Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-иммунологические особенности течения хронического рецидивирующего эндометрита и эффективность иммунокорригирующей терапии



/

На правах рукописи

Алубаева Наталья Георгиевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ЭНДОМЕТРИТА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I

Ростов-на-Дону - 2008

003447439

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Юровская Валентина Пеггровна.

доктор медицинских наук, профессор Сизякина Людмила Петровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Буштырева Ирина Олеговна доктор медицинских наук, профессор Лусс Людмила Васильевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет

Защита состоится^'20Ос/*года в /^на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « //Г» 09 _ 200г/года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

Шовкун В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Список сокращений

CD - кластер дифференцировки (дифференцировочный антиген на мембране иммунокомпетентных клеток)

CTL - цитотоксические лимфоциты

IFN - интерферон

JgA — иммуноглобулин А

IgG - иммуноглобулин G

IgM - иммуноглобулин М

IL - интерлейкин

NK - натуральные киллеры

АР - адаптационная реакция

ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза

ВИДС - вторичные иммунодефицитные состояния

ВМС— внутриматочная спираль

ИППП - инфекции передаваемые половым путем

ИРИ — иммунорегуляторный индекс

НСТ-тест - реакция восстановления нитросинего тетразолия

ПО - полиоксидоний

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ХВЗПМ - хронические воспалительные заболевания придатков матки ХРЭ — хронический рецидивирующий эндометрит ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы

Актуальность темы исследования

В последнее время возросла частота рецидивирующих хронических эндометритов (ХРЭ) (Попова Т.Я., 1990; Сметник В.П., 1997; Кузнецова A.B., 2001). ХРЭ встречается у женщин преимущественно в репродуктивном возрасте и ведет к нарушению менструальной и генеративной функций. Частыми осложнениями данного воспалительного процесса являются вторичное бесплодие и привычное невынашивание беременности (Anestad G. et al., 1987; Кузнецова A.B., 2000; Шуршалина A.B., 2007).

Чаще всего современные инфекции имеют полимикробную этиологию. Современные инфекции у гинекологических больных обусловлены, главным образом, аутофлорой с преобладанием смешанных (аэробно-анаэробных) ассоциаций (Кулаков В.И.,2001; Шуршалина A.B., 2007).

В результате проведения многочисленных курсов антибактериальной терапии у больных эндометритом происходит угнетение общей резистентности организма. Каждый, вновь проводимый курс лечения без иммунокоррекции, приводит к дальнейшей депрессии иммунной системы, что проявляется более длительными сроками наступления выздоровления и укорочением периодов ремиссии (Александрова В.А., 2004). Бесконтрольное применение антибактериальных препаратов приводит к увеличению числа антибиотикоустойчивых микроорганизмов (Regan A.M. et al., 1990; Tita A.T.N, et al., 2007; Шуршалина A.B., 2007).

Нужно также отметить, что в настоящее время инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза имеют тенденцию к бессимптомному субклиническому, вялому, затяжному или рецидивирующему течению (ЛиповаЕ.В., 2004; Кулаков В.И., Шуршапина A.B., 2006). Становится ясно, что справиться с ростом этой заболеваемости можно, включив обязательным этапом лечения коррекцию тех или иных звеньев иммунной системы (Сметник В.П., Ту-милович Л.Г., 1995., Сизякина Л.П., 2003).

Одним из препаратов прошедших клинические испытания и соответствующих требованиям фармакологического государственного комитета России, предъявляемым к иммунотропным лекарственным средствам, является полиокси-доний (Пинегин Б.В., Сараф A.C., 2000.).

Полиоксидоний — первый препарат из нового класса водорастворимых полиаминов, который обладает способностью, сорбировать токсические агенты, выводить их из организма, а также обладать антибактериальной, антивирусной, противоопухолевой и иммуномоделирующей активностью (Некрасов А.И., Пучкова Н.Г., 2000). Полиоксидоний действует на клетки моноцитарно-макрофагального звена и естественных киллеров, от взаимодействия которых зависит элиминация возбудителей из организма (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2004, Сизякина Л.П.,2002.).

Многочисленные исследования показали высокую эффективность применения полиоксидония в комплексной терапии заболеваний, осложненных вторичной иммунной недостаточностью (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; Лусс Л.В., Некрасов A.B. с соавт., 2000). Кроме того, было показано, что полиоксидоний эффективен в качестве монотерапии у часто и длительно болеющих людей перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах для профилактики обострения заболеваний (Лусс Л.В., 2000).

Учитывая его свойства, представляет интерес использовать полиоксидоний в комплексной и монотерапии эндометритов.

В связи с вышеизложенным, актуальность проблемы совершенствования методов диагностики и лечения хронического рецидивирующего эндометрита очевидна.

Цель работы

Повышение качества диагностики и оптимизация терапии ХРЭ, разработка лечебного комплекса, включающего в себя иммунокоррекцию полиоксидонием.

Задачи исследования

1. Выработать алгоритм диагностики ХРЭ с применением современных диагностических методов

2. Выявить спектр микроорганизмов, играющих ведущую роль в колонизации слизистой матки больных ХРЭ.

3. Провести оценку гормонального и психоэмоционального статусов больных ХРЭ.

4. Исследовать особенности иммунного статуса у больных ХРЭ. Провести сравнительный анализ показателей иммунного статуса у пациенток с развитием различных типов адаптационных реакций.

5. Оценить эффективность действия иммуномодулятора полиоксидония в комплексной и монотерапии больных ХРЭ.

6. Сопоставить эффективность терапии ХРЭ с применением и без применения полиоксидония.

7. На основании проведенных исследований выработать рекомендации по применению полиоксидония в лечении ХРЭ.

Научная новизна работы

Выявлено формирование у больных ХРЭ вторичной иммунной недостаточности с преимущественным нарушением функционирования клеточного звена иммунной системы и снижением функциональной активности нейтрофилов, что является ведущим фактором в хронизации воспалительного процесса в эндометрии.

Выявлен характер нарушения функционирования ряда звеньев иммунной системы при ХРЭ в зависимости от различных типов адаптационных реакций.

Выявлена патогенетически значимая роль иммунных нарушений в происхождении дисбиотических изменений биотопа влагалища и формирования хронического воспаления эндометрия и определена необходимость введения в комплекс терапии ХРЭ иммуномодулятора полиоксидония, обладающего комплексным действием.

Практическая значимость работы

На основании результатов собственных исследований рекомендуется придерживаться принципов комплексного подхода к лечению ХРЭ, как воспалительного процесса характеризующегося хроническим, вялотекущим, рецидивирующим течением, возникающего, как правило, на фоне вторичного иммунодефицит-ного состояния.

