Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-лабораторные особенности гепатита А у детей с аллергически измененной реактивностью, оптимизация специфической профилактики

На правахрукописи

Медведев Дмитрий Валерьевич

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕПАТИТА А У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЧЕСКИ ИЗМЕНЕННОЙ РЕАКТИВНОСТЬЮ, ОПТИМИЗАЦИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

14.00.09. - Педиатрия

Авторефератдиссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2004

Работа выполнена на кафедрах детских инфекционных болезней, инфекционных болезней и эпидемиологии Саратовского государственного медицинского университета.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Шульднкюв Андрей Анатольевич. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Эйберман Але меандр Семенович, кандидат медицинских наук Петров Владимир Александрович.

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт детских инфекций МЗ РФ, г. Санкт-Петербург.

Защита состоится " ' " апреля 2004 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.094.02

при Саратовском государственном медицинском университете

по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Е Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан "/У "^¿'¿^¿г'*^7 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Елисеев Ю.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Гепатит А (ГА) широко распространен во многих странах мира. В этиологической структуре вирусных гепатитов у детей в 2000 г. в России ГА превысил 90% (Каретный Ю.В. и соавт., 2902). Низкий уровень санитарного благополучия большинства населенных пунктов, поражение детского населения, значительный материальный ущерб, наносимый ГА, определяют медико-социальную значимость проблемы и требуют совершенствования мер профилактики данного инфекционного заболевания.

Одним из важнейших вопросов, требующих изучения, является выяснение особенностей развития и течения ГА у детей с сопутствующей патологией, в том числе, с аллергически измененной реактивностью. Интерес не случаен, поскольку аллергические болезни в детском возрасте широко распространены, и наблюдается неуклонный рост данной патологии, а аллергически измененная реактивность организма служит предрасполагающим фактором частого инфицирования, неблагоприятного течения и прогноза вирусных, бактериальных заболеваний (Зайцева О.В., 2003; Зайцева СВ., 2003; Медуницын Н.В., 1999).

При планировании и осуществлении профилактических мероприятий в отношении ГА на конкретной территории необходимо опираться на данные эпидемиологического анализа и серологических исследований, позволяющих, в том числе, выделить группы повышенного риска инфицирования, в которых меры специфической профилактики должны проводиться в первую очередь (Черкасский Б.Л., 1994; Меньшикова М.Г„ 1996).

В последнее время большинство авторов признают приоритет вакцинации в решении проблемы снижения заболеваемости ГА (Рейзис А.Р., 2001; Икоев В.Н. и соавт., 1999; Duff В. et al., 1998; Prikazsky V. et at., 1997; Alter M. J., 1997). Считается, что ликвидация широко распространенной инфекции возможна при условии всеобщей вакцинации населения. Это положение базируется на том, что человек является единственным переносчиком вируса гепатита А (ВГА) (Бет Белл и соавт., 1998). Однако, принимая во внимание высокую стоимость вакцин против ГА, в настоящее время массовая вакцинопрофилактика не проводится. Так, в России вакцинация против ГА включена в календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям без конкретизации условий проведения мероприятия. Таким образом, остается целый ряд нерешенных проблем стратегического характера - оптимальное время начала вакцинации, выделение подлежащих ей групп, уровень охвата населения, а также оценка осуществимости и экономической эффективности таких программ (Бет Белл и соавт., 1998). До

»РОС,НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

I «дад/

настоящего времени однозначно не решен вопрос о целесообразности предварительного скрининга на антитела к ВГА при осуществлении программы плановой вакцинопрофилактики в регионе со средними показателями заболеваемости.

Актуальна и своевременна разработка мероприятий по расширению резерва безопасности вакцинных препаратов у детей с аллергически измененной реактивностью. Это положение основывается на том, что аллергия является одной из основных причин возникновения поствакцинальных осложнений (Медуницын Н.В., 1999). В то же время дети с аллергически измененной реактивностью относятся к группе риска более тяжелого течения инфекционных заболеваний (Зайцева О.В., 2003; Зайцева СВ., 2003; Медуницын Н.В., 1999). В современную вакцинологию введено такое понятие, как фармакологическая иммунореабилитация в условиях вакцинопрофилактики (Лебедев В.В. и соавт., 2000). При этом используются иммуноактивные препараты в качестве медикаментозного «прикрытия» поствакцинального периода для сокращения противопоказаний к вакцинации особых групп с хроническими заболеваниями, предупреждения некоторых поствакцинальных осложнений, снижения частоты нежелательных прививочных реакций, либо для стимуляции развития более раннего протективного иммунного ответа среди групп риска (Лебедев В.В. и соавт., 2000; Шамшева О.В. и соавт., 2003; Мигунов А.И. и соавт., 2002; Бектимиров Т.А. и соавт., 1999; Петленко СВ., Начарова Е.П., 2003).

Таким образом, исследовательская работа, посвященная изучению течения ГА у детей с аллергически измененной реактивностью, определению особенностей эпидемического процесса ГА на отдельной территории с выделением групп повышенного риска инфицирования, и разработка путей оптимизации вакцинопрофилактики данного заболевания имеют особое медико-социальное значение для практического здравоохранения.

Цель и задачи исследования Цель работы - изучение клинико-лабораторных особенностей гепатита А у детей с аллергически измененной реактивностью и оптимизация специфической профилактики данной инфекции. Задачи исследования:

1. Изучить клинико-лабораторные особенности течения гепатита А в остром периоде заболевания у детей с аллергически измененной реактивностью.

2. Оценить клинические и лабораторные показатели, характеризующие развитие патологического процесса при гепатите А у детей с аллергически измененной реактивностью в периоде реконвалесценции.

3. Определить распространенность гепатита А и характер течения эпидемического процесса на территории отдельно взятого района Саратовской области и всей области в целом по данным официальной статистики.

4. На основании серологических исследований установить интенсивность циркуляции вируса гепатита А среди отдельных возрастных групп, а также обосновать целесообразность скрининга на анти-ВГА перед плановой вакцинацией в регионе со средними показателями заболеваемости гепатитом А.

5. Установить возможность применения имунофана как средства фармакологической иммунореабилитации при проведении курса прививок против гепатита А у детей с аллергически измененной реактивностью.

Научная новизна

1. Впервые выявлены клинико-лабораторные особенности течения гепатита А у детей с аллергически измененной реактивностью, доказывающие взаимоотягощающий характер течения инфекционного и аллергического процессов как в остром периоде заболевания, так и в периоде реконвалесценции.

2. Осуществлен ретроспективный эпидемиологический анализ и выявлены основные закономерности проявления эпидемического процесса гепатита А на территории отдельно взятого района Саратовской области в сопоставлении со всей областью, выделены группы повышенного риска заражения инфекцией, что необходимо учитывать при составлении комплексного плана профилактики данного заболевания. На основании серологического исследования среди детского контингента определена интенсивность циркуляции вируса гепатита А и проведена оценка экономической целесообразности предвакцинального скрининга на анти-ВГА перед проведением плановой активной иммунопрофилактики.

3. Изучены и доказаны возможность и целесообразность применения имунофана в системе фармакологической иммунореабилитации при вакцинации против гепатита А детей с аллергически измененной реактивностью.

Практическая значимость

1. Течение гепатита А у детей с отягощенным аллергическим анамнезом характеризуется неблагоприятным характером развития патологического процесса, что необходимо учитывать при ведении и лечении таких пациентов, составлении комплексных планов профилактики данной инфекции.

2. Проведение ретроспективного эпидемиологического анализа дает возможность выявить основные региональные закономерности проявления

эпидемического процесса гепатита А, что вместе с определением иммуноструктуры детского контингента позволяет оценить интенсивность циркуляции вируса гепатита А и выявить группы повышенного риска инфицирования в детском возрасте.

3. При проведении плановой иммунопрофилактики предвакцинальный скрининг на анти-ВГА целесообразен не только с медицинской, но и с экономической точек зрения.

