Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-прогностическое значение состояния систем иммунитета и интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих интерферонотерапию

На правах рукописи

ПАВЛОВА ЛЮДМИЛА ЕВГЕНЬЕВНА

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СОСТОЯНИЯ СИСТЕМ ИММУНИТЕТА И ИНТЕРФЕРОНА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С, ПОЛУЧАЮЩИХ ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИЮ

14.00.10. - инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии Российского университета дружбы народов.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор АЛСТокмалаев Кандидат медицинских наук В.В.Макашова

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук С.В.Шебалина Доктор медицинских наук Г.М.Кожевникова

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится " " и^е^—л. 2002г. в ^ час. на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии Минздрава России (111123, Москва, ул.Новогиреевская, д.3а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИЭ Минздрава России.

Автореферат разослан "¿7" 2002г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Горелов А.В.

Р^// ^ - <гя г?

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема хронического гепатита С в настоящее время является одной из наиболее актуальных для здравоохранения во всем мире в связи с неуклонным ростом заболеваемости, угрозой трансформации в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному (Consensus Statement. EASL, 1999).

Российская Федерация с 1999г. по показателям заболеваемости хроническим гепатитом С - 93,8 случаев на 100 тыс. - входит в число стран с самым высоким ее уровнем (Рекомендации парламентских слушаний на тему "О государственной политике по предупреждению распространения в РФ заболеваемости инфекционныи гепатитом", 13 февраля, 2001). Основной причиной резкого ухудшения эпидемической обстановки является интенсивный рост внутривенного употребления наркотиков, преимущественно подростками и лицами молодого возраста (Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., 1997; Соринсон С.Н., 1998; Кожевникова Г.М., 2000; Томилка Г.С., 2001). Огромен экономический ущерб от эпидемии ВГС. Так, лечение одного больного хроническим ВГС обходится свыше 10-15 тыс. долларов США (Shiratori Y., 2000). Таким образом, проблема вирусного гепатита С трансформировалась из медицинской в социальную.

Основу противовирусной терапии ХВГС составляют препараты интерферона Однако эффективность лечения, по данным различных исследователей, не превышает 40% (Шерлок Ш, 1996; Соринсон С.Н., 1998; Блохина Н.П., 1999; Змызгова АВ., 1999; Hoofaagle J.H., Di Bisceglie А.М., 1999). Кроме того, применение ИФН сопряжено с большим количеством побочных реакций. Недостаточно удобен для пациентов парентеральный путь введения препаратов, с учетом длительности курса лечения. Высока стоимость лекарственных средств. Необходимость поиска путей решения проблемы очевидна В этих условиях особую важность приобретают исследования,

посвященные изучению терапевтической эффективности отечественных противовирусных препаратов, какими являются реаферон и виферон, непарентеральная лекарственная форма, получившая положительную терапевтическую оценку в педиатрической практике в связи с удобством применения и отсутствием пирогенной реакции (Рейзис А.Р., 1997; Учайкин В.Ф., 1998; Чистова Л.И., 1998). Между тем, у взрослых больных ХВГС терапевтический эффект этой лекарственной формы изучен недостаточно.

Убедительно доказана роль "факторов вируса" (вирусной нагрузки, генотипа) в патогенезе заболевания и их влияние на эффективность терапии (Chayama К., 1997; Knolle Р., Kremp S., Holher Т et al., 1998). Однако до сих пор противоречиво отношение различных авторов к значению "факторов хозяина". Накопленные в последнее время факты позволили во многом по-новому оценить роль иммунных механизмов при ВГС. Установлено, что ведущую роль в течении и исходе заболевания играет Т-клеточный иммунитет (Cribier В., 1996; Diepolder Н.М., 1997; Chang K.M. 1999; Cooper S., Ericson A.L., Amams E.J et al., 1999; Large MK_, 1999; Семененко T.A., 2000,). Немаловажное значение имеет также система интерферона, нарушение функционирования которой является одним из ключевых звеньев в патогенезе заболевания (Cribier В., Schmitt С et al., 1996, Malaguamera М., 1997).

Во многих работах показано наличие дисбаланса в системах иммунитета и интерферона при ХВГС (Сологуб Т.В., 1996; Толоконская Н.П., 1999; Бадья С.А., 2000; Фридлянд И.Ф., 2000; То милка Г.С., 2001). Однако большинство авторов ограничиваются однократными исследованиями, мало публикаций, в которых было бы представлено наблюдение за больными в катам-незе, особенно на фоне применения отечественных препаратов интерферона. Все вышеизложенное подтверждает необходимость проведения исследований, отражающих особенности реагирования систем иммунитета и интерферона у больных с различным исходным состоянием клеточного иммунитета, у пациентов с различным вирусологическим ответом на лечение с целью вы-

явления иммунологических маркеров, позволяющих предсказать вероятность положительного ответа на лечение ИФН для прогнозирования результатов терапии, грамотного отбора контингента больных, которым лечение показано в первую очередь, рационального наблюдения за пациентами во время лечения, в конечном счете для повышения эффективности терапии.

Цель исследования - определение клинико-прогносгического значения количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета и интерферонового статуса у больных ХВГС на фоне терапии препаратами интерферона

Задачи исследования:

1. Изучить клиническое течение хронического вирусного гепатита С и динамику биохимических показателей у пациентов с ХВГС на фоне лечения отечественными препаратами интерферона в стандартных дозировках по общепринятым схемам.

2. Изучить вирусологический ответ на терапию реафероном и вифероном у больных ХВГС.

3. Исследовать динамику показателей клеточного иммунитета у пациентов с ХВГС на фоне лечения препаратами ИФН.

4. Исследовать динамику показателей интерферонового статуса у больных ХВГС, получающих препараты ИФН

з. Проанализировать зависимость частоты вирусологического ответа на лечение от исходного состояния и динамики показателей систем иммунитета и интерферона и выявить прогностические критерии эффективности терапии.

Научная новизна. Впервые проведено изучение динамики количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета у больных

ХВГС на фоне терапии отечественными препаратами ИФН. Выявлены различия в динамике показателей системы иммунитета у больных ХВГС в зависимости от эффективности терапии.

Проведено изучение динамики показателей системы ИФН у взрослых больных ХВГС и выявлены различия в динамике ИФН-сгатуса у пациентов с разным вирусологическим ответом на противовирусную терапию.

