Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Контроль бронхиальной астмы отечественным комбинированным ингаляционным препаратом (биастеном)

На правах рукописи

КОЛЕСОВА Светлана Владимировна

КОНТРОЛЬ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ОТЕЧЕСТВЕННЫМ КОМБИНИРОВАННЫМ ИНГАЛЯЦИОННЫМ ПРЕПАРАТОМ (БИАСТЕНОМ)

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.43 - пульмонология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

) I

Красноярск, 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО Красноярская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедре поликлинической терапии и семейной медицины с курсом ФПК и ППС

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Колпакова Алла Федоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Смирнова Светлана Витальевна

доктор медицинских наук Шестовицкий Владимир Андреевич

Ведущая организация:

Иркутский государственный медицинский университет

Зашита диссертации состоится «_» _ 2005 г. в _часов на заседании

диссертационного совета Д 208.037.01 при Красноярской государственной медицинской академии (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Красноярская государственная медицинская академия.

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Гончарук З.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) является распространенным, пока неизлечимым хроническим заболеванием органов дыхания, и категория больных БА неуклонно растет во всех промышленно развитых странах, в том числе и Российской Федерации (Чучалин А.Г., 2001). Поэтому основной целью лечения больных БА является достижение контроля над симптомами заболевания. Эпидемиологическими исследованиями AIRE, AIA, AIRCEE показано, что, несмотря на внедрение новых противоастматических препаратов, приблизительно у 70% больных симптомы заболевания остаются. Многочисленные клинические испытания доказали преимущества терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в сочетании с р2-агонистами перед удвоением дозы стероидов (Мак J. et al., 1995; Gramer J.A., 1998; Roth M. et al., 2000; Bateman E.D. et al., 2001). Установлена высокая эффективность комбинированной терапии ИГКС с пролонгированными бета-2-агонистами при отсутствии контроля над бронхиальной астмой (Greening А.Р. et al., 1994; Baraniuk J. et al., 1997; Bateman E.D. et al., 2001; Ильина Н.И. и др., 2002; Цой А.Н. и соавг., 2004).

Сейчас на российском рынке представлены два основных импортных препарата комбинированного действия: сочетание флутиказона пропионата и сальметерола ксинафоата в одном ингаляторе (Серетид Мультидиск), будесонида и формотерола (Симбикорт Турбухалер). Подтверждена их высокая эффективность и безопасность при лечении БА (Черняк Б.А. и соавт., 2000; Огородова Л.М., Петровский Ф.И., 2001; Емельянов A.B., Елизарова Т.В., 2003). Однако широкое применение импортных комбинированных противоастматических препаратов ограничено высокой стоимостью. Всероссийским научным центром по безопасности биологически активных веществ и ЗАО «Пульмомед» под руководством академика А.Г. Чучалина разработан отечественный комбинированный препарат биастен, содержащий будесонид, сальбутамола гемисукцинагг и бензоат натрия в одном ингаляторе. Изучается эффективность и безопасность лечения бронхиальной астмы этим препаратом (Скачилова С.Я. и соавторы, 2001; Соколов A.C., Гаркавая Т.Н., 2003). Однако пока ряд аспектов терапии больных БА биастеном недостаточно

изучен. Так, остаются неизученными возможность контроля симптомов БА и влияние его на качество жизни (КЖ) этой категории больных.

Поскольку БА является полиэтиологическим заболеванием, не имеющим в ряде случаев этиотропной терапии, а только патогенетическую, то для достижения оптимальных терапевтических результатов важным является понимание патогенетических основ заболевания. В настоящее время многие исследователи отводят ведущую роль в патогенезе БА дисбалансу в оксидант-антиоксидантной системе (ОАОС) с преобладанием свободно-радикальных реакций (Чучалин А.Г. и соавт., 2004; Сизых Т.П. и соавт., 2004; Bowler R.P., 2004). Также установлено, что антиастматический эффект ингаляционных кортикостероидов и Р-агонистов опосредован взаимодействием глюкокортикостероидных рецепторов и провоспалительных транскрипционных факторов, в частности NF-kB и АР-1, которые являются редоксчувствительными (Storz G., Tartaglia L.A., 1990; Barnes P.J., 1997; Rahman I., MacNee W., 1998; Semenza G.L., 2000; Haddad J., 2002). В литературе имеются немногочисленные и противоречивые данные о влиянии терапии бронхиальной астмы на систему оксидант-антиоксидант (Варшавский Б.Я, Трубников Г.В., 2003; Fenech A.G., Ellul-Micallef R. 1998; Leru P. et al„ 1998).

В свете изложенного комплексное изучение возможности контроля бронхиальной астмы новым отечественным комбинированным препаратом, влияния комбинированной терапии на важное патогенетическое звено -оксидативный стресс, оценка качества жизни пациентов являются актуальными и соответствуют требованиям практической медицины.

Цель исследования: оценить клинико-патогенетическую эффективность терапии бронхиальной астмы средней степени тяжести отечественным ингаляционным комбинированным препаратом, содержащим будесонид и сальбутамола гемисукцинат (биастеном) и сравнить с комбинированной терапией отечественными ингаляционными формами будесонида (бенакорта) и сальбутамола (сальбена).

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую эффективность терапии бронхиальной астмы средней степени тяжести отечественным комбинированным препаратом биастеном.

2. Оценить эффективность контроля бронхиальной астмы средней степени тяжести при комбинированной терапии отечественными препаратами бенакорт плюс сальбен и сравнить ее с терапией комбинированным препаратом биастеном.

3. Изучить влияние на систему оксидант-антиоксидант комбинированной терапии отечественными противоастматическими препаратами больных бронхиальной астмой средней степени тяжести.

4. Изучить влияние отечественных ингаляционных противоастматических препаратов на качество жизни больных с бронхиальной астмой средней степени тяжести.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное сравнительное клинико-патогенетическое изучение возможности контроля бронхиальной астмы средней степени тяжести с использованием отечественного комбинированного препарата (биастена) и комбинированной терапии отечественными ингаляционными препаратами будесонидом (бенакортом) и сальбутамола гемисукцинатом (сальбеном).

Впервые проведено сравнительное изучение качества жизни больных на фоне лечения новым отечественным комбинированным препаратом биастеном и комбинированной терапии отечественными ингаляционными формами будесонида (бенакорта) и сальбутамола (сальбена).

Получены новые данные об особенностях изменений в системе оксидант-антиоксидант крови больных бронхиальной астмой при комбинированной терапии отечественными ингаляционными препаратами в течение 12 недель. Доказано уменьшение оксидативного стресса в крови пациентов при достижении контроля симптомов бронхиальной астмы отечественными ингаляционными противоастматическими препаратами.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований показана возможность контроля БА и улучшения качества жизни при лечении отечественным комбинированным препаратом биастеном и комбинированной терапии будесонидом (бенакортом) в сочетании с сальбутамола гемисукцинатом (сальбеном) у большинства больных. Применение отечественных ингаляционных противоастматических препаратов

оптимизирует и расширяет возможности терапии БА в условиях лечебно-профилактических учреждений.

Снижение уровня метгемоглобина и повышение содержания супероксиддисмутазы в эритроцитах на фоне комбинированной терапии БА могут служить чувствительным маркером клинической эффективности.

Оценка качества жизни с использованием специального опросника А(}Ь(5 позволяет получить достоверную оценку эффективности проводимой терапии и рекомендуется для внедрения в практическое здравоохранение.

Внедрепие в практику. Терапия бронхиальной астмы отечественным ингаляционным комбинированным препаратом, содержащим будесонид и сальбутамола гемисукцинат (биастеном) внедрена в работу пульмонологического отделения дорожной больницы г. Красноярска, железнодорожной поликлиники и городской поликлиники №7 г. Красноярска. Результаты выполненных исследований по использованию отечественных противоастматических препаратов для контроля БА включены в программы обучения студентов и курсантов кафедры поликлинической терапии и семейной медицины Красноярской государственной медицинской академии.

Разработаны методические рекомендации для терапевтов, врачей общей практики, студентов старших курсов медицинских вузов, интернов и ординаторов «Отечественные ингаляционные препараты для лечения бронхиальной астмы».

