Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Комплексное лечение и профилактика пиодермий с использованием кислородно-озоновой смеси и иммуномодулятора "Галавит"

На правах рукописи

Мохаммед Дана

Комплексное лечение и профилактика пиодермий с использованием кислородно-озоновой смеси и иммуномодулятора «Галавит»

14.00 11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□озововви

МОСКВА - 2007

003060880

Работа выполнена в Московской медицинской академии им И М Сеченова

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, доцент

Халдин Алексей Анатольевич Кошелева Ирина Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор кафедры кожных и венерических болезней Государственного института Усовершенствования врачей министерства

Обороны российской федерации Соколова Татьяна Вениаминовна

Доктор медицинских наук, Заведующая лабораторией физико-химических и генетических основ дерматологии Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии

Российской Академии наук Корсунская Ирина Марковна

Ведущее учреждение: Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится «-/0.0$ » 2007 года в 13 часов на заседании диссертационного Совета Д 208 040 10 при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им И М Сеченова Росздрава по адресу 119992, Москва, ул Трубецкая, 8 стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им ИМ Сеченова (117998, Москва, Нахимовский бульвар, д 49) Автореферат разослан «Й_» О б 2007 г

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 208 040 10 доктор медицинских наук,

профессор Эрдес Светлана Ильинична

Общая характеристика работы Введение

Пиодермии занимают значительную часть в общей структуре заболеваний кожи Особенности течения пиодермий, их тяжесть и склонность к рецидивированию обусловлена как свойствами бактериального агента, так и состоянием местного и общего иммунитета макроорганизма (Иванов OJI и соавт, 2002, Chiller К, Selkin В 2001) Для лечения пиодермий традиционно применяются антибактериальные препараты Их частое использование ведет к появлению устойчивых штаммов микроорганизмов Это наряду с общим снижением иммунорезистентности населения, диктует необходимость внедрения в практику методов, увеличивающих эффективность комплексной терапии Важной проблемой является принцип выбора иммунокорректора в зависимости от индивидуальных клинико-иммунологических особенностей дерматоза При развитии хронической пиодермии необходимо помнить о возможности наличия аутоиммунопатологии (Е Н Волкова, Ю С Бутова и др , 2004) В то же время введение в схему терапии иммуномодуляторов не всегда эффективно, поскольку иммунокомпетентные клетки и продукция ими эффекторов находятся в состоянии истощения Их стимуляция лекарственным препаратом, основным действием которого является активирование тех или иных иммунных реакций, не всегда приводит к желаемому результату Нередко инициируется иммунный процесс (Лебедев К. А, Понякина И Д, 2003) В связи с этим большой интерес представляет использование физиотерапевтических методов коррекции Они не обладают выраженным стимулирующим действием на иммунную систему при наличии физиологического эффекта, идентичного действию факторов противомикробной резистентности макроорганизма Одним из таких универсальных методов является системная озонотерапия, (СОТ) В арсенал терапевтических средств необходимо также включать препараты, осуществляющие подавление выработки провоспалительных цитокинов, которые при гиперпродукции оказывают выраженное альтерационное действие на ткани макроорганизма

Препаратом, отвечающим этим двум требованиям, является галавит, производное фталгидрозида

Возникновение хронической пиодермии обусловлено не только свойствами возбудителя, но и состоянием макроорганизма Общеизвестно, что сопутствующие заболевания существенно изменяют течение пиодермии и требуют коррекции существующих схем лечения Изучение эффективности нового иммуномодулятора перспективно в лечении пиодермий на фоне сопутствующей патологии.

Оценка эффективности СОТ и галавита в лечении хронических пиодермий с учетом оценки напряженности иммунного ответа, спектра сопутствующих заболеваний является одной из составляющих повышения эффективности терапии.

Цель исследования:

Разработать дифференцированный подход к ведению больных хроническими пиодермиями на основании клинико-иммунологического обследования пациентов

Задачи исследования: 1. Определить состояние фагоцитарной функции (НСТ тест), количественные уровни основных иммунокомпетентных клеток. СОЗ+, С04+, СР8+, ИРИ, СБ 1б+, С020+ у пациентов с хроническими пиодермиями

2 Оценить состояние цитокинового статуса - показатели ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-б - у пациентов с хроническими пиодермиями

3 Оценить эффективность системной озонотерапии и галавита в лечении хронических пиодермий

4 Проанализировать зависимость эффективности методов терапии от сопутствующих заболеваний у больных хроническими пиодермиями,

5. Разработать дифференцированный подход к лечению обострений и вторичной профилактике хронических пиодермий с учетом клинико-иммунологических данных

Научная новизна

Впервые установлено, что применение системной озонотерапии (СОТ) и «Галавита» (в дополнение к пероральной антибиотикотерапии) оказывает сопоставимое по эффективности действие при лечении хронических пиодермии и способствует достоверному сокращению числа рецидивов и сокращению срока регресса клинических проявлений пиодермий

Впервые показано, что СОТ демонстрирует максимальную эффективность при сохранении индуцированной продукции ФНО-альфа и ИЛ-4 (отсутствие высокой спонтанной продукции, умеренном понижении индекса стимуляции НСТ. Впервые показано что «Галавит» более эффективен на фоне истощения индуцированной (и высокой спонтанной) продукции данных провоспалительных цитокинов (ФНО-а и/с 6,7+4,6, ИЛ-4 и/с 11,5+6,5) и резком снижении индекса стимуляции НСТ(на 54,2+3,7%)

Впервые установлено, что степень эффективности СОТ и «Галавита» зависит от наличия сопутствующих заболеваний «Галавит» более эффективен при сочетании пиодермии с хроническим колитом СОТа при развитии пиодермии на фоне атопического дерматита, а СОТф при наличии сахарного диабета II типа, хроническом пиелонефрите, ожирении 1-2 степени