4. Использование имунофана как средства фармакологической иммунореабилитации у детей с аллергически измененной реактивностью -эффективный метод снижения частоты прививочных реакций при вакцинации против гепатита А.

Положения, выносимые на защиту

1. Гепатит А у детей с аллергически измененной реактивностью характеризуется затяжным течением острого периода, пролонгированной реконвалесценцней. В этой связи дети с аллергически измененной реактивностью отнесены к группе повышенного риска, в которой проведение мер специфической профилактики приоритетно.

2. Проведение эпидемиологического анализа ситуации по гепатиту А в регионе и на отдельной территории и выполнение текущего контроля за популяционным иммунитетом позволяют выделить социальные и возрастные группы риска по данной инфекции, что имеет большое значение при планировании и осуществлении профилактических мероприятий.

3. Реализацию программы вакцинопрофилактики против гепатита А в регионе со средними показателями заболеваемости рационально предварять скринингом на анти-ВГА.

4. При вакцинации против гепатита А детей с аллергически измененной реактивностью в качестве средства фармакологической иммунореабилитации возможно и целесообразно использование препарата имунофан.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на международной конференции «Естествознание на рубеже столетий» (Дагомыс, 8-9 октября 2001 г.); I конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 4-6 декабря 2002 г.); научно-практической конференции молодых ученых (Саратов, 24 апреля 2003 г.).

Результаты исследований внедрены в практику лечебно-профилактической работы учреждений здравоохранения г. Саратова и Саратовской области,

используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней и эпидемиологии, детских инфекционных болезней, факультете повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Саратовского государственного медицинского университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 17 работ в центральной и региональной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 29 рисунками. Указатель литературы включает 175 названий отечественных и 146 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследования, проводились на кафедрах детских инфекционных болезней, инфекционных болезней и эпидемиологии Саратовского государственного медицинского университета; на базе детского инфекционного отделения ЦРБ г. Маркса Саратовской области, а также ЦГСЭН. общеобразовательных учреждений г. Маркса и Марксовского района, ГУ ОЦГСЭН г. Саратова с 2000 по 2003 г.

Для изучения клинико-лабораторных особенностей развития ГА у детей 7-14 лет с аллергически измененной реактивностью нами проведено собственное клинико-лабораторное исследование и осуществлен ретроспективный анализ медицинских карт 211 стационарных больных (ф. 003-1/у), находившихся на лечении в ЦРБ г. Маркса по поводу манифестных форм ГА с 1984 по 2003 г., историй развития детей (ф. 112/у), медицинских карт детей (ф. 26/у).

Гепатит А диагностировали на основании данных эпидемиологического анамнеза, клинических симптомов течения инфекционного процесса, лабораторных исследований, включая общий и связанный билирубин, АлАТ, АсАТ, тимоловую пробу, специфических методов диагностики - определение в крови маркеров вирусных гепатитов.

Диагноз аллергического заболевания устанавливали совместно с педиатром и при необходимости подтверждали в Областном аллергоцентре.

Все больные (211 человек) были разделены на две группы. Основную составили 66 человек, у которых ГА протекал на фоне аллергически измененной реактивности организма. Группу сравнения сформировали из 145 больных ГА детей без аллергической и соматической патологии в анамнезе. В свою очередь, в каждой из групп выделены подгруппы по тяжести течения ГА, в которых

осуществляли сравнительный анализ. Критерии включения в основную группу: лица обоих полов в возрасте 7-14 лет, документально подтвержденный диагноз ГА, легкие и среднетяжелые формы течения болезни, аллергические заболевания в анамнезе, входящие в структуру термина «дермореспираторный синдром», в том числе с обострением в настоящий период. В группу сравнения вошли лица обоих полов в возрасте 7-14 лет с документально подтвержденным диагнозом ГА, в легкой и среднетяжелой формах течения болезни. Критерии исключения из исследования - наличие тяжелой соматической патологии неаллергического генеза, тяжелое течение ГА, гепатиты другой этиологии, микст-гепатиты, лечение на период поступления системными глюкокортикоидами по поводу тяжелых форм аллергопатологии. Принципы базисной терапии неосложненных случаев ГА были стандартными в обеих группах.

В ходе исследования регистрировали клинические показатели активности инфекционного процесса - выраженность и длительность сохранения интоксикации, желтухи, изменений окраски мочи и кала", размеров печени и другие. Также в динамике заболевания регулярно определяли важнейшие биохимические параметры: общий и прямой билирубин, тимоловая проба, активность АлАТ, АсАТ. Кроме того, выполняли общий анализ периферической крови, мочи (с определением желчных пигментов). По клиническим показаниям расширялся спектр лабораторных (протромбиновое время, коагулограмма, щелочная фосфатаза и т.д.) и инструментальных (УЗИ внутренних органов) обследований. В период диспансеризации оценивали основные клинико-лабораторные параметры и, при необходимости, проводили инструментальное исследование.

Тяжесть болезни оценивали в соответствии с общепринятыми критериями (Учайкин В.Ф., 1999; Лобзин Ю.В., 2000; Балаян М.С., 1999; Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я., 1999). Принимали во внимание следующие данные: выраженность интоксикации, интенсивность желтухи, увеличение размеров печени, наличие геморрагического синдрома, холестаз, изменения функциональных печеночных проб.

Распределение больных ГА по полу, срокам поступления в стационар и тяжести заболевания не выявило достоверных отличий между изучаемыми группами (р>0,05).

В соответствии с поставленными целями и задачами для изучения проявлений эпидемического процесса ГА были проанализированы сведения о заболеваемости населения Саратовской области и Марксовского района за период с 1984 по 2002 г., представленные ГУ ОЦГСЭН г. Саратова («Сведения об инфекционных и

паразитарных заболеваниях», формы 1, 2) и ЦГСЭН г. Маркса. Интенсивные показатели заболеваемости рассчитывали с учетом форм официальной статистической отчетности, представленных Областным комитетом государственной статистики.

Для выявления тенденции заболеваемости использовали метод наименьших квадратов с расчетом трендовой линии по параболе первого порядка; количественную оценку изменения интенсивности эпидемического процесса проводили путем расчета среднегодового темпа прироста (снижения) в процентах (Мерков A.M., Поляков Л.Е., 1974). Циклические колебания заболеваемости оценивали с помощью методики В.Д. Белякова и соавт. (1981) в модификации В.И. Речкина и А.П. Лебедева (1988). Внутригодовую динамику эпидемического процесса ГА изучали по методике И.П. Палтышева и А.Н. Герасимова (1986).

Анализ многолетней динамики заболеваемости ГА проводился по календарным годам, что соответствует официальным формам статистической отчетности и формам анализа в официальных докладах Главного государственного санитарного врача. При изучении внутригодовой динамики заболеваемости среди различных возрастных групп расчет вели исходя из помесячных показателей заболеваемости. Были рассмотрены показатели заболеваемости в отдельных возрастных (0-2, 3-6, 7-14 лет и взрослые) и социальных группах (неорганизованные и организованные детские коллективы).

За изучаемый период проведена также оценка качества питьевой воды в указанных регионах (количество проб воды, не соответствующих СанПИН по микробиологическому и химическому показателям)-

Было проведено выборочное серологическое обследование на наличие суммарных антител к ВГА среди детского населения в возрасте 7-14 лет г. Маркса и Марксовского района с целью оценки скрыто протекающего эпидемического процесса ГА. Группы формировали методом случайной выборки. Критерии включения в исследование: лица в возрасте 7-14 лет обоего пола (из них лиц женского пола 435 человек (54,4%), мужского - 365 человек (55,6%), отсутствие документально подтвержденного ГА в анамнезе. Количество обследованных данной возрастной группы составило не менее 9,7% общей численности детей 7-14 лет (в соответствии с теорией о достаточности определения суммарных анти-ВГА у 5-10% населения соответствующего возраста от генеральной совокупности). Общая численность - 800 человек. Состав респондентов во всех выборках достаточно однороден, что позволило провести сравнительный анализ полученных результатов.