Апробация материалов диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 25-летию НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН (2-4 октября 2001 г.). Красноярск, 2001; 5-ом конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». Москва, 2002; 1-ой Всероссийской конференции с международным участием "Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека". Новосибирск, 2002; XII, XIII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания. Москва, 2002, СПб., 2003; Краевом научно-медицинском обществе терапевтов. Красноярск, 2003; Первом и втором Сибирских конгрессах «Человек и лекарство». Красноярск, 2003, 2004; итоговой конференции ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН. Красноярск, 2003; X Российско-

Японском международном медицинском симпозиуме «Якутия-2003». Якутск, 2003; 14-м ежегодном конгрессе Европейского Респираторного общества. Глазго, Великобритания, 2004.

Положения выносимые на защиту

1. Применение комбинированного отечественного ингаляционного препарата биастена и комбинированная терапия будесонвдом (бенакортом) и сальбутамола гемисукцинатом (сальбеном) обеспечивает хороший контроль над симптомами бронхиальной астмы средней степени тяжести у большинства больных.

2. Комбинированная терапия отечественными ингаляционными противоастматическими препаратами в течение 12 недель способствует уменьшению выраженности оксидативного стресса в крови пациентов.

3. Использование комбинированного препарата биастена в большей степени улучшает качество жизни, чем комбинированная терапия бенакорт + сальбен.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 15 печатных работ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок и 23 таблицы. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы и четырех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 71 работу отечественных и 227 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Набор научного материала проводился на базе пульмонологического отделения Дорожной больницы ст. Красноярск и в Железнодорожной поликлинике г. Красноярск с 2001 по 2003 год. Всего было обследовано 62 больных (22 мужчины и 40 женщин), в возрасте от 26 до 55 лет (средний возраст составил 42,21 ±1,98 лет), страдающих бронхиальной астмой средней степени тяжести, не достигнувших адекватного контроля БА. Диагностика БА проводилась согласно критериям GINA (Global Initiative for Asthma, 2002) и руководства для врачей России «Бронхиальная астма» (1999). Отбор и обследование больных проводились в соответствии с расширенной программой

клинического изучения новых отечественных препаратов для лечения бронхиальной астмы. Право на обследование закреплялось информированным письменным согласием пациента.

Критериями включения в исследование были:

- мужчины и женщины с подтвержденным диагнозом бронхиальной астмы в возрасте от 18 до 65 лет;

- прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ|) > 15% через 15-30 минут после ингаляции 200 мкг сальбутамола;

- ОФВ| исходно не менее 60% от должной величины;

- рентгенологическое исследование, проведенное в последние 2 года и не выявившее другую легочную патологию;

- пациенты, нуждающиеся в терапии глюкокортикостероидами, но не принимающие системные глюкокортикостероиды;

- согласие пациента.

Критериями исключения из исследования были:

- прием пероральных или инъекционных глюкокортикостероидов;

- наличие сопутствующих декомпенсированных заболеваний внутренних органов;

- наличие доброкачественных и злокачественных опухолей, сахарного диабета, системных и психических заболеваний;

- беременные и кормящие;

- курение;

- алкоголизм и/или наркомания.

Вводный период составлял две недели, где оценивалась исходная тяжесть БА и проводился отбор больных в исследование в соответствии с критериями включения/исключения. В течение этого периода больные получали исходную предшествующую исследованию терапию.

Основный период: больные, включенные в исследование, были рандомизированы на 2 группы: 1-ая группа (основная) - 32 человека, пациенты в течение 12 недель получающие комбинированный отечественный ингаляционный препарат биастен (200 мкг будесонида+100 мкг сальбутамола гемисукцинатат) в суточной дозе 800 мкг по будесониду в два приема и 2-ая группа (группа сравнения) - 30 человек, пациенты, получающие бенакорт в

адекватной дозировке (800 мкг/сут) в сочетании с сальбеном 400 мкг в сутки (2 вдоха 2 раза в день) в течение 12 недель.

Распределение больных по полу, возрасту, давности заболевания и клинико-патогенетическому варианту бронхиальной астмы представлено в таблице 1. Оценка контроля симптомов болезни при проводимой терапии проводилась по критериям, предложенным Global Initiative for Asthma (GINA, 2002) и E. Bateman, 1999 (табл. 2) с использованием общеклинических и функциональных методов обследования, проводимых исходно, затем на 4-ой, 8-ой и 12-ой неделе лечебного периода.

Таблица 1

Характеристика групп больных

Параметры Общая Пациенты, Пациенты,

характеристика принимающие биастен принимающие бенакорт + сальбен

Количество 62 32 30

обследованных

Средний возраст, годы 42,21±1,98 40,72±2,81 43,8±2,84

Мужчины, кол-во (%) 22 (35,5%) 10(31,25%) 12 (40%)

Женщины, кол-во (%) 40 (64,5%) 22 (68,75%) 18(60%)

Средняя давность заболевания, годы 7,61+1,48 6,81±2,15 8,47±2,12

Форма БА:

экзогенная (кол-во больных) 27 14 13

эндогенная (кол-во больных) 35 18 17

С целью количественной оценки жалоб применялись индивидуальные дневники самонаблюдения пациентов, где ежедневно в течение 12 недель исследования отражались дневные и ночные симптомы астмы (по 5-бальной шкале), суточная потребность в р2-агонистах короткого действия, заносились показатели утренней и вечерней пикфлоуметрии (ПФМ). Также в дневниках отмечались нежелательные явления, связанные с лечением, если они были. Изучение функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось на компьютерном

спироанализаторе «Яр1гоя1Л ЯР-бООО» (производитель фирма «Рикис1а ОепяЫ», Япония) по программе поток-объем.

На этапах 4, 8, 12 недель от начала лечения проводилась оценка безопасности проводимой терапии по субъективным и объективным критериям, мониторированию АД, ЧСС, ЭКГ.

Таблица 2

Уровни контроля бронхиальной астмы по критериям Е.1Шетап

Критерии контроля астмы по Е.ВаГетап 1 уровень контроля («золотой стандарт») 2 уровень контроля («хороший») 3 уровень контроля («удовлетворительный»)

Дневные СИМПТОМЫ* 0 < 1 >1 (не более 3-х дней подряд или не более 3-х дней в неделю)

Ночные симптомы* 0 <0,05 > 0 (не более 3-х дней подряд или не более 3-х дней в неделю, или не более 3-х ночных пробуждений в месяц).

Потребность в бронхолитиках, доз/сутки 0 <2 не более 1 ингалятора в месяц (200 доз)

Обращения за неотложной помощью отсуговуют отсутствуют отсутствие обострений средней или тяжелой степени

Суточная лабильность бронхов, % <20 <20 > 20 (не более 3-х дней подряд или не более 3-х дней в неделю)

Среднесуточные значения ПСВ, % >85 >80 < 80 (не более 3-х дней подряд или не более 3-х дней в неделю)

Побочные эффекты препарата отсутствуют отсутствуют отсутствуют

* - средняя оценка по шкале симптомов в сутки

Для изучения состояния оксидант-антиоксидантного статуса крови больных с БА до и после комбинированной терапии ИГКС и сальбутамолом гемисукцинатом использовался метод электронного парамагнитного резонанса (ЭГТР) (Пулатова М.К., Рихирева Г.Т. и др., 1989). Кровь забиралась у больных из вены в утренние часы натощак. Контрольную группу составили 10 практически здоровых некурящих человек, в возрасте 26-51 года (средний возраст их составил 38,1±5,03 год). Регистрация электронных парамагнитных характеристик эритроцитов и плазмы проводилась при температуре 77К° на

радиоспектрометре РЭ-1307 совместно с кандидатом физико-математических наук Н. Г. Максимовым в институте химии и химико-металлургических процессов СО РАН. Интенсивность сигналов измерялась в условных единицах (у.е.).