Впервые показано, что при множественных диссеминированных очагах пиодермии более эффективна СОТф чем СОТа

Практическая значимость

На основании полученных в результате клинического и иммунологического обследования пациентов, а также результатов их лечения, разработан алгоритм выбора между «Галавитом» и СОТ, с учетом таких важных маркеров напряженности иммунного ответа как выработка провоспалительных цитокинов и уровень пероксидазной активности нейтрофилов Определена тактика выбора между «Галавитом» и СОТ с учетом наиболее часто сочетающихся с хроническими пиодермиями сопутствующих заболеваний

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в научную и учебную деятельность кафедры и клиники кожных и венерических болезней ММА им И М Сеченова, а также лечебную деятельность Тульского областного КВД

Основные положения, выносимые на защиту

1. СОТ максимально эффективна при сохранении индуцированной продукции ФНО-альфа и ИЛ-4 и умеренном понижении индекса стимуляции НСТ

2. «Галавит» максимально эффективен на фоне истощения индуцированной и высокой спонтанной продукции ФНО-альфа и ИЛ-4, резком снижении индекса стимуляции

3 СОТф более эффективна при наличии сахарного диабета 2-го типа, хроническом пиелонефрите, нарушении углеводного обмена 1 -2 степени, СОТа более эффективна на фоне атопического дерматита, «Галавит» более эффективен на фоне хронического колита.

4 Системная озонотерапия (СОТ) и галавит сопоставимые по эффективности, высокоэффективные методы лечения хронических пиодермий

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005 год), научно - практической конференции Рахмановские чтения в 2006 и 2007 году

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 108 страницах, иллюстрирована 10 таблицами и 18 рисунками Работа состоит из введения, литературного обзора, описания

материалов и методов, трех глав собственных данных, заключения, выводов и списка использованной литературы, который содержит 116 источников, в том числе 78 отечественных и 38 иностранных

Содержание работы

Материалы и методы

Материал получен при обследовании и лечении 96 пациентов в возрасте от 18 до 50 лет, мужчин 54 (56 %), женщин 42 (44 %) Спектр хронических пиодермии был представлен поверхностными и глубокими формами стрепто- и стафилодермий и стрепто-стафилодермиями Резко преобладали больные стафилодермиями (71 %). Фолликулит зарегистрирован в 31 случае, фурункулез

- в 24, гидраденит- в 12 реже диагностировались стрептодермии (20 %), в том числе стрептококковое импетиго у 8, рожистое воспеление - у 8, эктимы - у 4 отдельные пациенты имели вульгарное импетиго 9 (9 %) Распределение больных по давности заболевания показало, что 48 (50 %) из них болели от 2 до 4 лет, 17(17,7 %)-до2 лети 13 (13,5 %)-более4 лет У 18 (18, 75 %) больных заболевание зарегистрировано впервые. Практически у всех больных обострение заболевания наблюдалось не реже одного раза в 5 месяцев Значительная часть пациентов имела персистирующее течение заболевания, характеризующееся постоянным наличием высыпаний, медленным регрессом клинических проявлений и периодическим появлением новых очагов Сопутствующую соматическую патологию имели 82 (85,4 %) больных, в том числе хронических колит 22 (22,9 %), нарушения липидного обмена 1-2 степени

- 22 (22,9 %), сахарный диабет II типа - 17 (17,7 %), атопических дерматит - 14 (14,6 %), пиелонефрит - 6 (6,3 %)

Назначались антибактериальные препараты широкого спектра с учетом выявленной к ним чувствительности микрофлоры: макролидный ряд - фузидин натрия 0,5 г - 3 раза в сутки, азитромицин 0,25 г - 2 раза в сутки, цефалоспорины — зиннат 0,25 г - раза в сутки

Все пациенты были разделены на три опытные группы, соотвественно методикам лечения, и группу контроля Пациенты первой группы (24) в дополнение к антибиотикотерапии получали системную озонотерапию (СОТф + а/б). 200 мл озонированного физраствора (сОЗ-2 мг/л) вводили капельно в локтевую вену со скоростью 8-10 мл/мин Аппаратурное обеспечение осуществлялось с помощью медицинской озонаторной установки У OTA 60-01 «Медозон» (Москва) Количество процедур составляло 2-3 раза в неделю, на курс - 7-10 процедур

Второй группе (21 пациент) в дополнение к антибактериальной терапии проводили малую аутогемотерапию с озоном (аутогемоозонотерапия) 5-15мл крови из кубитальной вены перед реинфузией смешивали кислородно-озоновой смесью (сОЗ 5-20 мг/л) Курс лечения составлял 8-10 процедур с частотой 1-2 раза в неделю

Третьей группе (31 пациент) в дополнение к антибактериальной терапии назначались внутримышечные инъекции галавита (натриевая соль аминофтазина) (галавит + а/б). Препарат повышает функционально-метаболическую активность макрофагов и стимулирует микробицидную систему нейтрофильных гранулоцитов, обратимо на 6-8 часов ингибирует избыточный синтез фактора некроза опухолей, интерлейкина-1, активных форм кислорода и других провоспалительных цитокинов гиперактивированными макрофагами, определяющими степень воспалительных реакций Первые 5 инъекций производились ежедневно, последующие (N 10) - через день Курс лечения составлял в целом 15 инъекций и занимал 25 дней (один раз в день) Перед введением содержимое флакона (100 мг 5-амино-1,2,3,4 -тетрагидрофталазина -1,4-диона натриевой соли) разводили в 2-3 мл воды для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида За один раз внутримышечно вводилось все содержимое флакона

Контрольную группу составили пациенты четвертой группы (20 человек) Им проводилась только антибактериальная терапия