Репрезентативность выборки (бесповторная случайная выборка) обследования на антитела к вирусу ГЛ определяли по формуле:

где:об n м выборки,

t - доверительный коэффициент, р — величина показателя (для изучаемого признака), q — величина, обратная показателю, Д - предельная ошибка показателя. Максимальное значение дисперсии при расчете необходимой численности случайной выборки - 0,25 (вероятность осуществления события и вероятность обратного принимали за 50%). Доверительный коэффициент t принят равным 2, что обеспечивает достоверность результатов в 95% случаев с предельной ошибкой 5%.

Скрининг на анти-ВГЛ суммарные проводился методом иммуноферментного анализа с помощью твердофазных тест-систем со стандартизированными специфическими реагентами «ИФА-анти-ВГА» производства НПО «Вектор» (Новосибирск) в соответствии с «Инструкцией по применению тест-системы иммуноферментной для определения общих антител к вирусу гепатита А» (1992). Результаты учитывались с помощью микроплейофотометра ИФКО-2. Исходя из чувствительности тест-системы, результат ниже 1/100 считали отрицательным.

В Саратовской области в 2001-2002 гг. зарегистрированы крупные вспышки ГА, охватившие два района. В связи со сложившейся эпидемиологической обстановкой в Марксовском районе по желанию родителей после получения информированного согласия была осуществлена вакцинация против ГА ограниченного контингента за счет средств Министерства здравоохранения Саратовской области. Вакцинация против ГА изначально серонегативных детей в возрасте 12-14 лет проводилась вакциной «Хаврикс 1440» одной серии в половинной дозе (0,5 мл препарата содержало не менее 720 единиц ELISA вирусного антигена). Препарат вводили внутримышечно в область дельтовидной мышцы по схеме 0-8 месяцев. Перед вакцинацией осуществляли врачебный контроль для исключения противопоказаний к проведению иммунизации. После проведенной иммунопрофилактики наблюдение за привитыми детьми осуществлялось в течение 5 дней. Учитывали развитие общих и местных реакций, интенсивность которых оценивали по общепринятой методике с регистрацией слабых, средней степени выраженности и сильных реакций; активацию фоновой аллергопатологии.

С использованием критериев включения и исключения сформированы 3

группы наблюдения, в которых проводилась активная иммунопрофилактика. Критерии включения в исследование: получение информированного согласия, дети обоих полов в возрасте 12-14 лет, отсутствие маркеров вирусных гепатитов по данным серологического исследования, отсутствие противопоказаний к введению вакцины. Критерии исключения: наличие тяжелой соматической патологии. В 1-ю группу (50 человек) вошли практически здоровые дети; во 2-ю (50 человек) — дети с аллергически измененной реактивностью (хронический аллергический риносинусит, атопический дерматит, атопическая бронхиальная астма), которым за 1 день до вакцинации и в течение 3 дней после назначали диазолин в дозе 50 мг 2 раза в сутки; 3-ю группу (50 человек) составили также дети с аллергическими заболеваниями в анамнезе, которым одновременно с прививкой вводился препарат имунофан 1,0 мл внутримышечно (всего дважды). У всех детей с аллергически измененной реактивностью вакцинопрофилактика проводилась в стадии ремиссии основного заболевания от 3 до 6 месяцев на фоне гипоаллергенной диеты.

При изучении эффективности пред вакцинального скрининга (ЭПС) в условиях проведения плановой иммунопрофилактики детского населения г. Маркса и Марксовского района с использованием зарубежной вакцины «Хаврикс» и отечественного препарата «ГЕП-А-ин-ВАК» использована следующая формула:

ЭПС = А-В,

где: ЭПС - эффективность предвакцинального скрининга в у.е.,

А - затраты на вакцинацию без предварительного скрининга, В - затраты на вакцинацию с предварительным скринингом.

Расчет проводился с учетом следующих данных: стоимость одной детской дозы вакцины «Хаврикс 720» 15 у.е., «ГЕП-А-ин-ВАК» 8,7 у.е.; стоимость одного качественного анализа на обнаружение анти-ВГА суммарные 1,33 у.е.; курс 1 у.е. считали равным 30 рублям. Мы не учитывали затраты на медицинские манипуляции, принимая их как равнозначные в обоих случаях.

Экономическую эффективность (ЭЭ) проведения предвакцинального скрининга оценивали с помощью метода минимизации затрат. ЭЭ - соотношение экономической выгоды, полученной в результате использования предварительного иммунологического скрининга, и затрат на это мероприятие. При расчете использовали следующую формулу:

п*а ,

где: п1 число исключенных из вакцинации, в — стоимость вакцинации (у.е.), п - абсолютное число подлежащих вакцинации, - стоимость анализа (у.е.).

Статистический анализ

Полученные в ходе исследования цифровые результаты исследований были подвергнуты компьютерному статистическому анализу с использованием электронных таблиц Microsoft Excel (5.0-7.0), вычисляли средние арифметические значения, стандартное отклонение, доверительный интервал, посредством которого определяли критерии достоверности по Стьюденту.

Результаты собствевных исследований

В соответствии с поставленной целью изучения особенностей течения ГА у детей с аллергически измененной реактивностью проведен анализ основных клинико-лабораторных показателей в двух основных группах (дети с аллергически измененной реактивностью и без отягощенного аллергического анамнеза) с учетом тяжести инфекции.

Течение гепатита в большинстве случаев характеризовалось цикличностью, причем без достоверных отличий по группам сравнения (р>0,05). По длительности преджелтушного периода (5,2±0,6 дней в 1-й группе и 5,4±1,0 во 2-й), частоте встречаемости основных его вариантов, а также тяжести ГА, продолжительности сохранения симптомов интоксикации (3,2±0,8 дней в 1-й группе, 3,0±1,2 дней во 2-й группе при легком течении ГА; при среднетяжелых формах соответственно 4,6±0,5 и 4,1±0,3 дней) не выявлено достоверных различий между сравниваемыми группами (р>0,05).

Выраженность и сроки сохранения желтухи коррелировали с тяжестью заболевания. При этом у больных с аллергически измененной реактивностью (1-я группа) наблюдалась большая продолжительность желтушного периода (при среднетяжелой форме 18,7±0,7 дней, при легких формах 6,3±0,7), чем во 2-й группе (соответственно 13,2±0,6 и 5,7±0,5 дней). Различия при среднетяжелой форме были достоверны (р<0,05).

Нормализация окраски мочи и кала в 1-й группе происходила дольше (при легких формах соответственно в течение 3,6±0,2 и 3,3±0,3 дней, при среднетяжелых формах - 6,7±0,5 и 5,4±0,3 дней), чем во 2-й группе без отягощенного аллергического анамнеза (при легких формах соответственно в течение 3,1±О,3 и 3,1±0,3 дней, при среднетяжелых формах - 5,2±0,4 и 4,2±0,4 дней), причем при среднетяжелой форме ГА различия были достоверны (р<0,05). Кожный зуд, зарегистрированный у 2 пациентов с обострением атонического дерматита (наряду с другими клиническими симптомами) на фоне неизмененных показателей щелочной фосфатазы и холестерина, был расценен нами как проявление аллергической патологии. У детей 1-й группы без клинических проявлений аллергии на период лечения в стационаре кожный зуд малой

интенсивности отмечен в 1,5% случаев (1 пациент), что сопровождалось повышением щелочной фосфатазы и холестерина. Во 2-й группе данный признак зарегистрирован в 1,4% случаев (р>0,05) и также ему сопутствовало выявление биохимических маркеров холестаза.