Полученные результаты позволяют рекомендовать исследование иммунного статуса у больных ХРЭ до и после лечения, для оценки эффективности и степени излеченности. В комплексе лечебных мероприятий целесообразно применять им-мунокоригирующую терапию полиоксидонием для повышения эффективности традиционной терапии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Использование современных методов исследования (УЗИ, допплеро-метрия, гистероскопия с прицельной биопсией и анализом морфологических изменений) в сочетании с определением дисбиотических изменений, оценкой психо-эмоциональных нарушений, определением типа адаптационных реакций и оценки выявленных нарушений иммунного статуса при ХРЭ позволяет значительно улучшить диагностику данной патологии, и оценивать адекватность терапевтических воздействий.

2. ХРЭ протекает на фоне вторичного иммунодефицита, документированного нарушениями как в клеточном, так и в гуморальном звеньях иммунной системы, что диктует необходимость его коррекции и включение в комплексную терапию иммунокорригирующих препаратов

3. Комплексная этиопатогенетическая терапия ХРЭ с включением им-

мунокоррекции полиоксидонием позволяет полностью купировать клинические проявления заболевания на фоне нормализации показателей иммунного статуса и элиминации патогенной и условно-патогенной микрофлоры, что приводит к восстановлению репродуктивного здоровья.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Москва, 2729 июня 2007 г; IX форуме «Мать и дитя», Москва, 2007 г; XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Дубай, ОАЭ, 2630 апреля 2008 г.

В завершенном виде диссертация апробирована на совместной конференции сотрудников кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГЖ и ППС Ро-стГМУ и кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ.

Внедрение результатов работы в практику

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Материалы диссертации включены в лекции и семинарские занятия кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС РостГМУ и кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ.

Результаты исследования внедрены в работу гинекологического отделения №2 ГУЗ «Областная больница №2» г. Ростова-на-Дону; гинекологического отделения МЛПУЗ «Городская больница №6» г. Ростова-на-Дону.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 262 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа содержит 54 таблицы, 71 рисунок. Библиографический указатель включает в себя 245 источников, из них 123 отечественных и 122 иностранных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В соответствии с целями и задачами настоящей работы в течение 2005-2008 гг. было проведено обследование и лечение 135 больных ХРЭ в возрасте от 20 до 45 лет, которые находились на стационарном лечении в гинекологическом отделении №2 Областной больницы № 2 г. Ростова-на-Дону.

В зависимости от проводимой терапии все обследованные больные основной группы были разделены на подгруппы:

1 подгруппа (50 женщин) составили пациентки, которым в стандартную терапию был включен иммунокорректор полиоксидоний.

2 подгруппа (40 женщин) составили пациентки, использующие полиоксидоний в качестве монотерапии.

3 подгруппа (45женщин) состояла из пациенток получивших стандартную терапию.

Сравнительная оценка различных схем терапии ХРЭ проводилась по каждой подгруппе на основе изучения динамики клинических симптомов, оценки объективного статуса с использованием инструментальных методов, результатов морфологических исследований эндометрия, элиминации патогенной микрофлоры из полости матки (бактериологический метод и полимеразная цепная реакция), анализа изменений эндокринного, психо-эмоционального и иммунного статусов. Обследование проводилось сразу после окончания лечения, через 1 месяц после терапии и через 3 года — оценка восстановления репродуктивной функции и либидо.

Контрольные показатели определяли по данным обследования 20 здоровых женщин в возрасте от 20 до 45 лет.

Клинико-инструментальные методы:

В соответствии с поставленными задачами осуществлялось тщательное комплексное обследование пациенток: изучение анамнеза, физикальный осмотр гинеколога, УЗИ органов малого таза, допплерометрия (Aloka-SSD 650, Япония), микроскопия отделяемого влагалища и цервикального канала, гистероскопия с прицельной биопсией (гистероскоп одноканальный «Karl Storz»), морфологическое, микробиологическое и ПЦР исследования биоптата эндометрия.

Микробиологическое обследование

Для решения поставленных задач проводили микробиологическое исследование биоптата эндометрия, полученного при проведении гистероскопии и прицельной биопсии эндометрия до и после проводимой терапии.

Метод полимеразной цепной реакции

Метод полимеразной цепной реакции использовали для выявления таких бактериальных и вирусных патогенов как Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis.

В качестве материала для исследования служил биоптат эндометрия, полученный при проведении гистероскопии и прицельной биопсии эндометрия. Обследование методом ПЦР проводилось у беременных дважды: до используемой терапии и после нее.

Исследование гормонального спектра крови проводилось методом им-муноферментного анализа с определением лютеинизирующего и фолликлостиму-лирующего гормонов, пролактина, эстрадиола и прогестерона по фазам менструального цикла.

Исследование адаптационных реакций организма проводилось по методике J1. X. Гаркави с соавт.(1998), основанной на анализе сигнальных показателей лейкоцитарной формулы.

Особенности психоэмоционального статуса больных хроническим эндометритом были оценены по шкале тревоги Гамильтона (Hamilton М., 1959).

Иммунологические методы исследования выполнены в НИИ клинической иммунологии РостГМУ (директор — д.м.н., проф. Л.П. Сизякина).

Лимфоциты периферической крови выделяли по методу Recalde H.R. (1984) на границе плотности фиколл-верографина.

Оценку иммунного статуса проводили согласно методическим рекомендациям А.Н. Чередеева, Л.В. Ковальчука (1984).

Содержание CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+-, С020+-лимфоцитов определяли по методу Филатова А.В. с соавторами (1990) в прямом иммунофлюоресцент-ном тесте с использованием моноклональных антител (АО «Сорбент», Москва). Результаты учитывали на проточном цитофлюориметре EPICS-XT, фирмы COULTER (США) методом мультипараметрической двухцветной цитофлюори-метрии.

Содержание иммуноглобулинов классов IgA, IgM, IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini et al,. 1965) с помощью диагностических наборов моноспецифичных сывороток к иммуноглобулинам человека, произведенных в НИИВС им. И.И. Мечникова (Н-Новгород).

Количество циркулирующих иммунных комплексов определяли согласно методике Haskova V. et al (1978) в модификации Гриневича Ю.А. и Алферовой И.А. (1981) методом селективной преципитации в 4,16% ПЭГ 6000 (Serva, Германия).

Определение интенсивности кислородзависимого метаболизма нейтрофи-лов в НСТ-тесте осуществляли по методу Пинегина Б.В. с соавт. (1989).

Методы статистической обработки результатов исследований

Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc (США). Проверку статистических гипотез проводили с использованием непараметрических критериев статистической оценки различий. Выявление различий в уровне исследуемого признака независимых групп оценивали с помощью U-критерия Манна-Уитни-Вилкоксона. Оценку сдвига значений исследуемого признака при сопоставлении зависимых групп проводили с помощью Т-критерия Вилкоксона. Статистическую значимость определяли в соответствии с тремя основными порогами вероятности: при обычной ответственности р 1=0,95 (р<0,05), при повышенной ответственности р2=0,99 (р<0,01), и при высокой ответственности рЗ=0,999 (р<0,001).

