Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-патогенетическое значение изменений фибринолиза у больных ишемической болезнью сердца.

РГБ СП

на правах рукописи

Беспалько Инна Аркадьевна

УДК/ 616.12 - 005. 4+ 616.151.5.

Клинико-патогенетическое значение изменений фибринолиза у больных ишемической болезнью сердца.

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1996

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор А.Э.Радзевич Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор A.B. Демидова Доктор медицинских наук, профессор В. И. Маколкин Доктор медицинских наук, профессор В.А. Макаров

Ведущее учреждение:

Российский Государственный Медицинский Университет

в часов на заседании диссертационного совета Д.084.08.01 в Московском медицинском стоматологическом институте ( 103472, Москва, ул.Долгоруковская, д.4 ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММСИ (Москва, ул. Вучетича, д. 10-а)

Защита состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор Л. Л .Кириченко

Актуальность проблемы. Роль тромбообразования в зозникновении ишемической болезни сердца и ее осложнений збщеизвестна (З.С.Баркаган, Т.Ф.Еремин, 1981,В.П. Балуда 1987; О.Б.Белоусов 1980; ВАЛюсов с соав. 1991; И.Н. Бокарев1992; B.C. Зодионченко. с соавт.1991; А.Л. Сыркин 1991; E.Braunwald 1992). Рост громба, его стабильность зависят от баланса между коагуляционной :истемой и системой фибринолиза, так как последняя отвечает за лизис зновь сформированных нитей фибрина (Г.В.Андреенко 1979; И.Ферстрате, ЖФермилен 1986).Показано, что нарушения фибринолиза логут предрасполагать к артериальному тромбозу, ускоряя формирование окклюзирующих тромбов в месте повреждения атеросклеротической бляшки. Кроме того, недавно получены крайне 1нтересные экспериментальные данные об участии активаторов шазминогена в одном из начальных этапов формирования атеросклеротической бляшки - миграции гладкомышечных клеток в ¡убинтимальный слой сосудистой стенки (C.L.Jackson et al 1993), а также данные о тесной связи между структурными компонентами системы фибринолиза и липидным спектром крови ( Е.В. Smith et al. 1990,1991).

Оба эти фактора - тромбообразование и рост атеросклеротической зляшки, являются ключевыми в возникновении и развитии ишемической эолезни сердца (ИБС). Несмотря на столь существенные теоретические предпосылки, реальное значение исследования фибринолиза в сардиологической клинике невелико, что во многом связано с применением низкочувствительных тестов оценки фибринолитической активности, а также с ее значительной меж- и внутрииндивидуальной зариабельностью (Y.Takada et al 1989; T.Aougi. 1994). Только в последнее десятилетие выделены и охарактеризованы основные ¡труктурные компоненты системы фибринолиза и благодаря этому эазработаны новые, адекватные методы их оценки.

По современным представлениям ключевым моментом в / образовании плазмина (активной сериновой протеазы, осуществляющей лизис тромба) из его неактивного предшественника плазминогена является действие активаторов плазминогена двух типов. В кровотоке это, прежде всего, активатор тканевого типа (ТАП).. Активность ТАП зависит не только от его концентрации в крови, но и от наличия в кровотоке специфического ингибитора - ингибитора активаторов плазминогена 1 типа (ИАП-1). Первые опубликованные исследования основных компонентов фибринолитической системы указывают на изменения в уровне этих белков у больных ИБС ( Д.А.Затейщиков с соав. 1993,1995; М.Н.Рппв 1991; А.Нагг^еп 1993). Однако, такие исследования немногочисленны и остается неясным клиническое и прогностическое значение выявленных сдвигов.Мало изучена связь активаторов и ингибиторов плазминогена с другими факторами риска ишемической болезни сердца и степенью поражения атеросклеротическим процессом коронарного русла.

Оценка системы фибринолиза на принципиально новом, компонентном уровне с одновременным исследованием других звеньев гемостаза и липидного обмена может позволить приблизиться к пониманию реального значения системы фибринолиза в клиническом течении и патогенезе ИБС.

Цель настоящей работы - выяснение роли системы фибринолиза в патогенезе ИБС, клиническом течении заболевания и оценка прогностического значения изменения уровня ее компонентов при различных клинических формах ИБС.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1.Оценить колебания изучаемых показателей в зависимости от возраста, пола, наличия неспецифического болевого синдрома и артериальной гипертензии у пациентов без признаков ИБС.

2. Изучить изменения показателей фибринолиза и других параметров гемостаза у пациентов с различными клиническими формами ИБС и оценить возможное значение уровня белка тканевого активатора плазминогена и его активности для госпитального и длительного прогноза.

3.Сопоставить изменение параметров фибринолиза с другими факторами риска ИБС, такими как гиперлипидемия, артериальная гипертония, а также параметрами тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

4. Исследовать связь между показателями гемостаза, липидного обмена и распространенностью атеросклеротического поражения коронарного русла.

Научная новизна. Впервые показано, что повышение содержания ТАП в крови является прогностически неблагоприятным

фактором у больных стабильной стенокардией. Пациенты, у которых в течение 3-5 лет последующего наблюдения развивались острые сосудистые катастрофы, имели достоверно более высокое содержание белка ТАП ( по уровню его антигена - ТАП АГ) в плазме, чем больные без этих осложнений.

Выявлены изменения в показателях системы фибринолиза, существенные для ближайшего ( госпитального) прогноза у пациентов с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Прежде всего, это снижение активности ТАП на фоне высокого уровня его белка. В отличие от пациентов с рецидивирующими венозными тромбозами, при коронарной патологии нами не было выявлено депрессии в синтезе и освобождении ТАП. Снижение его активности, таким образом, являлось результатом увеличения ингибитора ТАП.

Тест с физической нагрузкой закономерно приводил к увеличению содержания белка ТАП в плазме у больных ИБС.

При исследовании показателей фибринолиза в контрольных группах выявлено повышение уровня активатора плазминогена по мере увеличения возраста исследуемых.. Выявлена четкая динамика в активности тканевого активатора плазминогена у женщин: величина ее резко падает после 40 лет.

Проведено изучение уровня показателей фибринолиза у пациентов с другими факторами риска ИБС. Впервые удалось установить, что по мере увеличения уровня общего холестерина в крови частота встречаемости высоких значений ТАП АГ достоверно увеличивается. Отмечена положительная корреляционная связь между общим холестерином, триглицеридами плазмы и величиной ТАП активности и антигена, причем она теснее у пациентов с высоким содержанием белка ТАП в плазме.

Впервые показано, что у пациентов с транзиторной артериальной гипертензией без признаков ИБС, без гиперлипидемии, сахарного диабета и ожирения повышается содержание белка ТАП. У пациентов с ИБС и артериальной гипертензией также отмечаются более высокие значения ТАП АГ и его активности, чем у больных ИБС без сопутствующей артериальной гипертензии.

У больных сахарным диабетом 2 типа ведущим изменением в фибринолитической системе является увеличение ингибитора ТАП, которое приводит к снижению ТАП активности.