Для оценки качества жизни использовалась русскоязычная версия специализированного канадского опросника по бронхиальной астме Asthma Quality Life Questionnaire (AQLQ) (Juniper E.F. et al, 1993), любезно предоставленная авторами. Опрос проводился путем анкетирования в форме индивидуального интервью на всех этапах исследования (исходно, на 4-ой, 8-ой и 12-ой неделях) и результаты записывалась в специально разработанные карты. Расчет осуществлялся по 7-бальной шкале.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере Intel Pentium IV. По результатам исследования в пакете электронных таблиц MS Excel 2000 и СУБД MS SQL Server 2000 была сформирована база данных, на основе которой с помощью статистических пакетов прикладных программ SPSS for Windows v. 11.5 (SPSS Inc., 1989-2002) и Statistica 6.0 производился статистический анализ. Данные в тексте и в таблицах приведены в виде среднего значения ± стандартной ошибки среднего значения (Mdtm). Достоверность различий анализировали с помощью t-критерия Стьюдента-Фишера для связанных и несвязанных выборок в доверительном интервале более 95% при нормальном распределении вариационного ряда. В случае распределения вариационного ряда, отличного от нормального, достоверность различий оценивали с помощью непараметрического парного критерия Вилкоксона для связанных выборок и критерия Манна-Уитни - для несвязанных выборок. Для сравнения относительных показателей использовали критерий х2' Для оценки тесноты связи признаков применяли корреляционный анализ с расчетом коэффициентов корреляции Пирсона при нормальном распределении вариационного ряда и коэффициентов корреляции рангов Спирмена в случае распределения вариационного ряда, отличного от нормального. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Клинико-функциональная оценка терапии

Анализ вводного периода показал, что пациенты 1-ой и 2-ой групп, несмотря на проводимую противоастматическую терапию, исходно имели практически ежедневные дневные симптомы астмы, частые ночные симптомы. У них имелась ежедневная потребность в бронхолитиках короткого действия в среднем до 4-х ингаляций в сутки, суточная вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ) превышала 20% и в 1-ой группе составила 26,1%, во 2-ой группе 24,9 %, а значения ОФВ, составили 72,5 % и 71,5 % в 1-ой и 2-ой группах соответственно. Полученные данные показали отсутствие контроля над симптомами БА у всех наблюдаемых больных.

В результате комбинированной терапии биастеном в 1-ой группе уже на 4-ой неделе лечения отмечалось достоверное уменьшение дневных (р<0,01) и ночных (р<0,05) симптомов астмы, вариабельности пиковой скорости выдоха, значения ОФВ, увеличились до 79,3% (табл. 3). К концу 8-ой недели практически полностью отсутствовали дневные приступы удушья у 63 % больных, значительно уменьшилась выраженность ночных симптомов астмы, одышки, хрипов и бронхиальной гиперсекреции (р<0,05), показатели ОФВ, достигли нормальных значений у 80 % больных. Однако достаточного контроля над симптомами болезни на этом этапе достигнуто не было, так как сохранялись ночные симптомы у большинства больных. Окончательная редукция ночных симптомов отмечалась только к концу 12 недели терапии биастеном, что позволило говорить о достижении хорошего контроля над симптомами болезни у большей части больных (84 %) согласно критериям США.

Учитывая более жесткие критерии контроля по Е. Ва1ешап (1999), число пациентов 1 -ой группы, достигших критериев «хорошо контролируемой астмы» к концу 12-ой недели терапии биастеном составило 71,9 % больных. Критериев «золотого стандарта» астмы ни у одного больного 1-ой группы достичь не удалось. У 21,9 % больных был удовлетворительный контроль над симптомами болезни: у них оставались ночные симптомы БА, оценка которых превышала 0,05, и в среднем составила 0,34 эпизода в сутки. Два человека (6,25%) выбыли

и

из исследования на 8-ой неделе терапии в результате отсутствия у них значимого улучшения в ответ на проводимую терапию.

Таблица 3

Динамика клинико-функцнональных показателей на фоне терапии

биастеном

Показатели исходно 4 недели 8 недель 12 недель

Дневные симптомы (баллы) 2,19±0,59 1,02±0,43** 0,64 ±0,28*** 0,36 ±0,1**

Ночные симптомы (баллы) 1,34±0,41 0,76±0,36* 0,38±0,11** 0,11±0,03***

Потребность в бронхолитиках короткого действия (в сутки) 4,4±0,7 2,02±0,3* 1,3±0,25** 0,65±0,23*

Вариабельность ПСВ, % 26,1±1,7 17,6-11,2* 14,6±1,1* 7,2±0,9***

Среднесуточные значения ПСВ, л/мин (%) 336,51±8,41 (74,7) 357,4±8,29* (79,4) 376,65±9,9* (83,64) 398,46±5,03** (87,9)

ОФВ,,% 72,47±2,82 79,25±2,5* 84,69±4,32* 89,24±3,41**

* -р<0,05; ** -р<0,01; *** -р<0,001- показатели, достоверно отличающиеся от исходных

В группе сравнения, где использовалась комбинированная терапия бенакорт+сальбен, к концу 4-ой недели также отмечалось достоверное (р<0,05) уменьшение выраженности дневных и ночных симптомов астмы, снижение суточной потребности в бронхолитиках короткого действия, уменьшение вариабельности ПСВ (табл. 4). Также уменьшились (р<0,05) выраженность одышки, кашля, бронхиальной гиперсекреции, хрипов. К концу 8-ой недели исследования ведущими проявлениями астмы оставались ночные симптомы у I большинства больных. К этому времени нормализовались показатели ОФВ, у

60 % больных, практически полностью отсутствовали такие симптомы астмы как одышка, кашель, хрипы, бронхиальная гиперсекреция (р<0,05). Однако " только к концу 12-й недели терапии бенакортом с сальбеном значительно

уменьшилась выраженность ночных симптомов астмы (0,14±0,08 балла), что позволило говорить о достижении адекватного контроля над симптомами астмы у 80 % больных согласно критериям вША в этой группе.

Анализ возможности достижения контроля БА но Е. Ва1ешап во 2-ой группе показал, что стандарта «хорошо контролируемой астмы» к концу 12 недели

приема бенакорта и сальбена удалось достичь у 70 % пациентов со среднетяжелой бронхиальной астмой. Критериев «золотого стандарта» астмы у больных 2-ой группы также достичь не удалось, у 23,3 % больных был удовлетворительный контроль над симптомами болезни. У этих больных также как и в 1-ой группе сохранялись ночные симптомы, оценка которых превышала 0,05 и в среднем составила 0,44 эпизода в сутки. Два человека (6,7 %) выбыли из исследования на 6-ой неделе терапии.

Таблица 4

Динамика клинико-функциональных показателей на фоне терапии «Бенакорт» +«Сальбен»

Показатели исходно 4 недели 8 недель 12 недель

Дневные симптомы, баллы 2,02±0,33 1,13±0,22* 0,7±0,1** 0,4 ±0,09**

Ночные симптомы, баллы 1,12+0,1 0,81±0,11* 0,4±0,08** 0,14±0,08***

Потребность в бронхолитиках короткого действия (в сутки) 4,72*0,77 2,5±0,25* 1,61±0,15** 0,78±0,27**

Вариабельность ПСВ, % 24,89±2,1 18,34±1,2* 15,9±0,92* 9,23±0,87**

Среднесуточные значения ПСВ, л/мин (%) 336,84±8,82 (73,6) 357,78±7,48* (78,1) 380,2±7,18** (83,01) 393,94±5,74** (85,6)

ОФВь % 71,54±2,01 76,64±2,8* 83,25±2,04* 87,04±2,52**

* - р<0,05; ">* - р<0,01, *** -р<0,001- показатели, достоверно отличающиеся от исходных

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало хорошую клиническую эффективность отечественного комбинированного препарата биастена у пациентов, страдающих БА средней степени тяжести, что позволило к концу 12-ой недели терапии добиться хорошего контроля над симптомами астмы у большинства больных. В группе сравнения, где использовалась комбинация бенакорт+сальбен, наилучшие клинические и функциональные показатели, позволяющие говорить о достижении хорошего контроля над симптомами бронхиальной астмы, также были достигнуты к концу 12-ой недели терапии. Мы разделяем мнение A.B. Емельянова и соавт. (2003) о

необходимости применения комбинированной терапии не менее 12 недель для достижения контроля бронхиальной астмы.

Учитывая, что при проведении основных курсов терапии использовался сальбутамол гемисукцинат, то проводилась оценка состояния сердечнососудистой системы. Жалоб на сердцебиение, головокружение, головную боль, связанных с ингаляционной терапией, больные не отмечали. Нарушений гемодинамики по показателям ЧСС, АД, нарушений ритма, изменений комплекса С>-Т по ЭКГ зарегистрировано не было.