Установлено, что эффективность противовирусной терапии не зависит от исходного состояния системы интерферона, а определяется характером изменения ее показателей в процессе наблюдения.

Выявлены благоприятные прогностические критерии эффективности терапии препаратами интерферона: отсутствие исходных признаков иммунодефицита и тенденция к нормализации значений показателей систем иммунитета и интерферона через 6 месяцев лечения.

Практическая значимость. Изучение исходного состояния систем иммунитета и интерферона, а также динамики значений их показателей на фоне лечения препаратами интерферона позволяет прогнозировать эффективность противовирусной терапии, обоснованно осуществлять отбор больных для назначения препаратов интерферона, адекватно определять тактику лечения и, таким образом, улучшить его эффективность.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на Ш конференции с международным участием "Гепатиты В, С и Д - проблемы диагностики, лечения и профилактики" (Москва, 1999), на V, VI и VIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998, 1999, 2001); 3-й Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням (С.-Петербург, 1998), на совместном заседании кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии РУДН и ЦНИИ Эпидемиологии Минздрава России 6.03.02г.

ПублнкацииЛТо теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Структура н объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов с выводами и практическими рекомендациями, списка литературы, включающего 82 отечественных и 186 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 191 странице машинописного текста, иллюстрированы 39 таблицами, 38 рисунками и 5 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных в работе задач в течение 1997-2000 годов на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии РУДН (научные руководители - зав. кафедрой - д.м.н., профессор А.К.Токмалаев, старший научный сотрудник ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ, к.м.н. В.В. Макашова) на базе инфекционной клинической больницы №2 г. Москвы (главный врач - В.А.Голиков) в гепатологических отделениях №3,11, 12 (заведующие отделениями - Максимова Р.Ф., Петрова Е.В., Воробьев А.С.) и в кабинете последующих наблюдений при икб №2 (врачи кпн - к.м.н. Рязанцева МА., к.м.н. Солнцева В.Н.) было обследовано 83 больных хроническим вирусным гепатитом С.

На фоне базисной терапии 71 пациенту назначали препараты интерферона в стандартных дозировках по общепринятым схемам. Из них 27 пациентов получали реаферон внутримышечно по 3 млн МБ трижды в неделю в течение 6-12 месяцев, 44 больных принимали виферон ректально в свечах в суточной дозе 2 млн МЕ (2 раза в сутки с интервалом в 12 часов) по той же схеме.

В контрольную группу вошли 12 пациентов. Эти больные получали базисную терапию, состоящую из щадящего режима, диетотерапии, гепатопро-

текгоров, поливитаминов, желчегонных средств. 5 пациентов контрольной группы получали плацебо - ректальные свечи, приготовленные из масла какао и, в отличие от виферона, не имеющие в своем составе интерферона и антиоксид антов.

У всех пациентов, взятых под наблюдение, был диагностирован хронический вирусный гепатит С в стадии репликации (РНК HCV+).

Для решения поставленных задач помимо общепринятых клинических и биохимических методов исследования (билирубин, трансаминазы, гамма-глютамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, холестерин и др.) изучали показатели систем иммунитета и интерферона.

Состояние клеточного иммунитета изучалось в начале исследования, через 6 месяцев и через 12 месяцев наблюдения. Количество лейкоцитов подсчитывали в камере Горяева, количество нейтрофилов и лимфоцитов - в мазке венозной крови, окрашенном гематоксилин-эозином (Меньшиков В.В., 1987). Определялось относительное и абсолютное содержание Т-лимфоцитов, несущих маркеры CD3+, CD4+, CD8+, В-лимфоцитов - CD22+, количество NK-клеток определяли с помощью моноклональных антител Simultest IMK Plus фирмы "Becton Diskinsan" (США) методом проточной ци-томегрии. Циркулирующие иммунные комплексы выявляли методом преципитации полиэтиленгликолем 6000. Окислительно-восстановительный потенциал нейтрофилов оценивали при помощи теста восстановления нитроси-него тегразолия (НСТ-тесг) по Стефани Д.В., Вельтищеву Ю.Б. (1996). Показатели системы иммунитета исследовались в иммунологической лаборатории ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ под руководством старшего научного сотрудника юм.н. ДВ.Серебровской.

Исследование интерфероноваого статуса проводилось методом Григорян С.С.(1991): определялось количество сывороточного ИФН, уровень продукции а-ИФН лейкоцитами при его индукции вирусом болезни Ньюкасла (ВБН), уровень продукции у-ИФН при его индукции стафилококковым энте-

ротоксином А (СЭА). Титрование ИФН производили в лаборатории интер-феронов НИИ Эпидемиологии и Микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи под руководством научного сотрудника НИИЭМ, к.б.н. Мезенцевой М.В.

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программы Microsoft Excel (версия 7.0 для Windows 98). Определялось процентное выражение ряда данных (%), средняя арифметическая (М), средняя ошибка средней арифметической (m). Для оценки статистической значимости различий между сопоставляемыми средними величинами использовался критерий Стьюдента (t). Кроме того, сравнительная оценка статистических данных проводилась с помощью критерия %2 и точного метода Фишера

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследование были включены 40 мужчин (48,2%) и 43 женщины (51,8%) в возрасте от 16 до 60 лет. Средний возраст пациентов составил 29,7 ± 3,0 года Большинство наблюдавшихся пациентов были в возрасте от 16 до 30 лет (65%), т.е. преобладали лица молодого возраста, что соответствует приводимым в литературе данным о возрастной структуре больных ВГС в настоящее время (Соринсон С.Н., 1997; Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999; Шахгильдян И.В., 2000; Кожевникова Г.М., 2000). Среди взятых под наблюдение больных не было лиц с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, т.е. сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные средства не определяли тяжести поражения печени и не могли оказывать влияние на результаты проведенных исследований.

При анализе эпидемиологического анамнеза было установлено, что большинство пациентов (60%) было инфицировано вирусом гепатита С в результате внутривенных инъекций наркотических препаратов. Это совпадает с наблюдениями других авторов, которые подчеркивают, что на современном этапе в структуре путей передачи ВГС указанный путь является преобла-

дающим (Кожевникова Г.М, 2000; Шахгильдян И.В., 2000; Томилка Г.С., 2001). Однако в наше исследование были включены лишь те больные, у которых с момента последней инъекции прошло не менее 6 месяцев.