Проведено исследование параметров тромбоцитарного гемостаза и показателей фибринолиза у одних и тех же больных. Выявлена положительная корреляционная связь между показателем адгезивности тромбоцитов и уровнями ТАП активности и ТАП антигена, что говорит об их возможном взаимодействии.

Впервые проводилось сопоставление показателей фибринолиза с такими адгезивными белками плазмы, как фактор Виллебранда и фибронектин. У здоровых пациентов разного возраста отмечалась

высокодостоверная корреляционная связь между уровнем фактора Виллебранда и ТАП АГ, что говорит в пользу их одновременного освобождения эндотелиальными клетками и, следовательно, активации с одной стороны тромбообразования, а с другой - фибринолиза. У больных ИБС эта связь теряется при всех клинических формах заболевания.

Полученные данные позволили предложить схему участия системы фибринолиза в атерогенезе.

Практическая значимость.В результате проведенного исследования предложен критерий, позволяющий выявить среди больных стабильной стенокардией пациентов с высоким риском острого инфаркта миокарда, внезапной смерти, инсульта. Таким критерием является высокий уровень антигена тканевого активатора плазминогена.

Показано, что рост ТАП АГ связан с наличием "факторов риска" ИБС: гиперлипидемии, артериальной гипертонии, а также пожилым возрастом и мужским полом. Кроме того, чувствительные тесты ранней активации тромбоцитарного гемостаза,такие как показатель адгезии и распластывания тромбоцитов, также коррелировали с повышением ТАП. Следовательно, в группе с высоким содержанием белка ТАП целесообразно проведение активных мероприятий по выявлению ведущих факторов риска и их коррекции до нормализации этого показателя.

В острый период заболевания у пациентов с неблагоприятным ближайшим (госпитальным) прогнозом отмечено выраженное угнетение активности тканевого активатора плазминогена, возникающее на фоне высокого содержания белка ТАП, то есть вследствие циркуляции белка в неактивном комплексе с ингибитором. Это дает возможность разработки лечебных мероприятий, направленных на нормализацию ТАП активности у пациентов с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.При выявлении низких значений ТАП АГ проведение

велоэргометрии является чувствительным тестом, приводящим к повышению уровня этого белка.

Внедрение. Методика исследования фибринолиза с целью оценки госпитального и отдаленного прогноза у больных ишемической болезнью сердца внедрена в клиническую практику кафедры терапии ФУВ ММСИ , в городских клинических больницах №59 и №23. Полученные данные используются при проведении практических занятий с врачами-курсантами на циклах усовершенствования врачей на кафедре терапии ФУВ ММСИ .

Апробация работы. Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры терапии факультета усовершенствования врачей Московского медицинского стоматологического института, кафедры геронтологии и гериатрии Российской медицинской академии постдипдомного образования, кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии Московской медицинской академии.. Материалы диссертации доложены на V Международной конференции по гемостазу (г.Москва 22-23.04.1993 год), на конференции Московской ассоциации кардиологов (г. Москва, июнь 1993 год).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ в центральных журналах, сборниках, тезисах конференций.

Обьем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, в которые входят обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, выводы и практические рекомендации. Диссертационная работа изложена на 260 страницах, содержит 49 таблиц и 3 рисунка. Указатель литературы включает 420 источников, из них 310 иностранных.

Заканчивая введение хотелось бы поблагодарить за ценные советы и сердечное отношение проф А.Э.Радзевича и проф. Л.Л.Орлова, д.м.н. Е.Ю.Васильеву, проф. А.В.Шпектора.

Автор выражает благодарность за совместные исследования, наблюдения техническую помощь Р.В.Горбачеву, К.Э.Соболеву,к.б.н. С.С. Лекохмахер, Н.И.Шаховой.А.Г.Горбушину, В.Г.Артамонову, А.К.Ушакову,А.И.Беспалько, а также врачам и сестрам 59 и 52 больниц.

Считаю своим долгом вспомнить словами благодарности моих учителей в практической медицине и научных исследованиях д.м.н., профессора В.Н.Орлова и к.м.н., заслуженного врача РСФСР Н.А.Долгоплоска.

Характеристика обследованных больных , контрольных групп и методов исследования.

Для решения задач настоящей работы было обследовано 398 человек, из них 269 страдало ишемической болезнью сердца, а 129 человек составили контрольные группы.

Характеристика обследованных групп

Показатели системы фибринолиза характеризуются значительной вариабельностью в зависимости от возраста, пола исследуемых, времени забора крови. Поэтому, первоначально была изучена динамика уровня ТАП антигена и его активности по десятилетиям жизни у здоровых лиц разного пола.Затем все практически здоровые лица были разделены на три контрольные группы разного возраста, в которых исследовали большинство изучавшихся нами параметров гемостаза.

В контрольную группу А вошли 37 мужчин и 33 женщины в возрасте от 19 до 39 лет (средний возраст 27,34±0,71год). Контрольные группы Б и В были сгруппированы таким образом, чтобы соответствовать группам больных ИБС по полу и возрасту. Поэтому часть исследуемых входила в обе группы. Контрольная группа Б соответствовала пациентам в группе

стабильной стенокардии, и все изучавшиеся параметры сравнивались между ними. Контрольная группа В соответствовала по возрасту и полу больным острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. В контрольную группу Б вошли 24 мужчины и 8 женщин в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст 49,31+1,32года).Контрольную группу В составили 22 мужчины и 15 женщин в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст 55,35±1,45года). Для исключения хронической коронарной недостаточности все лица контрольных групп прошли тщательное клиническое обследование, ЭКГ, биохимическое исследование крови, при необходимости - велоэргометрию (в 32 случаях).

Для изучения влияния артериальной гипертензии на уровни фибринолитических параметров исследовали контрольную группу Г. В нее вошли 9 человек в возрасте от 24 до 60 лет (средний возраст 42,0±4,4 года) с вегето-сосудистой дистонией по гипертоническому типу.

Кроме того, показатели гемостаза были исследованы у пациентов, имеющих болевой синдром вследствие патологии опорно-двигательного аппарата. Эти больные составили контрольную группу Д, в которую вошли 12 мужчин и 9 женщин в возрасте от 29 до 60 лет (средний возраст 46,6±2,11года). Обследование этой группы позволило исключить влияние самого болевого синдрома на показатели гемостаза.

Все остальные пациенты, вошедшие в контрольные группы, не получали каких-либо препаратов (включая контрацептивы) в течение 7 дней до забора крови (по опросу до исследования).

В работу включено 269 больных ИБС. Диагноз ставился на основании характерных клинических и электрокардиографических признаков. При необходимости проводились велоэргометрия, сцинтиграфия миокарда с ТХ 99 и коронарография.

Среди всех обследованных диагноз острого инфаркта миокарда был установлен у 60 пациентов в возрасте от 29 до 76 лет (средний

возраст 57,39+1,27 лет).У 47 пациентов диагностирован крупноочаговый, у 13 мелкоочаговый инфаркт миокарда. Из них 6 человек умерло в стационаре. Кровь на исследование у больных острым инфарктом миокарда брали в первые сутки заболевания, а у 24 пациентов в динамике: на 3-5 и 10-15 сутки заболевания.