У двух больных 1-ой группы и двух - 2-ой группы отмечались нежелательные явления при проводимой терапии БА, проявляющиеся в виде першения в горле и кратковременного кашля, которые прошли самостоятельно в процессе дальнейшего лечения в течение 3-5 дней, не потребовав дополнительных назначений.

2. Система оксидант-антиоксидант у больных с бронхиальной астмой

Исследование оксидант-антиоксидантного статуса у больных, страдающих БА средней степени тяжести, показало наличие выраженного оксидативного стресса в крови этих пациентов при отсутствии контроля над симптомами астмы. Так, у больных 1-ой и 2-ой групп до проведения комбинированной терапии имелось значительное (р<0,05) повышение окислительного потенциала крови за счет повышения уровня метгемоглобина (МЕТ), косвенно характеризующего перекисное окисление липидов (ПОЛ), и свободных радикалов (СР) на фоне достоверного (р<0,05) снижения основных ангиоксидантов как плазмы - трансферрина (ТФ) и церулоплазмина (ЦП), так и эритроцитов - супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КАТ)) (рис. 1) по сравнению с показателями группы практически здоровых лиц (контрольная группа). При этом наибольшие изменения отмечались в содержании СОД, особенно у больных с эндогенной формой БА, где уровень СОД был снижен до 1,75±0,19 у.е. (р<0,001), при экзогенной форме астмы - до 3,07±0,22 у.е. (р<0,01) по сравнению с контролем (6,29±0,86). Снижение антиокисидантной способности плазмы крови у всех больных БА до основного курса лечения по сравнению с контролем было подтверждено и достоверным уменьшением

(р<0,05) коэффициента церулоплазмин/трансферрин, предложенным Владимировым Ю.А. (1991).

Рис. 1. Показатели системы оксидаит-антиоксидаит в эритроцитах и плазме больных с БА средней степени тяжести до лечения по сравнению с контрольной группой (в условных единицах). * - р<0,05; ** - р<0,01; *•* - р<0,001- показатели, достоверно отличающиеся от исходных

Таким образом, полученные нами данные о состоянии ОАО С у больных БА при отсутствии контроля над симптомами болезни, показывают наличие выраженного оксидативного стресса, как в эритроцитах, так и в плазме крови, что согласуется с положением о ключевой роли оксидативного стресса в патогенезе БА (МасЫее 2001; АпскеасИБ А.А., 2003; Чучалин А.Г., Соодаева С.К., 2004 и др.).

Исследование ЭПР-характеристик крови этих больных через 12 недель биастеном (1-ая группа) и комбинированной терапии бенакортом с сальбеном (2-ая группа) показало достоверное (р<0,05) снижение оксидативного стресса у этих больных на фоне достижения хорошего контроля над симптомами БА. Так, через 12 недель терапии, как в 1-ой, так и во 2-ой группе достоверно уменьшился уровень метгемоглобина на 20,5% и 16,7 % соответственно, уровень свободных радикалов в 1-ой и во 2-ой группе снизился на 28 % от исходных значений (р<0,05), уровень СОД увеличился в 1-ой группе на 39,5 %,

во 2-ой группе на 37,7 %, значения каталазы повысились на 21% и 19% в 1-ой и 2-ой группах соответственно (р<0,05).

На рис. 2. представлена динамика ЭПР-характеристик эритроцитов больного Л., 38 лет с бронхиальной астмой средней степени тяжести до начала (А) и через 12 недель терапии биастеном (В). Из рисунка видна исходно высокая интенсивность сигналов, регистрируемых от метгемоглобина и свободных радикалов. Уровни СОД и каталазы понижены. Через 12 недель лечения биастеном отмечается уменьшение интенсивности сигналов от метгемоглобина и свободных радикалов и увеличение интенсивности сигналов СОД и каталазы.

МЕТ

КАТ,^ 1

эт

сод СР

Ч I < '.!

эт

сод

В

Рис. 2. Динамика ЭПР характеристик эритроцитов больного Л. при лечении биастеном (А - до лечения, В - после лечения). КАТ - каталаза (£=6,5), МЕТ Ее}+-метгемоглобин (£=6,0), СОД - Си2+гп2+-супероксиддисмутаза (£=2,063), СР - свободные радикалы, ЭТ -эталон (Сг^-аАЬОэ). Условия записи ЭПР спектра: Рсвч 50 мВТ Н модуляции 5 Гс.

Нужно отметить, что уменьшение уровня оксидантов в крови у больных БА (как правило исследовались продукты ПОЛ) на фоне лечения ИГКС в течение 1-2 месяцев отмечено в некоторых исследованиях (Варшавский Б. Я., Трубников Г.В. и соавт., 2003; Fenech A.G., Ellul-Micallef R., 1998; Lern P. et al, 1998). Однако эти исследования не выявили значимого изменения в антиоксидантном статусе (СОД и каталаза) у этих больных после лечения. Обнаруженное нами достоверное увеличение в уровнях СОД и каталазы (р<0,05) на фоне 12-недельной терапии биастеном и бенакортом с сальбеном подтверждают необходимость терапии ИГКС не менее 12 недель, способствующей уменьшению оксидативного стресса в крови пациентов, страдающих БА.

Однако ни в 1-ой, ни во 2-ой группе не удалось достичь нормализации показателей OA ОС эритроцитов к концу лечения. Кроме того, проводимая терапия биастеном и бенакортом с сальбеном не повлияла на антиоксидантную способность плазмы крови. Уровни церулоплазмина и трансферрина остались без изменений, что свидетельствует о стойком присутствии оксидативного стресса в плазме крови больных с БА и согласуется с результатами исследований Rahman I., MacNee W., 1996; Postepski J. , 2001; Hanta I. et al., 2003.

Анализ ОАОС при двух изучаемых фармакологических режимах терапии не выявил существенных различий между ними: изменения в эритроцитарной фракции крови на фоне лечения комбинированным препаратом биастеном носили такой же характер, как и при комбинированной терапии бенакортом и сальбеном.

Таким образом, полученные нами результаты, согласуются с литературными данными (Bowler R.P.,2004; Caramori G., Papi A., 2004; Katsoulis К. et al., 2003) о том, что сохраняющийся дисбаланс в оксидантном статусе на фоне клинической ремиссии заболевания способствует поддержанию хронического воспалительного процесса при астме, создавая благоприятные условия для усиления свободнорадикальных реакций и поддержания ситуации готовности к обострению. С другой стороны, полученная положительная динамика показателей ОАОС эритроцитов к концу 12-ой недели терапии

биастеном и бенакортом + сальбеном, подчеркивает необходимость длительного применения комбинированных средств.

3. Качество жизни больных с бронхиальной астмой Исследование КЖ у больных БА с помощью специализированного опросника AQLQ выявило исходно достоверное (р<0,05) снижение показателей КЖ по всем доменам (сфера активности, симптомов, влияние факторов окружающей среды, эмоциональных факторов) у больных 1 -ой и 2-ой групп до назначения комбинированной терапии (табл. 5). Это согласуется с данными исследований, подтверждающими выраженные нарушения в КЖ у больных БА (Белевский A.C., 2004; Чучалин А.Г. и соавт., 1998, 2004 и др.).

Характерно, что наибольшие изменения в эмоциональной сфере наблюдались на ранних этапах заболевания (до 5 лет), уменьшаясь с увеличением давности болезни (р<0,05).

Таблица 5

Исходные показатели качества жизни больных БА 1-ой и 2-ой групп

Разделы опросника AQLQ Выраженность симптомов БА, баллы (% от должного) Активность, баллы (% от должного) Эмоции, баллы (%от должного) Окружающая среда, баллы (% от должного) Суммарный показатель КЖ, баллы (% СП-должного)

Группы больных

1 -ая группа 3,95±0,26 (56,43) 3,26±0,19 (46,57) 3,03±0,58 (43,29) 4,48±0,67 (64) 3,68±0,14 (52,57)

2-ая группа 3,78±0,22 (54) 3,19±0,16 (45,57) 3,12±0,63 (44,57) 4,26±0,56 (60,86) 3,59±0,12 (51,29)

На фоне терапии биастеном в 1-ой группе отмечалось значительное улучшение КЖ у большинства больных уже к концу 4-ой недели терапии (р<0,05). Однако наилучшие показатели КЖ были достигнуты только к концу 12-ой недели лечения. Так, значительно снизилась выраженность симптомов БА, которая достигла 5,7±0,2 баллов (р<0,001), уменьшились ограничения, связанные с физической активностью (5,62±0,18 баллов) (р<0,001) и воздействием факторов окружающей среды (5,63±0,43 баллов) (р<0,001), повысился эмоциональный тонус (5,98±0,24 баллов) (р<0,001) (рис. 4). К концу

12 недели общий суммарный показатель качества жизни улучшился на 29,29 % от исходных величин и составил 5,73±0,11 баллов (р<0,001).