Полученные результаты и их обсуждение

В результате проведенного исследования было установлено, что ведущими симптомами в клинической картине ХРЭ являлись периодические боли внизу живота (100,0%) в сочетании со слизисто-гнойными (74,0%) и слизистыми (26,0%) белями с неприятным запахом (63,7%) или без запаха (36,3%). Второе по значимости место занимали нарушения менструального цикла (55,5%), среди которых наиболее часто встречались меноррагии (19,9%) и альгодисменорея (29,6%). По нашим данным, третье место занимали нарушения репродуктивной функции. В частности, вторичное бесплодие было выявлено у 25,0% женщин, больных ХРЭ, а привычное невынашивание беременности — у 14,1%, что составило в целом около 40%.Почти у половины женщин с ХРЭ были выявлены те или иные психо-

эмоциональные расстройства, причем большинство пациенток жаловались на повышенную раздражительность (33,3%). При ХРЭ часто наблюдались такие общеклинические симптомы как субфебрилитет (28,1%), общая утомляемость (19,9%) и слабость (14,1%), а также дизурические нарушения (8,9%). Результаты проведенного нами исследования подтверждают ведущую роль хронического воспаления эндометрия в развитии вторичного бесплодия и привычного невынашивания беременности.

При гинекологическом осмотре в зеркалах, нами были отмечены гиперемия и отек слизистой влагалища (54,8%) и несколько, чаще, шейки матки (63,7%). При анализе результатов бимануального исследования нами было выявлено увеличение размеров матки вследствие воспалительных изменений у 85,9% больных ХРЭ. Фиксация матки, в результате утолщения и укорочения крестцово-маточных связок, наблюдалась у 24,4% пациенток, при этом болезненность матки отмечалась у всех женщин, больных ХРЭ. Плотная консистенция матки наблюдалась только у 13,3% пациенток, тогда как неоднородность консистенции, являющаяся результатом частого рецидивирования ХРЭ была выявлена более чем у двух третей пациенток.

Таким образом, полученные нами данные подтверждают неспецифичность клинической картины ХРЭ и схожесть с симптоматикой других гинекологических заболеваний. Отсутствие ключевых симптомов является одной из важных проблем диагностики хронических эндометритов и требует дополнительных исследований для проведения дифференциальной диагностики со всеми воспалительными заболеваниями органов малого таза.

Для точной верификации диагноза необходимо использование дополнительных методов исследования, включая ультразвуковое исследование и доппле-рометрию сосудов матки, визуализацию слизистой полости матки (гистероскопия с прицельной биопсией эндометрия).

При анализе ультразвуковой картины у женщин, больных ХРЭ было выявлено увеличение общей длины тела и ширины матки с шейкой по сравнению с контрольной группой здоровых женщин. Толщина же эндометрия в конце менструального цикла была достоверно меньше, чем у здоровых женщин.

В большей части случаев на фоне нерасширенной полости матки определялись мелкие неоднородные гиперэхогенные включения - у 55,5% пациенток. Повышенная эхогенность эндометрия была отмечена нами в 85,2% случаев, однородная структура эндометрия составила всего 14,2% от общего количества больных.

При проведении допплерометрического исследования маточных артерий было отмечено статистически значимое снижение систоло-диастолического отношения (6,1±0,83 по сравнению с 7,78±0,51 в группе контроля) и индекса резистентности (0,71±0,02 по сравнению с 0,85±0,01 в группе контроля), в то же время пульсационный индекс был достоверно выше (3,24±0,83), чем в группе контроля (2,21±0,75).

Таким образом, при ХРЭ нами было установлено сочетание редукции кровотока и эхографических признаков патологии эндометрия, что свидетельствует о

глубоком поражении структурных слоев эндометрия в результате длительного течения хронического процесса.

Гистероскопическое исследование показало, что наиболее характерными для ХРЭ являются такие специфические признаки как, неравномерная окраска и толщина эндометрия, причем, на фоне общей гиперемии были видны протоки желез белесоватого цвета — «земляничное поле». На втором месте по частоте встречаемости — гиперемия слизистой, точечные кровоизлияния очаговая гипертрофия слизистой, тогда как полиповидные нарастания встречались достаточно редко (таблица 1).

Таблица 1

Показатели Абс (п-135) %

Неравномерная окраска 135 100

«Земляничное поле» 122 90,3

Неравномерная толщина эндометрия 113 83,7

Очаговая гипертрофия слизистой оболочки 76 56,2

Точечные кровоизлияния 63 46,6

Гиперемия слизистой оболочки 54 39,9

Полиповидные нарастания 11 8,1

Нами были выявлены выраженные изменения морфологической картины биоптата эндометрия. О наличии хронического воспалительного процесса свидетельствовало выявление лимфоидных инфильтратов (91,1%) и плазматических клеток (88,1%). У значительного числа пациенток были обнаружены склеротические изменения стенок спиральных артерий эндометрия (82,2%) и возникающий на их фоне фиброз стромы (26,6%).

У обследованных нами больных ХРЭ были выявлены такие характерные цитоскопические признаки местной воспалительной реакции как увеличение клеток эпителия в вагинальном и цервикальном секретах (94,1% и 97,0%, соответственно), повышенное число лейкоцитов (87,4% и 91,8%, соответственно), а также значительное количество слизи у большинства пациенток (69,6% и 72,5%, соответственно). При исследовании вагинального и цервикального биотопа было отмечено снижение выявляемое™ смешанной флоры (до 30,5% и 24,4%, соответственно) на фоне увеличения количества кокков (28,2% и 42,9%, соответственно) и грибковой и дрожжевой флоры (17,7% и 22,3%, соответственно). Выявленные изменения свидетельствуют о глубоких нарушениях биоценоза слизистой влагалища и цервикального канала при ХРЭ, способствующих, по всей видимости, вертикальному распространению инфекции и развитию хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов.

При бактериологическом исследовании биоптата слизистой полости матки у больных хроническим рецидивирующим эндометритом удалось установить более высокую частоту выявляемое™ представителей условно-патогенных микроорганизмов. Нередко мы сталкивались с наличием микробной ассоциации не-спорообразующих облигатно-анаэробных бактерий, что свидетельствует об отсутствии монолидера в развитии воспалительного процесса.

Сочетанные инфекции (от 2 до 4 возбудителей ИППП) определялись у 72,6% пациенток.

Наиболее часто при проведении целенаправленного исследования обнаруживалась ДНК условно-патогенных возбудителей: Gardnerella vaginalis (39,3%), Ureaplasma urealyticum (30,4%), Mycoplasma hominis (25,2%) и Candida albicans (22,2%). Патогенные возбудители ИППП, за исключением Chlamidia trachomatis (33,3%), встречались с меньшей частотой: Mycoplasma genitalium (15,6%) и Trichomonas vaginalis (11,1%).