С диагнозом нестабильной стенокардии было обследовано 82 человека ( средний возраст 57,78 ±1,10 лет). В случаях поступления больных в стационар после затяжных ангинозных приступов возникал вопрос об исключении острого инфаркта миокарда. Для этого использовали динамику ЭКГ , ферментов крови.и данные сцинтиграфии миокарда с пирофосфатом технеция-99. В 8 случаях, несмотря на проводимую терапию, через 1-10 дней после поступления в стационар (и забора крови ), развился острый инфаркт миокарда. У 6 пациентов, несмотря на массивную антиангинальную терапию (3-блокаторами, нитратами, антагонистами кальция, применение дезагрегантов и антикоагулянтов, сохранялась стенокардия напряжения более высокого функционального класса, чем до настоящего обострения.Пациенты с развившимся острым инфарктом миокарда и медикаментозно устойчивой стенокардией были объединены в группу с неблагоприятным исходом заболевания. По демографическим и эпидемиологическим данным они не отличались от остальных больных нестабильной стенокардией. Кровь на исследование гемостаза в этой группе брали в первые сутки после поступления в стационар и у 19 пациентов в динамике через 20 - 25 дней лечения,.

У 127 пациентов отмечалась стабильная стенокардия ( средний возраст 49,85 + 0,80 лет ). Характер приступов не менялся в течение месяца. В 52 случаях диагноз подтверждался данными велоэргометрии и у 66 больных коронарной ангиографией. Среди больных стенокардией артериальную гипертензию выявили у 103 больных, сахарный диабет

легкой и средней степени тяжести отмечен у 7 больных, гиперлипидемия наблюдалась в 75% случаев.

Из исследования исключались пациенты с тяжелой формой сахарного диабета и длительно страдающие сахарным диабетом, с почечной и печеночной недостаточностью, с выраженным ожирением. Дезагреганты, антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, противодиабетические средства не применялись по крайней мере в течение 7 дней до исследования крови. Коронарография проводилась всегда после забора крови на коагулограмму.

В дальнейшем всем больным подбиралась индивидуальная терапия, включавшая при необходимости диету, гипохолестерин-емические средства, нитраты, (З-блокаторы, антагонисты кальция, дезагреганты.Помимо консервативной терапии, 25 больным было проведено аорто-коронарное шунтирование, 2 пациентам балонная ангиопластика.

Характеристика инструментальных методов исследования.

Коронарографию осуществляли на ангиографических установках JEV фирмы Telemax (Белгия) и Siemens Tridoras 5С (ФРГ). Оценка коронарограмм проводилась не менее чем двумя независимыми экспертами.

Зондирование сердца и сосудов проводилось по Сельдингеру через бедренную вену и артерию (у 16 больных ИБС). Использовали катетеры Swan-Ganz фирмы Elecath (США). Кровь брали из разных участков сосудистого русла: корня аорты, коронарного синуса, легочной артерии, бедренной артерии и вены.

Велоэргометрия (ВЭМ) проводилась по стандартной методике (B.C. Гасилин, Б.А.Сидоренко, 1987) на велоэргометре фирмы Siemens. Целью велоэргометрии в большинстве случаев являлась оценка толерантности к физической нагрузке, в части случаев - уточнение диагноза. У 16 больных стабильной стенокардией исследовалось

влияние физической нагрузки на показатели фибринолиза. Для этого кровь брали у пациентов до и сразу после велоэргометрии.

Характеристика лабораторных методов исследования.

Тканевой активатор плазминогена определяли по уровню его антигена с помощью иммуноферментного анализа (ELISA).

Использовали тест-систему разработанную научно-производственным центром медицинской биотехнологии Минздрава РФ. Исследование проводилось Н.В.Варламовой, под руководством А.В.Лягинского.

Активность тканевого активатора плазминогена определяли функциональным методом(А.В.Лягинский с соавт., 1989 ). Метод основан на определении скорости разрушения фибрина, меченного ферментативной меткой - пероксидазой хрена. При разрушении фибрина в растворе оказываются продукты деградации фибрина, связанные с пероксидазой. Активность пероксидазы в растворе определяется с использованием субстрата ортофенилендиамина ( также как при проведении иммуноферментного анализа), который меняет окраску раствора в зависимости от концентрации пероксидазы. Результаты оценивали на микроспектрофотометре "Multiskan МСС" при длине волны 492 нм.Калибровочную кривую строили с помощью известных концентраций урокиназы и выражали результаты в урокиназных единицах активности на мл раствора.

Исследования параметров фибринолиза проводились натощак в одно и то же время суток: между 9 и 10 часами утра. Кровь брали в силиконированную пробирку с 3,8 % цитратом натрия в соотношении 9 : 1. Сразу после забора кровь перемешивали с цитратом и помещали в лед.Плазму крови выделяли центрифугированием в течение 10 минут при 3000 об/мин и при температуре 4 ' С. Полученные образцы плазмы хранились до исследования при -70' С.

Определение адгезивности и распластывания тромбоцитов проводилось при помощи микроскопии с интерференционным

контрастом по методике разработанной Е.Ю.Васильевой (1983 ). Определяли способность тромбоцитов прикрепляться к стеклу (показатель адгезивности - ПА ), распластываться на нем (показатель распластывания - ПР).

Определение индуцированной агрегации тромбоцитов проводилось по методу G.V.R.Born (1962). В качестве индукторов использовали АДФ в концентрации 10-3 Ми 10-5 М и ристомицин в концентрации 10 мг/мл. Оценивали интенсивность агрегации i а (%) и время наступления максимальной амплитуды агрегации -1 а (в минутах).

Фактор Виллебранда оценивали функциональным методом,, разработанным нами ранее ( И.А.Беспалько 1985).

Фибриноген определяли функциональным коагуляционным методом A.CIaus.

Фибронектин оценивали иммуноферментным методом (ELISA), используя наборы с моноклональными антителами НИИ вакцин и сывороток РАМН.

Гематокрит, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время и протромбиновое время определяли по стандартной методике ( В.П.Балуда с соавт. 1980). При оценке показателя протромбинового времени определяли отношение времени в исследуемой плазме к времени контрольной плазмы.

Исследование показателей липидного обмена. Общий холестерин, триглицериды (ТГ) и холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) сыворотки крови определяли энзиматическим методом - с использованием стандартных наборов реактивов фирмы Roche Diagnostica. Изменение оптической плотности наблюдали на спектрофотометре фирмы Opton, Германия, при длине волны 365 нм.Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности ( ХС ЛПНП) определяли расчетным путем.

Результаты и их обсуждение..

В результате исследования было показано, что у больных ИБС имеются значительные сдвиги в системе гемостаза по сравнению с показателями контрольных групп (табл1).

Таблица 1. Показатели гемостаза у пациентов контрольных групп Б, В и у больных ИБС.

