Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Клинико-патогенетические аспекты формирования синдрома системного воспалительного ответа у больных в критическом состоянии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.03
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетические аспекты формирования синдрома системного воспалительного ответа у больных в критическом состоянии
На правах рукописи
Жевлакова Юлия Александровна
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ СИНДРОМА СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ
14.03.03 - патологическая физиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 7 [у!АР 2011
Кемерово - 2011
4840188
Работа выполнена в Федеральном государственном лечебно-профилактическом учреждении "Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров", г. Ленинск-Кузнецкий
Научный руководитель:
доктор биологических наук, профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор
доктор медицинских наук профессор
Устьянцева Ирина Марковна
Золоев Георгий Кимович
Сафронов Игорь Дмитриевич
Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Защита состоится "_"__2011 г. в _ часов па заседании
диссертационного совета Д 208.035.02 при ГОУ ВПО КемГМА Росздрава по адресу 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова 22а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава
Автореферат разослан "_"_2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
Разумов А.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Среди причин смертности политравма занимает третье место, а в группе лиц моложе 40 лет - первое. Она отличается особой тяжестью клинических проявлений, сопровождается значительным нарушением жизненно важных функций организма, трудностью диагностики, сложностью лечения (Ерюхин И.А., 2002; Агаджанян В.В. и др., 2003; Ромашева МЛ. и др., 2007). Практически все пострадавшие с политравмами имеют общие или местные осложнения, которые определяют тактику и методы лечения повреждений, а при недостаточной диагностике и профилакгике ведут к усугублению тяжести состояния пострадавших (Агаджанян В.В. и др., 2003).
Для пострадавших с политравмой характерно одномоментное образование больших количеств собственных разрушенных тканей, которые «запускают» реакцию воспаления. Ввиду чрезвычайно большого количества антигенного материала, особенно при наличии травматического шока, у пациентов с иолитравмой закономерно отмечается снижение иммунной реактивности уже в остром периоде травматической болезни (Селезнев С.А. и др., 2004; Агаджанян В.В. и др., 2005; Агаджанян В.В., 2006). В постшоковом периоде, когда экзо- и эндогенная бактериальная инвазия как патогенетический фактор выдвигается на первый план, недостаточность иммунной защиты предрасполагает к возникновению воспалительных и гнойно-септических осложнений (Bertrand X. et al., 2001 ; Bouderka M.A. et al., 2002; Csôka В., 2009).
Одной из основных причин летальности у пострадавших в критическом состоянии, являются инфекционные осложнения (Bertrand X. et al., 2001; Erbay H. et al., 2003; Кижаева E.C. и др., 2004; Агаджанян В.В., 2006). При этом часто возбудителем инфекций является условно-патогенная грамположительная и/или грамотрицательная микрофлора (Chapman S.Jr. et al., 2008; Csôka В., 2009; Устьянцева И.М. и др., 2010).
Бактериальные патогены выступают в роли триггера клеток иммунного реагирования, активация которых приводит к запуску сложного каскада цитокиновых взаимодействий, лежащих в основе развития врожденных (неспецифических) и приобретенных (специфических) реакций иммунитета. Механизмам естественной резистентности, которые являются одним из компонентов воспалительной реакции, отводят доминирующую роль в защите
от условно-патогенной микрофлоры. При незначительном количестве возбудителя резерва тканевых, гуморальных и клеточных факторов, как правило, хватает для эффективной инактивации и элиминации патогена посредством его опсонизации и фагоцитоза. В случае массивной бактериальной контаминации или неэффективности локального ответа происходит диссеминация инфекции, что клинически манифестирует развитием генерализованного внутрисосудистого воспаления (Rankin G.A., 2004).
Несмотря на широко проводимые исследования, посвященные изучению синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) при критических состояниях, в частности, при политравме, многие аспекты этой проблемы остаются по-прежнему нерешенными (Агаджанян В.В., 2006). До сих пор недостаточно ясны диагностические критерии и этиологические факторы, обусловливающие возникновение ССВО у больных с политравмой в критическом состоянии. При этом целый ряд вопросов, касающихся содержания первичных и вторичных медиаторов воспаления с различными биологическими свойствами, их соотношения между собой, а также с клиническими и метаболическими показателями активности патологического процесса у больных с политравмой, находящихся в критическом состоянии, нуждаются в уточнении и требуют дальнейших исследований.
Цель исследования: установить особенности системного воспалительного ответа у пострадавших в критическом состоянии.
Задачи исследования:
1. Оценить клинические проявления воспаления и структуру микробного пейзажа у пациентов с политравмой.
2. Изучить динамику уровня ЛПС-СГ1 в крови у пациентов с политравмой.
3. Установить общие закономерности и патогенетическую значимость изменений соотношения первичных и вторичных медиаторов воспаления при формировании системного воспалительного ответа.
4. Установить клиническую значимость пороговых значений некоторых неспецифических маркеров воспаления (ЛПС-СП и С-РБ) у больных в критическом состоянии.
Научная новизна
Установлено, что оценка клинического состояния пострадавших с политравмой в соответствии с критериями SIRS имеет диагностическое и прогностическое значение в развитии гнойно-септических осложнений.
Показано, что уровень ЛПС-СП в сыворотке крови определяет особенности системного воспалительного ответа у пациентов с политравмой: чем выше уровень ЛПС-СП, тем выраженнее активация провоспалительного цитокинового каскада и тем тяжелее течение инфекционного процесса. Выявлено, что генерализация инфекционного процесса происходит на фоне дисбаланса в системе про- и противовоспалительных цитокинов.
Определена диагностическая и прогностическая значимость сывороточных уровней ЛПС-СП и С-РБ в сыворотке крови для диагностики сепсиса.
Теоретическая и практическая значимость
Полученные данные позволили расширить существующие представления о механизмах развития ССВО у пострадавших с политравмой. Выделены параметры, позволяющие оценить выраженность воспалительного ответа и риск развития гнойносептических осложнений. Показана возможность использования критериев SIRS, сывороточных уровней ЛПС-СП и С-РБ в качестве ранних маркеров сепсиса.
Апробация материалов диссертации
Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний человека» (Ленинск-Кузнецкий, 2009), III Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 88 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 6 рисунками. Указатель литературы содержит 169 литературных источников, из них 70 зарубежных авторов.
Положения, выносимые на защиту
1. Число критериев синдрома системного воспалительного ответа у пострадавших в критическом состоянии может использоваться в качестве раннего диагностического маркера развития сепсиса до его микробиологического подтверждения.
2. Гиперпродукция липополисахаридсвязываюхдего протеина при политравме является одним из ранних маркеров гнойно-септических осложнений, обусловленных грамотрицательной флорой.
3. Изменения соотношения про- и противовоспалительных цитокинов определяют клиническое течение и исход гнойно-септических осложнений у пострадавших с политравмой в критическом состоянии.
4. Концентрации С-реактивного белка и липополисахаридсвязывающего протеина в сыворотке крови являются достаточно чувствительными и специфичными тестами для диагностики сепсиса.
Личный вклад автора
Анализ данных литературы по теме диссертации, сбор и систематизация клинического материала, анализ результатов, их статистическая обработка и написание диссертации выполнены лично автором.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В качестве объекта исследования в работе использованы кровь, сыворотка крови, моча, бронхоальвеолярные смывы, отделяемое ран больных в критическом состоянии.
В клинических условиях было обследовано 99 больных с политравмой в критическом состоянии, в возрасте от 25 до 55 лет (табл.1). Пострадавшие были доставлены в течение 2-х часов с момента травмы. При поступлении у всех больных был диагностирован травматический шок П-Ш степени. Тяжесть состояния у всех пациентов в период с 1-х по 3-е сутки существенно не изменялась. Клинические особенности критического состояния оценивали по динамике показателей систолического и диастолического АД, ЧСС, ЧД, температуры тела. Критерии исключения: доминирующая ЧМТ, доминирующая абдоминальная травма.
Таблица 1- Характеристика исследуемых групп пациентов (п = 99)
Характеристика пациентов Показатели
Средний возраст (годы) 42,2 ±2,23
Пол: мужчины 64,6%
женщины 35,4%
Показатель APACHE III, баллы 80,9 ± 12,10
Показатель SAPS II, баллы 36,5 ± 17,10
Показатель SOFA, баллы
Первоначальный 5,1 ±0,38
Средний 4,5 ± 0,35
Максимальный 6,6 ± 0,44
Программа исследования была реализована с применением микробиологических и лабораторных методов исследования на 1-3, 5-7, 8-10, 11-14, 17-21 сутки после поступления пациентов в отделение реанимации. Данные о микробиологических и клинических инфекциях, применении антибиотиков фиксировались ежедневно. Случай считали инфекцией при установлении источника инфекции и его микробиологическом подтверждении.
Классификация была проведена ретроспективно вслепую двумя врачами, не принимавшими участия в лечении больных.
Все пациенты были распределены на группы по одной из категорий «синдрома сепсиса»: SIRS (п=18), локальная инфекция (п=36), сепсис (п=27), тяжелый сепсис (п=12), септический шок (п=6), которые выявляли в соответствии с критериями Согласительной конференции ACCP/SCCM (Bone R.C. et al., 1992).
Контрольную группу составили 15 практически здоровых людей в возрасте 20-50 лет.
Характеристика методов исследовании
1. С целью выявления бактериального инфицирования производили посев различных биоматериалов согласно действующему приказу № 535 МЗ СССР от 22 апреля 1985 года на тиогликолевую среду, 5% кровяной агар, 5% кровяной агар с добавлением лошадиной сыворотки, шоколадный агар, двойную среду. Идентификация микроорганизмов проводилась с помощью систем мультимикротестов ММТ Е1 и ММТ Е2 автоматическим методом на
анализаторе "Labsystems" ¡EMS Reader MF, с использованием компьютерной программы "ВАСТ 350" ("Аналитика", Москва).
2. Для определения чувствительности к антибактериальным препаратам использовали готовые тест-системы, которые используют принцип серийных микроразведений в варианте пограничных концентраций (ТПК). Учет результатов проводили автоматическим методом на анализаторе "Labsystems" ¡EMS Reader MF (Скала Л.С. и др., 1997; Страчунский Л.С. и др., 2003).