Гепатомегалия различной степени, коррелирующая с тяжестью заболевания, отмечалась при поступлении в 100% случаев. На 7-10-й и 13-15-й день от момента госпитализации у детей с аллергическими заболеваниями размеры печени были больше, чем во 2-й группе, при этом достоверные отличия (р<0,05) зарегистрированы у пациентов со среднетяжелыми формами ГА (в 1-й группе на 710-й день — 3,6±0,2 см, на 13-15-й день - 2,8±0,3 см; во 2-й соответственно 2,8±0,3 см и 1,8±0,4 см). Это может свидетельствовать, в определенной мере, об усилении у пациентов с аллергически измененной реактивностью мезенхимально-воспалительных реакций в печени при ГА.

У детей с аллергически измененной реактивностью организма заражение ВГА сопровождалось обострением аллергических заболеваний в 10,6% случаев (7 пациентов). В группе сравнения аллергических проявлений не зарегистрировано.

Выраженность сдвигов лабораторных показателей коррелировала со степенью тяжести ГА. Отличий между 1-й и 2-й основными группами при поступлении не выявлено по всем основным биохимическим параметрам (р>0,05).

Средние показатели общего билирубина при легких формах ГА восстанавливались до нормальных цифр уже к 7-10-му дню как в 1-й (14,4±3,2 мкмоль/л), так и во 2-й группах (12,8±5,0 мкмоль/л) (р>0,05). При среднетяжелой форме инфекции в группе детей с аллергически измененной реактивностью организма даже к 13-15-му дню от момента поступления в стационар данный параметр превышал нормальные показатели (27,7±3,2 мкмоль/л) и достоверно (р<0,05) отличался от такового в группе без отягощенного аллергического анамнеза (18,3±3,1 мкмоль/л). Выявлены также различия между сравниваемыми группами и в отношении показателя прямого билирубина на 7-10-й и 13-15-й день госпитализации, причем при среднетяжелой форме ГА они оказались достоверными (р<0,05) (в 1-й группе соответственно 21,9±3,3 и 12,5±1,8 мкмоль/л, во 2-й группе 12,7±3,0 и 4,1±0,7 мкмоль/л).

Нормализации параметра, характеризующего цитолиз печеночных клеток -активности АлАТ - не наблюдалось на 7-10-й и 13-15-й день ни в одной из изучаемых групп. Так, при легкой форме ГА на 7-10-й день в 1-й группе показатель составил 2,4±0,1 мкмоль/л, во 2-й - 1,9±0,2 мкмоль/л, на 13-15-й день от момента поступления соответственно 1,4±0,2 и 0,8±0.1 мкмоль/л. При среднетяжелой форме на 7-10-й день в группе пациентов с аллергически измененной реактивностью

организма параметр равнялся 3,3±0,4 мкмоль/л, в группе без отягощенного аллергического анамнеза - 2,3±0,3 мкмоль/л, на 13-15-й день соответственно 1,6±0,1 и 1,0±0,2 мкмоль/л. При этом различия между группами, как при легкой, так и при среднетяжелой формах ГА на 7-10-й и 13-15-й день от момента поступления в стационар были достоверны (р<0,05).

Выявлено также более длительное сохранение сдвигов тимоловой пробы в 1-й группе пациентов: при среднетяжелой форме заболевания данный параметр оставался повышенным как на 7-10-й (19,9± 1,0 ЕД), так и на 13-15 день (6,4±0,8 ЕД), в то время как во 2-й группе на 7-10-й день от момента поступления в стационар показатель составил 16,2±0,7 ЕД, а к 13-15-му дню происходило снижение тимоловой пробы до нормальных цифр (3,8±0,5 ЕД). Отличия между изучаемыми группами оказались достоверными (р<0,05). При легких формах инфекции различия, выявленные в динамике заболевания, были несущественны (р>0,05), при этом к 13-15-му дню от момента поступления в стационар в обеих группах происходило восстановление данного параметра гомеостаза.

Таким образом, при анализе основных клинико-лабораторных показателей в остром периоде ГА установлено, что у детей с аллергически измененной реактивностью, особенно при среднетяжелой форме инфекционного заболевания, наблюдается более длительное сохранение гепатомегалии, желтухи, холестаза, нарушений пигментного обмена, цитолитического синдрома и тимоловой пробы. Кроме того, у данной категории пациентов зарегистрированы обострения аллергических заболеваний, чего не наблюдалось у детей 2-й группы.

При оценке характера течения ГА у детей с аллергически измененной реактивностью в периоде реконвалесценции выявлено, что у пациентов 1-й группы в 7,6% случаев (5 человек) сохранялись проявления аллергических заболеваний, в то время как во 2-й группе аллергопатология не выявлена.

Увеличенные размеры печени на 30-35-й день в 1-й группе сохраняются в 9% случаев (6 человек), во 2-й группе - в 2% случаев (3 человека) (р>0,05).

Динамика показателей общего и прямого билирубина отражала общую тенденцию, выявленную в остром периоде ГА: несмотря на нормализацию параметров пигментного обмена в обеих группах к этому сроку, у детей с аллергически измененной реактивностью они были выше (при легкой форме общий билирубин 10,2±2,1 мкмоль/л, прямой - 1,9±0,3 мкмоль/л, при среднетяжелой форме соответственно 15,4±2,3 и 3,1±0,5 мкмоль/л), чем во 2-й группе (при легкой форме показатели составили соответственно 6,5±1,8 и 1,2±0,2 мкмоль/л, при среднетяжелой форме - 9,3±1,4 и 1,4±0,4 мкмоль/л). Различия, выявленные при среднетяжелых формах инфекции, были достоверными (р<0,05).

В 1-й группе больных ГА, как при легкой, так и при среднетяжелой форме заболевания полного восстановления активности АлАТ не происходило даже через месяц от момента поступления в стационар (соответственно 0,9±0,2 мкмоль/л и 1,1±0,1 мкмоль/л), что отличало данную группу от пациентов без отягощенного аллергического анамнеза (р<0,05), у которых в периоде реконвалесценции средние показатели активности АлАТ полностью нормализовались (соответственно 0,4±0,1 мкмоль/л и 0,6±0,2 мкмоль/л).

На 30-35-й день наблюдения в обеих группах средние значения тимоловой пробы регистрировались в пределах нормы, тем не менее, в 1-й группе при среднетяжелой форме ГА этот показатель достоверно отличался от такового во 2-й группе (соответственно 3,7±0,3 ЕД и 2,8±0,2 ЕД) (р<0,05). В количественном отношении повышенные цифры тимоловой пробы регистрировались в 7,6% случаев в 1-й группе (5 человек) и в 6,9% - во 2-й группе (10 человек).

Таким образом, аллергически измененная реактивность является отягощающим фактором течения ГА, что проявляется более длительным сохранением сдвигов основных клинических и биохимических параметров: увеличения размеров печени, синдрома желтухи, изменений окраски мочи и кала, повышения показателей общего и прямого билирубина, тимоловой пробы и активности АлАТ, чем у детей без отягощенного аллергического анамнеза. Указанные особенности свидетельствуют о необходимости включения данного контингента в группу риска неблагоприятного течения ГА, и этот факт необходимо учитывать при выборе рациональной тактики лечения таких больных, а также составлении комплексных планов активной иммунопрофилактики инфекции.

Для изучения распространенности ГА на территории отдельно взятого района были проанализированы данные по заболеваемости населения Саратовской, области и Марксовского района за период с 1984 по 2002 г. Марксовский район выбран исходя из особенностей географического расположения (берег реки Волги), а также характера централизованного водоснабжения - артезианский источник (в противоположность наиболее распространенному для Саратовской области водозабору из открытых водоемов). Эти факторы, исходя из признания водного пути передачи инфекции как основного, являются определяющими для циркуляции ВГА.

При анализе многолетней динамики заболеваемости ГА выявлена тенденция снижения удельного веса ГА в 4,8 раза с 1984 по 2002 г. Аналогичная динамика наблюдалась и в целом по Саратовской области - доля ГА снизилась в 2,3 раза (р=0,8; 1=10; р<0,01). Среднемноголетние показатели заболеваемости ГА составили соответственно Возможно, что перераспределение роли

энтеральных и парентеральных гепатитов связано как с истинным снижением заболеваемости ГА и увеличением числа больных гсмоконтактными гепатитами, так и с совершенствованием мер специфической диагностики.