Оценка эффективности терапии осуществлялась по динамике клинических проявлений заболевания и продолжительности межрецидивного периода Здоровым считался больной при полном регрессе клинических проявлений заболевания- исчезновение субъективных симптомов (зуд, жжение, болезненность) и объективных симптомов (отек, гиперемия, пустулизация, образование гнойных корок, мокнутие, повышение температуры) заболевания Отсутствие рецидивов заболевания учитывалось в днях. Диспансерное наблюдение осуществлялось через 3, 6 и 12 месяцев после завершения курса терапии

Иммунологические методы обследования

Определение субпопуляций лимфоцитов проводили методом проточной цитофлуорометрии с использованием моноклональных антител к соотвествующим кластерам дифференцировки лимфоцитов (Хаитов Р М и др 1995) Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали на основании их поглощающей способности, в тесте с поглощением опсонизированных частиц Е coli Для оценки способности выработки активных форм кислорода нейтрофилами проводился HCT тест, основанный на способности нитросинего тетразолия восстанавливатся в диформазан, фиксирующегося на клеточной поверхности Для определения уровней интерлейкинов использован твердофазный иммуноферментный анализ в модификации «сэндвич метод»

Результаты исследования

Скорость разрешения клинических проявлений У пациентов первых трех групп регресс высыпаний наблюдался не ранее 7-го дня терапии, у большинства больных наблюдался к 8-9 дню терапии, в том числе у части пациентов срок регресса достигал 14-17 дня от начала прием антибиотиков и инъекций галавита или внутривенных капельных вливаний озонированного физраствора Регресс клинических проявлений при применении только антибиотикотерапии наступал не ранее 14 дня терапии, у большинства

пациентов имел место к 16 - 17 дню терапии, у части пациентов наступил к 21 дню.

Рисунок 1

Сравнительная скорость регресса клинических проявлений во всех

исследуемых группах

Рисунок 2

Частота рецидивов больных пиоермией при лечении с СОТф +а/б з

□ непрерывно-рецидивирующее течение 01 раз в 2 месяца И раз в 3 - 4 месяца В1 раз в 4 - 5 месяцев

после лечения

□ 12 месяцев нет рецидива В 6 месяцев нет рецидива ■ 3 месяца нет рецидива (Ш рецидив через 1-2 месяца

Данные рис. 2 свидетельствуют, что до начала терапии в I опытной группе (СОТф+а/б) у 12,5% (3) больных пиодермия имела непрерывное (перманентное) течение, у остальных (87,5%) - рецидивы наблюдались 1 раз в 2-5 месяцев После проведенной терапии почти у половины больных (10 или 42%) рецидивы отсутствовали в течение года, у 1/3 (7 или 29,1%) - в течение 6 месяцев

Рисунок 3

Частота рецидивов больных пиоермией при лечении с СОТа +а/б

О непрерывно-рецидивирующее

течение В1 раз в 2 месяца

■ 1 раз в 3 - 4 месяца

Ш1 раз в 4 ■ 5 месяцев

после лечения

□ 12 месяцев нет рецидива Нб месяцев нет рецидива ■ 3 месяца нет рецидива Ш) рецидив череа 1-2 месяца

На рис. 3 отчетливо видно, что до начала терапии во II опытной группе (СОФа+а/б) у 14,3% (3) больных пиодермия имела непрерывное течение, у остальных (85,7%) - рецидивы наблюдались 1 раз в 2-5 месяцев. После проведенной терапии, как и в I группе, почти у половины больных (9 или 42%) рецидивы отсутствовали в течение года, у 1/3 (7 или 30%) - в течение 6 месяцев

Рисунок 4

Частота рецидивов больных пиоермией при лечении галавит +а/б

5

до лечения

7 после лечения

□ непрерывно-рецидивирующее

течение 01 раз в 2 месяца

012 месяцев нет рецидива В 6 месяцев нет рецидива ■ 3 месяца нет рецидива Шрецидив чере» 1 - 2 месяца

Ш1 раз в 3 - 4 месяца

Ш1 раз в 4 - 5 месяцев

Данные рис. 4 показывают, что до начала терапии во III опытной группе (галавит+а/б) у 16% (5) больных пиодермия имела непрерывное течение, у остальных (84%) - рецидивы наблюдались 1 раз в 2-5 месяцев После проведенной терапии более, чем в 1/3 случаев (12 или 39%) рецидивы отсутствовали в течение года, у 1/4 (7 или 22,6%) - в течение 6 месяцев.

Данные рис. 5 свидетельствуют, что до начала терапии в контрольной группе больных (лечение только а/б) у 15% (5) больных пиодермия имела непрерывное течение, у остальных (85%) рецидивы наблюдались 1 раз в 2-5 месяцев После лечения удлинения ремиссии до года не было ни в одном случае и только у 4 (20%) больных ремиссия составила 6 месяцев

Различий в продолжительности межрецидивного периода после проведенной терапии во всех опытных группах не выявлено (р>0,05) Их отсутствие в течение 1-3 месяцев наблюдалось у 29,9% (I опытная группа), 28% (II), 38,8% (1П) больных В контрольной группе этот показатель был значительно выше (80%), достоверно отличаясь от опытных групп (р<0,05)

Рисунок 5

Частота рецидивов больных пиоермией при лечении а/б 4 3 0 4

□ непрерывно-рецидивирующее

течение В1 раз в 2 месяца

ш 1 раз в 3 - 4 месяца

пп 1 раз в 4 - 5 месяцев

□ 12 месяцев нет рецидива О б месяцев нет рецидива Ш 3 месяца нет рецидива Щ| рецидив через 1-2 месяца

Резюмируя данные о частоте рецидивов до и после проведенной терапии у больных 3 опытных групп по сравнению с контрольной, можно заключить, что терапевтическая эффективность комплексной терапии с включением в нее системной озонотерапии и галавита достоверно (р<0,05) выше, чем при использовании только антибиотиков С другой стороны, системная озонотерапия, использованная по двум методикам (СОТф и СОТа), оказалась несколько более эффективной, чем использование галавита Установлен факт более высокой терапевтической эффективности СОТф при диссеминированном процессе (наличие 4 очагов поражения с различной анатомической локализацией). Зависимости между нозологической формой пиодермии, используемым методом терапии и длительностью межрецидивного периода не установлено

Установлено, что эффективность выбранной методики лечения хронических пиодермии зависит от фоновых (сопутствующих) заболеваний у пациента Результаты представлены в таблице

Зависимость эффективности выбранного метода терапии от

наличия сопутствующей патологии.