Во 2-ой группе, где использовалась комбинированная терапия бенакорт+сальбен, значимое улучшение КЖ наблюдалось к концу 8-ой недели терапии (р<0,05). А наилучшие показатели качества жизни также были достигнуты только к концу 12-ой недели терапии (рис. 4) и составили 5,58±0,12 баллов (р<0,05) в сфере активности, 4,93+0,21 балла (р<0,05) в эмоциональной сфере, 5,5±0,16 баллов (р<0,001) в сфере симптомов и 5,47±0,42 баллов (р<0,05) в сфере влияния факторов окружающей среды (рис. 4). Суммарный показатель КЖ улучшился к концу 12-ой недели в этой группе на 22,14 % и составил 5,14+0,29 баллов (р<0,001).

симптомы активность эмоции окруж. среда общее КЖ

□ 1-ая группа ■2-ая группа

□ 1-ая группа

□ 2-ая группа

до лечения) до лечения)

после терапии биастеном)

после терапии беиакортом+сальбеном)

Рис. 3. Динамика основных показателей КЖ в 1-ой и 2-ой группах до и после 12 недель комбинированной терапии. ** - р<0,01; *** - р<0,001- показатели, достоверно отличающиеся от исходных.

Таким образом, на фоне проводимой основной терапии, как в первой, так и во второй группе больных БА к концу 12-ой недели терапии наблюдается значительное улучшение качества жизни по сравнению с исходными показателями по всем исследуемым сферам. Сравнительный анализ конечных результатов КЖ в 1-ой и 2-ой группе не выявил существенных различий в группах по таким доменам опросника, как сфера активности, уровень симптомов и сфера влияния факторов окружающей среды. Однако на фоне приема биастена в 1-ой группе отмечается статистически значимое большее улучшение общего качества жизни к концу лечения (р<0,001), по сравнению со

2-ой группой преимущественно за счет более выраженного повышения эмоционального тонуса. Уровень эмоционального тонуса в 1 -ой группе больных БЛ увеличился на 42 % от исходных значений, в то время как во 2-ой группе эмоциональный тонус повысился только на 26 % от исходных значений. Возможно, это связано с меньшим количеством ингаляций в сутки при использовании комбинированного препарата биастена и способствует лучшему достижению комплаентности врача и пациента, большей приверженности пациента проводимой терапии.

ВЫВОДЫ

1. Терапия бронхиальной астмы средней степени тяжести комбинированным отечественным препаратом биастеном в течение 12 недель обеспечивает адекватный контроль над симптомами болезни у 84% больных согласно критериям вПЧА; хороший контроль у 71,9% и удовлетворительный контроль у 21,9% больных - согласно критериям Е.Ва1ешап.

2. При комбинированной терапии бенакорт+сальбен бронхиальной астмы средней степени тяжести адекватный контроль симптомов достигнут у 80% больных согласно критериям США; хороший контроль у 70% и удовлетворительный у 23,3% больных - по критериям Е.Ва1етап. Существенных различий в клинической эффективности при обоих способах лечения бронхиальной астмы выявлено не было.

3. Терапия комбинированным отечественным препаратом биастеном в такой же степени как и терапия бенакорт+сальбен в течение 12 недель приводит к существенному (р<0,01) уменьшению оксидативного стресса в эритроцитах больных бронхиальной астмой за счет снижения уровня метгемоглобина, свободных радикалов и повышения уровня основного внутриклеточного антиоксиданта супероксиддисмутазы.

4. Комплексная терапия отечественными ингаляционными противоастматическими препаратами достоверно (р<0,01) улучшает качество жизни больных бронхиальной астмой. Терапия комбинированным препаратом биастеном к концу 12 недели приводит к достоверно (р<0,01) более выраженному улучшению качества жизни, преимущественно за счет улучшения эмоционального тонуса - на 42%, по

сравнению с комбинированной терапией бенакортом и сальбеном - на 26% от исходных значений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: В результате проведенных нами исследований установлено, что терапия отечественными ингаляционными противоастматическими препаратами: комбинированным препаратом биастеном, содержащим будесонид и «

сальбутамола гемисукцинат, и комбинированная терапия будесонвдом (бенакортом) и сальбутамолом (сальбеном) позволяет добиться контроля бронхиальной астмы у большинства больных. Хорошая клиническая *

эффективность и безопасность отечественных ингаляционных противоастматических препаратов расширяет возможности терапии и способствует оптимизации лечения больных бронхиальной астмой, улучшению качества жизни этой категории больных. Данные препараты являются препаратами выбора при поведении комплексной терапии БА.

Рекомендовано определение уровня метгемоглобина и супероксиддисмутазы в эритроцитах до и после курса лечения бронхиальной астмы, которые могут служить чувствительным маркером клинической эффективности.

Оценка качества жизни с использованием специального вопросника AQLQ позволяет получить достоверную оценку эффективности проводимой терапии бронхиальной астмы и рекомендуется для внедрения в практическое здравоохранение.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кузьмина, C.B. Роль окиси азота в патогенезе заболеваний бронхолегочной системы / C.B. Кузьмина // Север-человек: проблемы * сохранения здоровья: Матер. Всерос. конф. с междунар. участием,

посвящ. 25-летию ГУ НИИ мед. пробл. Севера СО РАМН (2-4 октября 2001г.). - Красноярск, 2001. - С. 212-213.

2. Колпакова, А.Ф. Сравнительная оценка качества жизни больных бронхиальной астмой при лечении ингаляционными глюкокортикостероидами / А.Ф. Колпакова, C.B. Кузьмина, JI.B. Лихачева // Пульмонология. - 2002. - Приложение. - С. 138.

3. Колпакова, Л.Ф. Качество жизни у больных с бронхиальной астмой, проживающих в крупном промышленном центре Сибири / А.Ф. Колпакова, C.B. Кузьмина // Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека: Матер. I Всерос. конф. с междунар. участием. -Новосибирск, 2002. - С. 93-94.

4. Кузьмина, C.B. Оценка эффективности контроля бронхиальной астмы биастеном / C.B. Кузьмина, А.Ф. Колпакова // Фармакотерапия, диагностика и реабилитация в клинике внутренних болезней: Матер, первого Сиб. Конгр. «Человек и лекарство». - Красноярск, 2003. - Том I.

С. 110-111.

5. Кузьмина, C.B. Контроль симптомов бронхиальной астмы с использованием одного ингалятора / C.B. Кузьмина, А.Ф. Колпакова // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири: Матер, итог. конф. ГУ НИИ мед. пробл. Севера СО РАМН. - Красноярск, 2003. С. 267-269.

6. Колпакова, А.Ф. Контроль бронхиальной астмы с использованием одного ингалятора / А.Ф. Колпакова, C.B. Кузьмина // Пульмонология. -2003. -Приложение. - С. 190.

7 Колпакова, А.Ф. Качество жизни больных бронхиальной астмой при лечении биасеном / А.Ф. Колпакова, C.B. Кузьмина // Пульмонология. -2003.-Приложение. - С.191.

8. Кузьмина, C.B. Качество жизни у больных бронхиальной астмой / C.B. Кузьмина, А.Ф. Колпакова // Актуальные вопросы здравоохранения и медицинской науки: Сб. науч. тр. - Красноярск, 2003. - Вып. III. - С. 125129.

9. Колпакова, А.Ф. Оксидативный стресс как один из механизмов обострения бронхиальной астмы / А.Ф. Колпакова, C.B. Кузьмина // «Якутия - 2003»: Тез. докл. X Рос,- яп. междунар. мед. симп. - Якутск, 2003. - С. 206-207.

1 О.Кузьмина, C.B. Достижение контроля бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов при лечении отечественным комбинированным препаратом биастеном /C.B. Кузьмина, А.Ф. Колпакова // Фармакотерапия, диагностика и реабилитация в клинике внутренних

болезней: Матер, второго Сиб. конгр. «Человек и лекарство». -Красноярск, 2004. - С. 25-30.