3. Для оценки системного воспалительного ответа в сыворотке крови определяли содержание липополисахаридсвязывающего протеина (ЛПС-СП), провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и противовоспалительного цитокина (ИЛ-10) на иммунохемилюминесценгном автоматическом анализаторе "Immulite One" с использованием реагентов фирмы DPC (США), а также острофазовый белок (С-РБ) на биохимическом анализаторе "Hitachi-912" (Япония) высокочувствительным методом с использованием реагентов TINA QUANT (Roche).
4. Для оценки диагностической информативности, специфичности и чувствительности тестов строили характеристические кривые с нахождением площади иод характеристической кривой (Кельмансон И.А., 2002).
Методы статистического анализа
Полученные данные обработаны с помощью пакета программ «Statistica 6,0». Рассчитывались среднеарифметические значения количественных показателей, представленных в виде М±т, где M — среднее выборочное, m -ошибка средней. Проверка гипотезы о равенстве генеральных средних в двух сравниваемых группах проводилась с учетом количества и профиля распределения показателей. При нормальном распределении (Гаусса) использовали метод Стыодента. При распределении, отличного от нормального, использовали непараметрические критерии: Манна-Уитни (U) для независимых групп, Вилкоксона (Т) для попарно связанных выборок. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинические проявления воспаления и структура микробного пейзажа у пациентов с политравмой
Оценка клинического состояния пострадавших в критическом состоянии в 1-3 сутки показала наличие у 83,8% двух-трех признаков SIRS: частота
дыхания > 20 в минуту - у 80% больных, частота сердечных сокращений > 90 ударов в минуту - у 79%, количество лейкоцитов >12000 /мл или <4000 /мл, или > 10% незрелых форм - у 50%. Большая часть пациентов (60,6%) имела два признака SIRS.
При последующем анализе установлено, что количество признаков SIRS увеличивается соответственно тяжести «синдрома сепсиса»: три-четыре критерия SIRS имели пациенты септических групп, пациенты с двумя признаками SIRS были представлены в 35% случаев больными с сепсисом в 35% - с локальной инфекцией и в 30% - с SIRS (табл. 2).
Таблица 2 - Распределение пациентов в соответствии числом признаков SIRS с учетом тяжести синдрома сепсиса
Критерии SIRS SIRS Локальная инфекция Сепсис Тяжелый сепсис Септический шок
Сутки 1-3 5-7 1-3 5-7 1-3 5-7 1-3 5-7 1-3 5-7
Отсутствие SIRS 0 Ю(-) 0 0 0 0 0 0 0 0
Один признак 0 8(-) 15(-) 36(+) 0 0 0 0 0 0
Два признака 18(-) 0 21 (-) 0 15« 15(+) 4(-) 3(+) 2 (-) 1(+)
Три признака 0 0 0 0 12(-) 12(+) 8 (-) 8(+) З(-) 3(+)
Четыре признака 0 0 0 0 0 0 0 К+) И-) 2(+)
Примечания: в скобках указано наличие (+) или отсутствие (-) микробиологического подтверждения инфекции
Для выявления связи между выраженностью ССВО и наличием инфекционного процесса были проанализированы результаты динамического микробиологического исследования. При этом в первые трое суток посев различных биоматериалов рост микрофлоры не выявил.
К 5-7 суткам у 81 пациента, как с локальной инфекцией, так и с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком отмечались клинические проявления инфекции в виде уретритов (п=22), бронхитов (п=50), нагноения ран (п=9), что
сопровождалось выявлением грамположительной и грамотрицательной микрофлоры с равной частотой высеваемости. При этом у больных с локальной инфекцией среди грамположительных микроорганизмов преобладал
S. Epidermidis (23,8%). У больных с сепсисом и тяжелым сепсисом наряду с S. Epidermidis (22,2%) высевался S. aureus (22,2%), у пациентов с септическим шоком - только S. aureus в (33,3% случаев).
Среди грамотрицательных микроорганизмов с одинаковой частотой у пациентов всех групп выделялись К. pneumoniae (14,2%), Acinetobacter spp (9,5%), Е. coli (17,4%). Кроме того, у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком наряду с К. pneumoniae и Acinetobacter spp, высевалась P. aeruginosa со средней обсемененностью очага в пределах 104-105 КОЕ/мл.
При исследовании чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам установлено, что Acinetobacter spp на 5-7 сутки был чувствителен ко всем препаратам, кроме геитамицина. P. aeruginosa у пациентов с септическим шоком была чувствительна только к амикацину, цефепиму, ципрофлоксацину, к остальным антибиотикам имела 100% резистентность. К. pneumoniae у пациентов с локальной инфекцией и с сепсисом была чувствительна ко всем препаратам, кроме ампициллина, а у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком была выявлена резистентность к цефтазидиму и цефотаксиму. S. aureus был чувствителен ко всем препаратам. В дальнейшем отмечалось постепенное снижение чувствительности выделенной микрофлоры к антибиотикам, что свидетельствовало о постепенном замещении сопутствующей микрофлоры у пациентов септических групп внутригоспитальными штаммами, характеризующимися полирезистентностью. К 21 суткам рост микрофлоры отмечался только в группе больных с септическим шоком, в 100% случаев в виде микробных ассоциаций. У всех больных высевалась P. aeruginosa и Acinetobacter spp, у 66,6% - К. pneumoniae, у 33,4% - S. aureus, обладающие 100% резистентностью ко всем антимикробным препаратам.
Одним из механизмов резистентности К. pneumoniae к антибиотикам является их способность вырабатывать Р-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) (Васина Т.А. и др., 2007). При постановке данного теста был выявлен 41% БЛРС положительных штаммов К. Pneumoniae.
Причиной резистентности S. aureus к оксациллину является продукция дополнительного пенициллинсвязывающего белка, участвующего в синтезе
клеточной стенки микроба (Устьянцева И.М. и др., 2006; Васина Т.А. и др., 2007). В подтверждение этому были результаты теста на метициллинорезистентность штаммов S. aureus (MRSА), который к 21 суткам в 100% случаев дал положительный результат.
Полученные данные исследования свидетельствуют об увеличении роли грамотрицательных микроорганизмов (P. aeruginosa, Acinetobacter spp, К. pneumoniae) и S. aureus как возбудителей инфекционной патологии у пострадавших с политравмой в критическом состоянии.
Динамика ЛПС-СП сыворотки крови у больных с различными проявлениями «синдромов сепсиса» и микробиологического пейзажа
Учитывая высокую значимость грамотрицательной микрофлоры в развитии осложнений у пациентов с политравмой в критическом состоянии, в сыворотке крови определяли содержание ЛПС-СП, вырабатывающегося в печени в ответ на появление в кровотоке липополисахарида грамотрицательных бактерий. При этом у пострадавших всех групп в 1-3 сутки были зарегистрированы повышенные уровни ЛПС-СП относительно контрольных значений: в 6,6 раз в группе SIRS, в 12,5 раз в группе с локальной инфекцией, в 17 раз в группе с сепсисом, в 18,9 раз в группе с тяжелым сепсисом, в 61 раз в группе с септическим шоком, р<0,05 (табл. 3).
В то же время отмечалась зависимость уровня ЛПС-СП в сыворотке крови в 1-3 сутки от степени тяжести развившегося в последующем «синдрома сепсиса», тогда как возбудители сепсиса выявлялись, начиная лишь с 5-7 суток. В последующие сроки в группе SIRS уровень ЛПС-СП постепенно снижался. В группе с локальной инфекцией снижение ЛПС-СП наблюдалось с 8-10 суток, в то время как у больных с сепсисом и с тяжелым сепсисом существенной динамики уровня ЛГ1С-СП не отмечалось, что совпадало с максимальной высеваемостыо грамотрицательной микрофлоры у данной группы пациентов. Не исключено, что это связано с более выраженной стимуляцией липополисахаридом бактерий клеток моноцитарно-макрофагального звена у данной категории пациентов, а также с присоединением экзогенной микрофлоры, провоцирующей развитие сепсиса (Авдеева М.Г. и др., 2003).
Таблица 3 - Динамика содержания ЛПС-СП (мкг/мл) в крови у пострадавших с политравмой
Сутки Доноры (п=15) SIRS (п=18) Локальная инфекция (п=32) Сепсис (п=27) Тяжелый сепсис (п=12) Септический шок (п=6)
1 2 3 4 5
1-3 22,4±3,90 148±8,5* 280±36,7*' 383±24,3*''2 425±17,9*''2'3 1367±279,7*1,2'3'4
5-7 22,4±3,90 100±3,2*'** 304±52,0*' 394±19,7*' 439±20,8*и 922±154,8*''U4
8-10 22,4±3,90 51±1,5*'** 53±42*'** 340±47,9*1Д 388±17,5*1Д 1067±206,2*''2'3'4
17-21 22,4±3,90 35±3,9*'** 35±1,3*'** 34Ш4,!*1'2 401±22,8*1,2'3 520±40,1*-**1,2'3'4
Примечания: * - р<0,05 в сравнении с контрольными значениями
** - р<0,05 внутри групп по сравнению с исходными значениями в 1-е сутки
1 - р<0,05 по сравнению с группой SIRS
2 - р<0,05 по сравнению с группой локальная инфекция
3 - р<0,05 по сравнению с группой сепсис
4 - р<0,05 по сравнению с группой тяжелый сепсис
Таким образом, повышение уровня ЛПС-СП в сыворотке крови у пациентов с политравмой свидетельствует об инфицировании грамотрицательной микрофлорой и может служить ранним маркером развития гнойно-септических осложнений.
Поэтому для исследования механизмов формирования и прогрессирования воспаления у пациентов с «синдромом сепсиса» была изучена динамика соотношения про- и противовоспалительных цитокинов в крови пациентов исследуемых групп.
Цитокиповый профиль у пациентов с политравмой Развитие местной воспалительной реакции на начальном этапе связано с секрецией тканевыми макрофагами одного из основных провоспалительных цитокинов - ФНО-а (Kassiotis G. et. al., 2001; Назаров П.Г., 2001; Останин A.A. и др., 2004). Его исследование у пострадавших группы SIRS во все сроки наблюдения не выявило достоверных отличий от контрольного значения.
Уровень ФНО-а в крови пострадавших с локальной инфекцией, сепсисом, тяжелым сепсисом, септическим шоком в 1-3-е сутки после травмы был выше контрольных значений в 1,2; 1,1; 2,9; 9,2 раза, соответственно (р<0,05). В
последующие сроки содержание ФНО-а в крови у пострадавших в группе с локальной инфекцией достигало границ нормальных величин (табл. 4).