Выявленные нами этиологические особенности ХРЭ могут иметь значение для диагностики, прогноза заболевания и назначения адекватной этиотропной и иммуномодулирующей терапии, так как известно, что при смешанной инфекции, остро протекающие формы урогенитальных воспалительных заболеваний наблюдаются редко (Кудрявцева JI.B. с соавт, 2003). Клиническая картина зачастую имеет стертый характер, общепринятые методы антибактериальной терапии нередко оказываются безуспешными, заболевание приобретает затяжное течение с развитием осложнений, в том числе нарушениями репродуктивной функции.

В связи с тем, что существенной мотивацией обращения больных с ХРЭ являлось бесплодие и привычное невынашивание, необходимо было выявить — вовлечены ли в процесс яичники (ановуляция) или непосредственной причиной нарушения репродуктивной функции являются изменения в эндометрии, как следствие хронического воспаления.

С этой целью мы исследовали функциональное состояние системы гипофиз-яичники у 60 женщин основной группы с сохраненным менструальным циклом и 20 практически здоровых женщин контрольной группы аналогичного возраста.

При анализе полученных результатов было установлено, что у больных ХРЭ имела место циклическая секреция как гонадотропных (ФСГ, ЛГ), так и яичниковых (эстрадиол, прогестерон) гормонов и пролактина, что свидетельствовало о наличии овуляторных процессов. Однако, уровень экскреции как гонадотропных, так и, особенно, яичниковых гормонов был ниже, чем у здоровых женщин.

Так, мы выявили тенденцию к снижению уровня ФСГ у больных ХРЭ по сравнению с контрольной группой во всех фазах менструального цикла, достигающую статистически значимых отличий в первой фазе (4,91 ±2,06 мМе/мл по сравнению с 5,40±1,43 мМе/мл у практически здоровых женщин).

Уровень ЛГ в плазме крови также был достоверно ниже, чем у здоровых в первой фазе менструального цикла (2,60±1,55 мМе/мл и 3,10±1,20 мМе/мл, соответственно) и периовуляторном периоде (10,60±1,35 мМе/мл и 15,10±2,80 мМе/мл, соответственно), тогда как во вторую фазу цикла мы отмечали лишь тенденцию к снижению этого показателя.

В уровне пролактина у больных ХРЭ (290,90±150,30 мМЕ/мл) не было выявлено статистически значимых отличий от показателей контрольной группы (340,05±120,03 мМЕ/мл).

Особый интерес представляют полученные нами данные по исследованию яичникового гормона — эстрадиола, играющего важную роль в регуляции местного иммунитета, в том числе и популяции макрофагов. Отмечалось более низкое содержание этого гормона в плазме крови во все фазы менструального цикла

(первая фаза — 58,82±13,83 нг/мл; периовуляторный период — 148,53±15,25 нг/мл; вторая фаза — 95,20±10,52 нг/мл), по сравнению со здоровыми женщинами (76,80± 1,13 нг/мл; 190,5±21,10 нг/мл и 120,5±25,54 нг/мл, соответственно).

Мы наблюдали снижение уровня прогестерона в плазме крови больных ХРЭ во всех фазах менструального цикла, хотя достоверных отличий от контрольной группы эти изменения достигали лишь в первой фазе (1,18±0,97 нмоль/л и 3,10±1,03 нмоль/мл, соответственно).

Таким образом, выявленное некоторое снижение функции яичников при сохраненном цикле не является причиной нарушения репродуктивного здоровья. В то же время, хотя при эндометрите и не отмечается выраженной патологии функции яичников, выявленные нами изменения гормонального статуса (находящиеся в пределах референтных значений) свидетельствуют о возможном ней-роиммуноэндокринном дисбалансе, возникающем, по всей вероятности, на фоне хронического воспаления, и в свою очередь способствующем длительному и вялотекущему развитию ХРЭ с возникновением в дальнейшем репродуктивных нарушений. Так как даже при нормальной функции яичников при затяжном течении хронического эндометрита циклические изменения в слизистой матки не осуществляются или могут быть недостаточно выраженными (Петрова E.H., 1959).

Очевидно, что основной причиной бесплодия являются изменения в эндометрии о чем свидетельствуют данные морфологического исследования биоптата эндометрия, полученного при гистероскопии.

Особенности психоэмоционального статуса больных хроническим эндометритом были оценены по шкале тревоги Гамильтона (Hamilton М, 1959).

У больных хроническим эндометритом в целом по группе отмечалась средняя степень тревоги (суммарный балл - 20,37±0,64). При этом среднее значение показателя «Психическая тревога» составило 11,89±0,38 балла, а показателя «Соматическая тревога» — 8,49±0,31 балла.

Было обнаружено, что у всех больных имеют место психо-эмоциональные нарушения средней и слабой степени тяжести - 56,2% и 34,9%, соответственно. Тяжелая и очень тяжелая степени встречались значительно реже, в сумме составляя 8,9%.

Нами были выявлены изменения во всех звеньях иммунной системы у больных ХРЭ.

Анализ субпопуляционного состава лимфоцитов больных ХРЭ показал статистически значимое снижение относительного количества Т-лимфоцитов (63,88±0,62%, р<0,05), а также лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами (37,29±0,72%, р<0,05), что привело к статистически достоверной инверсии иммунорегуляторного индекса (1,72±0,07, р<0,05), при этом отмечалось статистически значимое повышение абсолютного количества СБ8+-лимфоцитов (0,50±0,02х109/л, р<0,05). Следует отметить увеличение количества натуральных киллеров, как относительного (16,21±0,68%, р<0,05), так и абсолютного (0,35±0,02 *109/л, р<0,05).

У больных ХРЭ регистрировались также выраженные изменения гуморального звена иммунной системы. Увеличение абсолютного количества B-лимфоцитов (0,16±0,01 х109/л ; р<0,05) сопровождалось статистически значи-

мым повышением содержания ^А (1,48±0,04 г/л, р<0,05), 1§М (1,38±0,05 г/л, р<0,05) и (11,09±0,19г/л, р<0,05) в сыворотке крови. Также было обнаружено увеличение циркулирующих иммунных комплексов (73,09±2,25, р<0,05).

Анализ спонтанной микробицидной активности нейтрофильного звена выявил снижение активности нейтрофилов в стимулированном НСТ-тесте (139,97±12,42 у.е., р<0,05) что привело к редукции коэффициента стимуляции НСТ (1,49±0,02, р<0,05).

Таким образом, в иммунном статусе больных ХРЭ отмечалось формирование иммунной недостаточности с преимущественным нарушением функционирования Т-клеточного звена иммунной системы, что подтверждается выраженным перераспределением иммунорегуляторных субпопуляций, инверсией иммуноре-гуляторного индекса, недостаточностью фагоцитарного звена.

Все это является патогенетически значимым фоном для формирования хронического воспаления эндометрия.

