Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Клинико-патогенетические аспекты диагностики хронического рецидивирующего панкреатита и обоснование его лечения ингибитором фосфолипазы

ЛУКАШЕВИЧ Галина Михайлівна \ УДК 616.37-002-D36.12.87J-07-085.355

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ДІАГНОСТИКИ ХРОНІЧНОГО РЕЦИДИВУЮЧОГО ПАНКРЕАТИТУ І ОБГРУНТУВАННЯ ЙОГО ЛІКУВАННЯ ІНГІБІТОРОМ ФОСФОЛІПАЗИ А

14.01.02—внутрішні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Луганськ—1999

Робота виконана в Донецькому державному медичному університет ім.М.Горького Міністерства охорони здоров’я України

Науковий керівник: доктор медичних наук, доцент Губергріц Наталя Борисівна Донецький державний медичний' університет, професо[ кафедри внутрішніх хвороб №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, доцент Пасісшвілі Людмила Михайлівна, Харківський державний медичний університет, доцент кафедри факультетської терапії доктор медичних наук, доцент Хрнстич Тамара Миколаївна, Буковинське державна медична академія, професор кафедри госпітальної терапії та клінічно' фармакології

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України кафедра гастроентерології і дієтології

Захист відбудеться ^^ '■НІ) 1999

Р°ку 0 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради 1С29.600.01 при Луганському державному медичном> університеті (348045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1. Телефон: 5485-86)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Луганського медичного

університету (348045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1)

Автореферат розісланий “в/" Шйб.З1999 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор

Коломієць В.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуальність теми. Хронічний рецидивуючий панкреатит (ХРП) — запальне захворювання підшлункової залози (ПЗ), яке характеризується фокальними некрозами, інфільтрацією та атрофією паренхими у поєднанні з дифузним фіброзом та прогресуючою функціональною недостатністю органа (Григорьев П.Я., Яковенко

А.В., 1998; Вдовиченко В.І., 1999; Катеренчук І.П., 1999). Патологія ПЗ розвивається щорічно у 1 особи на 10 тис. населення світу (Оі^іі А.С. еі аі., 1996), а хронічним панкреатитом захворюють 4-8 осіб на 100 тис. населення індустріально розвинутих країн Європи на рік (Передерни В.Г., Ткач С.М., 1998; ЬоЬг 1.М., 1998). За клінічними даними частота хронічного панкреатиту у світі коливається від 0,01% до 0,2%, а за матеріалами розтинів — від 0,2% до 0,68% (Вдовиченко В.І., 1997; Элынтейн Н.В., 1998). На сьогодні ним хворіють 25 осіб на 100 тис. населення Європи (ЬоЬг І.М., 1998). З 1970 року частота ХРП зросла в 2,3 рази, а первинна інвалідізація хворих досягла 15% (Іаакоіа М., 1993). Двадцятирічний анамнез ХРП підвищує ризик виникнення раку ПЗ в 5 разів (ЬоЬг І.М., 1998). За результатами Республіканського центра статистики України розповсюдженність патології ПЗ в 1998 р. складала 739,1 випадків на 100 тис. населення, при цьому вона зросла на 91,9 випадків на 100 тис. населення порівняно з 1997 р. Лише за останній рік на Україні виявлено на 5376 хворих на захворювання ПЗ більше, ніж за попередній рік. Хворі на ХРП складають до 9 - 12% від загального числа хворих на патологію травного апарату (Дейнеко Н.Ф., Яблучанский Н.И., Бабак О.Я., 1991; Пелещук А.П., 1995; ЬоЬг .Г.М., 1998). Ці дані доводять необхідність подальшої розробки методів діагностики і патогенетичного лікування ХРП. ’

Незважаючи на велику кількість досліджень в області панкреатології, які проводились протягом багатьох років, проблеми діагностики і лікування ХРП залишаються складними для практичного лікаря (Комаров Ф.И., Ивашкин В.Т., 1997; Нейко Є.М., Глушко Л.В., 1999). Діагностику ХРП відносять до однієї з найтрудніших у сучасній гастроентерології. Вона утруднена в зв’язку з неспецифічністю проявів, з виступаючими на перший план ураженнями сусідніх органів (Нейко В.Є., 1999; Филипов Ю.А., 1999; АпсІгеп-БапсІЬе^ А. ег аі., 1997). Лабораторні та інструментальні методи мають відносне значення. Так, на сьогодняшній день для діагностики хронічного панкреатиту застосовуються більш за 80 біохімічних та інструментальних методів (Элынтейн Н.В., 1998), що свідчить про невдоволення лікарів відносно цього. Дійсно, частота діагностичних помилок при ХРП досягає 40% (Губергриц Н.Б., 1998). Наслідки лікування ХРП також залишають бажати кращого, тому захворювання часто призводить до інвалідізації (Дегтярёва И.И., 1992). Складними залишаються питання купірування больового

синдрому, корекції зовнішньо- та внутрішньосекреторної недостатності ПЗ. Труднощі діагностики і лікування ХРП частково пов’язані з відсутністю до останнього часу єдиної та доступної для практики класифікації хронічних панкреатитів (Пе-редерий В.Г., Ткач С.М., 1998). З введенням Марсельсько-Римської міжнародної класифікації панкреатитів були досягнуті певні успіхи в діагностиці та лікуванні ХРП (Мараховский Ю.Х., 1996). В Україні найбільш розповсюдженим терміном для визначення хронічного запального захворювання ПЗ, при якому в її тканині виявляються запальні та проліферативні зміни, є ХРП. За міжнародною класифікацією це відповідає хронічному запальному панкреатиту і в ряді випадків —хронічному обструктивному чи кальцифікуючому панкреатиту. З іншого боку, відсутність в ряді випадків чіткого результату від лікування обумовлена недостатнім знанням патогенезу ХРП. Зокрема, в терапії захворювання звичайно враховують протеазно-інгі-біторний дисбаланс (Златкина А.Р.,1998), але недооцінюють значення активізації лі-політичних ферментів і, зокрема, фосфоліпази А (ФЛА). Лише в останні роки доведено значення цього ферменту в патогенезі ХРП (ЦЫ W., 1997). Проте лікувальні заходи, спрямовані на інгібіцію ФЛА, не розроблені.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась відповідно з основним планом НДР Донецького державного медичного університету за темою: “Патогенетичні аспекти лікування хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит інгібіторами протеолітичних і ліполітичного ферментів” (№ держреєстрації— 0197X4)18396).