П.Кузьмина, C.B. Оценка эффективности и безопасности лечения бронхиальной астмы комбинированным препаратом биастеном / C.B. Кузьмина, А.Ф. Колпакова // Сиб. мед. журн. - 2004. - № 2. - С. 33 - 35.

12.Kolpakova, A.F. Inhaled corticosteroids and ß2-agonists reduced imbalance in the cellular redox status in patients with bronchial asthma / A.F. Kolpakova, S.V. Kuzmina, N.G. Maksimov // Eur. Respir. J - 2004. - Vol. 24 (Suppl. №48). - P. 508.

13.Колпакова, А.Ф. Транскрипционный фактор NF-kB играет ключевую роль в регуляции генов, участвующих в иммунных и воспалительных реакциях / А.Ф. Колпакова, C.B. Кузьмина, Ф.А. Колпаков // Дни иммунологии в Красноярском крае: Метаболические механизмы иммунореактивности: Матер. Вссрос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Красноярск, 2004.-С. 34-36.

14 Колпакова, А.Ф. Роль оксидативного стресса с патогенезе хронического обструктивного синдрома / А.Ф. Колпакова, C.B. Кузьмина // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири: Матер, итог, конф. ГУ НИИ мед. пробл. Севера СО РАМН. - Красноярск, 2004. - С. 3132.

15. Отечественные ингаляционные препараты для лечения бронхиальной астмы: Метод, рекомендации для терапевтов, врачей общ. практики и студентов старших курсов мед. ВУЗов / Сост. Л.Ф. Колпакова, C.B. Колесова; Краснояр. мед. акад., НИИ мед. проблем Севера СО РАМН. -Красноярск, 2005. - 12 с.

Автор выражает искреннюю благодарность кандидату физико-математических наук Максгшову Н.Г. за оказанную помощь в проведении исследовательских работ.

Список сокращений

БА- бронхиальная астма

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

КАТ - каталаза

КЖ - качество жизни

МЕТ - метгемоглобин

ОАОС - оксидант-антиоксидантная система

ОФВ| - объем форсированного выдоха за 1 -ю секунду

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ПФМ - пикфлоуметрия

СОД - супероксиддисмутаза

СР - свободные радикалы

ТФ - трансферрин

У.е. - условные единицы

ФВД - функция внешнего дыхания

ЦП - церулоплазмин

ЭПР - электронный парамагнитный резонанс AQLQ - Asthma Quality Life Questionnaire GINA - Global Initiative for Asthma

*

п

Заказ№ И/О^/О^. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Новые компьютерные технологии», г. Красноярск, ул. К. Маркса, 62-120, тел. 26-34-92, Лицензия ПЛД №48-49 от 16.04.97 г.

РНБ Русский фонд

2005-4 46235

ti ДПР 2005 - .

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Бронхиальная астма (БА) является распространенным, пока неизлечимым хроническим заболеванием органов дыхания, и категория больных БА неуклонно растет во всех промышленно развитых странах, в том числе и Российской Федерации [66]. Поэтому основной целью лечения больных БА является достижение контроля над симптомами заболевания. Эпидемиологическими исследованиями AIRE, AIA, AIRCEE показано, что, несмотря на внедрение новых противоастматических препаратов, приблизительно у 70% больных симптомы заболевания остаются. Проведенные многочисленные клинические испытания, доказали большую эффективность комбинированного использования ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) с (32-агонистами перед удвоением дозы стероидов [52, 92, 124, 142, 153, 167, 242, 281]. Установлена высокая эффективность комбинированной терапии ИГКС с пролонгированными бета-2-агонистами при отсутствии контроля над бронхиальной астмой [78, 92, 165].

Сейчас на российском рынке представлены два основных импортных препарата комбинированного действия: сочетание флутиказона пропионата и сальметерола ксинафоата в одном ингаляторе (Серетид Мультидиск), будесонида и формотерола (Симбикорт Турбухалер). Подтверждена их высокая эффективность и безопасность при лечении БА [17, 40, 65]. Однако широкое применение импортных комбинированных противоастматических препаратов ограничено высокой стоимостью. Всероссийским научным центром по безопасности биологически активных веществ и ЗАО «Пульмомед» под руководством академика А.Г. Чучалина разработан отечественный комбинированный препарат биастен, содержащий будесонид, сальбутамола гемисукцинат и бензоат натрия в одном ингаляторе. Изучается эффективность и безопасность лечения этим препаратом бронхиальной астмы [38, 55]. Однако пока ряд аспектов терапии больных БА биастеном недостаточно изучен. Так, остаются неизученными, возможность контроля симптомов БА и влияние его на качество жизни (КЖ) этой категории больных.

Поскольку БА является полиэтиологическим заболеванием, не имеющим в ряде случаев этиотропной терапии, а только патогенетическую, то для достижения оптимальных терапевтических результатов важным является понимание патогенетических основ заболевания. В настоящее время многие исследователи отводят ведущую роль в патогенезе БА дисбалансу в оксидант-антиоксидантной системе (ОАОС) с преобладанием' свободно-радикальных реакций [4, 47, 70, 100]. Также установлено, что антиастматический эффект ингаляционных кортикостероидов и (32"агонистов опосредован взаимодействием глюкокортикостероидных рецепторов- и провоспалительных транскрипционных факторов, в частности NF-kB и АР-1, которые являются редоксчувствительными [90; 172, 249, 266, 278]. В литературе имеются немногочисленные и противоречивые данные о влиянии терапии бронхиальной астмы на систему оксидант-антиоксидант [41, 152, 279].

В свете изложенного комплексное изучение возможности контроля бронхиальной астмы новым отечественным комбинированным препаратом, влияния комбинированной терапии на важное патогенетическое звено -оксидативный стресс, оценка качества жизни пациентов являются актуальными и соответствуют требованиям практической медицины.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценить клинико-патогенетическую эффективность терапии бронхиальной астмы средней степени тяжести отечественным ингаляционным комбинированным препаратом, содержащим будесонид и сальбутамола гемисукцинат (биастеном) и сравнить с комбинированной терапией отечественными ингаляционными формами будесонида (бенакорта) и сальбутамола (сальбена).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить клиническую эффективность терапии бронхиальной астмы средней степени тяжести отечественным комбинированным препаратом биастеном.

2. Оценить эффективность контроля бронхиальной астмы средней степени тяжести при комбинированной терапии отечественными препаратами бенакорт плюс сальбен и сравнить ее с терапией комбинированным препаратом биастеном.

3. Изучить влияние на систему оксидант-антиоксидант комбинированной терапии отечественными противоастматическими препаратами больных бронхиальной астмой средней степени тяжести.

4. Изучить влияние отечественных ингаляционных противоастматических препаратов на качество жизни больных бронхиальной астмой средней степени тяжести.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено комплексное сравнительное клинико-патогенетическое изучение возможности контроля бронхиальной астмы средней степени тяжести с использованием отечественного комбинированного препарата (биастена) и комбинированной терапии отечественными ингаляционными препаратами будесонидом (бенакортом) и сальбутамола гемисукцинатом (сальбеном).

Впервые проведено сравнительное изучение качества жизни больных на фоне лечения новым отечественным комбинированным препаратом биастеном и комбинированной терапии отечественными ингаляционными формами будесонида (бенакорта) и сальбутамола (сальбена).

Получены новые данные об особенностях оксидантного статуса больных бронхиальной астмой на фоне комбинированной терапии отечественными ингаляционными препаратами в течение 12 недель. Доказано уменьшение оксидативного стресса в крови пациентов при достижении контроля симптомов бронхиальной астмы при лечении отечественными ингаляционными препаратами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. В результате проведенных исследований показана возможность контроля БА и улучшения качества жизни при лечении отечественным комбинированным препаратом биастеном и комбинированной терапии будесонидом (бенакортом) в сочетании с сальбутамола гемисукцинатом (сальбеном) у большинства больных. Применение отечественных ингаляционных противоастматических препаратов оптимизирует и расширяет возможности терапии БА в условиях лечебно-профилактических учреждений.

Снижение уровня метгемоглобина и повышение содержания супероксиддисмутазы в эритроцитах на фоне комбинированной терапии могут служить чувствительным: маркером клиническойоффективности'.