В целом, как в Марксовском районе, так и в Саратовской области установлена благоприятная нисходящая тенденция заболеваемости ГА (р=0,75; 1=7,2; р<0,01). Однако среднегодовой темп снижения заболеваемости в Марксовском районе был существенно выше - 22%, чем по Саратовской области - 8%. Амплитуда колебаний уровня заболеваемости незначительна (исключение составил лишь 1984 г. - заболеваемость в Марксовском районе составила превысив

среднемноголетний показатель в 5,7 раза).

Всего можно выделить три цикла в многолетней динамике заболеваемости совокупного населения ГА в Марксовском районе. Наблюдающееся увеличение продолжительности циклов и длительности отрицательных фаз с 5 до 8 лет можно объяснить снижением численности детского контингента и фактом улучшения качества водоснабжения (р=0,7; 1=3,4; р<0,02). Это создает предпосылки для более медленного накопления восприимчивого населения.

По Саратовской области выявлена схожая тенденция развития эпидемического процесса.

Многолетняя тенденция заболеваемости ГА и характер цикличности (начало и продолжительность циклов) среди детей до 14 лет (среднемноголетний показатель заболеваемости 2О1,1%ооо) и взрослых (среднемноголетний показатель заболеваемости 46,8°/оооо) в Марксовском районе во многом совпадали с таковыми для совокупного населения - р=0,99; 1= 208,9; р<0,01 и р=0,97; 1=69,6; р<0,01 соответственно. Тем не менее, стоит учесть тот факт, что удельный вес детского контингента составляет всего 24,9%, а количество зарегистрированных (манифестных) случаев заболеваний среди них в 1,5 раза выше, чем среди взрослых, что свидетельствует о преимущественном воздействии именно этой возрастной группы на многолетнюю динамику заболеваемости ГА.

В отдельных возрастных группах (3-6, 7-14 лет) анализ многолетней динамики заболеваемости позволил также установить благоприятную нисходящую тенденцию, и, в целом, за изучаемый период колебания заболеваемости в каждой из них примерно соответствовали колебаниям заболеваемости совокупного населения, но на более высоком уровне (р=0,98; 1=105,0; р<0,01). Среднемноголетний показатель заболеваемости за 19 лет в группе детей 3-6 лет составил 289,70/оооо, в группе детей 7-14 лет - П^^м-е ч а т е л е н тот факт, что если до 1990 г. включительно лидирующей была группа детей 3-6 лет -среднемноголетний показатель заболеваемости в 1,9 раза превышал таковой для

детей 7-14 лет, то в последующие 12 лет - с 1991 по 2002 г. - на фоне тенденции к снижению заболеваемости произошло перераспределение соотношения -среднемноголетний показатель заболеваемости в группе детей 7-14 лет по сравнению с группой 3-6 лет стал выше в 1,2 раза. Возможным объяснением снижения интенсивности эпидемического процесса среди дошкольников является факт уменьшения численности детей 3-6 лет из организованных коллективов, среди которых легко реализуется контактно-бытовой путь передачи возбудителя (р=0,6; 1=3,0; р<0,02). Кроме того, повысилась укомплектованность детских дошкольных учреждений (ДДУ) персоналом, более полно и эффективно стали осуществляться санитарно-противоэпидемические мероприятия при выявлении новых случаев ГА.

Заболеваемость детей 0-2 лет была единичной. Закономерных явлений в этой группе выявить не удалось.

Итак, согласно теоретической модели эволюции эпидемического процесса ГА МсСоПиш (1969 г.), Марксовский район находится в переходной стадии от третьей к четвертой фазе эволюции, когда заметно снижается общая заболеваемость, максимальные показатели заболеваемости перемещаются на подростков и лиц среднего возраста при их снижении у детей.

На основе семи типологических признаков эпидемического процесса ГА (тенденция многолетней заболеваемости, ее средний уровень за 19 лет, максимальный и минимальный показатели в анализируемый период, продолжительность циклов, амплитуда циклических колебаний и средний уровень заболеваемости в последние два года - 2001 и 2002) территория Марксовского района отнесена ко второму типу эпидемического процесса. При этом тенденция может быть расценена как благоприятная нисходящая; средний показатель заболеваемости (°/оооо) за 19 лет менее 100, максимальный - до 200 (исключение — 1984 г.), средний в 2001-2002 г.г. 26,40/оооо; амплитуда колебаний незначительная.

Формирование внутригодовой структуры заболеваемости ГА детей до 14 лет происходило преимущественно за счет сезонной заболеваемости, удельный вес среднегодового показателя сезонной заболеваемости за изучаемый период был в 1,9 раз выше (65,1%), чем круглогодичной (34,9%) (1=6,0; р<0,01). Круглогодичная заболеваемость становилась определяющей в формировании циклических колебаний в годы подъема, а в годы спада соотношение не изменялось.

Как в среднем за изучаемый период, так и в годы циклического роста и снижения заболеваемости ГА помесячная динамика характеризовалась осенне-зимней сезонностью.

Подводя итоги, можно сказать, что в последнее время отмечается тенденция снижения заболеваемости организованных дошкольников при возрастании удельного веса неорганизованных детей 3-6 лет и школьников 7-14 лет в структуре заболевших. Объяснением того факта, что в эпидемический процесс одновременно включаются практически все слои населения, может быть единый для этих групп фактор передачи. Вероятнее всего, им является вода. В пользу действия общего фактора риска среди населения Марксовского района говорит относительно небольшой временной разрыв между сроками начала однонаправленного роста заболеваемости ГА и сезонного подъема.

Таким образом, при выборе рациональной тактики специфической профилактики ГА в Марксовском районе Саратовской области следует учитывать возрастные аспекты развития эпидемического процесса, а именно: группой повышенного риска инфицирования являются дети 7-14 лет.

В 2002 г. нами были проведены выборочные серологические исследования детского контингента 7-14 лет, как» наиболее активно участвующего в формировании эпидемического процесса ГА в районе.

В целом по Марксовскому району выявлена тенденция, которая соответствовала таковой для территорий со средней интенсивностью эпидемического процесса — доля серопозитивного детского населения 7-14 лет составляла 30,8%. С возрастом наблюдалось закономерное увеличение числа серопозитивных лиц; в группе 7-10 лет удельный вес детей с анти-ВГА равнялся 26,7%, в группе 11-14 лет - 34,2%.

Таким образом, сохранение большой прослойки неиммунного детского населения (69,2%) в условиях угрозы техногенных катастроф создает предпосылки для активизации эпидемического процесса ГА, а, следовательно, настоятельно требует совершенствования мер профилактики данного заболевания.

Вопросы о подборе групп, подлежащих вакцинации, необходимости предварительного скрининга на антитела к ВГА должны решаться на местах с учетом анализа эпидемиологической ситуации в условиях той или иной территории (Бет Белл и соавт., 1998; Меньшикова М.Г., 1996).

В условиях недостаточного финансирования медицины важным вопросом является экономическая обоснованность предвакцинального скрининга. Нами изучена целесообразность определения анти-ВГА при использовании двух вакцинных препаратов - отечественного («ГЕН-А-ин-ВАК») и зарубежного («Хаврикс 720») производства. Результаты расчетов по представленным выше формулам показали, что проведение предвакцинального скрининга среди детского населения при иммунизации вакциной «Хаврикс 720» будет нерентабельным лишь

в том случае, если процент серонегативных лиц данного возраста составляет более 95%. При условии применения препарата «ГЕП-А-ин-ВАК» (вакцинация трехкратная) скрининг будет нецелесообразен при условии, если доля серонегативных лиц среди детского контингента также превысит 95%.

