ранний ИЭ и одна ТЭ (все -
у . больных с МБ). Актуарное отсутствие специфических осложнений к концу пятого года составило 75,95%, 94,8% и 93,4% для I, II и Ш групп соответственно. (KII, III при р<0,001, П>Ш при р>0,05).
Все первичные дисфункции сформировались у лиц с НБ (I группа), а частота ПД превысила 40%. Отсутствие данного осложнения в идентичной по возрасту группе III хотя бы на протяжении первого пятилетия является весьма благоприятным признаком, пусть и не окончательно доказывающим преимущества биопротезов новых моделей в отношении их долговечности. Перед настоящей работой и не была поставлена цель доказать устойчивость новых, биопротезов к кальцификации на материалах длительного клинического наблюдения. Об этом весьма однозначно свидетельствуют результаты экспериментальных исследований.
Частота двух других осложнений - ТЭ и ИЭ - также была особенно высока в группе I. Семь из 11 ТЭ развились у больных данной группы, тогда как в группе II отмечено три эпизода ТЭ, в группе III - один (у больной с МБ). С учетом того, что большая часть ТЭ происходит в первые 1-3 года после операции отсутствие эмболических эксцессов у больных с БДЭ является благоприятным прогностическим признаком. Очевидно, собственные атромбогенные свойства биопротезов нового поколения весьма надежны. Отсутствие случаев позднего ИЭ у больных с БДЭ и МБ отражает их достаточную устойчивость к инфекционной агрессии, особенно в период наивысшего риска ИЭ.
Таким образом, биопротезы с противокальциевой защитой и клапаны нового поколения позволяют эффективно и стойко коррегировать расстройства гемодинамики при имплантации в митральную позицию и не подвержены развитию таких специфических осложнений как ТЭ и ИЭ в большей степени, чем ТБ. Результаты-экспериментов дают основание считать биопротезы нового поколения резистентными к кальцификации и рекомендовать их к применению у лиц с повышенным риском развития ПД первого типа.
ВЫВОДЫ
1. Имплантация ксеноаортальных биопротезов является адекватной мерой хирургической коррекции клапанных пороков сердца, обеспечивает хорошее качество жизни больных. Средний функциональный класс пациентов по классификации ЫУНА
остается на уровне 1,3-1,7 на всем протяжении отдаленного периода в отсутствие специфических осложнений.
2. Отдаленная выживаемость пациентов с биопротезами в митральной позиции составляет к 5, 10 и 15 годам 94,7+/-0,2%, 88,7+/-0,3% и 84,6+/-0,4% соответственно. При имплантации биопротезов в аортальную позицию выживаемость остается стабильной с пятого до 15 года после операции на уровне 91,2%.
3. Молодой возраст больных является фактором риска при имплантации биопротезов. Для лиц 21-30 лет 10-летняя выживаемость снижается до 80%, для больных моложе 20 лет - не превышает 20,5%. Оправданным является применение биопротезов, обработанных глутаровым альдегидом, у больных старше 40 лет.
4. Больные с биопротезами подвержены опасности развития специфических осложнений. Риск развития тромбоэмболических осложнений и инфекционного эндокардита максимален в течение первых трех лет после операции. Риск развития первичных дисфункций возрастает во втором-третьем пятилетиях после операции.
5. Первичные дисфункции биопротезов протекают в двух клинико-морфологических формах. Первая форма обусловлена кальцификацией ксеногенной ткани клапанов, развивается, главным образом, в сроки 6-10 лет после операции и составляет 75-80% всех первичных дисфункций. Вторая форма обусловлена первичной тканевой несостоятельностью вне кальцификации, развивается в третьем и далее пятилетиях после операции и составляет 2Q-25% данного осложнения.
6. Существует реальная возможность предупреждения первичных дисфункций I типа за счет применения новых способов консервации. Использование аминодифосфоната и дифосфонатсодержащего полимера достоверно в 20-10 раз по сравнению с контролем снижает количество кальция в створках в условиях эксперимента in vivo. Однако, абсолютная защита от кальцификации достигается применением нового консерванта -диэпоксида.
7. Биопротезы, обработанные диэпоксидом, являются структурно стабильными, устойчивыми к кальцификации, обладают улучшенными гидродинамическими параметрами в сравнении с традиционными биопротезами. По данным стендовых испытаний, эффективная гидравлическая площадь биопротезов нового поколения в 1,2-1,4 раза превышает показатели традиционных
клапанов при достоверном снижении среднего перепада давления в 2,4 раза.