Оценка качества жизни с использованием.специального опросника AQLQ позволяет получить достоверную оценку эффективности проводимой терапии и рекомендуется для внедрения.в практическое здравоохранение.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Терапия бронхиальной астмы отечественным ингаляционным комбинированным препаратом, содержащим будесонид и сальбутамола гемисукцинат (биастеном) внедрена в работу пульмонологического отделения дорожной больницы г. Красноярска, железнодорожной поликлиники г. Красноярска, городской поликлиники №7. Результаты выполненных исследований по использованию отечественных противоастматических препаратов для контроля БА включены в программы обучения студентов и курсантов кафедры поликлинической терапии и семейной медицины Красноярской государственной медицинской академии.

Разработаны методические рекомендации для терапевтов, врачей общей практики, студентов старших курсов медицинских вузов, интернов и ординаторов «Отечественные ингаляционные препараты для лечения бронхиальной астмы».

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ. Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской конференции' с международным участием, посвященной 25-летию НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН (2-4 октября 2001 г.). Красноярск, 2001; 5-ом конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». Москва, 2002; 1-ой Всероссийской конференции с международным участием "Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека". Новосибирск, 2002; XII, XIII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания. Москва, 2002, СПб., 2003; Краевом научно-медицинском обществе терапевтов. Красноярск, 2003; Первом и втором Сибирских конгрессах «Человек и лекарство». Красноярск, 2003, 2004; итоговой конференции ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН. Красноярск, 2003; X Российско-Японского международного медицинского симпозиума «Якутия-2003». Якутск, 2003; 14-м ежегодном конгрессе Европейского Респираторного общества. Глазго, Великобритания, 2004.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

В результате проведенных нами исследований установлено, что терапия отечественными ингаляционными противоастматическими препаратами: комбинированным препаратом биастеном, содержащим будесонид и сальбутамола гемисукцинат, и комбинированная терапия будесонидом (бенакортом) и сальбутамолом (сальбеном) позволяет добиться контроля бронхиальной астмы у большинства больных. Хорошая клиническая эффективность и безопасность отечественных ингаляционных противоастматических препаратов расширяет возможности терапии и способствует оптимизации лечения больных бронхиальной астмой, улучшению качества жизни этой категории больных. Данные препараты являются препаратами выбора при поведении комплексной терапии БА.

Рекомендовано определение уровня метгемоглобина и супероксиддисмутазы в эритроцитах до и после курса лечения бронхиальной астмы, которые могут служить чувствительным маркером клинической эффективности.

Оценка качества жизни с использованием специального вопросника AQLQ позволяет получить достоверную оценку эффективности проводимой терапии бронхиальной астмы и рекомендуется для внедрения в практическое здравоохранение.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Применение комбинированного отечественного ингаляционного препарата биастена и комбинированная терапия будесонидом (бенакорт) и сальбутамола гемисукцинатом (сальбен) обеспечивает хороший контроль над симптомами бронхиальной астмы средней степени тяжести у большинства больных.

2. Комбинированная терапия отечественными ингаляционными противоастматическими препаратами в течение 12 недель способствует уменьшению оксидативного стресса в крови пациентов.

3. Использование комбинированного препарата биастена в большей степени улучшает качество жизни, чем комбинированная терапия бенакорт и сальбен.

ПУБЛИКАЦИИ: по теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок и 23 таблицы. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы и четырех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 71 работу отечественных и 227 зарубежных авторов.

выводы

1. Терапия бронхиальной астмы средней степени тяжести комбинированным отечественным препаратом биастеном в течение 12 недель обеспечивает адекватный контроль над симптомами болезни у 84% больных согласно критериям GINA; хороший контроль у 71,9% и удовлетворительный контроль у 21,9% больных - согласно критериям E.Bateman.

2. При комбинированной терапии бенакорт+сальбен бронхиальной астмы средней степени тяжести адекватный контроль симптомов достигнут у 80% больных согласно критериям GINA; хороший контроль у 70% и удовлетворительный у 23,3% больных - по критериям E.Bateman. Существенных различий в клинической эффективности при обоих способах лечения бронхиальной астмы выявлено не было.

3. Терапия комбинированным отечественным препаратом биастеном в такой же степени как и терапия бенакорт+сальбен в течение 12 недель приводит к существенному (р<0,01) уменьшению оксидативного стресса в эритроцитах больных бронхиальной астмой за счет снижения уровня метгемоглобина, свободных радикалов и повышения уровня основного внутриклеточного антиоксиданта супероксиддисмутазы.

4. Комплексная терапия отечественными ингаляционными противоастматическими препаратами достоверно (р<0,01) улучшает качество жизни больных бронхиальной астмой. Терапия комбинированным препаратом биастеном к концу 12 недели приводит к достоверно (р<0,01) более выраженному улучшению качества жизни, преимущественно за счет улучшения эмоционального тонуса - на 42%, по сравнению с комбинированной терапией бенакортом и сальбеном - на 26% от исходных значений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы взгляды на то, какой должна быть современная терапия БА, претерпели существенные изменения. В настоящее время целью терапии бронхиальной астмы стал эффективный контроль над заболеванием. До сих пор не существует единого мнения о том, какие симптомы и как часто могут отмечаться у больного с адекватным контролем над БА. Мнение исследователей не всегда беспристрастно: в странах с государственным финансированием здравоохранения авторы руководств, как правило, допускают большее число ночных и дневных симптомов, конечно, при отсутствии госпитализаций и пропусков на работу [102, 111, 112, 164]. Первым исследованием, отвечающим на главный вопрос - достижимы ли цели лечения БА, сформулированные авторами в GINA 2002 было исследование GOAL [111]. Данное исследование убедительно доказало, что комбинированная терапия (серетидом) позволяет добиться полного контроля над БА у большинства больных.

Преимущества комбинированной терапии, по сравнению с повышением доз ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания показаны в различных исследованиях [55, 65, 71, 92], и принята ступенчатая терапия бронхиальной астмы с учетом тяжести заболевания [1, 52, 164]. Однако ряд аспектов комбинированной терапии не совсем ясен, в частности практически не изучена возможность контроля над бронхиальной астмой при терапии комбинированным отечественным препаратом биастеном, содержащим в одном ингаляторе будесонид и сальбутамола гемисукцинат.

В результате проведенного нами сравнительного изучения эффективности контроля БА как при терапии комбинированным препаратом биастеном, так и при комбинации будесонид+сальбутамола гемисукцинат установлено, что у большинства больных был достигнут адекватный контроль БА, согласно критериям GINA 2002 (84% и 80% соответственно). Согласно критериям Е. Bateman (2001) «хороший контроль» был достигнут у 72% и 70% больных при лечении биастеном и бенакортом с сальбеном соответственно; оптимальный контроль не был получен ни у одного больного. Наилучшие результаты контроля БА были получены к концу 12-ой недели при обоих вариантах терапии, что согласуется с данными литературы, подтверждающие необходимость длительного противоастматического лечения [17, 52, 163, 164].

Поскольку БА является полиэтиологическим заболеванием, не имеющим в большинстве случаев этиотропной терапии, а только патогенетическую, то для достижения оптимальных терапевтических результатов важным является продолжение исследований по изучению патогенетических основ заболевания. В настоящее время многие исследователи отводят ведущую роль в патогенезе БА дисбалансу в оксидант-антиоксидантной системе (ОАОС) с преобладанием свободно-радикальных реакций [4, 47, 70, 100]. Также установлено, что антиастматический эффект ингаляционных кортикостероидов и |32-агонистов опосредован взаимодействием глюкокортикостероидных рецепторов и провоспалительных транскрипционных факторов, в частности NF-kB и АР-1, которые являются редоксчувствительными [90, 172, 249, 266, 278]. В литературе имеются немногочисленные и противоречивые данные о влиянии терапии бронхиальной астмы на систему оксидант-антиоксидант [41, 152, 279].

Результаты наших исследований подтвердили наличие выраженного оксидативного стресса в крови больных бронхиальной астмой средней степени тяжести при отсутствии контроля над симптомами астмы. У этих больных изначально имелось значительное повышение уровня метгемоглобина и свободных радикалов по сравнению со здоровой контрольной группой (р<0,05), на фоне снижения основных антиоксидантов как плазмы (трансферрин, церулоплазмин), так и эритроцитов (СОД, каталазы, р<0,05).