Исследуемы е показатели

1.Контроль ная группа Б

2.Контроль ная группа В

З.Больные инфарктом миокарда 4.Больные нестабильной стенокарди ей 5.Больные стабильной стенокардией

252,62 1 265,22 1 225,39 1

22,19" 10,51*" 13,40"

18,791 21,051 13,9811,88

1,92" 2,54"

11,25+ 14,611 7,891

1,70*" 2,20*** 1,40*

49,1012,87 50,44+1,92 56,7711,76

4,12+0,32 4,25+0,27 5,2710,19

73,57+3,82 74,3213,54* 78,2812,32

3,69+0,37 3,08+0,36 5,2110,28

390,67 1 331,341 320,62 1

11,24*" 9,92*** 9,64"

- - 551,381

11,21*"

41,41+0,88 44,2310,59" 44,8010,64** *

36,9010,89 34,6711,02* 35,00Ю,83

20,4510,59 20,4210,40 18,43+0,49" *

1,02Ю,03 1,0110,02 1,0310,02

Фактор

Виллебранда

%

Показатель

адгезии Показатель

распластывания

АДФ 10-3 ¡а

%

1а сек Ристомицин ¡а% агрегация 1а се к Фибрино-ген

мг/% Фибронектин нг/мл

Гематокрит

%

АЧТВ сек ТВ сек

ПТ

отношение

166,09 + 13,62

11,90 ±1,20

4,40 1 0,70

54,20±2,71

4,43+0,52 77,7112,50

4,29±0,43

259,46 ± 13,32 323,00±7,60

39,18+1,39

36,60±0,63 22,03±0,94

1,02+0,18

169,59 ± 12,53

55,07±2,51 4,30+0,50

280,32 ± 9,18

41,10+1,33

37,4310,75 21,6010,87

1,02+0,15

* Р<0,05; "Р<0,01;"*Р<0,001 по сравнению с контрольной группой,

соответствующей по возрасту и полу.

Выявлены признаки активации тромбоцитарного гемостаза: повышение фактора Виллебранда, высокодостоверно увеличивались показатели адгезии и распластывания тромбоцитов, особенно выраженные у пациентов нестабильной стенокардией. В этой же группе отмечалось уменьшение времени достижения максимальной амплитуды агрегации на ристомицин. Было выявлено значительное увеличение фибриногена, особенно в острую стадию заболевания, укорочение АЧТВ И ТВ у больных стенокардией. Гематокрит и фибронектин существенно возрастали у больных стабильной стенокардией.

Одновременно при всех клинических формах ИБС по сравнению со здоровыми людьми был отмечен значительный рост содержания белка ТАП (по уровню его антигена - ТАП АГ, табл.2).

Таблица2. ТАП АГ и ТАП активность у пациентов в контрольных группах Б,В и больных ИБС.

Исследуемые Контроль Контро- Боль- Боль- Боль-

показатели ная льная ные ные ные

группа Б группа В инфарк- нестаби- стабиль

том льной -ной

миокар- стенока стено-

да рдией кардией

Средний 49,31± 55,35+ 57,39± 57,78± 49,85±

возраст годы 0,72 1,45 1,27 1,1 0,8

ТАП АГ нг/мл 9,47+0,72 9,43± 17,63± 13,62± 12,37±

0,53 1,75*** 0,84** 0,70**

% повышения

от возрастной 187% 144% 131%

нормы

ТАП активность 0,52+0,07 0,61± 0,86± 0,72± 0,60±

уе/мл 0,06 0,14 0,06 0,05

% повышения

от возрастной 141% 118% 115%

нормы

**Р<0,01; *"Р<0,001 - достоверность различий по критерию

Стьюдента по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста и пола..

Верхняя граница нормы для ТАП АГбыла превышена у 42% больных острым инфарктом миокарда, у 27% больных нестабильной стенокардией и 23% больных стабильной стенокардией.Однако, повышенное содержание белка ТАП в плазме больных ИБС не сопровождалось столь же значительным ростом его активности. Если увеличение ТАП АГ в первые сутки острого инфаркта миокарда составило 187% по сравнению со средними цифрами контрольной группы, то ТАП активность выросла только на 141%; у больных нестабильной стенокардией ТАП АГ увеличивался на 144%, а ТАП активность только на 118% (табл.2).

Угнетение ТАП активности у больных острым инфарктом миокарда отмечено рядом авторов, как в первые 3-6 часов заболевания (A.Hamsten 1985; P.Ockelford et al.,1991),так и в более поздние сроки - от трех до 6 месяцев (I.M.Nilsson et al.,1987; J.Gram, J.Jespersen 1987). При анализе всей группы в целом (выживших и умерших больных) нами не было найдено угнетения ТАП активности по сравнению с контрольной группой, а только отсутствие достоверного и столь же значительного повышения как рост белка ТАП, то есть имело место только относительное снижение ТАП активности.

Это может иметь следующее объяснение.ТАП активность есть результат взаимодействия белка ТАП с его ингибитором ИАП-1. Поэтому снижение ТАП активности может быть связано как с нарушением синтеза и освобождения белка тканевого активатора плазминогена, так и с повышением уровня его ингибитора. В нашем исследовании не было больных со стойким снижением ТАП АГ, кроме одного случая наследственной патологии - болезни Виллебранда с нарушением освобождения ТАП даже под влиянием введения ДДАВП. Этот случай доказывает принципиальную возможность депрессии синтеза ТАП, как причины снижения фибринолитической активности у пациента с острым инфарктом миокарда, но других подобных

наблюдений мы не встретили. Напротив, практически во всех случаях низкие значения ТАП АГ увеличивались при динамическом наблюдении. К третьему дню острого инфаркта миокарда ТАП активность в группе выживших больных существенно возрастала, наряду с увеличением фактора Виллебранда и фибриногена.

Как в контрольной группе, так и у больных ИБС при однократном исследовании мы встречали пациентов со значениями ТАП АГ на нижней границе нормы. Этот показатель возрастал в большинстве случаев после велоэргометрии (в 15 из 16 наблюдений), что отразилось и на средних цифрах: уровень белка ТАП возрос с 11,38 ± 1,63.нг/мп до 16,55 +2,00 нг/мл (Р<0,05) после физической нагрузки. В связи с этим необходимо отметить, что проведение велоэргометрии является весьма чувствительным тестом при подозрении на нарушение освобождения ТАП из сосудистой стенки, так как практически всегда приводил к увеличению уровня этого белка в плазме, как в контрольной группе, так и у больных ИБС.

Так как не было выявлено пациентов с нарушением в освобождении ТАП, наиболее вероятной причиной снижения ТАП активности у больных ИБС явилось повышение ИАП-1.

Возможны местные внутрисосудистые сдвиги в уровне этого белка. При проведении исследования по различным сосудистым зонам было установлено значительное снижение активности ТАП в сосудах ног (бедренная артерия 0,28 ±0,05 уе/мл, бедренная вена 0,23 ± 0,04 уе/мл)по сравнению с другими сосудистыми зонами у одних и тех же больных ( аорта 0,53 ± 0,06 уе/мл, Р<0,01 по сравнению с бедренной артерией и Р<0,001 по сравнению с бедренной веной; коронарный синус 0,50 ± 0,09 уе/мл,Р <0,05 и Р< 0,01 соответственно ). Уровень белка ТАП при этом существенно не менялся, что указывает на значительное повышение ИАП -1 в сосудах нижних конечностей. Вероятно, это один из

факторов, способствующих тромбообразованию в этом участке сосудистого русла.