8. Клиническое применение биопротезов с противокальцневой защитой дифосфонатами и клапанов, обработанных диэпод<сидом, обеспечивает эффективную коррекцию гемодинамических расстройств, приводит к снижению функционального класса пациентов в среднем на две ступени и не сопровождается риском развития ранних первичных дисфункций, повышенным риском развития других специфических осложнений.
9. Биопротезы нового поколения, обработанные диэпоксидом, могут быть .рекомендованы к использованию в хирургической коррекции клапанных пороков сердца у больных всех возрастных групп.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Традиционные биопротезы, укрепленные на гибком опорном каркасе с замещенной правой коронарной створкой и стабилизированные в 0,625% растворе глутарового альдегида по. стандартизованной технологии, следует применять в хирургии приобретенных пороков сердца у больных старше 40 лет.
2. Антикоагулянтная терапия показана всем больным с биопротезами в течение шести месяцев после операции. Пролонгированная антикоагулянтная терапия показана больным с индивидуальными факторами риска. Все больные с биопротезами нуждаются в профилактике инфекционного эндокардита на всем протяжении послеоперационного периода.
3. Пациенты с биопротезами должны проходить ежегодное клинико-эхокардиографическое обследование. Во втором пятилетии обследование должно быть направлено на выявление признаков преобладающего стеноза биопротезов в связи с их кальцификацией. В третьем и далее пятилетиях все больные должны быть обследованы не менее двух раз в год для выявления недостаточности биопротезов в связи с их тканевой несостоятельностью. Наличие признаков первичной дисфункции I или II типа должно служить показанием к реоперации, носящей более неотложный характер при первичной дисфункции I типа.
4. Для оценки структурной стабильности новых биопротезов должны быть использованы следующие методы: аминокислотный анализ, коллагеназное переваривание, физико-механические испытания. Для оценки токсико-иммунологической инернтности
следует использовать соответствующую экспертизу в НИИМТ. Исследование резистентности к кальцификации необходимо проводить в условиях эксперимента с подкожной имплантацией створок растущим крысам на сроки не менее 90 суток. Тромборезистентность поверхности может быть оценена в эксперименте ex vivo. Гидродинамические параметры должны быть изучены в стенде пульсирующего потока.
5. В качестве альтернативы традиционным биопротезам могут быть использованы биопротезы нового поколения, консервация которых должна быть проведена в растворе диглицидилового эфира этиленгликоля с концентрацией раствора 5%, при рН=7,4-7,6 в течение 21 суток при температуре 18-20 С. По окончании первичной стабилизации следует производить окончательную обработку протеза и затем хранить последний до имплантации в герметичном светонепроницаемом контейнере. Вскрытие контейнера должно быть произведено в операционной за 1-1,5 часа до имплантации. Извлечение биопротеза из контейнера производят в стерильных условиях. Предимплантационная отмывка нового биопротеза и техника имплантации должны в точности соответствовать принципам и методике работы с традиционными биопротезами.
6. Биопротезы нового поколения могут быть применены > лиц с приобретенными пороками клапанов сердца независимо от возраста, имеющих повышенный риск тромбоэмболическш осложнений и абсолютные или относительные противопоказания i антикоагулянтной терапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. A.C. 1568961 (СССР). Способ консервации клапанов i сосудов сердца для биопротезирования /Л.С.Барбараш И.Ю.Журавлева, С.П.Новикова, А.И.Оффенгенден Я.Л.Эльгудин,- Опубл. 7.06.90.-Б.И.-Ы21.
2. A.C. 1785625 (СССР).Способ консервации биоткани дл! протезирования /Л.С.Барбараш, И.Ю.Журавлева, И.С.Алферьев А.Н.Шапошников, Б.К.Нехорошев, С.П.Новикова, Я.Л.Эльгудин. Опубл. 7.01.93.-Б.И.-В1.
3. Патент 2008767. Способ консервирования биоткани дл; протезирования клапанов сердца и сосудов /Л.С.Барбараш
С.П.Новикова, И.Ю.Журавлева, А.Н.Шапошников,И.С.Алферьев, Я.Л.Эльгудин.
4. Создание интерполимерных комплексов при консервации ксенобиопротезов //Тез. докл. 2-й Всесоюзной конференции "Интерполимерные комплексы".-Рига, 1989.-С.350-353 (соавт. И.Ю.Журавлева, И.С.Алферьев, Л.С.Барбараш).
5. Новые подходы к предимплантационной подготовке ксенобиопротезов клапанов сердца //Тез. докл. Всесоюзного семинара "Актуальные проблемы торакальной и сердечнососудистой хиругии". -М.,1990.-с.13-15 (соавт. А.Н.Шапошников).