Мета дослідження — підвищити якість діагностики хронічного рецидивуючого панкреатиту, покращити результати лікування хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит на підставі розробки диференційованої тактики терапії з використанням інгібітору фосфоліпази А.

Згідно з цією метою були сформульовані такі задачі:

1. Визначити особливості клінічних, функціональних та імунологічних показників у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит і проаналізувати їх взаємозв’язки.

2. Оцінити діагностичне значення та оптішізувати різні методи визначення рівня фосфоліпази А у крові хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит.

3. Дослідити вплив інгібітору фосфоліпази А на клініку захворювання, зовнішньо- і внутрішньосекреторну функції підшлункової залози у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит.

4. Виявити особливості дії природних та штучного антипротеолітичних препаратів на клініко-лабораторні прояви хронічного рецидивуючого панкреатиту.

з

5. Провести порівняльну оцінку впливу інгібіторів різних ферментів підшлункової залози на імунний статус та аутоімунні реакції у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит.

6. Довести ефективність диференційованої терапії хронічного рецидивуючого панкреатиту інгібітором фосфоліпази А та антипротеолітичними препаратами залежно від вихідних функціонального стану підшлункової залози та імунного статусу хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновані оригінальні інтегральні діагностичні індекси та доведена висока інформативність одночасного врахування виразності “ухилення” ферментів у кров і показників ультразвукової гістограми в діагностиці ХРП, а також гіперферментемії, рівня карбоантигену 19-9 (СА 19-9) у крові та аутоімунних реакцій в диференційній діагностиці ХРП і раку ПЗ. Вперше дана клінічна оцінка і проведено порівняльний аналіз діагностичного значення різних способів визначення активності і вмісту ФЛА у крові хворих на ХРП. Вперше встановлені та проаналізовані взаємозв’язки поміж клінічними, функціональними та імунологічними показниками при ХРП.

Науково обгрунтована та апробована фармакотерапія, корегуюча рівень ФЛА крові тетацином-кальція (ЕДТА) для лікування хворих на ХРП і доведена його терапевтична ефективність. Вперше проведено співставлення впливу інгібіторів різних ферментів, в тому числі інгібітору ФЛА на функціональний стан ПЗ і клініко-імунологічні показники у хворих на ХРП.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено новий інформативний метод діагностики ХРП: діагностичний індекс, який базується на вирахуванні співвідношення між активністю ФЛА крові, показника однорідності тканини ПЗ та ступеня ехогенності за результатами ультразвукової гістограми; і новий спосіб диференційної діагностики ХРП та раку ПЗ з врахуванням активності ФЛА крові, рівня СА 19-9 у крові та виразності клітинної гіперчутливості до тканини ПЗ. Виявлено особливості клінічної інтерпретації біохімічного та радіоімунного методів визначення ФЛА крові. Вперше застосовано новий метод лікування ХРП з використанням інгібітору ФЛА — тетацину-кальція. Розроблена нова диференційована тактика лікування ХРП інгібіторами різних ферментів ПЗ, у тому числі інгібітором ФЛА, залежно від клінічних особливостей захворювання у конкретного хворого, стану зовнішньо-, внутрішньосекреторної функції ПЗ та виразності різних типів гіперчутливості до тканини ПЗ.

Основні результати досліджень запроваджені до практики 10 лікувальних установ (м.м. Києва, Донецька, Харкова, Вінниці, Одеси, Чернівців, Дніпропетровська (Україна), Іжевська (Росія)), 1 науково-дослідного інституту та до

навчального процесу 3 медичних вузів, Національної школи гастроентерологів, гепатологів (м. Москва).

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в одержанні результатів наукових досліджень є основним і полягає в тому, що вона особисто проводила підбір, обстеження та лікування 196 хворих на ХРП, 40 хворих групи порівняння, а також 30 здорових. Сама безпосередньо вивчала біохімічні показники функціонального стану ПЗ та імунний статус. Приймала участь у проведенні радіо-імунологічних, імуноферментних та інструментальних досліджень у хворих на ХРП. Автор самостійно проводила кореляційні співставлення між усіма показниками, що вивчались, розроблювала новий діагностичний метод при ХРП та оригінальний диференційований критерій діагностики ХРП з раком ПЗ і проводила оцінку їх ефективності. Автор самостійно розроблювала спосіб лікування ХРП з використанням інгібітору ФЛА, проводила аналіз отриманих даних та статистичну обробку результатів. Аналіз та узагальнення результатів досліджень, формулювання висновків та практичних рекомендацій здійснювала самостійно. Результати та ідеї співавторів публікацій автор не використовувала.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладено на конференції “Актуальные проблемы медицины Донбасса” (Донецьк,

1996); симпозіумі “Актуальні питання реабілітації гастроентерологічних хворих” (Чернівці, 1996); на И Українському тижні гастроентерологів (Дніпропетровськ,

1997); республіканській науково-практичній конференції “Досягнення та невирішенні питання гастроентерології” (Харків, 1998); XIV з’їзді терапевтів України (Київ, 1998); 1-му (Санкт-Петербург, 1995), 2-му (Москва, 1996),'3-му (Москва, 1997), 4-му (Москва, 1998) Російських Гастроентерологічних тижнях; на XXVI сесії ЦНДІ гастроентерології (Москва, 1998); 1-му сумісному симпозіумі Європейського Панкреатичного клубу і Міжнародної Асоціації Панкреатологів (Німеччина, 1996); 4-му міжнародному симпозіумі з клінічної імунології (Нідерланди, 1997); 11-му всесвітньому конгресі гастроентерологів (Австрія, 1998); 8-му симпозіумі Міжнародної Асоціації Панкреатологів (Японія, 1998). За виконання цього дослідження отримана премія Міжнародної Асоціації Панкреатологів (1998 р.).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 1 монографії (в співавторстві), 7 наукових статтях (з них чотири одноосібні) в фахових виданнях, затверджених ВАК України, і 17 тезах доповідей на наукових конференціях і симпозіумах, в тому числі за кордоном — 6. Автор має 3 посвідчення на рацпропозиції та подала заявку на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 172 сторінках

друкованого тексту, складається вона із вступу, 6 розділів (огляду літератури, опису матеріалів і методів, 4 розділів власних досліджень), висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, який містить 357 найменувань, в тому числі 252 зарубіжних. Робота ілюстрована 18 таблицями та 19 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали і методи досліджень

Під спостереженням знаходились 236 хворих, серед яких було 196 пацієнтів з ХРП (основна група), а також 40 хворих, які склали групу порівняння (15 хворих на рак ПЗ, 9 хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, 3 хворих на виразкову хворобу шлунку, 5 хворих на хронічний гастродуоденіт, 3 хворих на хронічний безкам’яний холецистит, 3 хворих на хронічний гепатит невірусної етіології, 2 хворих на хронічний спастичний коліт). Крім того, обстежено 30 здорових, з них 20 жінок та 10 чоловіків у віці від 20 до 50 років (контрольна група). Хворі на ХРП (57 чоловіків та 139 жінок) були у віці від 19 до 72 років.