Таблица 4 - Динамика содержания ФНО-а (пг/мл) в крови у пострадавших с политравмой
Сутки Доноры (п=15) SIRS (п=18) Локальная инфекция (п=36) Сепсис (п=27) Тяжелый сепсис (п=12) Септический шок (п=6)
1 2 3 4 5
1-3 5,6±0,40 4,0±0,01 7,1±1,22*1 6,1 ±0,77 16,4±4,57*''3 52,0±13,71*1ЯЗ'4
5-7 5,6±0,40 4,0±0,01 4,9±0,36** 9,8±1,71*-**и 29,5±7,03*'**из
8-10 5,6±0,40 4,0±0,01 4,1±0,05**' 8,09±1,21*'**и 10,2±1,21 *'* *1,2 28,6±2,70*'**''2'3'4
17-21 5,6±0,40 4,0±0,01 4,5±0,1б**' 7,9±0,43*'**1,2 10,6± 1,95 *•* *1,2 11,0±1,70*-**1Д
Примечание: * - р<0,05 и сравнении с контрольными значениями
** - р<0,05 внутри групп но сравнению с исходными
значениями в 1-е сутки
1 - р<0,05 по сравнению с группой SIRS
2 - р<0,05 но сравнению с группой локальная инфекция
3 - р<0,05 но сравнению с группой сепсис
4 - р<0,05 по сравнению с группой тяжелый сепсис
Высокие концентрации ФНО-а у пациентов в септических группах выявлялись до конца наблюдения, что, вероятно, связано, со вторичной системной стимуляцией провоспалительной системы за пределами первичного очага за счет синтеза цитокина тканевыми макрофагами (печени, легких), которые увеличивают эффективность воспалительной реакции (Тальченкова Т.Е. и др., 2005; Chen Q. et al., 2008; Бархатова H.A., 2009).
Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови. При изучении концентрации в крови ИЛ-6 у пострадавших с политравмой выявлено повышение этого показателя относительно контрольных значений на 1-3 сутки: в 7,3 раза в группе SIRS, в 8,7 раз с локальной инфекцией, в 8,4 раза в группе с сепсисом, в 17,4 и 18,7 раз у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком, соответственно, р<0,05 (табл. 5). В дальнейшем отмечали постепенное уменьшение содержания ИЛ-6 в группах SIRS и локальной инфекции, в то время как у пациентов септических групп подобной динамики не наблюдалось. В группе больных с септическим шоком выявлен резкий подъем уровня ИЛ-6 на 8-10 сутки наблюдения.
Таблица 5 - Динамика содержания ИЛ-6 (пг/мл) в крови у пострадавших с политравмой
Сутки Доноры (.1-15) SIRS («=18) Локальная инфекция (и=36) Сепсис (п-27) Тяжелый сепсис (п=12) Септический шок (п=6)
1 2 3 4 5
1-3 5,8±0,60 42,4±8,63* 51,2±7,74* 49,5±8,37* 101,2±18,97*123 109,6±13,22*123
5-7 5,8±0,60 20,3±1,76*'** 41,0±7,68*' 41,6±2,24*' 132,8±37,39*123 101,4±17,13*123
8-10 5,8±0,60 12,7±0,90*'** 15,6±0,37*-**' 59,5±14,37*''2 126,8±23,33*123 164,8±23,80*'**123
17-21 5,8±0,60 8,1±0,54*'** 8,8±0,59*'** 34,6±4,23*1Д 90,2±22,04*1'2'3 115,6±9,83*2'3
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с контрольными значениями
** - р<0,05 внутри групп по сравнению с исходными значениями в 1-3-е сутки
1 - р<0,05 по сравнению с группой SIRS
2 - р<0,05 по сравнению с группой локальная инфекция
3 - р<0,05 по сравнению с группой сепсис
Более высокое содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком, в среднем в 2 раза превышающее значения у других групп пострадавших (р<0,05), вероятно, свидетельствовало о клинической манифестации синдрома системного воспалительного ответа (Abcejo A.S. et al., 2009; Макаров А.И. и др., 2009; Устьянцева И.М. и др.,2010).
Содержание ИЛ-10 в сыворотке крови. При поступлении у пациентов с признаками SIRS содержание ИЛ-10 в сыворотке крови практически не отличалось от контрольного значения, что могло свидетельствовать об отсутствии подавления и без того невыраженного системного воспалительного ответа (Malefyt R. de Waal et al., 1991; Макаров А.И. и др., 2009; Устьянцева И.М. и др., 2010) (табл. 6).
У пострадавших с локальной инфекцией в 1-3-е сутки установлено кратковременное повышение концентрации ИЛ-10 в 2 раза относительно контрольной величины (р<0,05), что является отражением активности противовоспалительного ответа, способствующего ограничению воспаления. Низкое значение данного показателя в группе пациентов с сепсисом свидетельствует об отсутствии противовоспалительного ответа, что может служить причиной генерализации инфекционного процесса.
Таблица 6 - Динамика содержания ИЛ-10 (пг/мл) в крови у пострадавших с нолитравмой
Сутки Доноры (п=15) SIRS (п=18) Локальная инфекция (п=36) Сепсис (гг=27) Тяжелый сепсис (п=12) Септический шок (п=6)
1 2 3 4 5
1-3 5,0±0,01 6,1±0,55 10,4±1,73*1 6,4±0,451'2 24,6±5,31*''2'3 26,3±5,57*ш
5-7 5,0±0,01 5,1±0,14 7,2±0,72 7,8±0,75' 14,9±1,81*'**и: 15,8±2,13*'**1,2'3
8-10 5,0±0,01 5,0±0,01 5,1±0,05** 5,9±0,32*'*+|'2 14,2±1,74*'**1,2'3 15,1±3,04*'**1,2'3
17-21 5,0±0,01 5,7±0,38 6,1±0,35**' 5,3±0,15*и lS^i-ají*'**1'2'3 12,2±0,65*'**u'3
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с контрольными значениями
** - р<0,05 внутри групп по сравнению с исходными значениями
в 1-е сутки
1 - р<0,05 по сравнению с группой SIRS
2 - р<0,05 по сравнению с группой локальная инфекция
3 - р<0,05 по сравнению с группой сепсис
У пострадавших в группах с тяжелым сепсисом и септическим шоком в первые трое суток после травмы зарегистрировано значительное повышение уровня ИЛ-10 относительно контрольных значений: в 4,9 и 5,1 раза, соответственно (р<0,05), что является свидетельством интенсификации противовоспалительной реакции в ответ на выраженную активацию провоспалителыюго каскада. Однако степень повышения ИЛ-10 значительно ниже степени увеличения провоспалигельных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6), что свидетельствует о неадекватном противовоспалительном ответе и может привести к массивному воспалению (Гуманенко Е.К. и др., 2007; Пурло Н.В. и др., 2008; Stanilova S.A., 2010).
Динамика С-РБ у пострадавших с политравмой в критическом состоянии. У пострадавших с политравмой в 1-3-е сутки во всех группах зарегистрировано повышение С-РБ относительно контрольных значений: в группе SIRS - в 19 раз, в группе с локальной инфекцией в - 59 раз, в группе с сепсисом - в 77,7 раза, в группе с тяжелым сепсисом - в 95,4 раза, в группе с септическим шоком - в 128,6 раза (р<0,05), что говорит о связи уровня С-РБ с тяжестью воспалительного процесса (табл. 7).
Таблица 7 - Динамика содержания СР-Б (мг/л) в крови у пострадавших с политравмой
Сутки Доноры (п=15) SIRS (п=18) Локальная инфекция (п=36) Сепсис (п=27) Тяжелый сепсис (п=12) Септический шок (п=6)
1 2 3 4 5
1-3 2,2±0,93 42,1*5,68* 130,8± 14,49*' 171,3±14,35*12 210,6±12,14*123 282,0±41,49*123
5-7 2,2±0,93 34,7±3,84* 112,4±23,18*' 180,9±18,83*12 222,3±19,30*''2 248,5±13,57*ш
8-10 2,2 ±0,93 16,7±1,45*'** 74,1±8,82*'**' 149,8±17,34*12 190,8±6,95*''2'3 209,0±49,23*12
17-21 2,2±0,93 12,8±1,35*'** 11,7*0,34*-** 87,4±3,03*'**и 123,4±14,91*'**ш 212,1±33,48*ш
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с контрольными значениями
** - р<0,05 внутри групп по сравнению с исходными значениями в 1-е сутки
1 - р<0,05 по сравнению с группой SIRS
2 - р<0,05 по сравнению с группой локальная инфекция
3 - р<0,05 по сравнению с группой сепсис
В дальнейшем отмечалось постепенное уменьшение содержания С-РБ в сыворотке крови у пациентов с SIRS, с локальной инфекцией (на 5-7 сутки) и с сепсисом (на 8-10 сутки), не достигающее контрольных значений к концу наблюдения.
Тогда как у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком достоверной разницы по сравнению с исходными значениями не наблюдалось.
Таким образом, динамика С-РБ, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов указывает на разную степень выраженности воспалительного процесса в исследуемых группах. Системный воспалительный ответ в группе с локальной инфекцией менее выражен, характеризуется незначительным кратковременным повышением в сыворотке крови ФНО-а, ИЛ-6 и С-РБ и адекватным увеличением ИЛ-10. В септических группах показатели системного воспалительного ответа увеличиваются более существенно и более длительно при неадекватном противовоспалительном ответе, что способствует генерализации инфекционного процесса.
Клиническая значимость маркеров воспаления у больных в критических состояниях
Поскольку среди изученных параметров, более существенно отличающимися с 1-3 суток у пациентов различных категорий «синдрома
сепсиса», являются уровни ЛГТС-СП и С-РБ в сыворотке крови, была оценена возможность их использования с диагностической и прогностической целью.
На основании анализа характеристических кривых установлено, что наиболее оптимальной пороговой концентрацией ЛПС-СП для диагностики сепсиса является 335 мкг/мл, так как это значение обладает достаточной диагностической чувствительностью и специфичностью (84% и 88%, соответственно) (рис. 1). Прогностическая значимость положительного результата (ПЗ+) составляет 92%, отрицательного (ПЗ-) - 75%.