Примерный срок с момента инфицирования вирусом гепатита С, по результатам анализа клинико-анамнестических данных, у 30 пациентов (36.1%) был в пределах 1 года, у 32 больных (38.6%) - от 1 до 3 лет, у 14 больных (16.9%) - 3 - 5 лет и у 7 пациентов (8.4%) - более 5 лет.

В клинической картине заболевания на момент первичного обследования преобладали проявления астено-вегетативного и диспепгического синдромов. Острая желтушная форма в анамнезе отмечалась менее чем у 1/3 пациентов (в 27,7% случаев), что соответствует частоте регистрации желтухи у больных ВГС, по данным других авторов (Знойко О.О., 1994; Апросина З.Г., 1995; Лопаткина Т.Н., 1997; Майер К.П., 1999). У обследованных пациентов частота желтушных форм была максимальной при малой длительности заболевания: почти половину (47.8%) всех больных с желтухой составляли лица с продолжительностью болезни менее 1 года Желтушные формы, как правило, сопровождались более выраженной клинической симптоматикой.

Существенной зависимости степени выраженности клинических симптомов от длительности заболевания выявлено не было.

Активность трансаминаз у большинства обследованных пациентов до начала терапии была нормальной и низкой (67,4%). Высокая активность АЛТ встречалась у больных с малой длительностью болезни в 33,3% случаев, при продолжительности заболевания более 3 лет - у 14,3% пациентов, но полученные различия статистически не достоверны. Выраженность цитолиза коррелировала с наличием желтушного синдрома

Оценка эффективности ингерферонотерапии проводилась с учетом биохимического, вирусологического и, по возможности, гистологического ответа

На фоне терапии реафероном у 92.6% больных наблюдались побочные эффекты, характерные для терапии парентеральными формами ИФН (Поды-мова С.Д., 1996; Шерлок Ш, 1996; Крель П.Е., 1997; Змызгова А.В., 1999). Чаще всего отмечалось развитие гриппоподобного синдрома (92,6%). 12 больных (44.4%) жаловались на снижение массы тела до 10 кг за 6 мес; 9 пациентов (33.3%) отмечали избыточное выпадение волос. Изменения со стороны дне проявлялись в раздражительности, беспокойстве, повышенной возбудимости, ощущении постоянной тревоги, сменяющихся нарастающей усталостью, вялостью, апатией, развитием депрессивного состояния. Все вышеперечисленные симптомы полностью регрессировали после окончания лечения.

На фоне приема виферона ни у одного из 44 пациентов не было зарегистрировано симптомов, которые можно было бы расценить как побочное действие препарата. В то же время большинство больных во время применения препаратов ИФН отмечали улучшение самочувствия. Многие пациенты указывали на снижение частоты заболевания острыми респираторными инфекциями.

Биохимический ответ через 1 месяц лечения на фоне виферонотерапии составил 19,4%, на фоне реаферонотерапии - 26,3% (р>0.05). Через 3 месяца лечения биохимический ответ на терапию вифероном достигал 58,1% (18 из 31), на лечение реафероном - 63,2% (12 из 19). Однако через 6,12 и 18 месяцев наблюдения нормальная биохимическая активность сохранялась практически только у тех пациентов, у которых одновременно отмечалась и вирусологическая ремиссия. Среди больных, у которых не происходило исчезновение РНК вируса гепатита С из сыворотки крови, у 70 % активность АЛТ периодически увеличивалась, волнообразно изменяясь в процессе наблюдения.

В контрольной группе через 1 месяц наблюдения отмечалось снижение активности АЛТ у пациентки, имевшей высокий исходный уровень активности фермента. Нормализации не отмечено ни в одном случае, нопротив, через

3 месяца наблюдения происходило повышение исходно нормальной активности АЛТ до 3-4 норм у 5 больных.

Определение репликации вируса производилось 1 раз в 3 месяца У всех пациентов, являвшихся на катамнез, определялась РНК НСУ в сыворотке крови методом ПЦР. Кроме того, у 21 больного, которым была произведена пункционная биопсия печени до начала лечения, производилось определение репликации вируса в ткани печени. Повторная биопсия была выполнена у 4 пациентов спустя 6 месяцев после окончания лечения также с определением РНК НСУ в пунктатах.

Генотип вируса определялся в процессе наблюдения у 32 больных. Большинство обследованных были инфицированы вирусом с генотипом 1в (59.4% из числа случаев с установленным генотипом вируса). Выявить достоверную зависимость частоты вирусологического ответа от генотипа вируса у наблюдаемых больных не удалось.

На фоне терапии вифероном первичный вирусологический ответ был зарегистрирован у 16 из 44 больных ХВГС, т.е. в 36.4% случаев. Устойчивый вирусологический ответ получен у 13 пациентов (29.5%).

На фоне применения реаферона первичный вирусологический ответ отмечен у 10 из 27 леченых пациентов (37%), устойчивый - у 7 (25.9%). В контрольной группе за время наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая спонтанной элиминации вируса Таким образом, эффективность лечения обоими препаратами соответствовала данным, приводимым другими авторами о частоте стабильной ремиссии в результате монотерапии отечественными и зарубежными препаратами ИФН (Крель П.Е., 1997; Ноойнщ1е Ш, 1997; НешеИо Ц ВопеШ Р е1 а1., 1997; Змызгова А.В.,; Блохина Н.П., 1999.; Майер КП, 1999.; Роупагё Т., 1999).

Таблица 1

Частота устойчивого вирусологического ответа у больных ХВГС на фоне ин-

терферонотералии

Вид терапии Виферон Реаферон Всего Контроль

Количество больных 44 27 71 12

Первичный ответ 16* 36.4% 10* 37% 26* 36.6% 0

Устойчивый ответ 13* 29.5% 7 25.9% 20 28.2% 0

Рецидивы 3 18.8% 3 30% б 23.1% -

Прим.: *- р< 0.05 по отношению к контрольной группе

С целью выявления прогностических критериев полной стабильной ремиссии ретроспективно был проведен анализ эпидемиологических и кли-нико-лабораторных показателей группы пациентов, у которых на фоне ин-терферонотералии был получен устойчивый вирусологический и биохимический ответ. Результаты его соответствовали приводимым в литературе данным (Де Роза Ф., 1997; Ивашкин В.Т., Горбаков В.В., 1997; Carithers R.L., 1997; Gluck Т., Seeling R et al., 1997; Крель П.Е., 1998; Змызгова АВ., 1999; Майер К.П., 1999,). Монофакторный анализ позволил выявить достоверную зависимость частоты вирусологического ответа от пола, возраста пациентов, употребления наркотиков в анамнезе, натичия желтухи, длительности заболевания и активности трансаминаз.