Комплекс обстеження хворих на ХРП був побудований на клінічних, лабораторних та інструментальних методах. Вивчались зовнішньо- та внутрішньосекреторна функції ПЗ. Екзокринна функція оцінювалась прямим (зондовим) і побічними (беззондовими) методами. Зондове обстеження проводилось з використанням двопросвітного гастродуоденального зонду. Для стимуляції гідрокінетичної та екболічної активності ПЗ застосовували еуфіліно-кальцієвий тест. Враховували об’єм одержаного дуоденального вмісту до і після стимуляції, визначали базальні та стимульовані дебіти бікарбонатів методом оберненого титрування, амілази — методом Карався, ліпази — методом Тітца, трипсину — методом Гросса. В крові вивчали рівні амілази (методом Карався), ліпази (методом Тітца) та імунореактивного трипсину (ІРТ) (набори фірми СІБ, Франція). Вивчали також вміст амілази у сечі за Каравєсм. Одержані результати дослідження рівнів амілази крові, сечі до і після харчового навантаження використовували для вираховування трьох дебітів уроамілази (базальний — Оі, через 30 хвилин — Бг та через 60 хвилин — О} після пробного сніданку). Вираховували також коефіцієнти індукції ендогенного панкреозиміну: К| — через 30 хвилин та — через 60 хвилин після харчового навантаження. Каталітична активність ФЛА крові визначалась методом Тужиліна-Салуен’я, а рівень імунореактивної ФЛА2 І типу у крові вивчався з використанням наборів фірми 8Ыопо§у, Японія. Вивчали вміст у крові розчинних комплексів фібрин-мономерів (РКФМ) біохімічним методом, заснованим на фотометричному визначенні їх рівня при вивільненні із комплексів з фібриногеном, продуктами деградації фібриногену (фібрину) і поміж собою.

б

Побічно щодо стану зовнішньосекрегорної функції ПЗ судили за результатами копроірами. Ендокринна функція ПЗ оцінювалась за рівнем глюкози та імунореактивного інсуліну (набори виробництва Білорусі) у крові. Рівень СА 19-9 у крові визначали імуноферментним методом. Для оцінки імунного статусу та виразності аутоімунних реакцій досліджували рівень циркулюючих імунних комплексів (ЩК) методом Хашкова. Вміст популяцій та субпопуляцій лімфоцитів в периферичній крові визначали за допомогою моноклональних антитіл (фірма “Культронікс”, Франція) автоматизованим методом. Визначався вміст таких клітин: ТЗ (Т-лімфоцити), ТІ 1 (популяція, відповідна клітинам, утворюючим розетки з еритроцитами барана), Т4 (Т-хелпери), Т8 (Т-супресори) та В4 (В-лімфоцити). Рівень імуноглобулінів G, А, М досліджувався автоматизованим методом. Становилась реакція бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) морфологічним методом з врахуванням показників спонтанної реакції, з фітогемаглютиніном (ФГА) та антигеном ПЗ (АГО). Становилась також реакція гальмування міграції лейкоцитів (РГМЛ) з АПЗ. АПЗ готувався методом водно-сольової екстракції.

Використані апарати: біохімічний аналізатор “Kone-Progress-Plus”

(Фінляндія), лазерний протоковий цитофлюориметр Epics Profile II (фірма “Культронікс”, Франція), лічильник “Гамма-12” (Київського заводу медустаткування), імуноферментний аналізатор ЕІА фірми Hoffinan-LaRoche (Швейцарія). Сонографію ПЗ проводили апаратом ALOKA-SSD-630. При чому враховували суб’єктивну оцінку ультразвукового малюнка, а також кількісні показники ультразвукової гістограми (L-ступінь ехогенністі та N-показник однорідності). Дня верифікації діагнозу хворим також робили фіброгастродуоденоскопію з рН-метрією, рентген-дослідження органів травлення, комп’ютерну томографію органів черевної порожнини, заочеревинного простору.

Статистична обробка отриманих даних виконана на комп’ютері з використанням стандартних пакетів програм Microsoft Excel. Аналізувались кореляційні зв’язки відносно прямої (показник г) та непрямої (показник г|) кореляції.

Залежно від застосованого лікування хворі на ХРП були розподілені на 4 підгрупи: перша підгрупа (45 хворих) — базисна терапія (спазмолітики, холінолітики, Н2-блокатори, ферментні, антимікробні препарати); друга підгрупа (88 хворих) — базисне лікування + природні інгібітори протеаз (ПІП) (контрикал, гордокс, трасилол), третя підгрупа (31 хворий) — базисне лікування + штучний інгібітор протеаз (є-амінокапронова кислота (АКК)), четверта підгрупа (32 хворих)

— базисне лікування + інгібітор ФЛА (тетацин-кальцію (ЕДТА) по 10 мл 10% розчину в/в крапельно №10, а потім по 0,5 г двічи на день 10 днів).

Діагностичне значення визначення ФЛА у крові при ХРП

У хворих на ХРП було винайдено значне підвищення показників ФЛА крові при визначенні їх обома застосованими методами (табл. 1).

Чутливість біохімічного методу складала 78,5%, а радіоімунологічного — 89,5%. Специфічність обох методів була відповідно 89,2% та 96,4%, що значно перевищувало діагностичну інформативність дослідження вмісту інших ферментів ПЗ у крові. Показники обох методів вірогідно знижувались на початок клінічної ремісії і в той же час невірогідно відрізнялись від показників здорових. Каталітична активність ФЛА (біохімічний метод) в процесі лікування знижувалась швидше порівняно з темпами зменшення рівня імунореактивної ФЛА2 у крові. Між показниками обох методів винайдено сильний позитивний кореляційний зв’язок. Крім того, винайдена залежність поміж результатами дослідження ФЛА крові обома методами з одного боку і показниками функціонального стану ПЗ, даними імунограм з другого боку. Так, показники ФЛА були позитивно пов’язані з іншими маркерами цитолізу ацкнарних клітин: з ІРТ, РКФМ, та К2. Крім того, показники ФЛА були негативно зв’язані з дебіт-годиною трипсину в дуоденальному вмісті, що вказує на кореляцію показників ФЛА з феноменом “ухилення” ферментів у кров в цілому.