Рисунок 1-Рабочие характеристические кривые (ГЮС-сипе) ЛГ1С-СП и С-РБ в качестве диагностических маркеров сепсиса
При пороговой концентрации С-РБ в сыворотке крови, равной 160 мг/л, тест позволяет эффективно диагностировать сепсис, поскольку обладает достаточно высокой диагностической специфичностью (80%) и чувствительностью (80%). Прогностическая значимость положительного результата составляет - 88%, отрицательного - 66%.
Таким образом, последовательность патофизиологических процессов в становлении синдрома системного воспалительного ответа при политравме схематически может быть представлена в следующем виде (рис. 2).
0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 -специфичность
ЛГ1С-СП
0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1-специфичность
С-РБ
I - постепенное уменьшение, N - норма
Рисунок 2 — Схема формирования SIRS и «синдромов сепсиса» у пациентов с политравмой кситическом состоянии
Политравма приводит к выходу эндогенных (инфекционных) патогенов -микроорганизмов и их токсинов в паренхиматозные органы и кровь, провоцируя развитие воспалительной реакции. В ответ на появление в крови ЛПС эндогенной микрофлоры в печеночных клетках активизируется синтез белка, связывающего его (ЛГ1С-СП), что ведет к запуску синдрома системного воспалительного ответа (SIRS). При отсутствии экзогенного стимулирования невысокий уровень ЛПС-СП вызывает кратковременный, незначительный выброс медиаторов воспаления (ИЛ-6), сопровождающийся также кратковременным повышением уровня вторичных медиаторов воспаления (С-РБ), что определяет в дальнейшем благоприятный исход.
Присоединение экзогенной микрофлоры приводит к более значительному повышению ЛПС-СП в сыворотке крови, что обусловливает тяжесть системного воспалительного ответа. При содержании ЛПС-СП в сыворотке крови до 335 мкг/мл системный воспалительный ответ характеризуется умеренным повышением в сыворотке крови первичных (ФНО-а, ИЛ-6) и вторичных (С-РБ) медиаторов воспаления и компенсаторным увеличением противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10). Баланс между цитокинами способствует постепенному уменьшению активности воспалительного ответа (нормализация медиаторов первого этапа - ФНО-а и постепенное снижение уровня медиатора второго этапа - ИЛ-6 и вторичного медиатора воспаления -С-РБ) и создаст предпосылки для ограничения очага инфекции, заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов и благоприятного исхода.
При уровне ЛПС-СП в сыворотке крови, превышающем 335 мкг/мл, отмечается дисбаланс в системе про- и противовоспалительных цитокинов, что способствует генерализации инфекционного процесса и развитию сепсиса. Умеренное повышение уровня ЛПС-СП, провоспалительных цитокинов и С-РБ способствует благоприятному течению сепсиса.
Выраженное увеличение в сыворотке крови ЛПС-СП приводит к резкому выбросу первичных и вторичных медиаторов воспаления в кровь, сопровождающемуся активизацией противовоспалительной реакции (повышение уровня ИЛ-10), недостаточной для компенсации генерализованного воспалительного ответа. Длительно сохраняющийся дисбаланс в системе цитокинов обусловливает тяжелое течение сепсиса. При продолжающейся стимуляции воспалительного каскада микроорганизмами происходит срыв компенсаторных систем организма, что приводит к шоку.
20
ВЫВОДЫ
1. Оценка клинического состояния пострадавших с политравмой в критическом состоянии в соответствии с критериями синдрома системного воспалительного ответа имеет диагностическое и прогностическое значение: максимальное количество признаков SIRS отмечается у пациентов септических групп до микробиологического подтверждения инфекции. Среди возбудителей у пострадавших с политравмой в критическом состоянии преобладают: P. aeruginosa, Acinetobacter spp, К. pneumoniae, S. aureus.
2. У больных с политравмой в критическом состоянии с 1-3 суток отмечается гиперироду кция ЛПС-СП, что определяет формирование системного воспалительного ответа и клинического варианта течения «синдромов сепсиса». При тяжелом течении наблюдается более выраженное увеличение содержание ЛПС-СП в сыворотке крови (в 6,6 раз - в группе SIRS, в 12,5 раз - в группе с локальной инфекцией, в 17 раз - в группе с сепсисом, в 18,9 раз - с тяжелым сепсисом, в 61 раз - с септическим шоком). При этом максимальные значения уровня ЛПС-СП в сыворотке крови выявляются у пациентов с инфекцией до ее микробиологического подтверждения.
3. Синдром системного воспалительного ответа у пациентов с политравмой сопровождается изменениями соотношения про- и противовоспалительных цитокинов крови, обусловливающими развитие и исход гнойно-септических осложнений. Тяжелое течение заболевания сопровождается значительным увеличением продукции провоспалитсльных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и С-РБ и отсутствием или неадекватным повышением противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что указывает на разную степень выраженности системного воспалительного ответа организма на фоне одинаковой стимуляции активности факторов естественной защиты.
4. Изменения уровней С-РБ и ЛПС-СП в сыворотке крови у пострадавших с политравмой характеризуют степень тяжести синдрома системного воспалительного ответа и могут использоваться в качестве ранних диагностических и прогностических маркеров сепсиса.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью повышения объективности оценки выраженности системного воспалительного ответа и степени тяжести «синдрома сепсиса» целесообразно
определение числа критериев SIRS, а также концентраций ЛПС-СП и С-РБ в сыворотке крови.
2. Для оценки патогенетического варианта течения синдрома системного воспалительного ответа при критическом состоянии, обусловленном политравмой, и эффективности проводимой терапии целесообразно определять содержание медиаторов воспаления (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10, С-РБ) в крови. Характер изменения количественных (концентрация медиаторов) и качественных (соотношение медиаторов) показателей позволяет оценить интенсивность системного воспалительного ответа и прогнозировать его дальнейшее развитие.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
Работы в журналах, рекомендованных ВАК
1. Микробиологический пейзаж и продукция р-лактамаз расширенного спектра действия при инфекции мочевыводящих путей / Ю. А. Жевлакова, Г. В. Захарова, О. И. Хохлова, И. М. Устьянцева // Клиническая медицина. - 2009. -№3.- С. 56-59.
2. Некоторые аспекты формирования системного воспалительного ответа у больных в критическом состоянии / И. М. Устьяпцсва, О. И. Хохлова, О. В. Петуховаи др. // Общая реаниматология. -2010. - Т. 6, № 1,- С. 56-59.
3. Критерии синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) в ранней диагностике сепсиса у больных с политравмой / И. М. Устьянцева, О. И.Хохлова, О. В. Петухова и др. //Политравма. - 2010.-№ 1.-С. 13-16.
4. Разработка патогенетических методов диагностики, оценка тяжести состояния и повреждений при политравме / И. М. Устьянцева, О. И. Хохлова, О. В. Петухова и др. // Политравма. - 2010. -№ 1. - С. 34-38.
Методическое пособие:
5. Правила забора биологического материала для микробиологического исследования / Г. П. Макшанова, И. М. Устьянцева, В. М. Семенихина, Ю. А. Жевлакова // Методическое пособие для врачей и медицинских сестер. Департамент охраны здоровья населения Кемеровской области. - Ленинск-Кузнецкий, 2005. -45 с.
Статьи в журналах:
6. Жевлакова, Ю. А. Микробиологический пейзаж и уровень липополисахаридсвязывающего протеина (ЛПС-СП) при гнойно-
воспалительных процессах / 10. А. Жевлакова, И. М. Устьянцева, О. В. Петухова // Политравма. - 2006. - № 3. - С. 63-66.
7. Микробиологический пейзаж и продукция (3-лактамаз расширенного спектра действия при инфекции мочевыводящих путей в ФГЛПУ «НКЦОЗШ» / Ю. А. Жевлакова, Г. В. Захарова, О. И. Хохлова, И. М. Устьянцева // Политравма. - 2008. - № 2. - С. 55-58.
Материалы конференций:
8. Устьянцева, И. М. Профилактика и лечение инфекционных заболеваний / И. М. Устьянцева, Ю. А. Жевлакова, Г. В. Захарова // Политравма: диагностика, лечение и профилактика осложнений: материалы II Всероссийской науч.-пракг. конф. - Ленинск-Кузнецкий, 2007. - С. 55.
9. Использование маркеров воспаления в оценке тяжести «синдрома сепсиса» у больных в критическом состоянии / И. М. Устьянцева, О. И. Хохлова, О. В. Петухова, Ю. А. Жевлакова // Современные технологии профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний человека: материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Ленинск-Кузнецкий, 2009. - С.
240.
10. Содержание липополисахаридсвязывающего липопротеина в сыворотке крови у больных в критическом состоянии / И. М. Устьянцева, О. И. Хохлова, О. В. Петухова, Ю. А. Жевлакова /У Современные технологии профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний человека: материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Ленинск-Кузнецкий, 2009. - С.
241.
11. Clinicopathogenetic aspects of systemic inflammatory response development in polytrauma / I.M. Ustyantseva, O.I. Khokhlova, V.V. Agadzhanyan et ah // 30 International Symposium on intensive care and emergency medicine / Brussels, Belgium. - 2010. - Critical Care. - Vol. 14. - Suppl. 1. - P. 285.
Список сокращений
МПК - минимальная подавляющая рост микроба концентрация САД - систолическое артериальное давление СПОД - синдром полиорганной дисфункции MRS А - метициллинорезистентный S. aureus
Соискатель 'J-ОЖ-^L--
Жевлакова Ю.А.
Подписано в печать 14.02.2011 г.
Бумага белая, мелованная. Гарнитура «Тайме». Усл. печ.л. 1,0. Тираж 100.