Сопутствующие заболевания (76 больных) СОТф+а/б (24 больных) СОТа+аУб (21 больной) Галавит+аУб (31 больной)

Всего Ремиссия 6-12 месяцев Всего Ремиссия 6-12 месяцев Всего Ремиссия 6-12 месяцев

Сахарный диабет 2 типа (17) 5 5 2 2 21 2

Хронический пиелонефрит (6) 3 3 1 1 0 0

Нарушение липидного обмена (21) 6 6 1 1 3 3

Колит (22) 6 1 3 3 6 6

Атонический дерматит (14) 3 1 4 4 2 2

Без сопутствующих заболеваний (16) 4 1 4 4 б 6

итого 96 24 17 21 14 31 19

Данные таблицы свидетельствуют, что при использовании СОТф в сочетании с антибиотиками наилучший эффект (ремиссия в течение 6-12 месяцев) достигнут у всех пациентов с сахарным диабетом 2 типа, пиелонефритом и нарушениями липидного обмена СОТа в комплексе с антибиотиками дала положительный результат у всех пациентов с атоническим дерматитом, осложненным вторичной инфекцией Терапия галавитом в сочетании с антибиотиками - у больных с сопутствующим колитом

Динамика иммунных показателей в результате проведенного лечения

Для оценки динамики иммунологических показателей тестирование проводилось до начала терапии, сразу после ее окончания, через 2 и через 3 месяца При межгрупповом анализе между группами 1 и 2 не было выявлено различий, но были выявлены различия между группой получавших СОТф и группой пролеченных галавитом А также между группой получавших СОТа и получавших галавит. По этой причине пациенты 1-ой и 2-ой группы были объединены в одну группу, получавших системную озонотерапию, и сравнивались с группой пациентов, пролеченных галавит Нормализация иммунных показателей наблюдалось как в группе пациентов, получивших СОТ, так и в группе получивших курс галавита Обращало на себя внимание постепенное восстановление показателей, достигавшее максимума в среднем через 3 месяца после окончания применения галавита и через 2 месяц после окончания применения СОТ Восстановление нормального количества СБ 20+ клеток и ^ А отмечалось в среднем через месяц после окончания терапии Отмечалось постепенное снижение спонтанного НСТ теста и повышение индуцированного с восстановлением нормальных показателей индекса стимуляции

Результаты коррекции процентного содержания иммунокомпетентных клеток, также как и клинические результаты, не имели достоверных различий (использован парный критерий Стьюдента) при проведении СОТ и при использовании галавита

Динамика показателей клеточного иммунитета до и после лечения СОТ

Показатель Норма(%) До лечения Через 1 месяц (от начала терапии) Через 2 месяца

СБ 3+ 66,9+2,4 46,7+3,9 52,8+3,1 64,7+2,3

СО 4+ 38,9+1,5 22,9+4,1 31,7+2,6 37,8+2,1

СБ 8+ 28,0+2,0 36,5+2,7 31,1+1,9 28,0+1,8

СБ4+\СБ8+ 1,4±0,2 0,8+0,21 1,0+0,2 1.3+Р.1

ЫК 14,0+2,0 9,2+1,1 10,2+1,7 13,3+1,8

Снижение количества супрессорных Т-л и рост хелперных Т-л имело отсроченный характер и нормализовалось в среднем спустя 1,5 - 2 месяца после окончания терапии

Динамика показателей клеточного иммунитета до и после лечения

Галавитом

Показатель Норма(%) До лечения Через 1 месяц (от начала терапии) Через 3 месяца

СБ 3+ 66,9+2,4 44,7+2,1 57,2+2,2 64,9+3,5

СБ 4+ 38,9+1,5 24,4+3,2 34,1+2,7 36,9+2,8

СБ 8+ 28,0+2,0 39,7+1,9 32,1+1,7 29,1 ±1,4

СБ4+\СБ8+ 1,4+0,2 0,8+0,2 1,0+1,2 1,3+1,1

ЫК 14,0+2,0 12,2+1,8 13,1+1,0 13,9+1,7

Нормализация иммунных показателей была сопоставима в группах получавших СОТ и пролеченных галавитом Достоверных отличий не обнаружено Отличалась только динамика восстановления показателей, при проведении СОТ восстановление происходило в сроки около 2-х месяцев, а при лечении галавитом в сроки около 3-х месяцев.