Непрямий позитивний зв’язок середньої виразності був винайдений між показниками ФЛА крові і результатами РБТЛ з АПЗ, а також з рівнем ЦІК у крові, негативний зв’язок — з показниками РГМЛ з АПЗ. Це вказує на наявність запежнос-

Таблиця 1

Вміст ФЛА і панкреатичної ФЛА2 у сироватці крові хворих на ХРП

Групи обстежених Каталітична активність ФЛА, од. Імунореактивна ФЛА2, нг/мл Коефіцієнт нелінійної кореляції (ті)

Хворі на ХРП: в стадії загострення 2,14 ± 0,12** п = 172 22,4 ±1,4'* п= 38 +0,82

в стадії ремісії, яка починалась 1,26 ± 0,16* п = 144 14,6 ±3,5* п = 30 +0,68

Здорові ],]9± 0,02 п =30 7,2 ±1,3 п = 15 +0,63

Примітка: п — кількість обстежених;

* — різниця показників до і після лікування вірогідна;

*’ — різниця між показниками хворих до лікування та у здорових вірогідна; + — позитивний кореляційний зв’язок.

ті між активністю ФЛА крові і виразністю аутоімунних реакцій до АПЗ. Наші результати доводять достатню інформативність визначення ФЛА крові, в тому числі доступним біохімічним методом, а також зв’язок результатів вивчення ФЛА крові з іншими клініко-лабораторними даними у хворих на ХРП.

Для диференційної діагностики ХРП і раку ПЗ ми розробили такий диференційно-діагностичний індекс:

і фЛА .™

= РГМЛхСА 19-9 Х ’

де її — диференційно-діагностичний індекс, ФЛА — каталітична активність ФЛА крові, РГМЛ — індекс міграції в РГМЛ з АПЗ, СА 19-9 — рівень карбоантигену 19-9 у крові хворого на ХРП.

У хворих на ХРП І| складав 37,1±2,4, у хворих на рак ПЗ — 1,8±0,7, а у здорових — 17,2±1,2, тобто показники хворих на ХРП та хворих на рак ПЗ вірогідно різняться від контролю та поміж себе. Чутливість І( при ХРП складала 85,5%, специфічність — 92,8%, що дозволяє використовувати цей індекс на практиці.

Для підвищення інформативності вивчення каталітичної активності ФЛА крові і результатів сонографії ПЗ при ХРП ми розробили другий діагностичний індекс:

, ФЛАхІ.

Іг—N—■

де І2 — діагностичний індекс, ФЛА — каталітична активність ФЛА крові, Ь — показник ультразвукової гістограми, N — показник сонографічної однорідності. У хворих на ХРП І2 складав 21,6±2,3, а у здорових — 3,9±1,2 (р<0,05). Чутливість Іг при ХРП складала 85,3%, специфічність — 90,5%.

Розроблені нами діагностичні індекси мають більшу інформативність, ніж лише визначення каталітичної активності ФЛА крові.

Вплив різних варіантів лікування на клінічні прояви, функціональний стан ПЗ та клініко-імунологічні показники у хворих на ХРП

При аналізі впливу різних варіантів лікування на клінічні прояви ХРП виявилось, що більш виразний вплив відносно зменшення больового синдрому чинили ШП та тетацин-кальцію. Базисна терапія у комплексі з тетацином-кальція більш виразно впливала і на диспептичні явища. Зменшення виразності зовнішньосекреторної недостатності ПЗ було виразним у рівній мірі при використанні базисних засобів в комплексі з інгібіторами протеаз або ЕДТА. Ефект лікування стосовно алергічних проявів був виразнішим при доповненні базисної терапії АКК або тетацином-кальція.

Базисна терапія суттєво не впливала на результати вивчення функціонального стану ПЗ. Комплекс базисних засобів з ШП зменшував феномен “ухилення” ферментів у кров. Зокрема, рівень ІРТ крові знижувався на 25,3і 13,4 нг/мл, а каталітична активність ФЛА — на 0,82±0,24 од. (р<0,05). Проте за результатами беззондових методів дослідження збереглись побічні ознаки порушення відтоку секрету ПЗ: утримувались патологічні співвідношення Оз>В2, К2Ж, (у здорових Кг<К|). Цьому відповідає відсутність впливу такого варіанту терапії на нижній обтураційний тип секреції ПЗ при ефективній корекції верхнього обтураційного та гіперсекреторного типів цієї секреції. За рахунок впливу на останні два типи другий терапевтичний комплекс збільшував об’єм секрету, дебіт-годину амілази і трипсину після стимуляції. Третій терапевтичний комплекс (АКК + базисні засоби) на показники прямих та побічних методів оцінки зовнішньосекреторної функції ПЗ діяв аналогічно комбінації базисних засобів з ПІП, але менш виразно. Так, рівень ІРТ крові знижувався на 21,2±12,1 нг/мл (р<0,05), а вплив на активність ФЛА крові був невірогідним. Суттєвим був вплив цієї терапії відносно підвищення дебіт-години трипсину після стимуляції, а також корекція тих же типів секреції, що й при лікуванні другим терапевтичним комплексом. ЕДТА в комбінації з базисними засобами сприяла не лише зменшенню “ухилення” ферментів у кров (зниження рівня ІРТ крові на 34,1±18,4 нг/мл та активності ФЛА на 1,01±0,29 од., р<0,05), але й покращанню відтоку секрету ПЖ як за результатами беззондових методів дослідження (співвідношення дебітів уроамілази і коефіцієнтів індукції панкреозиміну наближувались до такових у здорових), так і за даними зондового дослідження, збільшуючи об’єм секреції, дебіт-години трипсину та амілази після стимуляції. Четвертий терапевтичний комплекс корегував три патологічні типи секреції ПЗ (верхній та нижній обтураційні, гіперсекреторний), що визначались у наших хворих, причому у 16,7% хворих відновлювався нормальний тип секреції ПЗ.