Нами был проведен сравнительный анализ нарушений факторов иммунной системы при различных типах адаптационных реакций по методике Л. X. Гарка-ви с соавт.(1998), основанной на анализе сигнальных показателей лейкоцитарной формулы. При адаптационной реакции стресса наблюдалась наиболее выраженная иммуносупрессия, особенно факторов клеточного и фагоцитарного звеньев, играющих важную роль при защите от внутриклеточных инфекционных агентов. При развитии реакций тренировки и активации наблюдалось смещение дисбаланса в сторону повышения активности клеточного звена иммунной системы, что при разной степени выраженности нарушений фагоцитарного звена может приводить к развитию аутоиммунной патологии на фоне длительной персистенции инфекции. Кроме того, длительная гиперактивация иммунной системы впоследствии приводит к срыву ее функции и формированию стойкой иммунной недостаточности.

Положительная динамика, выражавшаяся в значительном уменьшении или полном исчезновении клинических симптомов ХРЭ при проведении лечения, в 1-й подгруппе наблюдалась на 2-3 сутки от начала лечения, во 2-й подгруппе — на 4-6 день, а в 3-й подгруппе — на 5-7 день от начала терапии.

Анализ клинических проявлений ХРЭ на фоне различных схем терапии показал, что использование полиоксидония в комплексе со стандартной терапией позволяет достичь наиболее выраженной положительной динамики в более короткие сроки, в отличие от стандартной и монотерапии.

Так, на фоне комплексной терапии с использованием полиоксидония уже на 3-4 сутки от начала лечения отмечалось исчезновение болевого синдрома и белей слизисто-гнойного характера, а частота выявления белей слизистого характера сократилась в 4,3 раза и составила 6%. Монотерапия полиоксидонием показала менее выраженную положительную динамику. Болевой синдром был купирован на 5-7 стуки лечения, а бели слизистого характера отмечались у 7,5% пациенток. Стандартная терапия была наименее эффективна. Болевой синдром был купирован только на 8-9 сутки от начала лечения у 88,9% пациенток. Бели сохранялись у 15,5% больных, причем, у 2,2% они имели слизисто-гнойный характер.

Анализ восстановления менструального цикла на фоне различных схем терапии выявил наиболее выраженный положительный эффект при использовании полиоксидония как в комплексной, так и в монотерапии, что документировалось полным исчезновением таких симптомов как мено- и метрорагии, в то время как на фоне стандартной терапии меноррагия сохранялась у 2,2% пациенток. Альго-дисменорея, наблюдавшаяся до лечения у 29,6% больных ХРЭ сохранялась после комплексной терапии только у 2,0% пациенток, на фоне монотерапии — у 5,0%, а при использовании стандартной схемы лечения — у 8,9% женщин.

На фоне комплексной терапии с включением полиоксидония было отмечено наиболее заметное улучшение психо-эмоционального статуса с существенным уменьшением выраженности раздражительности, плаксивости и депрессии.

При анализе динамики общеклинических проявлений было обнаружено, что эффективность устранения таких симптомов как слабость и общая утомляемость была наиболее выраженной на фоне комплексной терапии (у 98% пациенток), при применении монотерапии полиоксидонием общая утомляемость сохранялась у 4,4%, а слабость - у 5% пациенток, в то же время при использовании стандартной терапии эти симптомы сохранялись у 10,0% и 15,5% больных, соответственно.

На фоне комплексной терапии было отмечено значительное уменьшение дизурических нарушений в 12,5 раза после окончания лечения, тогда как при использовании полиоксидония в качестве монотерапии частота выявления этих симптомов уменьшилась в 3,3 раза, а в группе пациенток со стандартным лечением практически не изменилась и составила 22,2% по сравнению с 25,0% до лечения.

Проспективное исследование репродуктивной функции в течение трех лет после проводимой терапии обнаружило восстановление репродуктивного здоровья у большинства пациенток на фоне комплексной терапии. Так, вторичное бесплодие сохранялось лишь у 2% женщин по сравнению с 25% до лечения, в то время как при использовании монотерапии — у 5% пациенток, а стандартной — у 22,2% больных. Что по нашему мнению указывает на недостаточную эффективность стандартных методов терапии в отношении восстановления репродуктивной функции. Привычное невынашивание, составлявшее 14,1% до лечения в первой подгруппе сократилось до 2,0%, во второй — до 2,5%, то время как третьей подгруппе осталось практически без изменений — 13,3%.

Приведенные выше данные свидетельствуют, что патогенетически обоснованная терапия хронического эндометрита, с применением иммуномодулятора полиоксидония, у женщин с нарушениями репродуктивной функции позволяет нивелировать факторы препятствующие наступлению и нормальному развитию беременности.

Лечение полиоксидонием в сочетании с этиотропной терапией позволило наиболее эффективно купировать признаки воспалительной реакции крови, что документировалось наименьшей частотой выявления повышенной СОЭ, лейкоцитоза и сдвига лейкоцитарной формулы влево, отсутствия СРБ и нормализацией уровня сиаловых кислот (таблица 2).

Таблица 2

Оценка динамики воспалительной реакции крови_

Показатели До лечения 1 подгруппа (комплексная терапия) 2 подгруппа (монотерапия 3 подгруппа (стандартная терапия))

Абс % Абс % Абс % Абс %

Повышение СОЭ 128 94,8 1 2,0'"* 2 5,0"" 4 8,9*

Лейкоцитоз 72 53,3 1 1 2,5" 2 4,4*

Сдвиг лейкоцитарной формулы влево 63 46,6 1 2,0*** 1 2,5** 4 8,9*

Повышение уровня СРВ 49 36,2 0 0,0"* 0 0,0" 0 0,0"

Примечание

Статистическая значимость различий с данными до лечения обозначена * р<0,05," р<0,01,ш р<0,001

Сравнительный анализ результатов бимануального исследования при использовании различных схем терапии выявил наиболее выраженную положительную динамику всех параметров на фоне сочетанного применения полиоксидония и общепринятой терапии через десять дней от начала лечения. Так, гиперемия и отек слизистой оболочки влагалища, вульвы и шейки матки наблюдались у 4% женщин первой подгруппы, по сравнению с 10,0% и 15,5% во второй и третьей подгруппах, соответственно. Результаты бимануального исследования показали, что у пациенток первой подгруппы нормализовались размеры и подвижность матки, а также была отмечена значимая положительная динамика плотности матки, в отличие от больных второй и третьей подгрупп.

Для оценки эффективности различных схем терапии нами также был использован ряд дополнительных инструментальных методов: трансвагинальная, трансабдоминальная эхография и допплерометрия сосудов матки на 20-22 день менструального цикла при поступлении и после окончания лечения.

При ультразвуковом исследовании выявлено достоверное уменьшение матки до нормальных размеров или близких к ним при использовании полиоксидония в комплексе с этиотропной терапией. Следовательно, как показали наши исследования, комплексная терапия с включением полиоксидония позволила максимально купировать отек миометрия воспалительного происхождения, приводящий к увеличению размеров матки.

Кроме того, применение полиоксидония в комплексной терапии ХРЭ позволило наиболее эффективно нормализовать состояние эндометрия: увеличить изначально сниженную толщину эндометрия в фазе секреции, повысить однородность его структуры и снизить эхогенность.