Клиническое значение изменения уровней показателей фибринолиза при остром инфаркте миокарда и нестабильной

стенокардии.

Оказалось, что у пациентов, умерших от острого инфаркта миокарда (ОИМ) описанные сдвиги выражены гораздо сильнее, чем у выживших больных (рис. 1).

Рисунок 1.

ПОКАЗАТЕЛИ ФИБРИНОЛИЗА У БОЛЬНЫХ ОИМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ

■ контрольная группа

■ выжившие больные [ ■ умершие больные ОИМ

** р < 0,01 по сравнению *** р<0!001 с контрольной

ТАП ТАП

ТАП антиген ТАП активность

пациентов с благоприятным госпитальным прогнозом повышение ТАП составило 164% от нормы и ему соответствовало увеличение ТАП активности на 151%, то есть оба значения были достоверно выше, чем в контрольной группе. Обратное соотношение между этими показателями было у умерших: повышению ТАП АГ на 372% соответствовало снижение ТАП активности до 49% от возрастной нормы.Следовательно,

снижение ТАП активности (у всех погибших уровень ее в пределах (0,1 - 0,3 уе/мл ) на фоне высокого содержания ТАП АГ ( более 25 нг/мл) является прогностически неблагоприятным признаком у пациентов с острым инфарктом миокарда.

У пациентов с благоприятным течением острого инфаркта миокарда при низком или высоком содержании ТАП АГ имеются соответствующие значения ТАП активности. Исход не связан с абсолютным уровнем этих показателей в первые сутки заболевания.

У пациентов нестабильной стенокардией при неблагоприятном исходе заболевания, то есть развитии ОИМ или рефрактерной к медикаментозной терапии стенокардии выявлялось повышение ТАП АГ в такой же степени, как у пациентов с благополучным исходом заболевания, но отмечалось существенное снижение активности ТАП (рис.2).

Рисунок 2.

ПОКАЗАТЕЛИ ФИБРИНОЛИЗА У БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ _ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ_ _

• контрольная группа благополучный исход неблагополучный исход

*** р < 0 .001

** р < 0 .01

* р < 0.05

1.2 1.0 0.8

0.4 0.2

-- 16--- 14-12-ю-

8 --

0.6-- б--

4 2 -

**

ТАП АГ

ТАП активность

При плохом исходе заболевания величина ТАП активности составила 0,46 ± 0,08 уе/мл,а у пациентов с благополучным исходом 0,75 ±0,06 уе/мл, Р<0,01. Снижение ТАП активности на фоне повышенного

содержания ТАП АГ, как мы уже отмечали, наиболее вероятно связано с ростом ИАП -1.

Следовательно, у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда прогностически неблагоприятным фактором является снижение ТАП активности, которое возникает при высоком содержании белка ТАП в плазме, что говорит о его циркуляции в составе неактивного комплекса со своим ингибитором.

Можно предположить, что в этой ситуации будет эффективно применение гравихирургических методов лечения, в частности плазмафереза, с целью удаления излишних количеств ИАП-1. Это особенно целесообразно в тех случаях, когда имеется сочетание высокого уровня ИАП-1 с ростом таких крупномолекулярных белков, как фибриноген, фактор Виллебранда.фибронектин, резко повышающих вязкость плазмы и вызывающих нарушения в тромбоцитарном гемостазе.

Описанные неблагоприятные сдвиги в системе фибринолиза приводят к снижению превращения плазминогена в плазмин, следовательно нарушают спонтанный тромболизис. Возможно, в этих случаях будет эффективен тромболизис даже в поздние сроки после первого болевого приступа, особенно если рецидивируют ангинозные боли. Учитывая резкое увеличение содержания ингибитора активатора плазминогена 1 типа, который блокирует как тканевой, так и урокиназный активатор плазминогена, можно ожидать лучшего эффекта от препаратов стрептокиназы и ее производных. Это является предметом наших дальнейших исследований.

Клиническое значение изменения уровней показателей фибринолиза у больных стенокардией при длительном наблюдении.

Для того, чтобы оценить возможное значение уровня тканевого активатора ллазминогена для отдаленного прогноза у пациентов с ИБС, мы провели проспективный анализ у 68 больных: параметры гемостаза изучали при стационарном обследовании , а дальнейшее клиническое наблюдение продолжали в течение 3-5 лет. Эти пациенты были разделены на три группы: больные стабильной стенокардией, леченные медикаментозно; больные стабильной стенокардией, подвергшиеся операции аорто-коронарного шунтирования; больные нестабильной стенокардией, у которых кровь брали при поступлении в стационар.

Оказалось, что у пациентов нестабильной стенокардией, уровень показателей фибринолиза при обследовании в острый период заболевания не был связан с отдаленным прогнозом.

Напротив, у больных стабильной стенокардией, имевших неблагоприятный прогноз (развитие инфаркта миокарда, внезапной смерти, острого нарушения мозгового кровообращения в течение последующих 5 лет наблюдения), достоверно чаще отмечались высокие значения ТАП антигена, по сравнению с больными без этих осложнений (таблЗ). ТАП антиген превышал верхнюю границу нормы (расчитанную по данным соответствующей возрастной групппы с достоверностью 95,6%) в 9 случаях из 11 с неблагоприятным прогнозом и только у 2 больных из 25 пациентов с неосложненным течением заболевания (р <0,001 по критерию х2 с учетом поправки Ятса).

Таблица 3.

Параметры фибринолиза у пациентов стабильной стенокардией

с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания

Исследуемые группы ТАП АГ, нг/мл пределы колебаний ТАП активность, уе/мл пределы колебаний количество случаев с ТАП Ад>15,87/ общее количество случаев

1.Контрольная группа В 9,43+0,53 2,73-15,1 0,61+0,06 0,11 - 1,2 0/37

2.Пациенты с благоприятным исходом 9,44±0,77 3,3 - 18,4 0,6310,13 0,13-2,95 2/25

З.Пациенты с неблагоприятным исходом 19,1711,61 9,25 - 25,2 0,86+0,08 0,58 - 1,3 9/11

Достоверность по критерию Стьюдента Р1-2<0,001 Р1.3<0,001 Р1-з<0,02

Достоверность по критерию х2 р,.2<0,001 р,.3<0,001

Среднее значение ТАП антигена в группе больных с неблагоприятным исходом достоверно превышало показатели контрольной группы и результаты, полученные при хорошем прогнозе у больных стабильной стенокардией.

Активность ТАП также увеличивалась достоверно по сравнению с контрольной группой у пациентов с неблагоприятным прогнозом, но в силу большого разброса результатов по этому показателю не было значимой разницы с группой больных, имеющих благоприятный прогноз, у которых ТАП активность была на уровне контрольной группы.

При сравнении групп больных стабильной стенокардией с благоприятным и неблагоприятным прогнозом заболевания не было выявлено существенной разницы в уровне других гемостатических показателей, хотя отмечалась тенденция к росту фибриногена и . гематокрита у пациентов с неблагоприятным исходом.