При проведении вакцинации по эпидемическим показаниям на территории Марксовского района Саратовской области с использованием вакцины «Хаврикс» в возрастных дозировках предварительное определение антител к ВГА только среди детского населения 7-14 лет позволило бы сэкономить 65104 у.е. (формулы указаны выше). При использовании отечественного препарата «ГЕП-А-ин-ВАК» экономия составила бы 55217 у.е.

Расчеты экономической эффективности проведения предвакцинального скрининга с помощью метода минимизации затрат показали, что экономический эффект выражается сохранением на вложенную 1 у.е. - 6,9 у.е. при использовании вакцины «Хаврикс 720» и 6,0 у.е. при применении «ГЕП-А-ин-ВАК».

Таким образом, при оценке экономической целесообразности предвакцинального скрининга выявлена его высокая рентабельность, в связи с чем он может быть рекомендован для внедрения в практику плановой иммунопрофилактики ГА.

Снижение числа реакций на введение вакцин, в том числе против ГА, имеет большое значение для практической медицины. Особенно острой данная проблема становится при проведении прививок детям с аллергически измененной реактивностью организма, являющимся группой риска патологии-поствакцинального периода (Озерецковский Н.А., Останин Г.И., 1998).

В ходе проведенного исследования отмечено, что после вакцинации препаратом «Хаврикс» осложнений, а также необычных реакций- местного (гиперемия и отек диаметром более 8 см) и общего плана не отмечалось ни у одного из 150 привитых детей.

После первой аппликации вакцины частота встречаемости общих реакций, таких как повышение температуры тела, головная боль, тошнота, колебалась во всех группах от 2,0 до 4,0% (р>0,05). Выявлены отличия при анализе встречаемости такого симптома, как сыпь. В 1-й группе (практически здоровые дети) этот признак отсутствовал, в то время как у детей с аллергически измененной реактивностью (2-я и 3-я группы) он регистрировался с частотой 4,0%. Местные реакции в виде болезненности, покраснения и отечности в месте инъекции встречались с сопоставимой частотой во всех исследуемых группах - от 6,0 до 8,0% (р>0,05). Все явления купировались самостоятельно и не требовали специального лечения.

После введения бустерной дозы вакцины выявлены некоторые особенности. Так, частота общих реакций определялась на уровне 0-2% (р>0,05). Высыпания на коже появлялись в 2% случаев у детей, получавших в качестве медикаментозной поддержки диазолин по схеме (2-я группа); в 4% случаев у изначально практически здоровых лиц (1-я группа) и не определялись у детей с аллергически измененной реактивностью на фоне проведения фармакологической иммунореабилитации препаратом имунофан (3-я группа). Следует отметить, что в 3-й группе реже отмечались и местные реакции на введение вакцины - 2%, в то время как в 1-й группе данные проявления регистрировались в 6% случаев, а во 2-й группе - в 4%.

Ограниченный опыт применения иммуноактивных препаратов в системе вакцинопрофилактики как средств фармакологической иммунореабилитации ставит дальнейшее изучение данного направления современной вакцинологии в разряд актуальных. На сегодняшний день остается открытым ряд вопросов: определение конкретных показаний, подбор препаратов и схем применения, оценка отдаленных результатов (Лебедев В.В. и соавт., 2000).

Данные о частоте встречаемости реакций на введение вакцины против ГА «Хаврикс», полученные в ходе проведенного исследования, согласуются со сведениями других авторов (Littell R. D., 1999; Black S. et ah, 1998; Niu M. T. et al., 1998; Duff В et al., 1998; Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2001 и др.) и позволяют заключить, что использование препарата имунофан в качестве средства фармакологической иммунореабилитации снижает частоту реакций на введение вакцины против ГА у детей с аллергически измененной реактивностью.

ВЫВОДЫ

1. Острый период гепатита А у детей с аллергически измененной реактивностью имеет пролонгированный характер с более длительным, чем у пациентов без отягощенного аллергического анамнеза, сохранением синдромов желтухи, холестаза, гепатомегалии, биохимических сдвигов, отражающих цитолитические процессы, нарушения пигментного обмена, увеличенной тимоловой пробы.

2. Аллергически измененная реактивность организма является фактором, предрасполагающим к затяжной реконвалесценции гепатита А с сохранением основных клинико-лабораторных признаков болезни.

3. Взаимоотягощающий характер течения гепатита А и аллергических заболеваний у детей с аллергически измененной реактивностью требует включения данного контингента в группу повышенного риска, что должно учитываться при ведении, лечении таких больных, составлении комплексных планов профилактических мероприятий.

4. Марксовский район, как и вся Саратовская область, могут быть отнесены к территории с умеренной интенсивностью эпидемического процесса гепатита А, при этом эпидемическая тенденция гепатита А в целом расценена как благоприятная нисходящая с незначительной амплитудой колебания и средним темпом снижения. В структуре заболеваемости совокупного населения ведущая роль в настоящее время принадлежит детям 3-14 лет, при этом с 1991 г. среднемноголетний показатель заболеваемости в группе детей 7-14 лет превысил таковой в возрастной группе 3-6 лет, что необходимо учитывать при планировании профилактических мероприятий.

5. Иммунологическая структура детского населения Марксовского района в отношении гепатита А отражает тенденцию, характерную для территорий со средней интенсивностью эпидемического процесса гепатита А — доля серопозитивного населения увеличивается с возрастом. При этом в группе детей 714 лет сохраняется высокий уровень неиммунных лиц (69,2%), что создает предпосылки для активизации эпидемического процесса гепатита А и требует разработки рациональной тактики вакцинопрофилактики в данной группе.

6. Проведение скрининга на антитела к вирусу гепатита А перед плановой вакцинацией против гепатита А детского контингента в регионе со средними показателями заболеваемости инфекцией целесообразно как с медицинской, так и с экономической точки зрения.

7. Использование препарата имунофан как средства фармакологической иммунореабилитации позволяет снизить частоту реакций на прививку против гепатита А у детей с аллергически измененной реактивностью организма.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дети с аллергически измененной реактивностью относятся к группе повышенного риска неблагоприятного течения гепатита А, что должно учитываться при ведении и лечении таких пациентов, а также планировании тактики специфической профилактики данной инфекции.

2. С целью оптимизации профилактических и противоэпидемических мероприятий в условиях отдельного региона, выделения социальных и возрастных групп риска по данной инфекции необходимо проведение ретроспективного эпидемиологического анализа ситуации по гепатиту А и сероэпидемиологических исследований.

3. Проведение предвакцинального скрининга на анти-ВГА целесообразно при осуществлении программы вакцинопрофилактики против гепатита А в регионе со средней эндемичностью.

4. В качестве средства фармакологической иммунореабилитации при

вакцинации против гепатита А детей с аллергически измененной реактивностью

возможно и целесообразно использование препарата имунофан.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Перспективы повышения иммунного ответа при проведении вакцинации против гепатита А / ОА. Лефтерова, А.А. Шульдяков, Д.В. Медведев, В.А. Шульдяков, Е.В. Капкина // Материалы международной конференции «Естествознание на рубеже столетий». Дагомыс, 2001. Т. 2. С. 88.

2. Клинические особенности течения гепатита А на фоне экстренной вакцинации против гепатита А / О.А. Лефтерова, А.А. Шульдяков, В.А. Шульдяков, Е.В. Капкина, Д.В. Медведев // Материалы международной конференции «Естествознание на рубеже столетий». Дагомыс, 2001. Т. 2. С. 89.

3. Особенности современных подходов при осуществлении специфической профилактики гепатита А / О.А. Лефтерова, А.А. Шульдяков, Д.В. Медведев, В.А. Шульдяков, Е.В. Капкина // Материалы международной конференции «Естествознание на рубеже столетий». Дагомыс, 2001. Т. 2. С. 90.

4. Клинико-лабораторные особенности развития ИЛУ-инфекции на фоне экстренной активной профилактики / О.А. Лефтерова, А.А. Шульдяков, В.А. Шульдяков, Е.В. Капкина, Д.В. Медведев // Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей». М., 2001. С. 43.