Морфологически диагноз был верифицирован у 21 пациента. Пункци-онная биопсия печени проводилась этим пациентам до начала лечения для определения степени гистологической активности и стадии процесса, а также с целью выявления РНК вируса гепатита С в ткани печени.

Методом ПЦР у всех обследованных больных в биоптатах была выявлена РНК HCV.

Среди обследованных пациентов с минимальной активностью гистологического процесса были лица лишь с нормальной активностью АЛТ, в то время как среди больных с ИГА 13-18 баллов таковых не было. Напротив, у большинства больных с высокой биохимической активностью были выявлены признаки умеренного и тяжелого хронического гепатита Тем не менее, у 2 пациентов с активностью АЛТ 2-3 N был обнаружен тяжелый хронический гепатит, индекс фиброза в обоих случаях составил 3 балла Следует отметить, что это были пациенты с длительностью заболевания более 10 лет. Небольшое количество наблюдений не позволяет судить о наличии достоверной закономерности, однако можно предполагать, что уровень АЛТ не является критерием степени гистологической активности процесса Не удалось выявить достоверную зависимость частоты вирусологического ответа у наблюдаемых пациентов от степени морфологических изменений в ткани печени.

Повторная пункционная биопсия печени была выполнена у 4 пациентов спустя 6 месяцев после окончания лечения для изучения динамики гистологических изменений в ткани печени с целью определения эффективности противовирусной терапии. Во всех случаях было отмечено уменьшение ИГА после курса лечения, независимо от того, получен ли вирусологический ответ. Это подтверждает данные литературы об ингибирующем влиянии интерферона на фиброгенез и некро-воспалительные изменения в ткани печени, не зависящем от противовирусного действия (Manabe N., Chevallier M et al., 1993; Loch T., Kozlowska J., 1997).

В связи с тем, что группы пациентов, получавших виферон и реаферон, были сопоставимы по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, а биохимический и вирусологический ответы на терапию у них практически не различались, для изучения состояния систем иммунитета и интерферона они были объединены в одну группу леченых пациентов.

В качестве группы сравнения были обследованы 30 здоровых доноров.

У обследованных до лечения больных ХВГС отмечалась тенденция к увеличению количества СБЗ+-лимфоцитов (р>0.05) и наблюдался выраженный дисбаланс соотношения Т-лимфоцитов-хелперов и супрессоров: абсолютное и относительное содержание СВ4+ снижалось (р<0.01), а СИ8+ - напротив, повышалось (р<0.01), что приводило к достоверному снижению иммуноре-гуляторного индекса (р<0.05). Значительно сниженными оказались среднестатистические значения спонтанного и стимулированного НСТ-тестов (р<0.001 и р<0.05 соответственно), что свидетельствует, по всей вероятности, об истощении резервных возможностей неотрофильных гранулоцитов в процессе заболевания. Содержание В-лимфоцитов (СВ22+) и естественных киллеров (МС) также было снижено (р>0.05). Уровень циркулирующих иммунных комплексов превышал значения здоровых доноров, однако различия оказались статистически не достоверными. Полученные данные согласуются с результатами, представленными Толоконской Н.Щ1999), Бадья С.А.(2000), Томилка Г.С.(2001).С)днако в перечисленных работах состояние системы иммунитета рассматривалось однократно, не изучалась динамика показателей, обследованные пациенты не получали противовирусную терапию.

На основании индивидуального анализа исходного состояния клеточного иммунитета наблюдаемых пациентов были выделены 3 типа иммуно-грамм, в зависимости от соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов:

1) с признаками вторичного иммунодефицита, когда содержание СБ4+ меньше нормы, СБ8+ - больше нормы, иммунорегуляторный индекс снижен (у 44% обследованных),

2) с дисбатансом соотношения Т-хелперов и супрессоров, еще не приведшим

к изменению ИРИ (у 31% обследованных),

3) с нормальным содержанием СБ4+ и СБ8+ (у 25% обследованных).

Среди первично обследованных больных наиболее многочисленной была группа пациентов с признаками иммунодефицита -44.1% (рисунок 1), в то время как среди больных, у которых впоследствии был получен устойчи-

вый вирусологический ответ, доля лиц с признаками вторичного иммунодефицита составляла всего 14.3%, т.е. практически в 3.3 раза меньше, чем среди не ответивших на лечение пациентов. Соответственно, и частота вирусологического ответа у больных с различным соотношением хелперов и супрессо-ров была не одинаковой. Устойчивый вирусологический ответ у больных 2 группы регистрировался в 7 раз чаще, а у больных 3 группы - в 6 раз чаще, чем у пациентов с признаками иммунодефицита (р<0.05).

Исходный иммунный статус обследованных пациентов заметно не зависел от пола и возраста В связи с тем, что среди включенных в исследование больных не было пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, наличие сопутствующих заболеваний также существенно не отразилось на состоянии системы иммунитета обследованных лиц.

При изучении зависимости между изменениями биохимических показателей и состоянием системы иммунитета было отмечено, что нормальная и низкая активность трансамин аз преобладала у пациентов с иммунодефицитом (52,4% в 1 группе против 35,7% - в 3) и наоборот, высокая и умеренная активность преобладала у лиц с нормальными значениями всех показателей иммунитета (64,3% против 47%). Однако следует отметить, что при нормальном исходном соотношении субпопуляций иммуноцитов отвечали даже пациенты с низкой и нормальной активностью трансаминаз, в то время как в группе больных со вторичным иммунодефицитом устойчивый вирусологический ответ был получен лишь при высокой активности АЛТ.

Для изучения зависимости частоты вирусологического ответа на лечение от динамики показателей клеточного иммунитета был произведен ретроспективный анализ изменения показателей иммунитета отдельно у ответивших и не ответивших на терапию пациентов.