Наши данные впервые получены в группе больных стабильной стенокардией, но они не противоречат другим прогностическим исследованиям. Аналогичный и столь же неожиданный результат был недавно получен американскими коллегами (P.M.Ridker et al.,1993 ). У здоровых мужчин среднего возраста высокий уровень ТАП антигена указывал на повышенный риск развития инфаркта миокарда в течение последующих 5 лет наблюдения. На этом основании сделано предположение, что высокая концентрация эндогенного тканевого активатора плазминогена является показателем значимого преклинического атеросклероза. В работе J.J.Jansson с соавт. (1993 ) повышение ТАП АГ было более выражено у пациентов с коронарным атеросклерозом, умерших внезапно, по сравнению с выжившими больными ( в течение 7 лет наблюдения).

Таким образом, получены два принципиальных вывода: для краткосрочного прогноза наибольшее значение имеет уровень ингибитора ТАП. Этот факт понятен, так как ингибитор образует неактивный комплекс с активатором и следовательно, меньшее количество плазмина противостоит росту тромба.

Результат, полученный при исследовании долгосрочного прогноза, на первый взгляд парадоксален: чем выше уровень важнейшего активатора фибринолиза - тем выше риск острых сосудистых катастроф. Это требует объяснений и ответа на вопрос: где и почему могут синтезироваться повышенные количества белка ТАП?

Важнейший маркер эндотелиалъного повреждения - фактор Виллебранда не коррелировал с уровнем ТАП антигена у пациентов с ИБС (г = 0,06 при п=137 ), в то время как это наблюдалось в контрольной группе (г=0,41 при п=37 р<0,02). Не было такой корреляции и у пациентов стабильной стенокардией с повышенным содержанием ТАП антигена, что косвенно говорит против только эндотелиального происхождения высоких уровней ТАП в плазме.

Действительно, с помощью, иммуноцитохимического анализа показано, что белок ТАП содержится в гладко-мышечных клетках (ГМК), находящихся во внутренней части медии и в клетках только что мигрировавших из медии в интиму (C.L.Jackson et al.,1993). Кроме того, на поверхности ГМК имеются рецепторы к плазминогену (M.N.Hatton et al., 1988). Это позволило высказать предположение о том, что в процессе миграции клеток они связывают плазминоген и синтезируют ТАП, в результате чего на их поверхности образуется плазмин. Если инкубировать ГМК с мощным антифибринолитическим агентом -транэксаменовой кислотой, то это приводит к полной блокаде миграции ГМК (C.L.Jackson et al. 1993) Транэксаменовая кислота инактивирует лизин-связанные участки в кринглах структурах плазминогена, плазмина и активаторов плазминогена (Y.Takada et al. 1989), т.о. предотвращая действие и активаторов плазминогена и плазмина. Поэтому, эффект полной блокады миграции ГМК под действием транэксакменовой кислоты подтверждает гипотезу о необходимости активаторов плазминогена и образования плазмина для процесса миграции ГМК.

Путь, которым образование плазмина облегчает миграцию клеток -это протеолитическая деградация экстрацеллюлярного матрикса, т.е. освобождение клетки от окружающих тканей, что создает условия для начала ее движения. Возможно, повышение фибронектина у больных стабильной стенокардией, выявленное нами в работе, является

результатом его выделения из разрушенного межклеточного матрикса. Однако, диагностическое значение этого показателя невелико из-за большого распространения этого белка в органах и тканях организма, что це позволяет однозначно трактовать полученные результаты.

Разрушение межклеточного матрикса является, вероятно, закономерным явлением при миграции различных клеток. Так, в ряде экспериментальных исследований показано, что условием миграции опухолевых клеток (метастазирования их ) также является выработка активаторов плазминогена с образованием плазмина и лизисом десмосом, посредством которых отдельная клетка крепится к остальной опухоли (D.E. Mullins etal. 1983 ).

Представленная гипотеза позволяет понять источник и физиологический смысл повышенного содержания ТАП АГ у больных ишемической болезнью сердца, но не позволяет объяснить два факта, полученные в этой работе.

Первый - почему высокий уровень ТАП АГ связан именно с возникновением острых сосудистых катастроф, а не просто с медленно прогрессирующим течением заболевания.

И второй - данные, полученные при сопоставлении лабораторных показателей и результатов коронарографии. При проведении ее отмечалось значительное увеличение общего холестерина и ХС ЛПНП по мере увеличения количества стенозированных коронарных артерий, но существенной связи между показателями фибринолиза и степенью поражения коронарных сосудов зафиксированно не было. Поэтому, можно предположить, что неблагоприятная роль повышения ТАП АГ может быть связана с другим эффектом плазмина. . В исследовании E.B.Smith et al. ( 1990 ) при инкубации интимы с различными энзимами оказалось, что только плазмин приводил к освобождению липопротеинов, которое протекало с накоплением продуктов деградации

фибрина. Это заставляет предположить, что липопротеины в тканях связаны с фибрином и освобождаются под действием плазмина, а уже освобожденные липопротеины аккумулируются в бляшке. Между тем показано, что стабильность бляшки зависит прежде всего от соотношения в ней липидов и соединительной ткани: чем больше в бляшке липидов, тем более подвержена она разрыву (Е.Ра1к 1989 ). Если повышенное образование плазмина в стенке сосуда способствует накоплению липидов в атероскперотической бляшке, то тем самым оно способствует ее разрыву и, следовательно, возникновению острых коронарных синдромов.По нашим данным повышение ТАП АГ является маркером острого инфаркта миокарда, внезапной смерти и инсульта, то есть именно таких острых состояний и не коррелирует с медленным прогрессированием и нарастанием функциональнного класса стенокардии, а также со степенью поражения коронарного русла. Возможно, повышение ТАП АГ таким образом указывает на формирование богатой липидами нестойкой бляшки.

Выяснив прогностическое значение высокого уровня ТАП антигена, нас интересовала возможность связи этого показателя с другими, описанными ранее, факторами риска ИБС.

Взаимосвязь между параметрами фибринолиза и факторами риска ИБС.

Нарушение липидного обмена.

При сопоставлении показателей липидного обмена с другими звеньями гемостаза была выявлена четкая корреляционная связь между величиной ТАП антигена, его активностью и содержанием общего холестерина и триглицеридов плазмы. При сопоставлении уровней общего холестерина и ТАП АГ коэффициент корреляции был равен 0,42, Р<0,01, при сопоставлении ТАП активности и общего холестерина

г=0,33, Р<0,05. Также выявлялась положительная связь между уровнями триглицеридов и ТАП АГ: г=0,40, Р<0,05. Крайне интересно, что наиболее тесная связь между атерогенными липопротеинами и ТАП АГ отмечалась только при высоком уровне последнего. Так, между ХС ЛПНП И ТАП АГ в подгруппе с его высоким содержанием - г=0,54, в то время как в подгруппе с нормальным уровнем - г=-0,04. Напротив, в группе с нормальным уровнем ТАП АГ отмечалась не тесная, но достоверная связь с антиатерогенными липопротеинами - г=0,52 при п=27, Р<0,05.В группе с высоким содержанием ТАП АГ в плазме был достоверно выше уровень триглицеридов, ХС ЛПОНП и имелась тенденция к нарастанию общего холестерина.