6. Современное состояние и перспективы развития проблемы биопротезирования клапанов сердца в Кемеровском кардиохирургическом центре //Тез.докл. I Всесоюзного съезда сердечно-сосудистых хирургов.-М., 1990.-с.409-410 (соавт. Л.С.Барбараш, Б.К.Нехорошев, В.В.Попов, С.Г.Кокорин, А. Н. Шапошников).
7. Клинико-экспериментальная оценка новых подходов к созданию ксенобиопротезов клапанов сердца //Тез. докл. I Всесоюзного съезда сердечно-сосудистых хирургов.-М., 1990.-с.416-417 (соавт. Л.С.Барбараш, Б.К.Нехорошев, А.Н.Шапошников, С.Г.Кокорин, А.Ю.Бураго, И.Ю.Журавлева, Б.А.Федоров).
8. Первый клинический опыт замены митрального клапана новыми моделями биопротезов клапанов сердца //Тез. докл. Всесоюзного симпозиума "Экспериментальная сердечно-сосудистая хирургия".-М., 1991.-с.100-101 (соавт. Б.К.Нехорошев, А.Ю.Бураго, И.Ю.Журавлева, С.Г.Кокорин, М.Ю.Огарков, А.Н.Шапошников, Л.С.Барбараш).
9. Профилактика кальцификации биопротезов клапанов сердца на основе предимплантационной модификации ксеноткани //Тез.докл. Всесоюзного симпозиума "Экспериментальная сердечно-сосудистая хирургия".-М.,1991.-с.104-105 (соавт. А.Н.Шапошников. А.Ю.Бураго. Л.С.Барбараш, С.П.Новикова, Б.К.Нехорошев, В.А.Багрянский, З.П.Милованова, Г.М.Деркач).
10. Профилактика кальцификации биопротезов клапанов сердца путем иммобилизации дифосфонатов //Грудная хирургия.-1988.-С.38-42 (соавт. Л.С.Барбараш, И.Ю.Журавлева, И.С.Алферьев, И.Л.Котляревский, Н.В.Михалин, Б.К.Нехорошев).
11. Новый подход к созданию ксенобиопротезов клапанов сердца, резистентных к кальцификации //Грудная хирургия.-
1989.-5.-c.25-30 (соавт. И.Ю.Журавлева, Н.Б.Доброва, С.П.Новикова, Г.М.Деркач, Л.Д.Костерина, А.И.Оффенгенден, Б.К.Нехорошее, Л.С.Барбараш).
12. 10-летний опыт биопротезирования клапанов сердца. Современное состояние и перспективы развития //Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.-1991.- 7.-е.21-25 (соавт. Л.С.Барбараш, С.П.Новикова, Б.К.Нехорошев, В.В.Попов, С.Г.Кокорин, А.Н.Шапошников, А.Ю.Бураго, И.Ю.Журавлева, Б.А.Федоров, И.С.Алферьев, А.К.Петров).
13. Профилактика специфических осложнений ксенобиопротезирования клапанов сердца //Тез.докл. Всероссийской научной хирургической конференции памяти проф.А.Т.Лидского.-Свердловск, 1990.-е. 120-122 (соавт.А.Ю.Бураго, А.Н.Шапошников).
14. Ксенобиопротезы клапанов сердца нового поколения -экспериментальное обоснование и первый клинический опыт //И Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов.-Санкт-Петербург.-1993.-с.11 (соавт. Л.С.Барбараш, Б.К.Нехорошев, С.П.Новикова, В.В.Попов, С.Г.Кокорин).
15. Экспериментальная оценка сосудистых ксенобиопротезов, обработанных эпокси соединением //И Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов.-Санкт-Петербург.-1993.-с.145-146 (соавт. Л.С.Барбараш, А.С.Криковцов, А.А.Лучанкин, С.П.Новикова, И.Ю.Журавлева).
16. Vascular biological protheses: evolution of introductions and approaches to conservation //IXth Congress of the M.E.DE BAKEY international surgical society. т1992.-Frankfurt/Main, Germany.-1992.-p.-4 (et.al. L.S.Barbarash, T.I.Shraer,
A.S.Krikovtsov).
17. Гемодинамические и клинические результаты применения ксеноаортальных биопротезов с противокальциевой защитой //Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.-1994.- В печати, (соавт. Л.С.Барбараш, Б.К.Нехорошев, С.Г.Кокорин,
B.В.Попов, В.Г.Абалмасов, Б.А.Федоров).
18. New generation of the heart valve bioprostheses. Experimental and first clinical datae //The 42nd Annual Meeting of the Scandinavian Association for Thoracic and Cardiovascular Surgery.-Tampere, Finland.-1993.-p.102 (al. L.Barbarash, S.Kokorin, B.Nechoroshev).