Отпечатано в Научно-клиническом центре охраны здоровья шахтеров 652509, Россия, Кемеровская область, г. Ленинск-Кузнецкий, микрорайон 7, №9
Оглавление диссертации Жевлакова, Юлия Александровна :: 2011 :: Кемерово
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА У ПАЦИЕНТОВ С ПОЛИТРАВМОЙ В КРИТИЧЕСКОМ
СОСТОЯНИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Историческая перспектива
1.2. Септические осложнения в критическом состоянии
1.2.1 Экзогенные и эндогенные патогены и функциональная роль реакции воспаления
1.2.2 Системное воспаление в ответ на инфекцию
1.3. Роль цитокинов в развитии ССВО 1В
1.4. Современная антибактериальная терапия в критическом состоянии
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика материала исследования
2.2. Характеристика пациентов
2.3. Характеристика методов исследования
2.4. Методы статистического анализа
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВОСПАЛЕНИЯ
И СТРУКТУРА МИКРОБНОГО ПЕЙЗАЖА У ПАЦИЕНТОВ
С ПОЛИТРАВМОЙ С УЧЕТОМ СИНДРОМОВ СЕПСИСА
3.1 Распределение пациентов в соответствии с числом критериев SIRS
3.2. Микробный пейзаж у пациентов с политравмой
3.3. Микробный пейзаж у пациентов с политравмой с учетом тяжести «синдрома сепсиса»
3.4. Антибиотикочувствительность возбудителей гнойно-септических осложнений у пациентов с политравмой в критическом состоянии с учетом тяжести «синдрома сепсиса»
3.5. Значимость критериев SIRS в развитии сепсиса
ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ЛПС-СП В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ СИНДРОМОВ СЕПСИСА И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО ПЕЙЗАЖА
4.1. Динамика ЛПС-СП в сыворотке крови у пострадавших с политравмой в критическом состоянии
4.2. Динамика ЛПС-СП в сыворотке крови и возбудителей гнойно-септических осложнений
ГЛАВА 5. ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С ПОЛИТРАВМОЙ
5.1. Цитокиновый профиль сыворотки крови у пострадавших с политравмой в критическом состоянии
5.1.1. Содержание ФНО-а в сыворотке крови
5.1.2. Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови
5.1.3. Содержание ИЛ-10 в сыворотке крови 5 О
5.2. Динамика С-РБ у пострадавших с политравмой в критическом 51 состоянии
ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ В КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ С УЧЕТОМ ТЯЖЕСТИ «СИНДРОМОВ СЕПСИСА»
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Жевлакова, Юлия Александровна, автореферат
Актуальность темы. Среди причин смертности политравма занимает третье место, а в группе лиц моложе 40 лет — первое. Она отличается особой тяжестью клинических проявлений, сопровождается значительным нарушением жизненно важных функций организма, трудностью диагностики, сложностью лечения [30, 59, 64]. Практически все пострадавшие с политравмами имеют общие или местные осложнения, которые определяют тактику и методы лечения повреждений, а при недостаточной диагностике и профилактике ведут к усугублению тяжести состояния пострадавших [59].
Для пострадавших с политравмой характерно одномоментное образование больших количеств собственных разрушенных тканей, которые «запускают» реакцию воспаления. Ввиду чрезвычайно большого количества антигенного материала, особенно при наличии травматического шока, у пациентов с политравмой закономерно отмечается снижение иммунной реактивности уже в остром периоде травматической болезни [5, 60, 84]. В постшоковом периоде, когда экзо- и эндогенная бактериальная инвазия как патогенетический фактор выдвигается на первый план, недостаточность иммунной защиты предрасполагает к возникновению воспалительных и гнойно-септических осложнений [112, 119, 126, 127].
Одной из основных причин летальности у пострадавших в критическом состоянии, перенесших шок и кровопотерю, являются инфекционные осложнения [5, 40, 127, 153]. При этом часто возбудителем инфекций является условно-патогенная грамположительная и/или грамотрицательная микрофлора [41, 112, 113, 153].
Бактериальные патогены выступают в роли триггера клеток иммунного реагирования, активация которых приводит к запуску сложного каскада цитокиновых взаимодействий, лежащих в основе развития врожденных (неспецифических) и приобретенных (специфических) реакций иммунитета. Механизмам естественной резистентности, которые являются одним из компонентов воспалительной реакции, отводят доминирующую роль в защите от условно-патогенной микрофлоры. При незначительном количестве возбудителя резерва тканевых, гуморальных и клеточных факторов; как правило, хватает для эффективной инактивации и элиминации патогена посредством его опсонизации и фагоцитоза. В случае массивной бактериальной контаминации или неэффективности локального ответа происходит диссеминация инфекции, что клинически манифестирует развитием генерализованного внутрисосудистого воспаления (сепсиса) [157].
Несмотря на широко проводимые исследования, посвященные изучению синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) при критических состояниях, в частности, при политравме, многие аспекты этой проблемы остаются по-прежнему нерешенными. До сих пор недостаточно ясны диагностические критерии и этиологические факторы, обусловливающие возникновение ССВО у больных с политравмой в критическом состоянии. При этом целый ряд вопросов, касающихся содержания, первичных и вторичных медиаторов воспаления с различными биологическими» свойствами, их соотношения между собой, а также с клиническими и метаболическими показателями активности патологического процесса у больных с политравмой, находящихся в критическом состоянии, нуждаются в уточнении* и - требуют дальнейших исследований.
Цель исследования: установить особенности системного воспалительного ответа у пострадавших с политравмой в критическом состоянии с учетом тяжести «синдромов сепсиса».
Задачи исследования:
1. Оценить клинические проявления воспаления и структуру микробного пейзажа у пациентов с политравмой с учетом «синдромов сепсиса».
2. Изучить динамику уровня ЛПС-СП в крови у пациентов с различными проявлениями «синдрома- сепсиса».
3. Установить общие закономерности и патогенетическую значимость изменений соотношения первичных и вторичных медиаторов воспаления при формировании системного воспалительного ответа.
4. Установить клиническую значимость пороговых значений некоторых неспецифических маркеров воспаления (ЛПС-СП и С-РБ) у больных в критических состояниях с учетом тяжести «синдромов сепсиса».
Научная новизна
Впервые в сравнительном аспекте представлена оценка показателей системного воспалительного ответа у пострадавших с политравмой с различными проявлениями «синдрома сепсиса». Установлена роль ЛПС-СП в качестве раннего маркера инфицирования грамотрицательной резистентной микрофлорой. При этом показано, что уровень ЛПС-СП в сыворотке крови определяет особенности системного воспалительного ответа у пациентов с политравмой: чем выше уровень ЛПС-СП, тем выраженнее активация провоспалительного цитокинового каскада и тем тяжелее течение инфекционного процесса. Выявлено, что генерализация инфекционного процесса происходит на фоне дисбаланса в системе про- и противовоспалительных цитокинов.
Определена диагностическая и прогностическая значимость уровней ЛПС-СП и С-РБ в сыворотке крови для диагностики сепсиса.
Теоретическая и практическая значимость:
Полученные данные позволили расширить существующие представления о патогенетических механизмах развития ССВО у пострадавших с политравмой. Выделены параметры, позволяющие оценить выраженность воспалительного ответа и риск развития гнойно-септических осложнений. Показана возможность использования критериев SIRS, сывороточных уровней ЛПС-СП и С-РБ в качестве ранних маркеров сепсиса.
Положения, выносимые на защиту:
1. Число критериев SIRS у пострадавших в критическом состоянии может использоваться в качестве раннего диагностического маркера развития сепсиса до его микробиологического подтверждения.
2. Гиперпродукция ЛПС-СП является одним из ранних маркеров гнойно-септических осложнений, обусловленных грамотрицательной флорой.
3. Изменения соотношения про- и противовоспалительных цитокинов определяют клиническое течение и исход гнойно-септических осложнений у пострадавших- с политравмой в критическом состоянии.
4. Уровни белка острой фазы (С-РБ) и ЛПС-СП в сыворотке крови являются достаточно чувствительными и специфичными тестами для диагностики сепсиса.
Апробация материалов диссертации
Результаты диссертационной работы доложены^ и1 обсуждены на Всероссийской научно-практической^ конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний человека» (Ленинск-Кузнецкий,
2009), III Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий,
2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени .кандидата наук.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 86 страницах машинописи. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 6 рисунками. Указатель литературы содержит 169 литературных источников, из них 70 зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетические аспекты формирования синдрома системного воспалительного ответа у больных в критическом состоянии"
ВЫВОДЫ 1. При поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии у пациентов с политравмой в критическом состоянии зарегистрировано наличие признаков SIRS: у 15,1% - один признак, у 60,6% — два, у 23,2% -три, у 1,1% - четыре. Максимальное количество признаков SIRS выявлено у пациентов с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком до микробиологического подтверждения инфекции. Среди возбудителей у пострадавших с политравмой в критическом состоянии преобладали: P.aeruginosa, Acinetobacter spp, K.pneumoniae, S.aureus.
2. У больных с политравмой в критическом состоянии с 1-3 суток отмечается гиперпродукция ЛПС-СП, что определяет формирование системного воспалительного ответа и клинического варианта течения «синдромов сепсиса». При тяжелом течении наблюдается более выраженное увеличение содержание ЛПС-СП в сыворотке крови (в 6,6 раз - в группе SIRS, в 12,5 раз - в группе с локальной инфекцией, в 17 раз — в группе с сепсисом, в 18,9 раз — с тяжелым сепсисом, в 61 раз — с септическим шоком). При этом максимальные значения уровня ЛПС-СП в сыворотке крови выявляются у пациентов с инфекцией до ее микробиологического подтверждения.
3. Синдром системного воспалительного ответа у пациентов с политравмой сопровождается изменениями соотношения про-и противовоспалительных цитокинов крови, обусловливающими развитие и исход гнойно-септических осложнений. Тяжелое течение заболевание сопровождается значительным увеличением продукции провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и С-РБ и отсутствием или неадекватным повышением противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что указывает на разную степень выраженности системного воспалительного ответа организма на фоне одинаковой стимуляции активности факторов естественной защиты.
4. Изменения уровней С-РБ и ЛПС-СП в сыворотке крови у пострадавших с политравмой характеризуют степень тяжести синдрома системного воспалительного ответа и могут использоваться в качестве ранних диагностических и прогностических маркеров сепсиса.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью повышения объективности оценки выраженности системного воспалительного ответа и степени тяжести «синдрома сепсиса» целесообразно определение числа критериев SIRS, а также концентраций ЛПС-СП и С-РБ в сыворотке крови. Увеличение уровня ЛПС-СП в сыворотке крови позволяет оценить действия бактериальных агентов, стимулирующих продукцию ключевых медиаторов, определяющих как местные, так и системные воспалительные реакции.