Следовательно, чем выше уровень атерогенных липопротеинсв и триглицеридов у пациентов со стабильной стенокардией, тем чаще и в большей степени растет ТАП АГ.

Артериальная гипертензия.Наличие артериальной гипертензии также влияло на показатели фибринолитической системы. У пациентов без ИБС, наличие артериальной гипертензии приводило к достоверному увеличению ТАП АГ до уровня 11,22 ± 0,63 нг/мл, в то время как у здоровых лиц того же возраста и пола он составил 7,62 ± 0,89 нг/мл (Р<0,05). У больных со стабильной и нестабильной стенокардией сочетание с артериальной гипертензией приводило к увеличению ТАП активности и тенденции к росту ТАП АГ.

Таким образом, при артериальной гипертензии отмечается увеличение уровня тканевого активатора плазминогена и его активности у пациентов без ИБС и с этим заболеванием.

Пол и возраст.

Содержание белка ТАП увеличивалось с возрастом как у мужчин, так и у женщин (рис.3). Это совпадает с данными других авторов - все исследователи отмечают рост ТАП АГ у здоровых лиц старшего

возраста по сравнению с молодыми ( С.Кги1г^ е! а1. 1987, О. 51егпдаэ е! а11993 ). ТАП АГ у мужчин в возрастной категории до 40 пет существенно выше, чем у женщин того же возраста.

Рисунок 3.

Изменение параметров фибринолиза у здоровых людей в зависимости от возраста и пола.

ТАП антиген ТАП активность

1086

42-

нгАмл

1.2-1 УЕ\МЛ

л.

19-29

• женщины мужчины

30-39 40-49 50-59 >60 ГОДЫ

- р < 0,05

19-29 30-39 40-49 50-59 >60 ГОДЫ

Таким образом,повышение ТАП АГ выявлено именно в тех группах здоровых лиц, которые в большей степени подвержены развитию ИБС: у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми и у мужчин до 40 лет по сравнению с женщинами. Динамика ТАП активности была противоположна уровню ТАП АГ: отмечалось ее снижение с возрастом. Крайне выраженное скачкообразное снижение ТАП активности отмечено у женщин в возрасте после 40 лет: она уменьшилась более чем в 2 раза(рис.З).

Нарушения тромбоцитарного гемостаза.

*

Несмотря на то, что в процессе реакции освобождения гранул из тромбоцитов выделяется ингибитор активаторов плазминогена 1 типа,, достоверная отрицательная корреляционная связь отмечена только между интенсивностью агрегации на ристомицин и ТАП активностью. Напротив, показатели адгезии и распластывания, положительно коррелировали с уровнем ТАП активности и в меньшей степени с ТАП АГ ( ТАП активность - ПА г= 0,41 при п=35, р<0,05; ТАП АГ - ПР г=0,30 при n=36, р > 0,05). Выявленная зависимость между начальными этапами активации тромбоцитов и ТАП может указывать на рост уровня ТАП у пациентов с активацией тромбоцитарного гемостаза.

Сахарный диабет.

Больные стенокардией, страдающие сахарным диабетом 2 типа, имели более низкий уровень ТАП активности (0,38+0,10 уе/мл), чем в группе больных без этого заболевания (0,65 ±0,04 уе/мл, Р< 0,02 ). Уровень ТАП АГ в этих группах больных существенно не различался, следовательно большая его часть циркулировала в неактивном комплексе со своим ингибитором.

Следовательно, различные факторы риска сочетаются с изменениями в параметрах фибринолиза. Можно выделить два типа сдвигов. У пациентов, страдающих сахарным диабетом, у женщин после 40 лет и у мужчин после 60 лет отмечалось выраженное снижение ТАП активности, что может способствовать повышенному риску венозных и артериальных тромбозов. Наиболее вероятной причиной этого было формирование неактивного комплекса ТАП со своим ингибитором. Уровень ингибитора зависит от содержания триглицеридов в плазме, уровня инсулина, степени ожирения, гормонального профиля, что открывает возможность его коррекции применением методов, влияющих на перечисленные факторы: низкожировая диета ( М. Mehrabian et al., 1990), назначение малых доз эстрогенов (U.Winkler 1993 ), гемфиброзила(З.Р1р etal.,1993), метформина(Р.\/адие et al., 1993 ) и

других.Предпочтительные способы введения больного в каждой конкретной клинической ситуации нуждаются в дальнейшем изучении.

Другие факторы риска ИБС, такие какгиперлипидемия, артериальная гипертензия, старческий возраст, мужской пол до 40-летнего возраста, а также активация тромбоцитарного гемостаза сочетались с повышенным уровнем антигена тканевого активатора плазминогёна.Этот факт подтверждает высказанную ранее гипотезу:действительно, стимулом для выработки активаторов плазминогена в гладкомышечных клетках являются ростовые факторы, прежде всего тромбоцитарный фактор роста (ТФР). Необходимо отметить, что хотя ТФР выделен впервые из тромбоцитов, он может синтезироваться и другими клетками, принимающими участие в атерогенезе: макрофагами при гиперлипидемии(В. Ross et al, 1986), эндотелиальными клетками при их повторных повреждениях (E.Braunwald 1992). Накопление ТФР приводит к стимуляции гладкомышечных клеток - начинается экспрессия гена и синтез ТАП. В результате на поверхности гладко-мышечных клеток образуется плазмин, что дает им возможность мигрировать из медии в интиму, где начинается процесс пролифирации ГМК,секреции ими белков соединительной ткани, накопление липидов с последующим формированием атеросклеротической бляшки (рис.4).

Рисунок 4

Схема участия тканевого активатора плазминогена в атерогенезе.

Гиперлипидемия

I

Макрофаги

синтез соединительной

Повреждение эндотелия

Тромбоциты

плазминоген

ПЛАЗМИН

формирование нестабильной атеросклеротическон бляшки

Поэтому, можно предположить, что повышение антигена ТАП, выявленное в стабильную стадию заболевания является маркером активности атеросклеротического процесса, возникшего под действием различных факторов риска.

Многоцентровые проспективные исследования (T.W. Meade et al. 1987,1990,1994 ) позволили установить основные факторы риска ИБС и наметить пути первичной и вторичной профилактики. Однако, при обследовании конкретного больного, а не группы испытуемых, сложно определить оптимальный для него уровень липидов и артериального давления, которые не будут способствовать дальнейшему прогрессированию атеросклероза. В последнее время величина "нормы" ' для показателей липидного обмена, для уровня артериального давления сдвигаются в сторону их уменьшения, указываются только желательные уровни различных параметров (Г.Р. Томпсон 1994,E.Braunwald

1992).Повышение ТАП АГ, как возможный маркер активности атеросклеротического процесса, указывает на то, что на больного действуют патогенные факторы и следовательно необходимы лечебные и профилактические мероприятия по их устранению. Учитывая приведенные выше рассуждения о том, что гладкомышечные клетки выделяют ТАП под действием избыточных количеств тромбоцитарных факторов роста, а эти последние освобождаются в процессе повреждения эндотелия, активации тромбоцитарного гемостаза, гиперлипидемии, воздействовать надо на эти факторы риска.