Ендокринна функція ПЗ за результатами дослідження рівня імунореактивного інсуліну у крові хворих на ХРП істотно покращувалась при лікуванні другим та четвертим терапевтичними комплексами, але не змінювалась під впливом інших варіантів терапії.

Вихідний рівень ЩК у крові хворих на ХРП був значно підвищений порівняно із здоровими. Базисна терапія не впливала на цей показник. При лікуванні комбінацією базисних засобів з ПІП рівень ЦІК вірогідно підвищувався на 18,5±2,2 ум. од. переважно за рахунок дії контрикалу та гордоксу. При лікуванні АКК рівень ЦІК суттєво не змінювався, а при доповненні базисної терапії ЕДТА він вірогідно зменшувався на 10,5±5,8 умов. од. Це пов’язано з інгібіюванням ФЛА, яка має велике значення в розвитку аутолітичних процесів ПЗ.

ю

У хворих на ХРП має місце кількісна та функціональна дискоординація між Ті В-ланками імунної системи, що проявляється в зменшенні вмісту Т-лімфоцитів та Т-супресорів, збільшенні вмісту В-лімфоцитів та Т-хелперів у периферійній крові з ростом співвідношення Т-хелпери/Т-супресори. Функціональна активність Т-лімфоцитів була знижена за результатами РБТЛ з ФГА. Це відбивалось в особливостях перебігу ХРП: частіше рецидивування за анамнезом при більш виразних вищевказаних змінах імунограм. Базисні засоби та третій терапевтичний комплекс не мали суттєвого впливу на вміст популяцій, субпопуляцій лімфоцитів крові, функціональний стан Т-лімфоцитів. У хворих, які отримували ПІП, вірогідно знижувався вміст Т-лімфоцитів та Т-супресорів, що супроводжувалось збільшенням рівня Т-хелперів та В-лімфоцитів у крові, тобто відбувалось поглиблення вихідних змін. Особливо виразним відносно цього був вплив гордоксу. Доповнення базисних засобів лікування тетацином-кальція не приводило до суттєвої зміни кількості Т-лімфоцитів у крові, але сприяло зменшенню рівня В-лімфоцитів і корекції імунорегуляційного індексу. Зменшення вмісту В-лімфоцитів у крові має важливе патогенетичне значення, тому що зниження цього показника в усіх хворих відбувалось паралельно із зменшенням виразності гіперферментемії.

Лікування ПІП та АКК приводило до подальшого вірогідного зниження функціональної активності Т-лімфоцитів (показника РБТЛ з ФГА). Аналогічно діяв четвертий терапевтичний комплекс. За результатами спонтанної РБТЛ, РБТЛ та РГМЛ з АПЗ у хворих була виразна аутоімунна спрямованість захворювання, зокрема, гіперчутливість до АПЗ. Базисні засоби не впливали на ці показники. ПІП сприяли достовірному зростанню аутосенсибілізації, особливо за рахунок вгошву гордоксу і контрикалу. Трасилол приводив до почастішання позитивних РБТЛ з АПЗ без вірогідного зростання виразності реакції. Третій терапевтичний комплекс сприяв зниженню частоти позитивних реакцій з АПЗ та зменшенню їх виразності. Лікування тетацином-кальція в комбінації з базисними засобами приводило до вірогідного зниження і спонтанної РБТЛ та реакції з АПЗ. Зменшення виразності гиперчутливості уповільненого типу до АПЗ є одним з найважливіших патогенетичних ефектів тетацину-кальція, тому що зниження цього показника в усіх хворих відбувалось паралельно із зменшенням виразності феномену “ухилення” ферментів у кров та знаходилось в позитивній залежності з частотою рецидивів за анамнезом.

Рівень імуноглобулінів в, А, М у сироватці крові хворих на ХРП не відрізнявся вірогідно від показників здорових. Базисні засоби, другий та третій терапевтичні комплекси суттєво не впливали на ці показники. Із ПІП лише гордокс приводив до вірогідного підвищення вмісту імуноглобуліну й в крові. Тетацин-

кальцію, напроти, вірогідно зменшував рівень імуноглобуліну О у крові хворих на ХРП.

Кореляційні зв’язки між клінічними, функціональними та імунологічними показниками у хворих на ХРП

При запаленні тканини ПЗ і розвитку феномену “ухилення” ферментів у кров, що виражалось в рості рівня ІРТ та активності ФЛА крові і зниженні дебіт-години ферментів ПЗ в просвіті дванадцятипалої кишки (наприклад, негативний кореляційний зв’язок між ФЛА та дебіт-годиною трипсину — г) = -0,49), розвивалась антигенемія. Тому ми визначили позитивні зв’язки ІРТ-РБТЛ з АПЗ (г) = +0,64) та ФЛА-РБТЛ з АПЗ (г| = +0,50). Паралельно поглиблювався кількісний дисбаланс між Т- та В-ланками імунної системи (зв’язки ФЛА-ТЗ — г| = -0,46; В4-ІРТ — г| = +0,41), знижувалась функціональна активність Т-лімфоцитів (зв’язок РБТЛ з ФГА-ІРТ — п = -0,41).

При зростанні антигенемії, ферментемії підвищувався і рівень ЦІК у крові (зв’язки ІРТ-ЩК — г = +0,58; ФЛА-ЦІК — Г) = +0,69), а також вміст імуноглобулінів у крові, наприклад, зв’язок ДІК-імуноглобулін в — г = +0,57. Зростання рівня ЦІК та імуноглобулінів крові сприяло більшій виразності зовнішньосекреторної недостатності ПЗ (наприклад, зв’язки ЦІК-дебіт-година трипсину — ті = -0,82; імуноглобулін О-дебіт-година амілази — т| = -0,37). Тому лікування ЕДТА, яка знижувала рівень ЦІК у крові, сприяла зменшенню виразності зовнішньосекреторної недостатності ПЗ більше за інші терапевтичні комплекси. Вміст ЦІК у крові був позитивно зв’язаний з давністю захворювання (г| = +0,74), що узгоджується з практичним досвідом, який свідчить про прогресування функціональної недостатності ПЗ при збільшенні давності ХРП. Зростання рівня ЦІК у крові відбувалось паралельно зниженню вмісту інсуліну у крові (т| = -0,38).