2. Для оценки патогенетического варианта течения синдрома системного воспалительного ответа при политравме и эффективности проводимой терапии целесообразно определять содержание медиаторов воспаления (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10, С-РБ) в крови. Характер изменения количественных' (концентрация медиаторов) и качественных (соотношение медиаторов) показателей позволяет оценить интенсивность системного воспалительного ответа и прогнозировать его дальнейшее развитие.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Жевлакова, Юлия Александровна
1. Абакумов, М.М. Клиническая оценка параметров иммунитета у хирургических больных с синдромом системного воспалительного ответа / М.М. Абакумов, Г.В. Булова, М.В. Боровкова и др. // Хирургия. 2007. - № 8. - С. 24-28.
2. Абдоминальная хирургическая инфекция: клиника, диагностика, антимикробная терапия / под ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда. — М., 2006.- 168 с.
3. Абдоминальный сепсис: стратегия интенсивной терапии / Б.Р. Гельфанд, Д.Н. Проценко, Е.Б. Гельфанд и др. // Анестезиология и реаниматология. — 2006. № 6. - С. 4-9.
4. Авдеева, М.Г. // Патогенетические механизмы инициации синдрома системного воспалительного ответа / М.Г. Авдеева, М.Г. Шубич // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 6. - С. 3-9.
5. Агаджанян, В.В. Септические осложнения при политравме / В.В. Агаджанян // Политравма. 2006. - № 1. - С. 9-17.
6. Анализ молекулярного взаимодействия в системе: IL-1 beta-IL-1 Ra-IL-IR / Л.В. Ковальчук, Б.Н. Соболев, Л.В. Ганковская и др. // Иммунология. 2001. - № 1.-С. 6-10.
7. Афанасьева, А.Н. Лабораторная диагностика системного воспаления у больных раком желудка / А.Н. Афанасьева, В.А. Евтушенко // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 9. - С. 31-32.
8. Бархатова, Н.А. Новый подход к клинико-лабораторной диагностике генерализованных и локальных форм инфекций мягких тканей / Н.А. Бархатова // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2009. -№ 4. - С. 10-12.
9. Белобородов, В.Б. Проблемы антибактериальной терапии тяжелых и осложненных абдоминальных инфекций / В.Б. Белобородов // Consilium medicum. Хирургия. 2006. - № 2. - С. 9-13.
10. Белобородова, В.Б. Этиология послеоперационных бактериемий в ОИТ: связь с уровнем прокальцитонина / Н.В. Белобородова, Т.Ю. Вострикова, Е.А. Черневская // Анестезиология и реаниматология. -2008. № 4. - С. 22-27.
11. Белобородова, Н.В. Поиск идеального биомаркера бактериальных инфекций' / Н.В. Белобородова, Д.А. Попов // Клиническая анестезиология и реаниматология. 2006. - Т. 3, № 3. - С. 30-38.
12. Бондаренко, В.М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы / В.М. Бондаренко, Т.В. Мацулевич. -М.: ГЭОТАР-медиа. 2007. - 101 с.
13. Бондаренко, В.М. Идеи И.И. Мечникова и современная микроэкология кишечника человека // В.М. Бондаренко, В.Г. Лихо дед // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008. - № 5. - С. 23-29.
14. Бондаренко, В.М. Роль условно патогенных бактерий кишечника в полиорганной патологии человека / В.М. Бондаренко. — М.: Триада. — 2007.-213 с.
15. Борисова, Е.В Роль структурных частей бактериального липополисахарида в его прямой иммуносупрессивной активности / Е.В. Борисова // Микробиология, Эпидемиология и Иммунобиология. 1999. - № 2. - С. 22-25.
16. Борисова, Е.В. Роль структурных частей бактериального липополисахарида в его прямой иммуносупрессивной активности / Е.В. Борисова // Журн. микробиол. 1999. - № 2. - С. 22-25.
17. Бочоришвили, В.Г. Новая иммунологическая концепция сепсиса и ее клиническое значение / В.Г. Бочоришвили, Т.В. Бочоришвили // Int. J. Immunorehabilitation. 1997. - № 6. - С. 20-26.
18. Быков, A.C. Цитокины интерфероны, интерлейкины / A.C. Быков, A.A. Воробьева, В.В. Зверева // Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии. 2-е издание. - 2008. - С. 214-216.
19. Викторов, A.B. Связывание ЛПС и комплексов ЛПС с ЛПНП с гепатоцитами крыс / A.B. Викторов, В.А. Юркив // Иммунология и микробиология. 2005. - № 4. - С. 436-438.
20. Власову В.В. Эффективность диагностических исследований / В.В. Власов. М.: Медицина, 1989. - 245 с.
21. Влияние рецепторного антагониста ИЛ-1 на развитие оксидативного стресса в легких / Л.Н.Данилов, Е.С. Лебедева, И.В. Двораковская и др. // Цитокины и воспаление. 2003. - № 4. - С. 14-19.
22. Внутрибольничные инфекции: пер. с англ. / под ред. Р.П. Венцеля. 2-е изд., перераб. - М.: Медицина, 2004. - 840 с.
23. Гублер, Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии/Е.В. Гублер. Л.: Медицина, 1990. - С. 84-112.
24. Гуманенко, Е.К. Инфекционные осложнения политравм: микробиологические аспекты / Е.К. Гуманенко, П.И. Огарков, В.Ф. Лебедев // Вестник Хирургии.- 2006. № 5- С. 56-62.
25. Гусев, Е.Ю. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса / Е.Ю. Гусев, В.А. Черешнев, Л.Н. Юрченко // Цитокины и воспаление. — 2007. Т. 6, № 4. - С. 9-21.
26. Гучев, И.А. Оптимизация терапии сепсиса / И.А. Гучев, О.И. Клочков // Военно-медицинский журнал. 2003. - № 9- С. 23-30.
27. Динамика цитокинов при проведении постоянной высокообъемной гемодиафильтрации (ПВГДФ) / Н.В. Пурло, A.A. Левина, Ю.И. Мамукова и др. // Общая реаниматология. 2008. - T. IV, № 2. - С. 3842.
28. Ерюхин, И.А. Экстремальное состояние организма в хирургии повреждений. Теоретическая концепция и практические вопросы^ проблемы / И.А. Ерюхин // Медицинский академический журнал. 2002. -Т. 2, № 3. - С. 25-41.
29. Ефименко, H.A. Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика / H.A. Ефименко, И.А. Гучев, C.B. Сидоренко. -Смоленск, 2004. 296 с.
30. Железникова, Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций / Г.Ф. Железникова // Цитокины и воспаление. 2009. - № 1. — С. 10-17.
31. Инфекционные осложнения политравм: микробиологические и эпидемиологические аспекты / Е.К. Гуманенко, П.И. Огарков, В.Ф. Лебедев и др. // Вестник хирургии. 2006. - Т. 165, № 5. - С. 56-62.
32. Исследование уровня ИЛ-4, TNFa и IgE у больных внебольничной пневмонией и хронических- обструктивных болезней легких пневмококковой этиологии \ Т.Е. Тальченкова, В.В. Дубинина, Е.И. Маркелова и др. // Медицинская иммунология. 2005. - № 2-3. - С. 268.
33. Каминский, Л.С. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных / Л.С. Каминский М.: Медицина, 1964. 252 с.
34. Катанаев, В.Л. Внутриклеточная передача сигнала при хемотаксисе нейтрофилов (Обзор литературы) / В.Л. Катанаев // Биохимия. 2001. -№ 4. - С. 437-456.
35. Кельмансон, И.А. Клиническая эпидемиология в педиатрии / И.А. Кельмансон. СПб.: СОТИС, 2002. - 239 с.
36. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.
37. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев, A.A. Воробьев. СПб., 1992. - 256 с.
38. Кижаева, Е.С. Полиорганная недостаточность в интенсивной терапии / Е.С. Кижаева, И.О. Закс // Вестник интенсивной терапии. 2004. - № 1. -С. 14-18.
39. Критерии синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) в ранней диагностике сепсиса у больных с политравмой / И.М. Устьянцева, О.И. Хохлова, О.В. Петухова и др. // Политравма. 2010. - № 1. - С. 13-16.
40. Лабораторные критерии системной воспалительной реакции при абдоминальных хирургических инфекциях / А.И. Макаров, H.A. Воробьева, Л.К. Добродеева и др. // Хирургия. 2009. - № 5. - С. 4045.
41. Лебедев, В.В. Интерогеморрагический лептоспироз / В.В. Лебедев, М.Г. Авдеева, М.Г. Шубич. Краснодар, 2001. - 251 с.
42. Лебедев, В.В. Лептоспироз / В.В. Лебедев, В.И. Лучшев // Российский медицинский журнал. 1999. - № 4 - С. 47-52.
43. Левит, Д.А. Острое катаболическое-состояние при синдроме системного воспалительного ответа различной этиологии. Попытка клинического анализа. / Д.А. Левит, И.Н. Лейдерман // Вестник интенсивной терапии. -2006.-№2.-С. 9-14.
44. Лиходеев, В.Г. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии / В.Г. Лиходеев, Н.Д. Ющук, М.Ю. Яковлев // Архив патологии. 1996. - № 2. - С. 8-13.
45. Лысикова, М. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов / М. Лысикова, М. Вальд, 3. Масиновски // Цитокины и воспаление. 2004. - № 3. - С. 48-53.
46. Мальцева, JI.A. Сепсис: эпидемиология, патогенез, диагностика, интенсивная терапия / Л.А. Мальцева, Л.В. Усенко, Н.Ф. Мосенцев / под общей ред. Л.В. Усенко. Донецк: АРТ-ПРЕСС, 2004. - С. 10-14.
47. Мартинович, A.A. Динамика антибиотикорезистентности и эпидемиология инфекций, вызванных Acinetobacter spp., в России / A.A. Мартинович // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. -2010. Т.12, № 2. - С. 96-105.
48. Молдоташова, А.К. Септические осложнения у пострадавших, находящихся в длительном бессознательном состоянии вследствие тяжелой черепно-мозговой травмы / А.К. Молдоташова, A.B. Ошоров, Т.А. Абрамов // Анналы хирургии. 2005. - № 2. - С. 55 -60.
49. Мороз, В.В. О механизмах защиты легких / В.В. Мороз, Л.М. Тучина, Г.Г. Порошенко // Общая реаниматология. 2005. - № 5. - С. 69-77.
50. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. СПб., 2001.-423 с.