5. Иммуномодуляторы как средство повышения протективного иммунитета при проведении вакцинации против гепатита А / О.А. Лефтерова, А.А. Шульдяков, ВА Шульдяков, Е.В. Капкина, Д.В. Медведев // Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей». М., 2001. С. 43.

6. Использование вакцины «Хаврикс» при купировании водной вспышки гепатита А / О.А. Лефтерова, А.А. Шульдяков, В.А. Шульдяков, Е.В. Капкина, В.И. Завалев, Д.В. Медведев // Материалы 3-й Общероссийской конференции с международным участием «Гомеостаз и инфекционный процесс». Сочи, 2002. С. 63.

7. Особенности развития гепатита А на фоне экстренной активной иммунопрофилактики / ОА Лефтерова, А.А. Шульдяков, В.А. Шульдяков, Е.В. Капкина, Д.В. Медведев // Материалы 3-й Общероссийской конференции с международным участием «Гомеостаз и инфекционный процесс». Сочи, 2002. С. 64.

8. Иммунопрофилактика гепатита А в условиях организованных коллективов закрытого типа / О.А. Лефтерова, А.А. Шульдяков, ВА Шульдяков, Е.В. Капкина, Д.В. Медведев // Материала: 3-й Общероссийской конференции с международным участием «Гомеостаз и инфекционный процесс». Сочи, 2002. С. 64.

9. Особенности формирования гепатита А в условиях экстренной активной вакцинопрофилактики / О.А. Лефтерова, АА. Шульдяков, ВА Шульдяков, Е.В. Капкина, Д.В. Медведев // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Материалы 1-го Конгресса педиатров-инфекционистов России. М., 2002. С. 100.

10. Фармакологическая иммунореабилитация при проведении вакцинации против гепатита А / О.А. Лефтерова, А.А. Шульдяков, ВА. Шульдяков, Е.В. Капкина, Д.В. Медведев // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Материалы 1-го Конгресса педиатров-инфекционистов России. М., 2002. С. 101.

11. Влияние экстренной вакцинации против гепатита на динамику основных клинико-лабораторных показателей у больных с развившимся в последующем гепатитом А / О.А. Лефтерова, В.А. Шульдяков, А.А. Шульдяков, Е.В. Капкина, Д.В. Медведев, К.Х. Рамазанова // Успехи современного естествознания. 2003. № 3. С. 43.

12. Медведев Д.В., Шульдяков АА, Лефтерова ОА. Вакцинопрофилактика гепатита А среди декретированных групп детей // Успехи современного естествознания. 2003. № 5. С. 78.

13. Специфическая профилактика гепатита А / О.А. Лефтерова, А.А. Шульдяков, Д.В. Медведев, Е.В. Капкина, В.А. Шульдяков // Детские инфекции. 2003. № 1(2). С. 48-50.

14. Шульдяков А.А., Медведев Д.В., Лефтерова О.А Применение имунофана в качестве средства иммунореабилитации при вакцинопрофилактике гепатита А // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2003. С. 563.

15. Эффекты экстренной вакцинации детского контингента против гепатита А в очаге инфекции на динамику клинико-лабораторных показателей8 развившегося в последующем гепатита А / ОА Лефтерова, А.А. Шульдяков, В.А. Шульдяков, Д.В. Медведев, Е.В. Капкина, К.Х. Рамазанова // Материалы 5-го съезда иммунологов и аллергологов СНГ. М., 2003. Т. 4. № 2. С. 175.

16. Клинико-лабораторные особенности гепатита А в различных возрастных группах на фоне постэкспозиционной вакцинации / Лефтерова О.А.,

Шульдяков А.А., Медведев Д.В., Гаврилова И.Б. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2003. № 2-3. С. 95. 17. Зайцева ИА., Медведев Д.В., Шульдяков А.А. Особенности течения гепатита А у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом // Успехи современного естествознания. 2003. № 12. С. 48-49.

ДЛЯ ЗАМЕТОК

26

ДЛЯ ЗАМЕТОК

Подписано к печати 17.02.2004. Формат 60x84 Уц Тираж 110. Заказ №166 Отпечатано в типографии «Белфорт» 410600, г. Саратов, ул. Мичурина, 62/64 тел.: 22-22-40, 22-22-51

* - 37 б 9

Актуальность: гепатит А (ГА) по своей распространенности и причиняемому экономическому ущербу в ряде стран мира, в том числе и в России, занимает одно из доминирующих положений [28; 32; 76; 164; 213; 222]. Актуальна проблема ГА и для Саратовской области, где на фоне общего роста заболеваемости данной инфекцией в 2001-2002 г. в двух районах зафиксированы водные вспышки, повлекшие за собой значительные материальные затраты. В регионах с умеренной эндемичностыо, к которым относится Россия, наиболее восприимчивым контингентом к ГА являются дети до 14 лет [139; 146].

Исследованиями ряда авторов доказано, что отягощающим моментом в течении ГА служит сопутствующая патология [91; 215]. Аллергические болезни в детском возрасте получили широкое распространение, а частота их неуклонно растет [53], при этом аллергически измененная реактивность организма у детей служит предрасполагающим фактором частого инфицирования, неблагоприятного течения и прогноза вирусных, бактериальных заболеваний [54; 91]. В свете изложенного закономерен интерес к проблеме ГА у лиц с аллергически измененной реактивностью. Тем не менее, в доступной литературе последних лет мы не обнаружили работ, посвященных изучению развития патологического процесса ГА у детей с аллергическими заболеваниями.

Рациональная тактика профилактических и противоэпидемических мероприятий в отношении ГА в рамках того или иного региона предполагает мониторинг данных эпидемиологического, серологического исследований, что позволяет выделить группы повышенного риска инфицирования, в отношении которых меры специфической профилактики должны быть приоритетными [94; 160]. Однако подобные исследования проводятся достаточно редко в силу ряда причин, прежде всего экономического характера.

На сегодняшний день представляется очевидным тот факт, что вакцинопрофилактика ГА является наиболее перспективным методом перевода данной инфекции из неуправляемых в управляемые. Тем не менее, при использовании корпускулярных инактивированных вакцин остаются открытыми ряд проблем — длительность иммунитета, безопасность препаратов, экономическая эффективность различных стратегий вакцинации в каждой конкретной эпидемиологической ситуации, возможность применения у отдельных групп риска [91; 127]. Вопрос о необходимости и экономической целесообразности проведения скрининга на анти-ВГА перед вакцинацией против ГА до сих пор остается дискутабельным. Учитывая широкое распространение ГА и абсолютную восприимчивость людей к вирусу этого заболевания Н.В. Медуницын (2000) считает необходимым проведение предвакцинального скрининга на анти-ВГА среди контингентов, подлежащих вакцинации. Автор полагает, что избыточная иммунизация неоправданна с точки зрения целесообразности, медицинской этики и экономичности. Другими исследователями было доказано, что вакцинация без предшествующего определения титра антител — более результативный способ защиты при регулярном риске заражения [196].

Известно, что патология поствакцинального периода чаще наблюдается у детей с отягощенным анамнезом и конституциональными особенностями [150]. Аллергия является одной из основных причин возникновения поствакцинальных осложнений [91]. Совершенствование профилактических мероприятий, в том числе в отношении ГА у пациентов с аллергической патологией, является актуальной проблемой современной вакцинологии, для решения которой в настоящее время предлагаются новые подходы. Так, фармакологическая иммунореабилитация в системе вакцинопрофилактики базируется на необходимости сокращения числа противопоказаний к вакцинации, снижения частоты нежелательных прививочных реакций, формирования максимально ранней и выраженной иммунной защиты при вакцинации отдельных групп риска [14; 82; 97; 112; 162]. Рядом авторов успешно применялся препарат имунофан при вакцинации против дифтерии и столбняка детей с тяжелой аллергопатологией [81; 82], также он использовался и для форсификации иммунного ответа при вакцинации против гепатита В у детей со злокачественными опухолями [162]. Наставление к препарату имунофан регламентирует применение его в схеме вакцинопрофилактики [60].