Допплерометрический мониторинг сосудов матки выявил практически полную нормализацию всех исследуемых показателей у больных первой подгруппы, получавших комплексную терапию. Использование полиоксидония как в комплексной, так и в монотерапии позволило устранить нарушения регионарного и периферического кровообращения, выражающиеся в усилении интенсивности кровоснабжения органов малого таза и, соответственно в замедлении венозного оттока.

Визуализация слизистой полости матки, широко применяемая в настоящее время для диагностики внутриматочной патологии, может также эффективно использоваться для мониторинга терапии. Нами проведены гистероскопические ис-

следования, где оценивалась картина слизистой матки после окончания лечения при использовании различных схем терапии (таблица 3).

При визуализации слизистой полости матки после лечения наиболее выраженная положительная динамика была выявлена в первой подгруппе больных ХРЭ, получавших полиоксидоний в комплексе с этиотропной терапией, что документировалось существенным уменьшением наиболее характерных для ХРЭ гистероскопических признаков воспалительных изменений слизистой: неравномерной окраски и толщины эндометрия, гиперемии с визуализируемыми протоками желез белого цвета («земляничное поле») и очаговой гипертрофии слизистой.

Таблица 3

Оценка динамики гистероскопической картины слизистой матки при использовании различных схем терапии

Показатели До лечения 1 подгруппа (комплексная терапия) 2 подгруппа (монотерапия) 3 подгруппа (стандартная терапия)

Абс % Абс % Абс % Абс %

Неравномерная окраска 135 100 4 8" 4 10" 9 20

«Земляничное поле» 122 90,4 1 2«» 3 7,5" 13 28,8

Неравномерная толщина эндометрия 113 83,7 1 2 5 12,5" 10 22,2

Очаговая гипертрофия слизистой 76 56,2 3 6" 4 10" 6 13,33

Точечные кровоизлияния 63 46,6 4 8" 4 10 5 11,1

Гиперемия слизистой оболочки 54 39,9 2 4«« 3 7,5 4 8,9

Полиповидные нарастания 11 8,1 1 2» 1 2,5 2 4,44

Примечание

Статистическая значимость различий с данными до лечения обозначена * р<0,05, *" р<0,01, """ р<0,001

Для оценки эффективности различных видов терапии нами проводилось морфологическое исследование биоптатов эндометрия в фазе поздней секреции менструального цикла, полученного при гистероскопии с использованием прицельной биопсии через 1 месяц после окончания лечения. При сравнительном анализе морфологической картины биоптатов эндометрия на фоне различных схем терапии было выявлено преимущество применения полиоксидония при лечении ХРЭ. Причем наиболее оптимальные результаты были получены после использования полиоксидония в комплексе со стандартной этиотропной терапией. Таким образом, на основании проведенных исследований можно считать, что полиоксидоний оказывает влияние на пато- и морфогенез эпителиально-стромальных взаимоотношений в эндометрии, что в свою очередь способствует купированию хронизации воспалительного процесса.

При микроскопической оценке влагалищного и шеечного секрета выраженная положительная динамика была отмечена при использовании полиоксидония как в комплексной, так и в монотерапии. При применении стандартной терапии можно отметить, что положительная динамика микроскопической картины ваги-

нального секрета и отделяемого цервикального канала существенно менее выражена, чем в первой и второй подгруппах. Кроме того, обращал на себя внимание рост грибковой микрофлоры у пациенток третьей подгруппы, что свидетельствовало о дополнительной иммуносупрессии на фоне антбиотикотерапии при отсутствии иммунокоррекции.

Для оценки эффективности иммунокоррекции полиоксидонием как в комплексной, так и в монотерапии нами было проведено бактериологическое и ПЦР исследование биоптата слизистой полости матки, полученного при гистероскопии до и после лечения.

По результатам бактериоскопического исследования после проведенного курса лечения во всех подгруппах отмечалось сокращение частоты встречаемости условно-патогенных микроорганизмов в полости матки. Использование комплексной терапии позволило зарегистрировать наилучшие результаты: полная элиминация истинных патогенов и уменьшение в 1,5-2,5 раза условно-патогенной микрофлоры, что свидетельствовало о стимулирующим влиянии полиоксидония на местный иммунитет.

Исследование биоптата эндометрия методом ПЦР показало, что одновременное назначение этиотропной терапии и использовании полиоксидония для коррекции выявленных нарушений иммунного статуса позволило добиться наилучших результатов в первой подгруппе (возбудителя не обнаружено в 94,0%). В то же время при использовании стандартной схемы лечения и монотерапии, положительный эффект так же был достигнут, но менее выражен (во 2 подгруппе -67,5%, в 3 подгруппе - 64,4%).

Таким образом, и бактериологическое и молекулярно-генетическое (ПЦР) исследования показали максимальную эффективность комплексной терапии с включением полиоксидония в элиминации патогенной и условно-патогенной микрофлоры.

Учитывая сложность и многокомпонентность нейроиммуноэндокриных взаимодействий и важную роль психо-эмоциональных расстройств в развитии и поддержании хронической соматической патологии, представило интерес оценить влияние различных схем терапии на показатели шкалы тревоги Гамильтона у больных хроническим эндометритом.

В первой подгруппе больных ХРЭ, получавших комплекс этиотропной и иммуномодулирующей терапии, было отмечено снижение тревоги в 6,43 раза, что достоверно превышало выраженность положительной динамики по этому показателю во второй подгруппе больных, получавших монотерапию полиоксидонием (р<0,001) и в третьей подгруппе, получавших только стандартную терапию (р<0,001).

Нарушения сна в первой подгруппе уменьшились в 6,12 раза после курса комплексной терапии, что достоверно превышало выраженность положительной динамики этого показателя во второй (р<0,001) и третей подгруппах (р<0,01).

Наиболее выраженная редукция когнитивных расстройств была выявлена на фоне применения комплексной терапии у больных первой подгруппы (в 6,17 раза), что статистически значимо отличалось от показателей второй (р<0,001) и третьей подгрупп (р<0,01).

Показатель снижения настроения на фоне комплексной терапии уменьшился в 7,05 раза, что достоверно превышало динамику, наблюдаемую во второй (р<0,001) и третьей (р<0,01) подгруппах.

Наиболее торпидными при использовании всех схем терапии оказались со-матовегетативные дисфункции. На фоне комплексной терапии их редукция также наиболее выражена (в 4,74 раза). Причем, снижение сомато-вегетативных проявлений у больных ХРЭ первой подгруппы существенно отличалось от данных как второй, так и третьей подгруппы.

Таким образом, проведенный детальный анализ отдельных составляющих шкалы тревоги Гамильтона показал, что наиболее выраженный позитивный эффект дает применение комплексной терапии. На фоне использования полиокси-дония в сочетании со стандартной терапией наблюдалось максимальное улучшение всех показателей, статистически значимо отличающееся от результатов применения других схем терапии.

Нами был проведен анализ динамики показателей иммунного статуса на фоне различных схем терапии.