Выявлено, что исходные иммунограммы больных, у которых в последующем был получен ответ на терапию, и пациентов, не ответивших на

рисунок Распределение Оольных ХВ1С в зависимости от исходного соотношения

субпопуляций Т-лимфоцитов

Все обследованные п=59

25%

31%

44%

Не ответившие на лечение п=34 Ответившие на лечение п=14

7%

29%

47%

43%

24%

Частота вирусологического ответа

50%

%

С04<Ы, С08>Ы, С04= N, С08=Ы, С04<М, С08>М, С04/8>1 С 04/8> 1 С04/8< 1

ПС04<Ы, С О 8 > N, С04/8> 1 □ С04= N , С08=Ы, С04/8> 1 ICD4<N, СЭ8>N, С04/8< 1

Динамика С04+% у ответивших и не ответивших на лечение пациентов

♦ ответивш —■— не ответивш

- - - норма

— М — контроль

Рисунок 4

Динамика СР8+% у ответивших и не ответивших на лечение пациентов

36 -

34 -__;

32 -—♦— ответивш

—■—неответизш - - - норма

2® "— к- — кошроп»

26 -24

до 6м 12м

Динамика С04+абс у ответивших и не ответивших на лечение пациентов

> ответивш —■—не ответивш

- - - - -норма

— Х- -контроль

Рисунок 5

Динамика Сй8+абс у ответивших и не ответивших на лечение пациентов

• ответивш —■—не ответивш

......норма

— * — контроль

лечение, достоверно не различались. Однако динамика изучаемых параметров на фоне терапии у ответивших и не ответивших пациентов была различной. У ответивших отмечалась выраженная тенденция к нормализации всех показателей, у не ответивших - напротив, происходило усугубление дисбаланса в состоянии системы иммунитета Достоверные различия зарегистрированы для абсолютного содержания Т-хелперов и спонтанного и стимулированного НСТ-тесгов. Так, относительное содержание СБ4+ к 6 месяцам достоверно повышалось относительно исходных цифр и практически достигало нормы, в то время как у не ответивших, а также в контрольной группе, происходило снижение значений. Относительное содержание СБ8+, напротив, у ответивших снижалось и достигало нормы, у не ответивших отмечалась подобная тенденция, однако значения были выше. Иммунорегуляторный индекс не приходил к норме ни в одной из рассматриваемых групп пациентов, хотя у ответивших отмечалась несколько более благоприятная динамика.

Динамика спонтанного и стимулированного НСТ-тестов резко различалась у пациентов названных двух групп. Так, у ответивших происходило стойкое повышение значений, у не ответивших они, напротив, снижались, достоверно различаясь через 6 и 12 месяцев наблюдения. Данная динамика значений показателей свидетельствует о том, что по мере выздоровления больных резервные возможности нейтрофилов возрастают, при дальнейшем прогрессировании заболевания - по-прежнему продолжают снижаться.

Аналогичные различия наблюдались и в отношении относительного и абсолютного содержания МК-клеток, хотя они оказались статистически не достоверными.

Анализ динамики показателей иммунитета у получавших интерферонотерапию пациентов с различным исходным соотношением субпопуляций иммунокомпетентных клеток позволил выявить некоторые особенности иммуномодулирующего влияния интерферона в зависимости от

исходного иммунного статуса Относительное и абсолютное содержание СБЗ+и СЕМ+ повышалось в процессе наблюдения во всех группах. Содержание СБ8+ нормализовалось лишь у пациентов 2 группы, в 1 группе, напротив, наблюдалась отрицательная динамика.

Таким образом, на фоне ИФН-терапии лишь у пациентов 1 группы (имевших исходно дисбаланс соотношения Т-хелперов и супрессоров и пониженный ИРИ) через 6 и 12 месяцев лечения сохранялись статистически достоверные нарушения в иммунограмме, по сравнению со значениями показателей здоровых лиц.

Дня изучения прогностического значения исходного состояния функциональной активности нейтрофилов был проведен индивидуальный анализ результатов спонтанного и стимулированного НСТ-тестов, который показал, что, в зависимости от результатов НСТ-спонг до начала лечеши, все обследованные 59 больных распределялись следующим образом: у 43 пациента (72.9%) значение теста было понижено, 13 больных (22%) имели нормальное значение показателя и 3 больных (5,1%) - повышенное.

Значения стимулированного НСТ-теста были пониженными у 39 из 59 первично обследованных больных ХВГС (66.1%), оставались в пределах нормы у 19 пациентов (32.2%), и лишь у 1 пациентки (1.7%) результат теста превышал верхнюю границу нормы.

Полная стабильная ремиссия в результате интерферонотерапии наблюдалась достоверно чаще у пациентов с повышенным значением спонтанного и стимулированного НСТ-тестов до начала лечения.

Состояние системы интерферона исследовалось до начала лечения у 60 пациентов, через 6 месяцев - у 27 больных, явившихся на катамнез, в том числе у 23 пациентов, получавших лечение препаратами интерферона, и у 4 пациентов контрольной группы, а через 12 месяцев - у 17 больных, в том числе у 13 леченых и 4 пациентов группы контроля.

ИФН-сгатус обследованных здоровых лиц характеризовался низкими титрами ИФН в сыворотке крови и выраженной способностью к продукции лейкоцитами ИФН-а и ИФН-у.

Состояние системы ИФН у больных ХВГС характеризовалось повышенным содержанием сывороточного ИФН на фоне достоверного снижения способности к продукции ИФН-а и ИФН-у (р<0.001).

Изучение зависимости исходного ИФН-статуса, а также его динамики от пола, возраста пациентов, эпидемиологического анамнеза (наличие в анамнезе употребления наркотиков), сопутствующих заболеваний, степени тяжести гепатита, наличия желтухи, активности трансамин аз показало отсутствие статистически значимой закономерности, что, возможно, связано с недостаточным количеством наблюдений.

В связи с тем, что изучение динамики среднеарифметических показателей всех леченых пациентов оказалось малоинформативным, был проведен ретроспективный анализ динамики ИФН-статуса отдельно у пациентов, у которых на фоне ингерферонотерапии был получен устойчивый вирусологический ответ, и у не ответивших на лечение больных с целью выявления связи между показателями системы ИФН и вирусологическим ответом на терапию.

Установить достоверные статистические различия не удалось, что вероятно, объясняется небольшим числом наблюдений, однако были выявлены определенные тенденции. Исходное содержание сывороточного ИФН достоверно не различалось у ответивших, не ответивших больных и пациентов группы контроля. Способность к продукции ИФН-а и -у до начала лечения у ответивших пациентов была даже достоверно ниже, чем у не ответивших. Однако на фоне терапии у ответивших происходило увеличение значений всех исследованных показателей, у не ответивших - напротив, снижение. Причем содержание сывороточного ИФН у не ответивших через 6 и 12 месяцев было достоверно ниже не только по сравнению с ответившими больными, но и с

контрольной группой. Индивидуальный анализ динамики ИФН-стагус; наблюдаемых пациентов подтвердил выявленную закономерность.