Частота рецидивування ХРП більш залежала від стану клітинної аутосенсибілізаціїї (зв’язок РБТЛ з АПЗ-частота рецидивів за анамнезом — Г| = +0,82) та від ступеня кількісної дискоординації між Т- та В-ланками імунної системи (зв’язки ТЗ-частота рецидивів в анамнезі — ц = -0,48; В4-частота рецидивів в анамнезі — т| = +0,44).

ВИСНОВКИ

1. Клініка хронічного рецидивуючого панкреатиту представлена больовим (у 100% випадків), диспептичним (у 100% випадків), алергічним (у 29,1% випадків) синдромами, проявами зовнішньо- (у 24,5% випадків) і внутрішньосекреторної (у 7,1% випадків) недостатності підшлункової залози, симптомами інтоксикації (у

7,7% випадків) і сдавлювання сусідніх органів (в 3,0% випадків). У хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит мають місце дискоординація між Т- та В-ланками імунної системи, аутоімунні реакції до тканини підшлункової залози. Клінічні, функціональні та імунологічні показники пов’язані поміж собою.

2. Визначення рівнів фосфоліпази А у крові радіоімунним та біохімічним методами більш інформаційні діагностичні тести при загостренні хронічного рецидивуючого панкреатиту порівняно з рутинними способами, причому радіоімунний метод визначає кількісний вміст фосфоліпази А2 І типу, а біохімічний метод оцінює активність фосфоліпази А у крові. Одночасне дослідження каталітичної активності фосфоліпази А крові, даних ультразвукової гістограми, ступеню аутосенсибілізації до антигену підшлункової залози з розрахуванням діагностичних індексів дозволяє значно підвищити якість діагностики і диференційної діагностики хронічного рецидивуючого панкреатиту без їх ускладнення і збільшення вартості.

3. Інгібітор фосфоліпази А сприяє зменшенню больового синдрому, симптомів зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози та алергічних проявів хронічного рецидивуючого панкреатиту, виразності запалення підшлункової залози, поліпшенню відтоку її секрету та ендокринної функції підшлункової залози.

4. Інгібітори протеаз зменшують больовий синдром та прояви зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози, “ухилення” ферментів у кров без істотного покращання відтоку секрету підшлункової залози. Природні антипротеолітичні препарати на відміну від штучного поглиблювали алергічні прояви захворювання, сприяли більш суттєвому гальмуванню феномену “ухилення” ферментів у кров, підвищенню зовнішньо- та внутрішньосекреторної функцій підшлункової залози.

5. Антипротеолітичні препарати поглиблюють вихідні кількісний та якісний дисбаланс між Т- і В-ланками імунної системи, аутосенсибілізацію до антигену підшлункової залози та імунокомплексний тип гіперчутливості; інгібітор фосфоліпази А корегує імунорегуляційний індекс, зменшує виразність різних типів гіперчутливості у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит.

6. Диференційована терапія хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит з включенням до лікувального комплексу інгібітору фосфоліпази А тетацину-кальція і антипротеолітичних препаратів з врахуванням особливостей клініки, результатів дослідження функціонального стану підшлункової залози, імунограми та виразності аутоімунних процесів дозволяє скоротити термін купірування рецидиву.

СПИСОК ПРАЦЬ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Беляев В.В., Линевская К.Ю. Клинические проявления и диагностика панкреатитов И Губергриц Н.Б. Панкреатиты: Монография. — Донецк : ООО “Лебедь”, 1998. — С.23-54.

2. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М. Консервативное лечение панкреатитов // Губергриц Н.Б. Панкреатиты: Монография. — Донецк : ООО “Лебедь”, 1998. — С.69-93.

3. Лукашевич Г.М. Клінічне значення імуномодулюючого впливу природних та штучного інгібіторів протеаз у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит // Клін.фармація. — 1999. — Т.З, №1. — С.47-50.

4. Лукашевич Г.М., Губергриц Н.Б., Загоренко Ю.А. Сравнительная оценка влияния ингибиторов липолитического и протеолитических ферментов на внешнесекреторную функцию поджелудочной железы у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом // Гастроентерологія: Міжвід.зб. — Дніпропетровськ. — 1999. —Вип.28, —С.189-193.

5. Лукашевич Г.М. Діагностичні можливості різних методів визначення рівня фосфоліпази А крові та ефективність її інгібітору при хронічному рецидивуючому панкреатиті // Арх.клін.експ.мед. —Т.8,Вип.1. —1999. — С. 60-64.

6. Лукашевич Г.М., Губергриц Н.Б., Линевский Ю.В., Галалу В.В., Черных С.Н., Загоренко Ю.А. Клинико-патогенетическое значение иммунокомплексного типа гиперчувствительности и его динамика в процессе лечения у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом // Арх.клін.експ.мед. — 1999. —Т.8, вип.'2. — С.24-26.

7. Лукашевич Г.М. Аутоиммунные аспекты лечения хронического рецидивирующего панкреатита различными ингибиторами протеаз // Гастроэнтерология: Респ. межвед. сб.— Днепропетровск: Арт-Пресс.— 1997. — Вып.26. — С. 115-116.

8. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Линевская К.Ю., Загоренко Ю.А., Беляев

В.В., Кожемякин С.В. Клиническая оценка новых возможностей ультразвуковой диагностики обострений хронического рецидивирующего панкреатита // Вісн. Вінниц.держ.мед.ун-ту. — 1998.—Т.2, №1. — С.80-81.

9. Лукашевич Г.М. Оптимизация коррекции внешнесекреторной функции поджелудочной железы у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом // Наук.вісн.Ужгород.ун-ту. Сер. Медицина. — 1999. — №10. — С.115-116.

10.Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Гринцов А.Г., Кожемякин С.В., Зубов А.Д., Момот Н.В., Соловьева Е.М., Станиславская Э.Н., Загоренко Ю.А. Кольцевидная поджелудочная железа с кистой в удлиненной части ее головки //

Рос.журн.гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1999. — Т.8, №3. — С.90-91.

11.Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Загоренко Ю.А., Самохин Р.С., Ерохина

И.И. Новые возможности лечения хронического рецидивирующего холецистопан-креатита // Рос.журн.гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1997. — Т.7, №5. — С.119. '

12.Губергриц Н.Б., Линевский Ю.В., Череватская Е.Ю., Лукашевич Г.М., Линевская К.Ю., Загоренко Ю.А. Оптимизация диагностики хронического рецидивирующего панкреатита// Рос.гастроэнтерол.журн. —1998. — №4. — С.91.