51. Новые аспекты патогенеза системной воспалительной реакции / A.A. Фирсов, А.Б. Салмина, А.Г. Соколович и др. // Общая реаниматология. 2008. - № 4. - С. 84-87.
52. Ожоговый сепсис: особенности развития и ранняя диагностика / И.В. Шлык, Ю.С. Полущин, K.M. Крылов и др. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2009.- Т. 6, № 5. - С 16-24.
53. Особенности развития острофазного ответа и цитокинемии при системной воспалительной реакции инфекционного и неинфекционного генеза / Д.А. Левит, И.Н. Лейдерман, Е.Ю. Гусев и др. // Инфекция в хирургии. 2007. - № 1. - С. 33-37.
54. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюориметрии (Bio-Plex-аналина) / A.A. Останин, О.Ю. Леплина, Е.Я. Шевела и др. // Цитокины и воспаление. 2004. - № 1. — С. 20-27.73 '■■■."•;.
55. Пальцев, А.В. Цитокины в: лечении генерализованной хирургической инфекции / А.В. Пальцев, А.В; Овечкин, Н.Ф. Захарова // Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 2. - С. 27-30.
56. Политравма. Септические осложнения / В.В. Агаджанян, И.М. Устьянцева, А.А. Пронских и др. Новосибирск: Наука, 2005v-391 с.
57. Ромашева, М:Л. Диагностика сепсиса у больных в критических состояниях I М.Л. Ромашева, Д:Г. Прошин // Общая реаниматология. — 2007. Т. 3, № 4. - С. 34-36.
58. Руднов, В.А. Особенности антибактериальной терапии госпитальных инфекций, вызываемых. Р: aeruginosa, у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии / В.А. Руднов // Consilium med. — 2002. — Экстравыпуск. — С. 6-10.
59. Руднов, В.А. Сепсис: терминология, патогенез, оценка тяжести и интенсивная терапия / В.А. Руднов // Вестник интенсивной терапии. -1997.-№3.-33-36.
60. Руднов, В.А. Септические состояния при перитоните / В.А. Руднов, Б.Р. Гельфанд // Consilium Medicum. 2004. - T. 6, № 6. - С. 424-427.
61. Румянцева, С.А. Патогенез и нейропротективная терапия критических состояний / С.А. Румянцева // Лечащий врач. 2004. - № 5. - С. 15-18. Румянцева С. А.
62. Савельев, B.C. Сепсис в начале XXI века. Практическое руководство /
63. B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд. М.: Литтерра, 2006. - 172 с.
64. Сепсис в начале XXI века // Б.Р. Гельфанд, В.А. Руднов, Д.Н. Проценко и др. — М., 2004.-С. 5-34.
65. Сидоренко, C.B. Инфекции в интенсивной терапии / C.B. Сидоренко,
66. C.B. Яковлев // М.: Бионика, 2003. 207 с.
67. Сидоренко, C.B. Клиническое значение Pseudomonas aeruginosa // Клиническая фармакология и терапия. — 2003. Т. 12, № 2. - С. 12-17.
68. Сидоренко, C.B. Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных микроорганизмов / C.B. Сидоренко // Клиническая фармакология и терапия. 2004. - Т. 13, № 2. — С. 16-26.
69. Скала, Л.С. Практические аспекты современной клинической микробиологии / Л.С. Скала, C.B. Сидоренко, А.Г. Нехорошева. М.: ТОО «Лабинформ», 1997. - 184 с.
70. Современные методы клинической микробиологии. Выпуск 1 // Под. ред. Л.С. Страчунского, С.Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2003. -104 с.
71. Спиридонова, Т.Г. Полиорганная дисфункция и недостаточность у обожженных: автореф. дисс. . д-ра мед. наук / Т.Г. Спиридонова. М., 2007. - 46 с.
72. Спиридонова, Т.Г. Полиорганная дисфункция и недостаточность у обожженных: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т.Г. Спиридонова. -Москва, 2007. 46 с.
73. С-реактивный белок и цитокины при политравме / Е.К. Гуманенко, Н.С. Немченко, В.В. Бояринцев и др. // Общая реаниматология. 2007. - Т. 3, № 5-6. - С. 19-23.
74. С-реактивный белок при тяжелой сочетанной травме, не осложненной сепсисом / Е.К. Гуманенко, Н.С. Немченко, В.В. Бояринцев и др.' // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2005. - № 5. - С. 55-59.
75. Тепфер, Г. Специфические белки в клинической лабораторной диагностике: вопросы и ответы / Г. Тепфер, Р. Тома, Б. Цавта. М., 2004. - 96 с.
76. Титов, В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 12.- С. 3-10.
77. Титов, В.Н. Синдром транслокации, липополисахариды бактерий, нарушения биологических реакций воспаления и артериального давления / В.Н. Титов, С.Ф. Дугин // Клиническая лабораторная диагностика. 2010. - № 4. - С. 21-37.
78. Травматическая болезнь и ее осложнения / под ред. С.А. Селезнева, С.Ф. Багненко, Ю.Б. Шапота, А.А. Курыгина. — СПб: Политехника, 2004.-414 с.
79. Устьянцева, И.М. Микробиологический пейзаж и уровень липополисахаридсвязывающего протеина (ЛПС-СП) при гнойновоспалительных процессах / И.М. Устьянцева, Ю.А. Жевлакова, О.В. Петухова // Политравма. 2006. - № 3. - С. 63-66.
80. Устьянцева, И.М. Разработка патогенетических методов диагностики, оценка тяжести^ состояния и повреждений при политравме / И.М. Устьянцева, О.И. Хохлова, О.В. Петухова // Политравма. 2010. - № 1. -С. 34-38. ' '
81. Устьянцева, И.М. С-реаактивный белок как маркер тяжести синдрома системного воспалительного ответа у больных в критическом состоянии / Устьянцева И.М., Хохлова О.И., Петухова О.В. // Политравма. 2008. -№ 3. - С. 12-15.
82. Федеральная служба государственной статистики. Демографический ежегодник России. 2008 г. http://www.gkc.ru/
83. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины: пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.:.Медиа Сфера, 1998. - 347 с.
84. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 47.
85. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. -М.: Анахарсис. 2003. - 96 с.
86. Царенко, C.B. Доказательная медицина и критические состояния / C.B. Царенко, Г.К. Болякина // Вестник интенсивной терапии. — 2003. № 1. - С. 79-82.
87. Чурляев, Ю.А. Значение белков острой фазы воспаления в диагностике тяжести состояния при септических и гнойных процессах у детей / Ю А. Чурляев // Детская хирургия. 2005. - № 5. - С. 35-37.
88. Шубич, М.Г. Адгезивные межклеточные взаимодействия / М.Г. Шубич, М.Г. Авдеева, А.Д. Вакуленко // Архив патологии. 1997. - № 6. - С 3-9.
89. Энделынтейн, М.В. Выявление ß-лактамаз расширенного спектра у грамотрицательных бактерий с помощью фенотипических методов / М.В. Энделыптейн. Смоленск, 2003. - С. 69-72.
90. Этиология инфекционных осложнений и антибиотикорезистентность основных возбудителей у пострадавших с тяжелой травмой / Т.А. Васина, Л.М. Свирская, A.A. Белопольский и др. // Общая реаниматология. 2007, т. III. - № 5-6, С. 14-18.
91. A prediction rule to identify low-risk patients with community-macquired pneumonia / M J. Fine, Т.Е. Auble, D.M. Yealy et al. // N. Engl. J. Med. -1997. Vol. 336. - P. 950-953.
92. Abraham, E. Physiologic stress and cellular ischemia: Relationship to immunosuppression and susceptibility to infection / E. Abraham // Crit. Care Med. 1991. - Vol. 19. - P. 613-618.
93. Acquired bacteraemias at the intensive care unit / E. Diouf, A.K. Diop, M.D. Beye et al. // Dakar Med. 2003. - Vol. 1, № 48. - P. 34-40.
94. Activated polymorphonuclear leucocytes enhance production of leukocyte microparticles with increased adhesion molecules in patients with sepsis / S. Fujimi, S. Ogura, H. Tanaka et al. // Trauma. 2002. - Vol. 52, № 3 - P. 443-448.
95. Association of C-reactive protein with the metabolic risk factors among young and middle-aged Koreans / E.Y. Choi, E.H, Park, Y.S. Cheong et al. // Metabolism. 2006. - Vol. 55, № 3. - P. 415-421.
96. Association of Educational Level with Inflammatory Markers in the Framingham Offspring Study / E.B. Loucks, L.M. Sullivan, LJ. Hayes et al. // Am. J. Epidemiol. 2006. - Vol. 163, № 7. - P. 622-628.
97. Bone, R.C. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the SIRS and the MODS / R.C. Bone // Ann. Intern. Med. -1996. Vol. 125. - P. 680-687.
98. Carlet, J. Immunological therapy in sepsis: currently available: International sepsis forum // J Carlet 11 Intens. Care Med. 2001. - № 27 (Suppl. 1). - P. 93-103.
99. CB2 cannabinoid receptors contribute to bacterial invasion and mortality in polymicrobial sepsis / B Csoka, Z.H. Nemeth, P. Mukhopadhyay et al. // PLoS One. 2009. - Jul 29;4(7). - P. 6409.
100. Chapman, SJr. Gram-negative sepsis in the intensive care unit: avoiding therapeutic failure / SJr. Chapman, JR. Iredell // Curr Opin Infect Dis. -2008. Dec ;21(6). - P. 604-609.
101. Characteristics of polyclonal endemicity of colonization in intensive care units Implications for infections control / M.J. Bonten, D.C. Bergmans, H. Speijer et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - № 160. - P. 12121219.
102. Compartmentalized cytokine production within the human lung in unilateral pneumonia / M.S. Dehoux, A. Boutten, J. Ostinelli et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 150. - P. 710-716.
103. C-reactive protein predicts vascular access thrombosis in hemodialysis patients / C.Y. Chou, H.L. Kuo, Y.F Yung et al. // Blood Purif. 2006. -Vol. 24, №4.-P. 342-346.
104. C-reactive protein: a good parameter for sepsis diagnosis / J. Cunha, C. Gloria, H. Vilela et al. // Intens. Care Med. 1997. - Vol. 509, № 23 - P. 27-34.