Исходные значения показателей системы ИФН не влияли на частоту вирусологического ответа. Однако была обнаружена зависимость частоты ремиссии от динамики показателей к 6 месяцам терапии. Так, устойчивый ответ был получен практически у всех пациентов (6 из 6), у которых содержание ИФН-сыв. повысилось. При отсутствии изменений абсолютного значения показателя ответили на лечение 40% больных (4 из 10), и ни один пациент (0 из 5) - при его понижении.

Способность к продукции ИФН-а до лечения достигала нижней границы нормы лишь у 18% обследованных, у остальных 82% была значительно сниженной. Полученный в последующем вирусологический ответ составлял у этих больных 40% и 42.1% соответственно, т.е. его частота не зависела от исходных тигров ИФН-а. Через 6 месяцев ингерферонотерапии норматьное значение показателя было отмечено уже у 35% больных (что почти вдвое больше, чем до начала лечения). Вирусологический ответ у этих лиц составил 62.5% против тех же 40% - при пониженном значении. Причем при повышении исходно низких значений ответили 70% больных (7 из 10). В 67% случаев ответили пациенты, у которых тигры ИФН-а остались в пределах нормы (2 из 3), в 25% случаев - при отсутствии динамики (2 из 8) и ни один - при понижении значения показателя (0 из 2).

Исходная способность к продукции ИФН-у была в норме у 23% обследованных, оказалась пониженной - у 77%. Вирусологический ответ у этих больных в последующем составил 44.4% и 41% соответственно, т.е. существенно не различался. Таким образом, способность к продукции ИФН-у до начала лечения также не оказывала влияния на эффективность лечения. У обследованных же через 6 месяцев пациентов с нормальными значениями показателя (а таких было уже 35%) ответ составил 87.5% (7 из 8), в то время как у лиц с низкими тиграми - всего 26.7% (4 из 15). Несмотря на малое количество

рами - всего 26.7% (4 из 15). Несмотря на малое количество наблюдений, данные различия оказались статистически достоверными. (р<0.01). При повышении исходно низкой способности к продукции ИФН- у устойчивый ответ был получен у 75% (6 из 8), в том числе при нормализации показателя - у 80% больных. При отсутствии динамики ответили всего 22% (2 из 9), при снижении исходно нормального значения показателя ответивших не было (0 из 3), тогда как при сохранении нормальных значений в течение 6 мес. ответили все пациенты (3 из 3).

Изучение одновременно всех показателей ИФН-статуса показало, что из обследованных до начала лечения 60 пациентов лишь у 3,3% больных значения всех 3 показателей были в норме. Из явившихся на катамнез через 6 месяцев 23 леченых пациентов с нормальными значениями было 8,7% больных, через 12 месяцев лечения нормальные значения всех показателей ИФН-статуса зарегистрированы у 30,8% пациентов. Следовательно, лечение оказывало благоприятное воздействие на состояние системы интерферона Однако необходимо подчеркнуть, что отвечали на терапию прежде всего те пациенты, у которых на фоне лечения происходила стимуляция интерфероногенеза

ВЫВОДЫ

1. Состояние системы иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С характеризуется уменьшением абсолютного и относительного содержания СБ4+ Т-лимфоцитов, увеличением количества СБ8+ клеток и снижением иммунорегуляторного индекса С)34+/СВ8+, а также уменьшением количества ТЯК-клеток, пониженными значениями спонтанного и стимулированного НСТ-тестов при повышении содержания ЦИК.

2. Состояние системы интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С характеризуется повышенным содержанием сывороточного

интерферона на фоне достоверного снижения способности лейкоцитов к продукции ИФН-а и -у.

3. Первичная биохимическая ремиссия в результате лечения вифероном получена у 58,1% больных, стойкая - у 29,5%, после терапии реафероном - у 63,2% и 25,9% больных соответственно. Первичный вирусологический ответ на терапию вифероном составил 36,4%, устойчивый - 29,5%, на лечение реафероном - 37,0% и 25,9% соответственно. В контрольной группе спонтанная элиминация вируса не наблюдалась. На фоне применения реаферона у 92% больных зарегистрированы побочные явления, при лечения вифероном побочных явлений не отмечено.

4. Частота полной стабильной ремиссии при интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С зависит как от исходного состояния клеточного иммунитета, так и от динамики его количественных и функциональных показателей. Наибольшая эффективность терапии наблюдается у больных без признаков иммунодефицита

5. Частота полной стабильной ремиссии не зависит от исходного состояния системы интерферона, а определяется характером изменения ее показателей, возрастая при увеличении к 6 месяцу содержания сывороточного ИФН и способности лейкоцитов к продукции ИФН-а и -у.

6. Благоприятными проностическими критериями эффективности противовирусной терапии препаратами интерферона являются отсутствие исходных признаков иммунодефицита и тенденция к нормализации значений показателей систем иммунитета и интерферона через 6 месяцев лечения.

7. Терапия отечественными препаратами интерферона ранее не леченых больных ХВГС является целесообразной, обоснованной и в определенной степени эффективной, поскольку частота стабильной ремиссии в результате лечения отечественными препаратами ИФН, в том числе и ректальной

формой, сравнима с приводимыми в литературе данными о результатах монотерапии импортными аналогами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для решения вопроса о целесообразности интерферонотерапии больным ХВГС показано исследование состояния клеточного иммунитета.

2. С целью выбора правильной тактики лечения необходимо учитывать динамику показателей системы ИФН в комплексе с данными характеристики иммунного ответа пациента

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Применение виферона у больных ХВГС/ Макашова В.В., Павлова Л.Е., Рязанцева М.А.. и др.//Сб. тез. докл.научной конференции "Инф. болезни: новое в диагностике и терапии'Ш съезда итало-российского общества по инф. болезням,-С-Пб, 1998.-С.57.

2. Применение отечественного препарата виферон у больных хроническим вирусным гепатитом С/ Макашова В.В., Павлова Л.Е., Деленян Н.В. и др.//Сб.тез. докл. IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство",- М., 1998.-С. 128.