Результаты клинико-иммунологического исследования пациенток первой подгруппы сразу после окончания терапии с контрольным обследованием пациенток через 1 месяц после окончания терапии свидетельствовали о положительной клинической динамике, элиминации инфекционных агентов, восстановлении нормальной влагалищной микрофлоры, что подтверждает эффективность применения полиоксидония в комплексе с этиотропной терапией, его выраженном им-мунокоррегирующем действии (таблица 4).

Таблица 4

Показатели иммунного статуса больных эндометритом на фоне комплексной

терапии

Показатели До лечения Комплексная терапия

На 10-е сутки ч/з 1 мес

Лейкоциты, • 10у/л 8,41±0,25 6,37±0,30* 6,30±0,31'

Лимфоциты, % 27,50±0,77 30,33±1,11" 28,16±1,15

CD3+ % 63,88±0,62 65,90±1,84" 69,57±1,93*

CD3+,' 10% 1,4Ш,05 1,25±0,0б' 1,24±0,0б'

CD4 % 37,29±0,72 40,82±1,05" 43,60±1,15"

CD4+' 10% 0,83±0,04 0,77±0,04 0,76±0,045

CDS % 22,50±0,55 22,51±0,94 21,66±1,01

CD8*' 10% 0,50±0,02 0,43±0,03* 0,38±0,03*

ИРИ 1,72±0,07 1,94±0,11' 2,03±0,12'

CD 16*% 16,21±0,68 16,90±0,97 12,60±1,02*

CD16+' 10% 0,35±0,02 0,33±0,03 " 0,22±0,03"

CD20+ % 7,23±0,33 7,85±0,45 6,51±0,41

CD20+, • 10% 0,16±0,01 0,14±0,01 0,12±0,0Г

IgA, г/л 1,48±0,04 1,51±0,07 1,19±0,06*

IpM, г/л 1,38±0,05 1,37±0,08 1,12±0,09*

IgG, г/л 11,094=0,19 10,26±0,30" 10,61±0,31"

ЦИК, ye 73,09±2,25 67,28±4,24" 64,20±3,98*

HCTcn, у e 93,80±2,03 100,59±3,05' 97,72±3,05

НСТст, у е 139,97±2,42 189,30±4,54" 170,87±4,69

к нет 1,49±0,02 1,87±0,03* 1,75±0,03

Примечание

Статистическая значимость различий с данными до лечения обозначена " р<0,05

Результаты исследования иммунного статуса пациенток второй подгруппы свидетельствовали о положительной динамике в отношении показателей клеточного звена с нормализацией субпопуляционных соотношений, причем эффект этот сохранялся и через 1 месяц после лечения. Повышение относительного и абсолютного количества натуральных киллеров свидетельствовало о стимулирующем влиянии полиоксидония на это звено иммунной системы. Выраженная стимуляция гуморального и нейтрофильного звеньев, наблюдаемая сразу после окончания курса монотерпии сохранялась, а в некоторых случаях даже усиливалась через 1 месяц. Обнаруженное нами сохранение напряженности всех иммунных реакций по истечении 1 месяца от окончания монотерапии свидетельствовало, на наш взгляд, о стимулирующем влиянии полиоксидония на основные звенья иммунного статуса (таблица 5).

Таблица 5

Показатели иммунного статуса больных эндометритом на фоне монотерапии _полиоксидонием_

Показатели До лечения Монотерапия ПО

На 10-е сутки ч/з 1 мес

Лейкоциты, • 10у/л 8,41±0,25 7,34±0,30* 7,49±0,31'

Лимфоцшы, % 27,50±0,77 27,09±1,19 26,73±1,21

CD3+ % 63,88±0,62 66,88±1,18' 65,44±2,14

CD3VlO% 1,41±0,05 1,32±0,08 1,34±0,07

CD4+ % 37,29±0,72 42,41±1,37" 44,02±1,56*

CD4*40% 0,83±0,04 0,84±0,06 0,89±0,06

CD8+ % 22,50±0,55 20,03±0,92 20,79±0,89

CD8*"10"Ai 0,50±0,02 0,39±0,02* 0,45±0,02

ИРИ 1,72±0,07 2,30±0,16" 2,03±0,15

CD16+ % 16,21±0,68 14,66±0,80 17,57±0,98

CD16+' 109/л 0,35±0,02 0,29±0,02" 0,36±0,02

CD20+ % 7,23±0,33 9,09±0,45" 7,75±0,46

CD20+, • 107л 0,16±0,01 0,18±0,02 0,17±0,03

IgA, г/л 1,48±0,04 1,44±0,07 1,62±0,08"

IgM, г/л 1,38±0,05 1,30±0,06 1,44±0,09

IgG, г/л 11,09±0,19 10,08±0,43* 11,85±0,46

ЦИК. у e 73,09±2,25 69,63±3,49 80,25±4,12"

HCTcn, у e 93,80±2,03 100,59±3,59 99,13±3,95

НСТст, у e 139,97±2,42 212,21±4,51" 180,80±3,96*

к нет 1,49±0,02 2,15±0,07" 1,82±0,04"

Примечание

Статистическая значимость различий с данными до лечения обозначена " р<0,05

Полученные нами результаты исследования иммунного статуса пациенток третьей подгруппы, с учетом обследования через 1 месяц после окончания курса лечения, свидетельствуют о недостаточной эффективности стандартной противо-инфекционной этиопатогенетической терапии у лиц с хроническими воспалительными заболеваниями генитального тракта на фоне вторичного иммунодефицита. Положительная динамика показателей иммунного статуса, достигаемая сразу после окончания курса терапии оказывается чрезвычайно нестойкой. Уже через 1 месяц после курса стандартной терапии наблюдается редукция практически всех позитивных сдвигов в клеточном звене иммунной системы. Сохраняется и даже повышается напряженность гуморального звена, причем обращает на себя внимание дальнейшее повышение содержания и растет содержание ЦИК.

Показатели микробицидной активности нейтрофилов снижаются, особенно существенна редукция показателей стимулированного НСТ-теста, с выраженным уменьшением коэффициента стимуляции, что свидетельствует о значительных нарушениях функциональных резервов. Т.о., устранение этиологического фактора без коррекции вторичного иммунодефицита не может давать стойких позитивных результатов (таблица 6).