В литературе существуют противоречивые данные о содержании основного внутриклеточного антиоксиданта супероксиддисмутазы у больных БА. Так, Kurosawa М. et al. (1993); Nadeem A. et al. (2003) в крови больных БА отметили повышение уровня СОД; Abdullaev S.F. (2003); Andreadis А.А. et al. (2003), Fenech A.G., Ellul-Micallef R. (1998); Tekin D. et al. (2000) - снижение уровня СОД. Hanta I. (2003); Powell C.V. et al. (1994); Wood L.G. et al. (2000) не обнаружили отклонений от нормы в уровне СОД у больных БА. Данный разброс показателей, возможно, связан с различными методиками определения супероксиддисмутазы, с разной их чувствительностью, специфичностью, с отсутствием дифференцированного подхода к изоформам СОД.

Нами определялась CuZn-содержащая СОД, локализованная в цитозоле клеток и хорошо регистрируемая ЭПР методом. Ее значения были значительно снижены у всех больных БА до начала комбинированной терапии, но большее снижение уровня СОД отмечалось у больных с эндогенной формой астмы (р<0,05).

Мы установили низкое соотношение церулоплазмина к трансферрину (коэффициент ЦП/ТФ), свидетельствующее о снижении антиокислительной способности плазмы крови. При этом у больных с экзогенной формой астмы отмечались более высокие показатели оксидантной активности крови: значительно был повышен уровень метгемоглобина и уровень свободных радикалов, по сравнению с эндогенной формой бронхиальной астмы, что согласуется с данными литературы [32].

Таким образом, полученные нами данные о состоянии оксидант-антиоксидантной системы у больных БА на фоне отсутствия контроля над симптомами болезни, говорят о наличии выраженного оксидативного дисбаланса в крови этих пациентов.

Проведенное исследование ЭПР-характеристик крови этих больных через 12 недель терапии биастеном (1-ая группа) и комбинированной терапией бенакорт+сальбен (2-ая группа) показало достоверное (р<0,05) уменьшение дисбаланса в системе оксидант-антиоксидант этих больных на фоне достижения хорошего контроля над симптомами бронхиальной астмы. Так, через 12 недель терапии, как в 1-ой, так и во 2-ой группе достоверно уменьшился уровень метгемоглобина и свободных радикалов (р<0,05) и увеличился уровень СОД; и каталазы (р<0,05).

Полученные нами данные об увеличении уровня СОД и каталазы в результате комбинированной терапии БА несколько отличаются от данных литературы. Так, исследования, проведенные Варшавским Б. Я. и соавт. (2003) не выявили значимого увеличения уровня; СОД и каталазы у больных с БА средней: степени тяжести после 20 дней терапии бенакортом в суточной дозе 800 мкг. Также не было выявлено положительной динамики в уровне СОД на фоне терапии, проводимой в течение 2-х месяцев ингаляционными глюкокортикостероидами в исследованиях Fenech A.G., Ellul-Micallef R. (1998) и Rascu A. et al. (1998). Мы предполагаем, что отсутствие адекватного контроля над симптомами бронхиальной астмы объясняет отсутствие значимого улучшения в уровнях СОД и каталазы при лечении БА. Наши результаты показали повышение уровней СОД и каталазы к концу 12 недели терапии биастеном и комбинированной терапии бенакорт+сальбен на фоне достижения хорошего контроля над заболеванием у этих больных. Полученное достоверное снижение уровня метгемоглобина и свободных радикалов (р<0,05) при двух изучаемых режимах терапии к концу 12-ой недели согласуется с данными литературы [279], где также показано уменьшение оксидантного статуса крови на фоне проводимого лечения (флутиказон).

Результаты наших исследований показали, что при комбинированной терапии отечественными противоастматическими препаратами не удалось достичь нормализации показателей оксидант-антиоксидантного статуса эритроцитов к концу лечения. Кроме того, проводимая терапия не повлияла на антиоксидантную способность плазмы крови: уровни церулоплазмина и трансферрина остались без изменений. Таким образом, полученные нами результаты исследований подтверждают литературные данные о стойком присутствии оксидативного стресса в плазме крови больных БА [240, 247, 287].

Анализ оксидант-антиоксидантного статуса при двух изучаемых фармакологических режимах терапии не выявил существенных различий между ними: изменения в эритроцитарной фракции крови на фоне лечения биастеном носили такой же характер, как и при комбинированной терапии бенакорт+сальбен.

Таким образом, полученные нами результаты, согласуются с данными литературы [100, 113, 267] о том, что сохраняющийся дисбаланс в оксидантном статусе на фоне клинической ремиссии заболевания способствует поддержанию хронического воспалительного процесса при астме, создавая благоприятные условия для усиления свободнорадикальных реакций и поддержания ситуации i готовности к обострению. Мы разделяем точку зрения Солонго Б. и соавт. (2004), что более выраженное снижение антиоксидантной активности плазмы и эритроцитов крови при эндогенной астме согласуется с более торпидным и прогрессирующим клиническим течением при этой форме астмы.

Анализ качества жизни пациентов с бронхиальной астмой средней степени тяжести по данным вопросника AQLQ показал как общее снижение суммарного показателя качества жизни, так и снижение качества жизни по отдельным ее составляющим, до проведения комбинированной терапии, что согласуется с результатами многоцентровых исследований [36, 64].

При терапии биастеном (в 1-ой группе) и терапии бенакорт+сальбен (во 2-ой группе) отмечалось достоверное улучшение КЖ пациентов уже на 4-ой неделе терапии (р<0,05) по всем доменам вопросника. Однако сравнительный анализ двух изучаемых режимов показал, что терапия биастеном дает более высокие показатели КЖ на этом этапе (4-ая неделя исследования), по сравнению с комбинированной терапией бенакорт+сальбен. Наилучшие показатели КЖ как в 1-ой, так и во 2-ой группе наблюдаются к концу 12-ой недели терапии на фоне достижения хорошего контроля над симптомами заболевания. Так к концу 12-ой недели значительно уменьшаются ограничения в сфере активности, выраженность симптомов Б А в 1-ой и 2-ой группе (без существенного различия в группах). Но, однако, на фоне приема биастена к концу 12-ой недели терапии в 1-ой группе отмечаются более высокие показатели в суммарном качестве жизни (82 % от должных величин) по сравнению со 2-ой группой, где использовалась комбинированная терапия бенакорт+сальбен (73% от должных величин), преимущественно за счет большего повышения эмоционального тонуса в 1-ой группе (эмоциональный тонус увеличился на 42 % от исходного), в то время как в группе сравнения уровень эмоций повысился на 26 % от исходных значений. Не было получено существенных различий в области сферы ограничения активности, сферы симптомов и сферы влияния факторов окружающей среды на фоне 2-х применяемых режимов терапии - биастеном и бенакорт+сальбен.

Таким образом, комбинированный отечественный препарат биастен, содержащий в одном ингаляторе будесонид и сальбутамол гемисукцинат, приводит к более высокому суммарному повышению качества жизни больных с Б А средней степени тяжести к концу 12-ой недели терапии по сравнению с раздельным использованием его составляющих (бенакорт+сальбен), преимущественно за счет более выраженного повышения эмоционального тонуса. Это, возможно, связано с меньшим количеством ингаляций, что способствует лучшему достижению комплаентности врача и пациента и большей приверженности к проводимой терапии.

Результаты наших исследований согласуются с литературными данными, о том, что терапия комбинированными препаратами (симбикорт, серетид) способствует эффективному контролю БА и значительно улучшает качество жизни больных астмой [17, 64, 111].

Проведенное нами исследование продемонстрировало хорошую клинико-патогенетическую эффективность, подтвердило безопасность отечественного ингаляционного комбинированного препарата биастена у больных бронхиальной астмой средней степени тяжести, что позволило достичь «хорошего» контроля у большинства больных к концу 12-ой недели терапии. Сравнительное изучение терапии биастеном с комбинированной терапией бенакорт+сальбен не выявило существенных различий в клинической эффективности, возможности контроля над БА и влиянии на систему оксидант-антиоксидант при обоих способах лечения. Терапия комбинированным препаратом биастеном к концу 12 недели приводит к достоверно (р<0,01) более выраженному улучшению качества жизни, преимущественно за счет улучшения эмоционального тонуса, по сравнению с комбинированной терапией бенакорт+ сальбен.