3. Новые методы лечения больных вирусными гепатитами/ Макашова В.В., Павлова Л.Е., Солнцева В.Н. и др.//Сб. научн. трудов "Патогенетические основы лечения острых инфекционных заболеваний" (к 70-летию со дня рождения ак. В.И Покровского).- М., 1998,- С.287-295.

4. Сравнительное исследование эффективности препаратов интерферона при ХВГС"/ Макашова В.В., Рязанцева МА., Деленян Н.В. и др.// Сб. тез. докл.Фальк-симпозиума, С-Пб., 1998-С.87.

5. Применение различных препаратов интерферона при хроническом вирусном гепатите С/ Макашова В.В., Павлова Л.Е., Рязанцева М.А и др.// Сб. тез. докл.У Российского съезда инфекционистов,- МД998.-С.187.

6. Терапевтическая эффективность препарата Виферон при хронических вирусных гепатитах/ Покровский В.И, Макашова В.В., Рязанцева МАи др.// Сб. тез. докл. VI Росс, национатьного конгресса "Человек и лекарство", М., 1999.- С.218-219.

7. Влияние препаратов интерферона на состояние различных систем организма при хронических вирусных гепатитах/ Макашова В.В., Павлова ДЕ., Рязан-

цева М.А., Деленян Н.В. и др.// Сб. тез. докл.У! Росс, национального конгресса "Человек и лекарство", М., 1999.-С.311.

8. Терапевтическая эффективность препаратов интерферона при хронических вирусных гепатитах// Макашова В.В., Токмалаев А.К., Малиновская В.В. и др.// Сб. тез. докл. научной конференции "Современные технологии диагностики и терапии инф. болезней", С-Пб, 1999,- С.226.

9. Павлова Л.Е., Макашова В.В., Токшлдев А.К. Система интерферона при'вирусных геп&титах//Эпидемиолотя и инфекционные болезни.- 2000.

С.48-51,

Ю.Состояние системы интерферона у больных ХВГС на фоне интерфероноте-рапии/МакашоваВ.В.,Токмалаев АК, Павлова J1.E. и др.//Сб. тез. докл. VI Российско-Итальянской научной конференции "Инф. болезни: диагностика, лечение,, профилактика", С-Пб,,2000г.

11 .Макашова В.В., Токмалаев А.К., Павлова Л,Е. Состояние систем иммунитета и интерферона у больных ХВГС на фоне интерферонотера-пии//Эпидемиология и инфекционные болезни,- 2О02.-№3.-С.36-4О.

12.The first experience of application of the polyfactor quantum therapy in the complex treatment of patients with chronic virus hepatitis С/ V.V. Makashova, M.A.Ttya/antseva, V.RSolntseva, K.l.Checalina // The Is1 international symposium Quantum medicine and new medical technologies, November, 17-22 2001, Bled, Slovenia - P.203-204.

Выражаю искреннюю благодарность всем, кто помогал в выполнении работы: научным руководителям - доктору медицинских наук, профессору, заведующему кафедрой инфекционных болезней РУДН А.КТокмалаеву, кандидату медицинских наук, старшему научному сотрудник}- ЦНИИЭ МЗ РФ В.В.Макашовой; заведующей лабораторией "Онтогенез и коррекция системы интерферона" НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН, доктору биологических наук, профессору В.В.Малиновской; рецензенту и оппоненту - доктору медицинских наук Г.М.Кожевниковой; рецензенту - кандидату медицинских наук В.В.Парфенову; оппоненту - доктору медицинских наук С.В.Шабалиной; кандидату медицинских наук ЛВ.Серебровской и другим сотрудникам иммунологической лаборатории ЦНИИЭ МЗ РФ; кандидату биологических наук, научному сотруднику отдела интерферонов НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН М..ИМезенцевой; доценту кафедры инфекционных болезней РУДН, кандидату медицинских наук В.ПГолубу; сотрудникам ИКЕ№2 - зам. главного врача по лечебной части Р.Н.Быковой, заведующим отделениями гепатитов Р.Ф.Максимовой, А.С.Воробьеву, Е.В.Петровой, врачам кабинета последующих наблюдений кандидат}' медицинских наук М.А.Рязанцевой и кандидату медицинских наук В.Н.Солнцевой, медицинским сестрам Н.В.Березовской и Е.И.Сидоровой.

Актуальность проблемы

Проблема вирусного гепатита С в настоящее время является одной наиболее актуальных для здравоохранения во всем мире. По прогнозам ВОЗ, в последующие 10-20 лет хронический гепатит С станет основной проблемой национальных органов здравоохранения, так как ожидается, что в результате его повсеместного распространения может увеличиться количество больных циррозом печени на 60%, больных гепатокарциномой - на 68%, на 280% -больных с печеночной декомпенсацией и в 2 раза - смертность от заболеваний печени [59].

В России уровень заболеваемости свидетельствует о катастрофических масштабах инфекции, представляющей угрозу для здоровья нации. В 1999г Российская Федерация по показателям заболеваемости ОГС - 19,3 случаев на 100 тыс. населения (в 1994 - 3,2 случая) и хроническим гепатитом - 93,8 случаев на ЮОтыс. - вошла в число стран с самым высоким ее уровнем.

Заболеваемость ГС характеризуется ежегодным увеличением числа больных на 7-15%, в 2000 г. она составила 20,73 на 100 тыс. населения. Ежегодно возрастает и число носителей вируса, в 2000г. их количество составило 155 456. Основной причиной резкого ухудшения эпидемической обстановки является интенсивный рост внутривенного употребления наркотиков, основными потребителями которых являются подростки и лица молодого возраста [29, 51, 66, 76]. Огромен экономический ущерб от эпидемии ВГС. Так, лечение одного больного хроническим ВГС обходится свыше 10-15 тыс. долларов США [260].

Таким образом, проблема вирусного гепатита С трансформировалась из медицинской в социальную [59].

Значительный рост показателей заболеваемости острым гепатитом С, высокий уровень хронизации с возможным исходом в цирроз и первичный рак печени определяют повышенное внимание к этому заболеванию, актуальность и важность его дальнейшего изучения.

Основу противовирусной терапии ХВГС составляют препараты интерферона. Однако эффективность лечения, по данным различных исследователей, не превышает 40% [17, 33, 35, 41, 53, 77]. Кроме того, применение ИФН сопряжено с большим количеством побочных реакций. Недостаточно удобен для пациентов парентеральный путь введения препаратов, с учетом длительности курса лечения. Высока стоимость лекарственных средств. Необходимость поиска путей решения проблемы очевидна.