Динамика показателей гуморального иммунитета до и после лечения СОТ

Показатель Норма До лечения Через 1 месяц (от начала терапии) Через 2 месяца

Вл (СБ20+),% 7,3+1,5 4,7+2,5 6,5+1,9 7,2+1,2

А г/л 2,1-2,9 1,6+0,7 1,8+0,4 2,2+0,3

Динамика показателей гуморального иммунитета до и после лечения

Галавитом

Показатель Норма До лечения Через 1 месяц (от начала терапии) Через 3 месяца

В-л (С020+),% 7,3+1,5 4,2+2,1 5,2+3,1 6,7+3,8

^ А,г/л 2,5+0,4 1,2+0,2 1,4+0,7 2,3+0,2

Восстановление показателей гуморального иммунитета также не имело достоверных отличий между группами, но заметно отличалась динамика восстановления. В целом, общая картина соответствовала таковой при восстановлении клеточного иммунитета, через 1,5-2 мес при лечении СОТ и через 2-3 месяца при лечении «Галавитом» Анализ динамики проводился на основании сравнения сроков, за которые в группе СОТ и в группе «Галавит» достигалось сходное восстановление иммунных показателей

Динамика показателей фагоцитоза до и после лечеиия СОТ

Показатель Норма До лечения Через 1 месяц (от начала терапии) Через 2 месяца

НСТтест спонтанный,% 90+9 120,6+19,1 110,4+13,2 100,4+9,1

нет индуцированный,% 140+10 50,6+21,4 81,2+18,0 130,2 ±10,1

Динамика показателей фагоцитоза до и после лечения галавитом

Показатель Норма До лечения Через 1 месяц (от начала терапии) Через 3 месяца

НСТ тест спонтанный 90+9 130,2+12,7 110,2+11,1 90,3+10,2

НСТ тест индуцированный 140+10 60,3+12,8 89,6+13,6 130,2+10,3

Аналогичный анализ был проведен по динамике восстановления фагоцитарных показателей, результаты были сопоставимы с таковыми при рассмотрении динамики восстановления гуморального и клеточного звена То есть сопоставимое, не имеющее достоверных отличий восстановление результата, но разная скорость восстановления

При анализе изменений выработки цитокинов клетками исследуемых сывороток, не было выявлено никакой закономерности, они были разнонаправленными и варьировали в широких пределах, характеризуясь высоким разбросом показателей. В целом можно отметить, что все исследуемые цитокины тяготели к угнетению индуцированной выработки и снижению спонтанной

Взаимосвязь иммунологических особенностей и эффективности вида терапии

Были проанализированы особенности иммунных показателей до лечения во всех трех группах пациентов, в сегменте максимальной эффективности (сокращение частоты рецидивов в 4-5 раз) были обнаружены достоверные различия между обеими группами пациентов получавших СОТ и группой получавших «Галавит» Между подгруппами пролеченных модификациями системной озонотерапии СОТф и СОТа не было обнаружено различий Для

18

наглядной оценки уровня выработки интерлейкинов ФНО-альфа и ИЛ-1,2,4,6 был использован индекс отношения индуцированной продукции к спонтанной, для оценки НСТ теста - индекс стимуляции

Сначала все результаты иммунных показателей до лечения были представлены в форме таблицы, причем анализировались не группы пациентов по методикам, а подгруппы пациентов, в которых та или иная методика позволила добиться максимальной эффективности, то есть сократить число рецидивов в 4-5 раз Таким образом, учитывалась не просто длительность ремиссии, а сокращение частоты рецидивов после лечения Показатели были представлены в виде числовых рядов, количественные колебания которых сопоставлялись с изменением частоты рецидивов после лечения

Коэффициенты корреляций между видом терапии и показателями иммунного статуса в группах с максимальной эффективностью

(сокращение частоты рецидивов в 4-5 раз)

Индекс и/с ФНО-альфа Индекс и/с ИЛ-4 Индекс стимуляции НСТ

Сокращение частоты рецидивов в 5 раз при лечении Галавитом -0,49* -0,69* -0,34**

Сокращение частоты рецидивов в 4 раза при лечении Галавитом -0,51* -0,45** -0,38*

Сокращение частоты рецидивов в 5 раз при лечении СОТа -0,68* -0,33** -0,42*

Сокращение частоты рецидивов в 4 раза при лечении СОТа -0,54** -0,44** -0,32*

Сокращение частоты рецидивов в 5 раза при лечении СОТф -0,41* -0,71* -0,45**

Сокращение частоты рецидивов в 4 раза при лечении СОТф -0,65** -0,39** -0,54*

*р<0,001, **р<0,01

Таким образом, были выявлены положительные корреляционные связи между эффективностью терапии СОТа и СОТф и индексом соотношения индуцированной и спонтанной продукции ИЛ-4 и ФНО-альфа А также сильная обратная корреляционная связь между индексом стимуляции НСТ и эффективностью Галавита То есть, чем выше индекс отношения индуцированная/спонтанная продукция ФНО-альфа и ИЛ-4, тем эффективнее будет терапия СОТ, чем ниже индекс соотношения индуцированной спонтанной продукции этих цитокинов, тем эффективнее Гапавит, чем ниже индекс стимуляции НСТ, тем эффективнее будет Гапавит

Подчеркнем, что речь идет исключительно о выборе между СОТ и Галавитом в группах пациентов с хронической пиодермией

Однако для выбора методики на основании иммунных показателей целесообразно наличие количественных критериев Для этой цели были использованы средние количественные показатели числовых рядов индексов спонтанная/индуцированная для ФНО-альфа и ИЛ-4, а также индекса стимуляции НСТ теста СОТ демонстрирует максимальную эффективность при сохранении индуцированной продукции ФНО-альфа (индекс индуцированная/спонтанная составил 14,9+9,7) и ИЛ-4 (отсутствие высокой спонтанной продукции, индекс индуцированная /спонтанная составил 19,6+11,9), а также при умеренном понижении индекса стимуляции НСТ (на 34,6+1,9)

Галавит более эффективен на фоне истощения индуцированной (и высокой спонтанной) продукции данных провоспалительных цитокинов (ФНО-а индекс индуцированная/спонтанная 6,7+4,6, ИЛ-4 индуцированная/спонтанная 11,5+6,5) и резком снижении индекса стимуляции НСТ(на 54,2+3,7%)