13.Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М. Перспективы реабилитации больных хроническим панкреатитом // Актуальні питання реабілітації гастроентерологічних хворих: (Матеріали симпоз.). — Чернівці, 1996. —С.109.

14.Губергриц Н.Б., Линевский Ю.В., Лукашевич Г.М., Загоренко Ю.А., Кожемякин С.В. Современные подходы к лечению хронического рецидивирующего панкреатита// Тези XIV з’їзду терапевтів України. —Київ, 1998. — С.101-102.

15.Губергриц Н.Б., Линевский Ю.В., Лукашевич Г.М., Самохин Р.С., Загоренко Ю.А., Моногарова Н.Е., Кожемякин С.В. Современные подходы к лечению хронического рецидивирующего панкреатита антиферментными препаратами // Рос.журн.гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. —1997. — Т.7, №5. — С.118-119.

16.Губергриц Н.Б., Моногарова Н.Е., Линевский Ю.В., Лукашевич Г.М., Коже-

мякин С.В. Сравнительная оценка отдаленных результатов различных вариантов лечения хронического рецидивирующего панкреатита // Судьба больных после стационарного лечения и оперативных вмешательств: (Тр. 24-й конф.). — Смоленск, 1996. — С.37-40. '

17.Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Губергриц Е.А., Загоренко Ю.А. Ступенчатая тактика лечения хронического рецидивирующего панкреатита // Матеріали наукових праць Республіканської науково-практичної конференції “Досягнення та невирішенні питання гастроентерології”. — Харків, 1998. — С.55.

18.Лукашевич Г.М. Влияние ингибиторов протеиназ на уровень Т- и В-лимфоцитов в крови больных хроническим рецидивирующим панкреатитом // Актуальные проблемы медицины Донбасса: Тез.докл.науч.конф. — Донецк, 1996. —

С.92-93.

19Лукашевич Г.М. Значение реакции бласттрансформации лимфоцитов в оценке эффективности лечения хронического рецидивирующего панкреатита И Вопросы экспериментальной и клинической медицины: (Сб. ст.). — Донецк. — 1997.

— С.58-59.

20.Лукашевич Г.М. Применение ингибитора фосфолипазы А ЭДТА в лечении больных хроническим рецидивирующим панкреатитом // Рос.журн.гастроэнтерол.,

гепатол., колопроктол. — 1997. — Т.7, №5. — С.127.

21.Gubergrits N.B., Linevsky Y.V., Monogarova N.Y., Lukashevich G.M., Brightson

T.C.K., Cherevatskaya Y.Y., Yurchenko N.A., Zagorenko Y.A. Combined Medical Management of Chronic Relapsing Pancreatitis II Intern.J.Pancreatol. — 1996. — Vol. 19, №3. — P.227. '

22.Gubergrits N.. Linevsky Y., Galalu V., Lukashevich G., Samokhin R., Zagorenko Y., Romankova V., Cherevatskaya Y., Kozhemyakin S. New trends in the treatment of chronic relapsing pancreatitis // Digestion (Abstracts World Congresses of Gastroenterology). — Vienna (Austria), 1998.—Vol.59, (Suppl.3). — P.496.

23.Lukashevich G.M., Linevsky Y.V., Kozhemyakin S.V., Zagorenko Y.A., Patskan I.I. The estimation of different biochemical methods of diagnostic of chronic relapsing pancreatitis // J.GastroenteroI.HepatoI. (Abstracts for the alimentary disease week). — Hong Kong (China), 1997. — Vol. 12 (Supp!.). — P.A227.

24.Lukashevich G.M. The peculiarities of immune suppressive influence of proteinase inhibitors in patients with chronic relapsing pancreatitis // The Immunologist (Abstracts of the Fourth International Symposium of Clinical Immunology). — Amsterdam (The Netherlands), 1997. — Suppl. 1. — P. 134.

25.Lukashevich G.M, Types of immunogrammes in patients suffering from chronic relapsing pancreatitis // The Immunologist (Abstracts of the Fourth International Symposium of Clinical Immunology). — Amsterdam (The Netherlands), 1997. — Suppl.l. — P.I34.

26.Lukashevich G., Gubergrits N., Zagorenko Y., Kozhemyakin S. Use of inhibitors of phospholipase A2 in treatment of chronic relapsing pancreatitis // Int.J.Pancreatol (Abstracts from the 8th Meeting of the International Association of Pancreatology). — Tokyo (Japan), 1998. — Vol.23, No3. — P.247.

АНОТАЦІЯ

Лукашевич Г.М. Клініко-патогенетичні аспекти діагностики хронічного рецидивуючого панкреатиту і обгрунтування його лікування інгібітором фосфоліпази А.— Рукопис.

Дисертація на пошукання наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.02 — внутрішні хвороби. — Луганський державний медичний університет МОЗ України, Луганськ, 1999.

Дисертація присвячена вивченню діагностичного значення показників фосфоліпази А (ФЛА) у крові та лікуванню хронічного рецидивуючого панкреатиту (ХРП) інгібітором ФЛА — тетацином-кальція. Розроблено діагностичні індекси з врахуванням активності ФЛА крові, рівня карбоантигену 19-9, аутоімунних реакцій

до антигену підшлункової залози (ПЗ) та показників ультразвукової гістограми. Доведена їх висока діагностична інформативність та діференційно-діагностичне значення при ХРП. Проведена порівняльна оцінка впливу природних та штучного інгібіторів протеаз, інгібітору ФЛА на клініку, зовнішньо- та внутрішньосекреторную функцію ПЗ, їмунограми, аутоімунні реакції у хворих на ХРП. Доведена ефективність, виявлено переваги та вироблено показання до призначення тетацину-кальція.

Ключові слова: хронічний рецидивуючий панкреатит, фосфоліпаза А, діагностичні індекси, інгібітори ферментів, тетацин-кальцію.

АННОТАЦИЯ

Лукашевич Г.М. Клинико-патогенетические аспекты диагностики хронического рецидивирующего панкреатита и обоснование его лечения ингибитором фосфолипазы А.— Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 — внутренние болезни. — Луганский государственный медицинский университет М3 Украины, Луганск, 1999.