Таким образом, работа, посвященная изучению течения ГА у детей с аллергически измененной реактивностью; оценке эпидемиологических особенностей ГА на отдельной территории с выделением групп повышенного риска заражения инфекцией и разработке путей оптимизации вакцинопрофилактики заболевания является значимой и своевременной для практической медицины.

Цель работы:

Изучение клинико-лабораторных особенностей гепатита А у детей с аллергически измененной реактивностью и оптимизация мер специфической профилактики данной инфекции.

Задачи:

1. Изучить клинико-лабораторные особенности течения гепатита А в остром периоде заболевания у детей с аллергически измененной реактивностью.

2. Оценить клинические и лабораторные показатели, характеризующие развитие патологического процесса при гепатите А у детей с аллергически измененной реактивностью в периоде реконвалесценции.

3. Определить распространенность гепатита А и характер течения эпидемического процесса на территории отдельно взятого района Саратовской области и всей области в целом по данным официальной статистики.

4. На основании серологических исследований установить интенсивность циркуляции вируса гепатита А среди отдельных возрастных групп, а также обосновать целесообразность скрининга на анти-ВГА перед плановой вакцинацией в регионе со средними показателями заболеваемости гепатитом А.

5. Установить возможность применения имунофана как средства фармакологической иммунореабилитации при проведении курса прививок против гепатита А у детей с аллергически измененной реактивностью.

Научная новизна

Впервые выявлены клинико-лабораторные особенности течения гепатита А у детей с аллергически измененной реактивностью, доказывающие взаимоотягощающий характер течения инфекционного и аллергического процессов как в остром периоде заболевания, так и в периоде реконвалесценции.

Осуществлен ретроспективный эпидемиологический анализ и выявлены основные закономерности проявления эпидемического процесса гепатита А на территории отдельно взятого района Саратовской области в сопоставлении со всей областью, выделены группы повышенного риска заражения инфекцией, что необходимо учитывать при составлении комплексного плана профилактики данного заболевания. На основании серологического исследования среди детского контингента определена интенсивность циркуляции вируса гепатита А и проведена оценка экономической целесообразности предвакцинального скрининга на анти-ВГА перед проведением плановой активной иммунопрофилактики.

Изучена и доказана возможность и целесообразность применения имунофана в системе фармакологической иммунореабилитации при вакцинации против гепатита А детей с аллергически измененной реактивностью.

Практическая значимость

Течение гепатита А у детей с отягощенным аллергическим анамнезом характеризуется неблагоприятным характером развития патологического процесса, что необходимо учитывать при ведении и лечении таких пациентов, составлении комплексных планов профилактики данной инфекции.

Проведение ретроспективного эпидемиологического анализа дает возможность выявить основные региональные закономерности проявления эпидемического процесса гепатита А, что вместе с определением иммуноструктуры детского контингента позволяет оценить интенсивность циркуляции вируса гепатита А и выявить группы повышенного риска инфицирования в детском возрасте.

При проведении плановой иммунопрофилактики предвакцинальный скрининг на анти-ВГА целесообразен не только с медицинской, но и с экономической точки зрения.

Использование имунофана как средства фармакологической иммунореабилитации у детей с аллергически измененной реактивностью -эффективный метод снижения частоты реакций при вакцинации против гепатита А.

Положения, выносимые на защиту

Гепатит А у детей с аллергически измененной реактивностью характеризуется затяжным течением острого периода, пролонгированной реконвалесценцией. В этой связи дети с аллергически измененной реактивностью отнесены к группе повышенного риска, в которой проведение мер специфической профилактики приоритетно.

Проведение эпидемиологического анализа ситуации по гепатиту А в регионе и на отдельной территории и выполнение текущего контроля за популяционным иммунитетом позволяет выделить социальные и возрастные группы риска по данной инфекции, что имеет большое значение при планировании и осуществлении профилактических мероприятий.

Реализацию программы вакцинопрофилактики против гепатита А в регионе со средними показателями заболеваемости рационально предварять скринингом на анти-ВГА.

При вакцинации против гепатита А детей с аллергически измененной реактивностью в качестве средства фармакологической иммунореабилитации возможно и целесообразно использование препарата имунофан.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на международной конференции «Естествознание на рубеже столетий», Дагомыс, 8-9 октября 2001 г.; 1-м конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», Москва, 4-6 декабря 2002 г.; научно-практической конференции молодых ученых, Саратов, 24 апреля, 2003 г.

Результаты исследований внедрены в практику лечебно-профилактической работы учреждений здравоохранения г. Саратова и- Саратовской области, используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней и эпидемиологии, детских инфекционных болезней, факультете усовершенствования врачей Саратовского государственного медицинского университета.

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 29 рисунками. Указатель литературы включает 175 отечественных и 146 иностранных источника.

ВЫВОДЫ

1. Острый период гепатита А у детей с аллергически измененной реактивностью имеет пролонгированный характер с более длительным, чем у пациентов без отягощенного аллергического анамнеза, сохранением синдромов желтухи, холестаза, гепатомегалии, биохимических сдвигов, отражающих цитолитические процессы, нарушения пигментного обмена, увеличенной тимоловой пробы.

2. Аллергически измененная реактивность организма является фактором, предрасполагающим к затяжной реконвалесценции гепатита А с сохранением основных клинико-лабораторных признаков болезни.

3. Взаимоотягощающий характер течения гепатита А и аллергических заболеваний у детей с аллергически измененной реактивностью требует включения данного контингента в группу повышенного риска, что должно учитываться при ведении, лечении таких больных, составлении комплексных планов профилактических мероприятий.

4. Марксовский район, как и вся Саратовская область, могут быть отнесены к территории с умеренной интенсивностью эпидемического процесса гепатита А, при этом эпидемическая тенденция гепатита А в целом расценена как благоприятная нисходящая с незначительной амплитудой колебания и средним темпом снижения. В структуре заболеваемости совокупного населения ведущая роль в настоящее время принадлежит детям 3-14 лет, при этом с 1991 г. среднемноголетний показатель заболеваемости в группе детей 7-14 лет превысил таковой в возрастной группе 3-6 лет, что необходимо учитывать при планировании профилактических мероприятий. I

129

5. Иммунологическая структура детского населения Марксовского района в отношении гепатита А отражает тенденцию, характерную для территорий со средней интенсивностью эпидемического процесса гепатита А — доля серопозитивного населения увеличивается с возрастом. При этом в группе детей 7-14 лет сохраняется высокий уровень неиммунных лиц (69,2%), что создает предпосылки для активизации эпидемического процесса гепатита А и требует разработки рациональной тактики вакцинопрофилактики в данной группе.

6. Проведение скрининга на антитела к вирусу гепатита А перед плановой вакцинацией против гепатита А детского контингента в регионе со средними показателями заболеваемости инфекцией целесообразно как с медицинской, так и с экономической точки зрения.

7. Использование препарата имунофан как средства фармакологической иммунореабилитации позволяет снизить частоту реакций на прививку против гепатита А у детей с аллергически измененной реактивностью организма.

Практические рекомендации.

Дети с аллергически измененной реактивностью относятся к группе повышенного риска неблагоприятного течения гепатита А, что должно учитываться при ведении и лечении таких пациентов, а также планировании тактики специфической профилактики данной инфекции.

С целью оптимизации профилактических и противоэпидемических мероприятий в условиях отдельного региона, выделения социальных и возрастных групп риска по данной инфекции необходимо проведение ретроспективного эпидемиологического анализа ситуации по гепатиту А и сероэпидемиологических исследований.

Проведение предвакцинального скрининга на анти-ВГА целесообразно при осуществлении программы вакцинопрофилактики против гепатита А в регионе со средней эндемичностью.

В качестве средства фармакологической иммунореабилитации при вакцинации против гепатита А детей с аллергически измененной реактивностью возможно и целесообразно использование препарата имунофан.