В этих условиях особую важность приобретают исследования, посвященные изучению терапевтической эффективности отечественных противовирусных препаратов, какими являются реаферон и виферон, непарентеральная лекарственная форма реаферона, получившая положительную терапевтическую оценку в педиатрической практике в связи с удобством применения и отсутствием пирогенной реакции. Между тем, у взрослых больных ХВГС терапевтический эффект этой лекарственной формы изучен недостаточно.

Убедительно доказана роль "факторов вируса" (вирусной нагрузки, генотипа) в патогенезе заболевания и их влияние на эффективность терапии. Однако по-прежнему неоднозначно отношение различных авторов к значению "факторов хозяина". Особенности иммунопатогенеза ХВГС до сих пор называют "неразгаданной тайной" [100].

Во многих работах показано наличие дисбаланса в системах иммунитета и интерферона при ХВГС [3, 65, 69, 70, 73]. Однако большинство авторов ограничиваются однократными исследованиями, мало публикаций, в которых было бы представлено наблюдение за больными в катамнезе, особенно на фоне применения отечественных препаратов интерферона.

Все вышеизложенное подтверждает необходимость проведения дальнейших исследований в данном направлении, отражающих динамику показателей клеточного иммунитета и системы интерферона, изучающих зависимость вирусологического ответа от исходного состояния систем иммунитета и интерферона и от динамики их показателей.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось определение клинико-прогностического значения количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета и интерферонового статуса у больных ХВГС на фоне терапии препаратами интерферона.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: | Изучить клиническое течение хронического вирусного гепатита С и динамику биохимических показателей у пациентов с ХВГС на фоне лечения отечественными препаратами интерферона в стандартных дозировках по общепринятым схемам.

2 Изучить вирусологический ответ на терапию реафероном и вифероном у больных ХВГС. т Исследовать динамику показателей клеточного иммунитета у пациентов с

ХВГС на фоне лечения препаратами ИФН. 4 Исследовать динамику показателей интерферонового статуса у больных ХВГС, получающих препараты ИФН.

3 Проанализировать зависимость частоты вирусологического ответа на лечение от исходного состояния и динамики показателей систем иммунитета и интерферона и выявить прогностические критерии эффективности терапии.

Научная новизна

Впервые проведено изучение динамики количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета у больных ХВГС на фоне терапии отечественными препаратами ИФН. Выявлены различия в динамике показателей системы иммунитета у больных в зависимости от эффективности терапии.

Проведено изучение динамики показателей системы ИФН у взрослых больных ХВГС и выявлены различия в динамике ИФН-статуса у пациентов с разным вирусологическим ответом на противовирусную терапию.

Установлено, что эффективность противовирусной терапии не зависит от исходного состояния системы интерферона, а определяется характером изменения ее показателей в процессе наблюдения.

Выявлены благоприятные прогностические критерии эффективности терапии препаратами интерферона: отсутствие исходных признаков иммунодефицита и тенденция к нормализации значений показателей систем иммунитета и интерферона через 6 месяцев лечения.

Практическая значимость

Изучение исходного состояния систем иммунитета и интерферона, а также динамики значений их показателей на фоне лечения препаратами интерферона позволяет прогнозировать эффективность противовирусной терапии, обоснованно осуществлять отбор больных для назначения препаратов интерферона, адекватно определять тактику лечения и, таким образом, улучшить его эффективность.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на III конференции с международным участием «Гепатиты В, С и Д - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999), на V, VI и VIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998, 1999, 2001); 3-й Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням (С.Петербург, 1998), на совместном заседании кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии РУДН и ЦНИИ Эпидемиологии Минздрава России 16 января 2002г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов с выводами и практическими рекомендациями, списка литературы, включающего 82 отечественных и 186 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 181 странице машинописного текста, иллюстрированы 42 таблицами, 38 рисунками и 5 клиническими примерами.

Выводы

1. Состояние системы иммунитета у больных холническим вирусным гепатитом С характеризуется уменьшением абсолютного и относительного содержания CD4+ Т-лимфоцитов, увеличением количества CD8+ клеток и снижением иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+, а также уменьшением количества NK-клеток, пониженными значениями спонтанного и стимулированного НСТ-тестов при повышении содержания ЦИК

2. Состояние системы интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С характеризуется повышенным содержанием сывороточного интерферона на фоне достоверного снижения способности лейкоцитов к продукции ИФН-а и -у.

3. Первичная биохимическая ремиссия в результате лечения вифероном получена у 58,1% больных, стойкая у 29,5%, после терапии реафероном - у 63,2% и 25,9% соответственно. Первичный вирусологический ответ на терапию вифероном составил 36,4%, устойчивый - 29,5%, на лечение реафероном - 37,0% и 25,9% соответственно. В контрольной группе спонтанная элиминация вируса не наблюдалась.

4. Частота полной стабильной ремиссии при интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С зависит как от исходного состояния клеточного иммунитета, так и от динамики его количественных и функциональных показателей. Наибольшая эффективность терапии наблюдается у больных без признаков иммунодефицита.

5. Частота полной стабильной ремиссии не зависит от исходного состояния системы интерферона, а определяется характером изменения ее показателей, возрастая при увеличении к 6 месяцу содержания сывороточного ИФН и способности лейкоцитов к продукции ИФН-а и -у.

6. Благоприятными прогностическими критериями эффективности противовирусной терапии препаратами интерферона являются отсутствие исходных признаков иммунодефицита и тенденция к нормализации значений показателей систем иммунитета и интерферона через 6 месяцев лечения.

7. Терапия отечественными препаратами интерферона ранее не леченых больных ХВГС является целесообразной, обоснованной и в определенной степени эффективной, поскольку частота стабильной ремиссии в результате лечения отечественными препаратами ИФН, в том числе и ректальной формой, сравнима с приводимыми в литературе данными о результатах монотерапии импортными аналогами.

Практические рекомендации

1. Для решения вопроса о целесообразности интерферонотерапии больным ХВГС показано исследование состояния клеточного иммунитета.

2. С целью выбора правильной тактики лечения необходимо учитывать динамику показателей системы ИФН в комплексе с данными характеристики иммунного ответа пациента.