Диссертация посвящена изучению диагностического значения показателей фосфолипазы А (ФЛА) в крови и лечению хронического рецидивирующего панкреатита (ХРП) ингибитором ФЛА — гетацином-кальция. Проведена сравнительная оценка двух методов определения показателей ФЛА крови у больных ХРП: биохимического и радиоиммунного. Оба метода оказались высокоинформативными, но показатели биохимического метода в большей мере отражают активность ФЛА'крови, а данные радиоиммунного исследования — количественное содержание фермента в сыворотке крови. Результаты обоих методов были тесно связаны с другими маркерами цитолиза ацинарных клеток, с внешнесекреторной функцией поджелудочной железы (ПЖ), выраженностью гиперчувствительности к антигену ПЖ. Разработаны два диагностических индекса. Первый из них учитывает активность ФЛА, уровень карбоантигена 19-9 крови и выраженность аутоиммунных реакций к антигену ПЖ, имеет высокую чувствительность и специфичность при дифференциальной диагностике ХРП и рака ПЖ. Второй индекс включает в себя показатели ультразвуковой гистограммы ПЖ и активность ФЛА крови. Он также оказался информативным в диагностике ХРП. При обследовании 196 больных ХРП выявлено достоверное повышение уровня иммунореактивного трипсина (ИРТ) крови, дебита уроамилазы и коэффициента индукции панкреозимина через 1 час после стандартной пищевой нагрузки, снижение объема секрета, дебит-часа трипсина в дуоденальном содержимом, повышение уровня циркулирующих иммунных ком-

плексов (ЦИК) в крови. Обнаружены дисбаланс между Т- и В-звеньями иммунной системы в количественном и функциональном отношениях, аутосенсибилизация к антигену ПЖ.

Проведена сравнительная оценка влияния естественных и искусственного ингибиторов протеаз, ингибитора ФЛА на клинику, внешне- и внутрисекреторную функции ПЖ, иммунограммы, аутоиммунные реакции у больных ХРП. Естественные ингибиторы протеаз (ЕИП) были эффективны в отношении болевого синдрома и проявлений внешнесекреторной недостаточности ПЖ, уменьшали выраженность феномена “уклонения” ферментов в кровь, повышали объём секреции ПЖ, дебит-час амилазы и трипсина, но не оказывали существенного влияния на нижний обту-рационный тип секреции ГОК. ЕИП усугубляли количественный и функциональный дисбаланс между Т- и В-звеньями иммунной системы, усиливали выраженность иммунокомплексного типа гиперчувствительности и гиперчувствительности замедленного типа к антигену ПЖ. Выявлены особенности влияния различных ЕИП на различные типы аутоиммунных реакций к антигену ПЖ.

Искусственный ингибитор протеаз — е-аминокапроновая кислота (АКК) оказывал эффект, сходный с ЕИП, но меньшей выраженности. Отличием было отсутствие аутоиммунных реакций к антигену ПЖ.

Ингибитор ФЛА тетацин-кальций более существенно, чем ЕИП и АКК уменьшал выраженность болевого синдрома, внешнесекреторной недостаточности ПЖ, аллергических проявлений, подавлял уклонение ферментов в кровь (снижался уровень и ФЛА, и ИРТ). Тетацин-кальций способствовал увеличению объёма стимулированной секреции ПЖ, дебит-часа ферментов (амилазы и трипсина). Выгодным отличием влияния ингибитора ФЛА по сравнению с ЕРШ и АКК была коррекция не только гиперсекреторного и верхнего обтурационного, но и нижнего обтура-ционного типов секреции ПЖ. У большего количества больных при лечении тета-цином-кальция достигался нормальный тип секреции ПЖ. Более выраженным было улучшение эндокринной функции ПЖ. При лечении тетацином-кальция уменьшалось содержание В-лимфоцитов, иммуноглобулина в (^в) в периферической крови, корригировался иммунорегуляторный индекс, снижалась выраженность аутоиммунных реакций к антигену ПЖ.

При анализе корреляционных связей между клиническими, функциональными и иммунологическими показателями была выявлена закономерная зависимость между степенью повышения уровня ИРТ сыворотки крови, активности ФЛА в ней и снижением дебит-часа ферментов в дуоденальном содержимом (феномен “уклонения11 ферментов в кровь). Эти изменения сопровождались ростом антигене-мии и увеличением аутосенсибилизации к антигену ПЖ. Параллельно углублялся

количественный дисбаланс между Т- и В-звеньями иммунной системы, снижалась функциональная активность Т-лимфоцитов. При росте антиген- и ферментемии повышался уровень ЦИК и IgG в крови. Эти показатели были обратно связаны со степенью внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Содержание ЦИК в крови было также связано с давностью заболевания и со снижением уровня инсулина крови. Это указывает на значение иммунокомплексного типа гиперчувствительности в прогрессировании внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Поэтому лечение тетацином-кальция, которое снижало уровень ЦИК крови способствовало уменьшению выраженности внешнесекреторной недостаточности ПЖ.

Итогом исследований явились разработка и внедрение в практику новых информативных критериев диагностики и дифференциальной диагностики ХРП и улучшение результатов лечения заболевания на основе изучения особенностей влияния ингибитора ФЛА тетацина-кальция.

Ключевые слова: хронический рецидивирующий панкреатит, фосфолипаза А, диагностические индексы, ингибиторы ферментов, тетацин-кальция.

SUMMARY

Lukashevich G.M. Chronic Relapsing Pancreatitis: Clinical and Pathogenetic Aspects of Diagnosis and Grounds for Treatment with Phospholipase A Inhibitors.— A manuscript.

The dissertation submitted for the Candidate of Sciences (Medicine) Degree in speciality 14.01.02 — internal diseases.— Lugansk State Medical University, Health Ministry of Ukraine, Lugansk, 1999. /

The dissertation is devoted to the study of the diagnostic value of blood phospholipase A (PLA) indices and treatment of chronic relapsing pancreatitis (CRP) with a PLA inhibitor tethacine-calcium. The diagnostic indices have been elaborated depending on the blood PLA activity, the carboantigene 19-9 level, autoimmune reactions to the antigene of the pancreas and indices ultrasound histogram. Their high diagnostic informativeness and the differentiallodiagnostic value in CRP has been proved. A comparative assessment of the effect natural and artificial protease inhibitors, the PLA inhibitor produce on the clinical course, the exo- and endocrine secretory function of the pancreas, immunograms, autoimmune reactions in patients with CRP has been carried out. The efficacy and advantages of tethacine-calcium have been proved and indications for its administration have been developed.

Key words: chronic relapsing pancreatitis, phospholipase A, diagnostic indices, enzyme inhibitors, tethacine-calcium.