105. Dade, T.W. Psychosocial and behavioral predictors of inflammation in middle-aged and older adults: the Chicago health, aging, and social relations study / T.W. Dade, L/C/ Hawkley, J.T. Cacioppo // Psychosom. Med. 2006. - Vol. 68, №3.-P. 376-381.
106. De-escalation therapy in ventilator-associated pneumonia /J. Rello, L. Vidaur, A. Sandiumenge et al. // Crit. Care Med. 2004. - V. 32, № 11. -P. 2183-2190.
107. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis / R.C. Bone, R.A. Balk, F.B. Cerra et al. // ACCP/SCCM consensus conference. 1992. - Vol. 101. - P. 1644-1655.
108. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis / Members of the American College of Chest Physicians/ Society of Crit Care Med Consensus Conference Committee:
109. American College of Chest Physicians / Society of Crit Care Med Consensus Conference // Crit. Care Med. 1992. - Vol. 20. - P. 864-874.
110. Deitch, E.A. Sepsis and multiple organ dysfunction1 / E.A. Deitch, J-L. Vincent, A. Windsor // WB SAUNDERS. 2003. - 497 p.
111. Depressive symptoms and C-reactive protein: The Cardiovascular Risk in Young Finns Study / M. Elovainio, L. Keltikangas-Jarvinen, L. Pulkki-Paback et al. // Psychol. Med». 2006. - Apr. 20 - P. 1-9.
112. Diagnostic Markers for Neonatal Sepsis: Comparing C-reactive Protein, Interleukin-6 and Immunoglobulin M / M. Khassawneh, W. A. Hayajneh, H. Kofahi et al. // Scandinavian Journal of Immunology. 2007. - Vol. 65, Issue 2.-P. 171-175.
113. Effects of lifestyle modifications on C-reactive protein: contribution of weight loss and improved aerobic capacity / S.Y. Jae, B. Fernhall, K.S. Heffernan et all. // Metabolism. 2006. - Vol. 55, № 6. - P. 825-831.
114. Endemicity molecular diversity and colonization routs of Pseudomonas aeruginosa in intensive care unit / X. Bertrand, M. Thouverez, D. Talon et al. //J. Intens. Care Med. -2001. № 27. -P. 1263-1268.
115. Epidemiologic and prognostic aspects of nosocomial bacteriemia in the intensive care unit / M.A. Bouderka, A. Bouaggad, A. Sahib et. al. // Tunis Med. 2002. - Vol. 80, Issue 4. - P. 188-192.
116. Epidemiology of sewer sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated cost of care / D.S. Angus, W.T. Linde-Zwirble, J. Lidicer et al. // Crit. Care Med. 2001. - V. 34. - P. 1303-1310.
117. Establishment of a cell-based assay for examining the expression of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) gene / Q. Chen, Y. Zhao, Z. Cheng et al. // Appl Microbiol Biotechnol. 2008. - Vol. 80, № 2. - P. 357-363.
118. Failed interleukin-6 signal transduction in murine sepsis: Attenuation of hepatic glycoprotein 130 phosphorylation / A.S. Abcejo, K.M. Andrejko, N.R. Raj et al. 11 Critical Care Medicine. 2009. - Vol. 37, Issue 5. - P. 1729-1734.
119. Ford, E.S. Social integration and concentrations of C-reactive protein among US adults / E.S. Ford, E.B. Loucks, L.F. Berkman // Ann. Epidemiol. 2006. -Vol. 16, №2.-P. 78-84.
120. High sensitivity C reactive protein in asthma / M. Takemura, H Matsumoto, A. Niimi // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27, № 5. - P. 908-912.
121. High-sensitivity C reactive protein and coronary heart disease mortality in patients with type 2 diabetes: a 7-year follow-up study / M. Soinio, J. Marniemi, M. Laakso et al. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, № 2. - P. 329-333.
122. High-sensitivity C-reactive protein in patients with metabolic syndrome / A. Guven, A. Cetinkaya, M. Aral et al. // Angiology. 2006. - Vol. 57, № 3. -P. 295-302.
123. Howard, M. Biological properties of interleukin 10 / M. Howard, A. O'Garra//Immunol. Today. 1992.-Vol. 13.-P. 198-200.
124. Hurlok, E.C. Interferons: potential roles in affect / E.C. Hurlolc // Med. Hypothes. 2001. - Vol. 56, № 5. - P. 558-556.
125. Identification of an IL-6 response element in the human LCAT promoter / H.A. Feister, B.J. Auerbach, L.A. Coli et al. // J. Lipid. Res. 2002. - Vol. 42, № 6. - P. 960-970.
126. Increased cardiovascular risk markers in obesity are associated with body adiposity: role of leptin / J. Gomez-Ambrosi, J. Salvador, C. Silva et al. // Thromb. Haemost. -2006. Vol. 95, № 6. - P. 991-996.
127. Induction of leptin resistance through direct interaction of C-reactive protein with leptin / K. Chen, F. Li, J. Li et al. // Nat. Med. 2006. - Vol. 12, № 47.-P. 425-432.
128. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress/ K. Esposito, F. Nappo, R. Marfeela et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106, № 16. - P. 2067-2072.
129. Interleukin 10 (IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes / R. de Waal Malefyt,
130. J. Abrams, B. Bennett et al. // J. Exp. Med. 1991. - Vol. 174. - P. 12091220.
131. Kassiotis, G. TNF and receptors in organ-specific autoimmune disease: multi-layered functioning mirrored in animal models / G. Kassiotis, G. Kollias // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107, № 12. - P. 1507-1508.
132. Langer, M. Infection control in ICU: back (forward) to surveillance samples? / M. Langer, E. Caretto, E.A. Haeusler // Intens. Care Med. 2001. - Vol. 27. -P. 1561-1563.
133. Levels of CD lib expression and plasma interleukin-6 predict organ failure in sepsis / A. Takala, L. Jousela, K. Olkkola et al. // Shock. 1997. - № 7 (Suppl.) — P. 12.
134. Liao, J.K. Isoprenoids as mediators of the biological effects of statins / J.K. Liao // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 110, № 3. - P. 285-288.
135. Makhoul, I.R. Values of C-reactive protein, procalcitonin, and Staphylococcus-specific PCR in neonatal late-onset sepsis / I.R. Makhoul, A. Yacoub, T. Smolkin et al. // Act a Paediatr. 2006. - Vol. 95, № 10. - P. 1218-1223.
136. Metabolic syndrome, insulin resistance and the inflammation markers C-reactive protein and ferritin / A.S. Gonzalez, D.B. Guerrero, M.B. Soto et al. // Eur. J. Clin. Nutr. 2006. - Vol. 60, № 6. - P. 802-809.
137. Modulation of autoimmunity to beta-cell antigens by proteases / B.O. Roep, N.K. Engel, A.G.S. Halteren et al. // Diabetologia. 2002. - Vol. 45. - P. 686-692.
138. Modulation of autoimmunity to beta-cell antigens by proteases / B.O. Roep, N.K. Engel, A.G.S. Halteren et al. // Diabetologia. 2002. - Vol. 45. - P. 686-692.
139. Monocyte energy in septic shock is associated with spontaneous and activation induced appoptodid/ A. Williams Mare, S. Withington, C. Newlamd Adrian et al. //Brit. J. Haematol. 1998. - Vol. 101. - P. 61.
140. Nardi, G. Epidemiological impact of prolonged systematic use of topical SDD on bacterial colonization of the tracheobronchial tree and antibiotic resistance. A three-year study / G. Nardi // Intens. Care Med. 1993. - Vol. 19.-P. 273-278.
141. Nosocomial infections in intensive care unit in a Turkisy University hospital: a 2 year survey / H. Erbay, A.N. Valcin, S. Serin et al. // Intens. Care Med. -2003.-Vol. 29.-P. 1482-1488.
142. Periodontitis and plasma C-reactive protein during pregnancy / W. Pitiphat, K.J. Joshipura, J.W. Rich-Edwards et al. // J Periodontal. 2006. - Vol. 77, №5.-P. 821-825.
143. Procalcitonin, C-reactive protein, white blood cells and SOFA score in ICU: diagnostics and monitoring of sepsis / G.P Castelli, C. Pognani, M. Cita et al. // Minerva Anestesiol. 2006. - V. 72. - P. 69-80
144. Rankin, J.A. Biological mediators of acute inflammation / J.A. Rankin // AACN Clinical Issues: Advanced Practice in Acute and Critical Care. 2004. -Vol. 15, Issue 1 - P. 3-17.
145. Relationship of Early Life Stress and Psychological Functioning to Adult C-Reactive Protein in the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study / S.E. Taylor, BJ. Lehman, C.L Kiefe et al. // Biol. Psychiatry. -2006.-May 17.
146. SCCM/ESICM/ ACCP/ ATS/ SIS International Sepsis Definitions Conference / M.M. Levy, M.P. Fink, J.C. Marshall et al. // Intensive Care Med. 2003. - V. 29. - P. 530-538.
147. Selected acute phase proteins in patients with polytrauma et al. // Shock. -1997. № 7 (Suppl.) - P. 15.
148. Solomkin J.S, Dellinger E.P, Christou N.V, Busuttil R.W. Results of a multicenter trial comparing imipenem/ cilastatin to tobramycin/ clindamycin for intraabdominal infections. Ann Surg 1990; 212: 581-91.
149. Standiford, T.J. Role of chemokines in antibacterial host defense / T.J. Standiford, S.L. Kunkel, R.M. Strieter // Methods Enzymol. 1997. - Vol. 288.-P. 220-241.
150. Stanilova, S.A. Functional relevance of IL-10 promoter polymorphisms for sepsis development / S.A. Stanilova // Critical Care. 2010. - Vol. 14. - P. 119.
151. Treatment with combined oral contraceptives induces a rise in serum C-reactive protein in the absence of a general inflammatory response / M. van Rooijen, L.O. Hansson, J. Frostegard et al. // J. Thromb. Haemost. 2006. -Vol. 4,№ l.-P 77-82.
152. Wheeler, A.N. Treating patients with severe sepsis / A.P. Wheeler, G.R. Bernard // Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340, № 3 - P. 207-214.
153. Winter, V. Сепсис и Полиорганная недостаточность патофизиология и актуальные концепции лечения / V. Winter, Е. Czeslick, A. Sablotzli // Анестезиология и реаниматология. - 2007. - № 5. - С. 66-72.