Выводы

1 Состояние фагоцитарной функции у пациентов с ХП характеризуется снижением фагоцитарного индекса микробных тел (2,5+1,2), повышением спонтанного НСТ теста (125+11,9), снижением индуцированного НСТ теста (84,3+14,6) Количественный уровень иммунокомпетентных клеток у пациентов с ХП характеризуется снижением иммунорегуляторного индекса до 0,8+0,2, снижением числа естественных киллеров (СБ 16+) до 11,8+1,7 и снижением В-лимфоцитов (СБ 20+) до 4,5+2,2

2 Состояние цитокинового статуса у пациентов с ХП не носит универсального характера и варьирует в широких пределах, характеризуясь в целом тенденцией к росту спонтанной продукции исследованных цитокинов и угнетению индуцированной их выработки

3 СОТ демонстрирует максимальную эффективность при сохранении индуцированной продукции ФНО-альфа (и/с 14,9+9,7) и ИЛ-4 (отсутствие высокой спонтанной продукции, и/с 19.6+11.9"). умеренном понижении индекса стимуляции НСТ (на 34,6+1,9) «Галавит» 'более эффективен на фоне истощения индуцированной (и высокой спонтанной) продукции данных провоспалительных цитокинов (ФНО-а и/с 6,7+4,6; ИЛ-4 и/с 11,5+6,5) и резком снижении индекса стимуляции НСТ(на 54,2+3,7%)

4 Степень эффективности СОТ и «Галавита» зависит от наличия сопутствующих заболеваний. «Галавит» более эффективен при сочетании пиодермии с хроническим колитом СОТа при развитии пиодермии на фоне атопического дерматита, а СОТф при наличии сахарного диабета II типа, хроническом пиелонефрите, ожирении 1-2 степени. При множественных диссеминированных очагах пиодермии более эффективна СОТф

5. При дифференцированном назначении СОТф, СОТа и «Галавит»в зависимости от клинико-иммунологических характеристик имеют сопоставимую эффективность во вторичной профилактике ХП

Практические рекомендации

При лечении ХП выбор между СОТф, СОТа и «Галавитом» основывается на индексе соотношения индуцированной и спонтанной продукции ИЛ-4 и ФНО-альфа, степени снижения индекса стимуляции НСТ и наличием определенных сопутствующих заболеваний. СОТ целесообразно использовать при сохранении индуцированной продукции ФНО-альфа (и/с 14,9+9,7) и ИЛ-4 (отсутствие высокой спонтанной продукции, и/с 19,6+11,9), умеренном понижении индекса стимуляции НСТ (на 34,6+1,9) Применение «Галавита» более эффективно на фоне истощения индуцированной (и высокой спонтанной) продукции данных провоспалительных цитокинов (ФНО-а и/с 6,7+4,6, ИЛ-4 и/с 11,5+6,5) и резком снижении индекса стимуляции НСТ(на 54,2+3,7%). При сочетании пиодермии с хроническим колитом целесообразно использование «Галавита», при развитии пиодермии на фоне атопического дерматита - использование СОТа, при наличии сахарного диабета II типа, хронического пиелонефрита, нарушении липидпого обмена 1-2 степени - СОТф При множественных диссеминированных очагах пиодермии более эффективна СОТф

Список работ, опубликованных по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ

1 Халдин А А, Мохаммед Дайа Применение кислородноозоновой терапии для вторичной профилактики хронических пиодермий // Сибирский журнал дерматологии и венерологии - 2005 № 6 - С. 50

2 Халдин А А, Кошелева И В, Мохаммед Дайа Озонотерапия в комплексном лечении хронических стафилококковых пиодермий // Тезисы IX Всероссийского съезда дерматовенерологов - 2005 - Т 1 - С 42

3 Халдин А. А, Мохаммед Дайа К вопросу гигиены при ограничении водных процедур у больных с распространенными пиодермиями // Материалы V научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматологии» -М.2005 -С 172-173

4 Халдин А А, Кошелева И В, Мохаммед Дайа Терапия и вторичная профилактика хронических пиодермий с использованием системной озонотерапии и галавита // Актуальные проблемы клиничеекой и экспериментальной медицины -Тверь, 2006 - С 100-103

5 Халдин А А, Кошелева И В, Мохаммед Дайа Иммунопатогенех хронических пиодермий, новые возможности терапии и профилактики // Росс журн кож и вен бол - 2006 - № 6 - С. 35 - 40

6 Мохаммед Дайа, Халдин А А, Кошелева И В Комплексное лечение и профилактика пиодермий с использованием КОТ и иммуномодулятора «Галавит» // Росс журн. кож и вен бол - 2007. - № 4 - С 39-43

Список сокращений а/б - антибиотик АГ антиген

АОЗ - система антиоксидантной защиты

AT антитело

ИЛ интерлейкин

ИРИ иммунорегулятрный индекс

ИФА иммуноферметный анализ

МПК минимальная подавляющая концентрация

НСТ тест с нитросиним тетразолием

п\о пероральный прием

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОТ системная озонотерапия

СОТа аутогемоозонотерапия

СОТф вливания физраствора обогащенного кислородно-озоновой смесью ФГА фитгемоагглютинин

ФНО -альфа фактор некроза опухолей типа альфа ХП хроническая пидермия

CD claster definition (антиген по которому определяется тип клетки и уровень ее

дифференцировки)

Ig иммуноглобулин

ММЛ им И M Сеченовы I Iwjiimcniio в печать ,2007

I ирпж 100 экземпляров

Пиодермии составляют значительную часть в общей структуре заболеваний кожи, занимая одну из лидирующих позиций. Тяжесть клинической картины пиодермий и их склонность к рецидивированию обусловлена как свойствами бактериального агента, так и состоянием местного и общего иммунитета макроорганизма.; (Иванов O.JL, Молочков В.А., Бутов Ю.С., Кряжева С.С., 2002; Chiller К., Selkin В.2001) Изучение патогенеза пиококковых дерматитов кожи с позиции нарушения функций как резидентных иммуноцитов кожи, так и циркулирующих в сосудистом русле гуморальных и клеточных факторов является предметом пристального внимания зарубежных и отечественных специалистов (Аверченко В.М.,2001; Баранов И.Д., 1999; Stulberg D., Penrod М., Blanty R., 2002) Нарушения могут встречаться в любом звене иммунитета (Хамаганова И.В., Богуш П.Г., 2004).