Выводы

1. У здоровых людей содержание тканевого активатора плазминогена в крови увеличивается с возрастом, однако активность его при этом снижается. У мужчин в возрасте до 40 лет концентрация тканевого активатора плазминогена выше, чем у женщин в этой же возрастной группе.

2. У больных ИБС по сравнению со здоровыми людьми отмечается активация тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза ( увеличение уровня фактора Виллебранда, повышение способности тромбоцитов к адгезии и распластыванию, повышение фибриногена, укорочение АЧТВ и тромбинового времени).

3. У больных ИБС по сравнению с контрольными группами того же возраста отмечается повышение концентрации тканевого активатора плазминогена, в то время как различие в его активности отсутствует.

4. У больных острым инфарктом миокарда повышение концентрации тканевого активатора плазминогена при одновременном снижении его активности является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на повышенный риск летального исхода в госпитальном периоде.

5. У больных с нестабильной стенокардией снижение активности тканевого активатора плазминогена является неблагоприятным

прогностическим признаком, указывающим на повышенный риск развития острого инфаркта миокарда.

6. У больных со стабильной стенокардией повышение содержания тканевого активатора плазминогена в крови указывает на повышенный риск развития сосудистых катастроф: внезапной смерти, острого инфаокта миокчрда, острого нарушения мозгового кровообращения.

7. Исследование параметров фибринолиза у больных ИБС в пробах крови, взятых в различных сосудистых зонах, выявило локальное угнетение активности тканевого активатора плазминогена в бедренной артерии и бедренной вене по сравнению с аортой и

коро! арным синусом.

8. Имеется высокая прямая корреляционная зависимость между содержанием тканевого активатора плазминогена и уровня общего холестерина л фиглицеридов в крови.

9. У больных ИБС и в контрольной группе уровень тканевого активатора плазминогена был выше у пациентов с артериальной гк!1е:ртензией

10.По данным коронарографии выраженность стенозирования коронарных артерий не коррелирует с показателями фибринолиза.

11. Тест с дозированной физической нагрузкой приводит к росту уровня тканевого активатора плазминогена в крови при любом исходном его уровне.

12.Полученные данные позволяют предложить схему участия фибринолиза в процессе атерогенеза.

Практические рекомендации.

1.Пациентов со стабильной стенокардией и здоровых мужчин среднего возраста с высоким уровнем антигена тканевого активатора плазминогена целесообразно относить в группу с повышенным риском развития острого инфаркта миокарда, внезапной смерти и инсульта.

2.У больных ИБС с высоким уровнем ТАП АГ в стабильную стадию заболевания необходимо контролировать уровень липидов и величину артериального давления. Таким пациентам необходимо проводить наиболее агрессивную тактику коррекции этих факторов риска.

3. Больным ИБС с высоким уровнем ТАП АГ показано определение состояния тромбоцитарного гемостаза. При этом наиболее информативными тестами являются показатели адгезии, распластывания тромбоцитов и уровень фактора Виллебранда. В случае повышения этих показателей необходима терапия дезагрегантами.

4. У больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией целесообразно определять уровень ингибитора активаторов плазминогена 1 типа по уровню его антигена( так как большая его часть может быть в неактивном комплексе с ТАП ) или величину ТАП АГ и ТАП активности. Неблагоприятным фактором госпитального прогноза является падение уровня ТАП активности на фоне высокого содержания ТАП АГ.так как такие сдвиги в параметрах фибринолиза достоверно чаще встречаются у больных, умерших от острого инфаркта миокарда и у больных нестабильной стенокардией , приведшей к развитию инфаркта миокарда или рефрактерной к терапии стенокардии.

5. При низком содержании ТАП АГ в плазме здоровых лиц и больных ИБС проведение велоэргометрии приводит к его повышению.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Влияние термонейтральной "сухой" водной иммерсии на плазменный гемостаз.Тема №11/83, № депонирования 1492, 1983, стр. 134-144

2. Микротитрационный метод определения фактора Виллебранда в плази'ч больных острым инфарктом миокарда.Лабораторное дело, 1985, №12, стр.718-722

3. Адгезия и распластывание тромбоцитов у больных с высоким содержанием в плазме фактора Виллебранда. Гематология и трансфузиология, 1986,№4,стр.58-60 (в соавт. с Е.Ю.Васильевой)

4.Содержание фактора Виллебранда в плазме больных ишемической болезнью сердца. Тер. архив, 1986, №3, стр.57-60 (в соавт. с В.Н.Орловым, Е.Ю.Васильевой).

5.Сочетание II типа ТАП-синдрома с дефектом фактора X, иммунной недостаточностью и пролапсом митрального клапана. Тер. архив, 1986, №9, стр. 137-141 (в соавт. с З.С.Баркаганом, И.В.Тамариным, Г.В.Кондаковой и др.).

6. Роль фактора Виллебранда и тромбоцитов в патогенезе ишемической болезни сердца. Тезисы XIX Всесоюзного съезда терапевтов, г. Ташкент 1987г., стр.76-77 (в соавт. с В.Н.Орловым, ИАБеспалько).

7. Исследование адгезии и распластывания тромбоцитов при помощи микроскопии с интерференционным контрастом в норме и у больных инфарктом миокарда. Лабораторное дело, 1986, №8, стр. 76-80 ( в соавт. с Е.Ю.Васильевой).

9. Тромбоциты и фактор Виллебранда при ишемической болезни сердца.Сов. мед.1988, №1, стр.9-13 (в соавт. с В.Н.Орловым,

Е. Ю. Васильевой).

10. Фактор Виллебранда и ишемическая болезнь сердца, возможности коррекции. Материалы Всесоюзного совещания "Совершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больных гемофилией и болезнью Виллебранда", Барнаул,1991, стр.115116.

11. Влияние тиклопедина на тромбоцитарный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца. Тезисы Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 12-16 апреля 1992 г., М.1992, №150 ( в соавт. с Е.Ю.Васильевой и В.Г. Артамоновым).

12. Изменение уровня фактора Виллебранда в плазме больных стенокардией при лечении методом плазмафереза. Сб. трудов "Вопросы диагностики и лечения в кардиологии" М., ММСИ, 1995,стр.54-57

13. Изменение уровня тканевого активатора плазминогена и его активности у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология, 1995, №3, с тр. 9-11 ( в соавт. Е.Ю.Васильева, К.Э.Соболев, А.В.Лягинский, А.Э.Радзевич).

14. Role of Willebrand faktor on the pathogenesis of coronary heart disease. Abstr. of IX World Congress of Cardiology, Washington, 1986 -№573 ( в соавт. с Е.Ю.Васильевой ).

15. Platelet function and plasma lipid levels in pacients with stable and unstable angina pectoris. Am. J.Cardiol. 1991, v.68,p.959-961 (в соавт. с E.J.Vasilieva, A.V.Shpector, A.B.Rascuragev, S.S.Lekochmacher).