Для лечения пиодермий традиционно применяются антибактериальные I препараты, однако все более широкое их использование ведет к появлению устойчивых к ним штаммов микроорганизмов. Увеличение числа бета-лактамазопродуцирующих штаммов, а также возбудителей, устойчивых ко многим широко- используемым антибилотикам (эриторомицин, метициллин, фузидин), в совокупности с общим снижением иммунорезистентности населения и терапевтических неудач в случае использования антибиотиков в виде монотерапии, привело к лавинообразному росту числа исследований, посвященных методам иммунокоррекции. Однако, несмотря на огромное количество работ, данные их нередко противоречивы. В каждой работе исследуются только отдельные иммунные показатели, и в целом данных для объективной оценки эффективности иммунокррекции пока недостаточно. Важной проблемой остается принцип выбора иммунокорректора в зависимости от индивидуальных клинико-иммунологических особенностей дерматоза, а также критерии выбора иммуномодуляции той или иной направленности. Вместе с тем при развитии хронической пиодермии необходимо помнить о возможности наличия аутоиммунопатологии (Е.Н. Волкова, Ю.С. Бутова и др., 2004). Введение в терапевтическую схему иммуномодуляторов в данной ситуации может не быть эффективно, поскольку иммунокомпетентные клетки и продукция ими эффекторов находятся в состоянии истощения и стимуляция любым веществом, которое должно активировать те или иные иммунные реакции, не приведет к желаемому результату, а скорее инициирует аутоиммунный процесс (К.А. Лебедев, И.Д. Понякина, 2003). Поэтому таким важным и актуальным этапом выбора иммунокорректора является оценка степени напряженности иммунного ответа на основании иммунологических тестов со стимуляцией антигенной нагрузкой in vitro.

Также в этой связи все более широкий интерес проявляется к физиотерапевтическим методам иммунокоррекции, не оказывающим выраженного стимулирующего действия на иммунную систему, но оказывающим физиологическое действие, идентичное действию факторов противомикробной резистентности макроорганизма. Одним из таких универсальных средств патогенетического и этиологического действия, практически не имеющих побочных действий, является системная озонотерапия, (СОТ), обладающего широким спектром действия за счет образования гидроперекисей, идентичным перекисям, вырабатываемым нейтрофилам для реализации микробицидного действия:

Итак, наиболее важной задачей в условиях роста количества и разнообразия методов иммунокоррекции, остается выработка четких схем выбора иммунокорректоров в зависимости от иммунологического и соматического статуса пациента. Вместе с тем, важным патогенетическим компонентом лечения пиодермий является модуляция поглотительной способности фагоцитирующих мононуклеаров, которая является одним из наиболее частых нарушений при пиодермиях, в частности, стафилококковой природы (Дамбаева С.В. и соавт. 2001). Кроме того, необходимо наличие в арсенале терапевтических методик препарата, который осуществляет подавление выработки провоспалительных цитокинов, каковое, будучи избыточным, может оказывать выраженное альтерационное действие на ткани макроорганизма. Препаратом, отвечающим этим двум требованиям, является «Галавит», производное фталгидрозида.

Необходимо также отметить, что возникновение хронической пиодермии обусловлено не только местным поражением целостности кожных покровов, патогенностью и вирулентностью различных штаммов кокков, но и разнообразными эндогенными и экзогенными факторами, среди которых наиболее известными являются нарушения углеводного обмена, эндокринные расстройства, аутоиммунные заболевания, болезни желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы (Н.Х. Сетдикова, Т.В. Латышева, 2000). Оценка влияния наличия тех или иных сопутствующих заболеваний на эффективность иммуномодулятора является весьма перспективной для повышения эффективности лечения.

Таким образом, оценка эффективности СОТ и «Галавита» в лечении хронических пиодермий на основании оценки напряженности иммунного ответа и наличия разных сопутствующих заболеваний может существенно повысить эффективность терапии данной нозологии.

Цель исследования.

Разработать дифференцированный подход к ведению больных хроническими пиодермиями на основании клинико-иммунологического обследования пациентов.

Согласно цели были поставлены следующие задачи исследования: Задачи исследования:

1)Определить состояние фагоцитарной функции (НСТ тест) у пациентов с хроническими пиодермиями, а также количественные уровни основных иммунокомпетентных клеток: CD3+, CD4+, CD8+, ИРИ, CD 16+, CD20+

2)0ценить состояние цитокинового статуса: показатели' ФНО-альфа, ИЛ-1,

ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 у пациентов с хроническими пиодермиями

3) Оценить эффективность системной озонотерапии и «Галавита» в лечении хронических пиодермий

4) Выявить зависимость эффективности методов терапии от сопутствующих заболеваний у больных хроническими пиодермиями

5) На основе полученных данных клинико-иммунологического исследования разработать дифференцированный подход к терапии обострений и вторичной профилактики ХП

Научная новизна.

Впервые установлено, что применение системной- озонотерапии (СОТ) и Галавита (в дополнение к пероральной антибиотикотерапии) оказывает сопоставимое по эффективности действие при лечении хронических пиодермий и способствует достоверному сокращению числа рецидивов и сокращению срока регресса клинических проявлений пиодермий:

Впервые показано, что СОТ демонстрирует максимальную эффективность при сохранении индуцированной продукции i ФНО-альфа и ИЛ-4 (отсутствие высокой спонтанной продукции, умеренном понижении индекса стимуляции НСТ. Впервые показано что «Галавит» более эффективен на фоне истощения индуцированной (и высокой спонтанной) продукции данных провоспалительных цитокинов (ФНО-а и/с 6,7+4,6; ИЛ-4 и/с 11,5+6,5) и резком снижении индекса стимуляции НСТ(на 54,2+3,7%)

Впервые установлено, что степень эффективности СОТ и «Галавита» зависит от наличия сопутствующих заболеваний. «Галавит» более эффективен при сочетании пиодермии с хроническим колитом. СОТа при развитии пиодермии на фоне атопического дерматита, а СОТф при наличии сахарного диабета II типа, хроническом пиелонефрите, ожирении 1-2 степени

Впервые показано, что при множественных диссеминированных очагах пиодермии более эффективна СОТф чем СОТа.

Практическая значимость.

На основании полученных в результате клинического и иммунологического обследования пациентов, а также результатов их лечения, разработан алгоритм выбора между «Галавитом» и СОТ, с учетом таких важных маркеров напряженности иммунного ответа как выработка провоспалительных цитокинов и уровень пероксидазной активности нейтрофилов. Определена тактика выбора между «Галавитом» и СОТ с учетом наиболее часто сочетающихся с хроническими пиодермиями сопутствующих заболеваний.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в научную и учебную деятельность кафедры и клиники кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова, а также лечебную деятельность Тульского областного KB Д.

Положения, выносимые на защиту.

1. Системная озонотерапия (СОТ) и галавит сопоставимые по эффективности, высокоэффективные методы лечения хронических пиодермий.

2. СОТ максимально эффективна при сохранении индуцированной продукции ФНО-альфа и ИЛ-4 и умеренном понижении индекса стимуляции НСТ.

3. «Галавит» максимально эффективен на фоне истощения индуцированной и высокой спонтанной продукции ФНО-альфа и ИЛ-4, резком снижении индекса стимуляции.

4. СОТф более эффективна при наличии сахарного диабета 2-го типа, хроническом пиелонефрите, нарушении углеводного обмена 1-2 степени;

СОТа более эффективна на фоне атопического дерматита; «Галавит» более эффективен на фоне хронического колита.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005 год); научно - практической конференции Рахмановские чтения в 2006 и 2007 году.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 108 страницах, иллюстрирована 10 таблицами и 18 рисунками. Работа состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов, трех глав собственных данных, заключения, выводов и списка использованной литературы, который содержит 116 источников, в том числе 78 отечественных и 38 иностранных.

Выводы.

1. Состояние фагоцитарной функции у пациентов с ХП характеризуется снижением фагоцитарного индекса микробных тел (2,5+1,2), повышением спонтанного НСТ теста (125+11,9), снижением индуцированного НСТ теста (84,3+14,6)

Количественный уровень иммунокомпетентных клеток у пациентов с ХП характеризуется снижением иммунорегуляторного индекса до 0,8+0,2, снижением числа естественных киллеров (CD16+) до 11,8+1,7 и снижением В-лимфоцитов (CD 20+) до 4,5+2,2.

2. Состояние цитокинового статуса у пациентов с ХП" не носит универсального характера и варьирует в широких пределах, характеризуясь в целом тенденцией к росту спонтанной продукции исследованных цитокинов и угнетению индуцированной их выработки.

3.СОТ демонстрирует максимальную эффективность при сохранении индуцированной продукции ФНО-альфа (и/с 14,9+9,7) и ИЛ-4 (отсутствие высокой спонтанной продукции, и/с 19,6+11,9), умеренном понижении индекса стимуляции НСТ (на 34,6+1,9). «Галавит» более эффективен на фоне истощения индуцированной (и высокой спонтанной) продукции данных провоспалительных цитокинов (ФНО-а и/с 6,7+4,6; ИЛ-4 и/с 11,5+6,5) и резком снижении индекса стимуляции НСТ(на 54,2+3,7%). Степень эффективности СОТ и «Галавита» зависит от наличия сопутствующих заболеваний. «Галавит» более эффективен при сочетании пиодермии с хроническим колитом. СОТа при развитии пиодермии на фоне с атопического дерматита, а СОТф при наличии сахарного диабета II типа, хроническом пиелонефрите, ожирении 1-2 степени. При множественных диссеминированных очагах пиодермии более эффективна СОТф. 5". При дифференцированном назначении СОТф, СОТа и «Галавит» в зависимости от клинико-иммунологических характеристик имеют сопоставимую эффективность при вторичной профилактике ХП.

Практические рекомендации.

При лечении ХП выбор между СОТф, СОТа и «Галавитом» основывается на индексе соотношения индуцированной и спонтанной продукции ИЛ-4 и ФНО-альфа, степени снижения индекса стимуляции НСТ и наличием определенных сопутствующих заболеваний. СОТ целесообразно использовать при сохранении индуцированной продукции ФНО-альфа (и/с 14,9+9,7) и ИЛ-4 (отсутствие высокой спонтанной продукции, и/с 19,6+11,9), умеренном понижении индекса стимуляции НСТ (на 34,6+1,9). Применение «Галавита» более эффективно на фоне истощения индуцированной (и высокой спонтанной) продукции данных провоспалительных цитокинов (ФНО-а и/с 6,7+4,6; ИЛ-4 и/с 11,5+6,5) и резком снижении индекса стимуляции НСТ(на 54,2+3,7%). При сочетании пиодермии с хроническим колитом целесообразно использование «Галавита», при развитии пиодермии на фоне атопического дерматита - использование СОТа, при наличии сахарного диабета II типа, хронического пиелонефрита, нарушении липидного обмена 1-2 степени - СОТф. При множественных диссеминированных очагах пиодермии более эффективна СОТф.