Таблица 6

Показатели иммунного статуса больных эндометритом на фоне стандартной

терапии

Показатели До лечения Стандартная терапия

На 10-е сутки ч/з 1 мее

Лейкоциты, • 10% 8,41±0,25 6,30±0,32" 6,86±0,21"

Лимфоциты, % 27,50±0,77 31,24±1,33 28,72±0,72

CD3+ % 63,88±0,62 66,59±1,26 64,75±1,93

CD3+,' 10у/л 1,41±0,05 1,29±0,08 1,37±0,07

СГ)4' % 37,29*0,72 40,88±1,13* 35,63±0,76

CD4+' 10у/л 0,83±0,04 0,80±0,05 0,73±0,04

CD8+ % 22,50±0,55 21,21±0,67 22,97±0,76

CD8+' 10у/л 0,50±0,02 0,41±0,02" 0,47±0,03

ИРИ 1,72±0,07 2,01±0,10" 1,55±0,07*

CD 16* % 16,21±0,68 13,38±0,94* 15,15±0,65

CD16+ * 10у/л 0,35±0,02 0,22±0,02* 0,31±0,02

CD20+ % 7,23±0,33 8,29±0,48 6,82±0,31

CD20+, • 109/л " 0,16±0,01 0,16±0,01 0,14±0,01

IgA, г/л 1,48±0,04 1,73±0,09" 1,40±0,05

IgM, г/л 1,38±0,05 1,37±0,08 1,41±0,07

IgG, г/л 11,09±0,19 10,93±0,31 11,23±0,39

ЦИК, у е 73,09±2,25 71,21±2,40 73,83±2,56

НСТсп, у е 93,80±2,03 100,03±4,38" 96,43±4,21

НСТст, у е 139,97±2,42 155,76±4,94 130,18±2,45

К НСТ 1,49±0,02 1,60±0,04 1,37±0,02

Примечание

Статистическая значимость различий с данными до лечения обозначена " р<0,05

При сравнительном анализе клеточного звена иммунного статуса сразу после окончания лечения обращало на себя внимание нормализация числа Т-лимфоцитов, восстановление нормального соотношения субпопуляций и как следствие нормализация иммунорегуляторного индекса при использовании всех схем терапии. Интересно, что тенденция к наиболее выраженному увеличению количества Т-хелперов отмечалась при монотерапии полиоксидонием. На фоне лечения полиоксидонием, как в комплексе с этиотропной терапией, так и при монотерапии отмечалось сохранение повышенного относительного и абсолютного количества натуральных киллеров сразу после окончания лечения.

Сопоставительный анализ динамики гуморального и нейтрофильного звеньев иммунной системы после окончания курса лечения свидетельствовал повышенном содержании ^М при использовании всех схем терапии. При использовании полиоксидония наблюдалось существенное повышение стимулированной микробицидной активности нейтрофилов, приводящее к повышению коэффициента стимуляции НСТ. Причем монотерапия полиоксидонием оказывала более выраженный стимулирующий эффект, чем в комплексе с этиотропными химиоп-

репаратами. Стандартная терапия не оказывала существенного влияния на показатели фагоцитарной активности нейтрофилов.

При обследовании через 1 месяц после окончания терапии в группах пациенток принимавших полиоксидоний позитивные изменения иммунного статуса, в целом, сохранялись.

В группе пациенток, принимавших полиоксидоний в качестве монотерапии, отмечалось повышение абсолютного количества Т-хелперов и снижение абсолютного содержания цитотоксических лимфоцитов, превышающее показатели контрольной группы. Кроме того, у них наблюдалось повышение относительного и абсолютного количества натуральных киллеров. Обращало на себя внимание то, что в этой группе также отмечалась менее выраженная, по сравнению с комплексной терапией, эффективность элиминации патогенной микрофлоры и восстановления биоценоза влагалища. Результаты гистероскопии и морфологической картины биоптата эндометрия, свидетельствовали о сохранении воспалительных изменений. На наш взгляд, такое длительное сохранение активации иммунной реактивности на фоне монотерапии полиоксидонием, свидетельствует о неспособности иммунной системы эффективно устранить специфический патогенетический фактор и о необходимости проведения дополнительных мероприятий для элиминации специфического инфекционного агента.

При анализе показателей иммунного статуса пациенток получавших только стандартную терапию, отмечалась редукция позитивных изменений. Уменьшалось относительное число Т-хелперов, что приводило к еще более выраженному снижению ИРИ. При этом повышалось количество эффекторных клеток — СТЬ и 1ЧК, практически достигающее начального уровня. Таким образом, иммунная недостаточность по клеточному типу, являющаяся весомым звеном в патогенезе хронического эндометрита сохранялась после проведения стандартной этиотроп-ной терапии и препятствовала закреплению положительных результатов лечения.

При анализе показателей гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы через 1 месяц после окончания курса лечения отмечались существенные различия в группах получавших разные схемы терапии.

Так у пациенток, которым проводилась комплексная терапия, наблюдалась нормализация всех показателей.

На фоне монотерапии полиоксидонием отмечалось увеличение содержания иммуноглобулинов и ЦИК. Стимулированная микробицидная активность у этих пациенток была также повышена.

У пациенток же получавших стандартную терапию наблюдалось глубокое угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов на фоне несколько повышенной активности гуморального звена иммунной системы.

Таким образом, сочетание этиотропной и иммунокорригирующей терапии с применением иммуномодулятора полиоксидоний позволяет достичь наиболее выраженной и устойчивой положительной динамики показателей всех звеньев иммунного статуса по сравнению с другими схемами терапии.

Оценка адаптационных реакций организма по методу Л.Х. Гаркави с соавт. (1978) была проведена у 135 больных хроническим рецидивирующим эндометритом сразу после окончания курса лечения и через 1 месяц (таблица 6).

Таблица 7

Типы адаптационных реакций организма больных ХРЭ под действием различных схем терапии, Абсолютное количество (%)

Реакции До лечения п=135 После лечения Через 1 месяц после окончания лечения

Комплексная терапия п=50 Монотерапия п=40 Стандартная терапия п=45 Комплексная терапия п=50 Монотерапия п=40 Стандартная терапия п=45

Стресса 20 (14,8) 5(10,0)' 10(25,0) 3(6,7)* 1 (2,0) 7(17,5) 5(11,1)

Тренировки 58 (43,0) 17(34,0) 9 (22,5) 8(17,8) 15 (30,0) 11 (27,5) 11 (24,4)

Спокойной активации 18 (13,3) 15 (30,0) 15(37,5) 16(35,6) 31 (62,0) 17 (42,5) 15 (33,3)

Повышенной активации 39 (28,9) 13 (26,0) 6(15,0) 18(40,0) 3 (6,0) 5 (12,5) 14(31,1)

Примечание

Статистическая значимость различий с данными до лечения обозначена " р<0,05

На фоне стандартной терапии существенно возрастало число больных, с реакцией спокойной и повышенной активации, снижется частота адаптационной реакции стресса до 6%. Через 1 месяц после окончания лечения наблюдалось снижение частоты встречаемости реакции повышенной активации, но возрастало число пациенток с реакцией тренировки. Причем несколько возрастало число больных со стрессорным типом адаптационных реакций.

При использовании полиоксидония в качестве монотерапии отмечалось значительное увеличение числа пациентов с реакцией стресса, в качестве адаптационной реакции, которое хотя и уменьшалось через 1 месяц, все же превышало начальные показатели.

Наиболее оптимально использование сочетание специфической этиотроп-ной терапии и иммунокррекции полиоксидонием. На фоне комплексной терапии уменьшалось число больных с адаптационной реакцией стресса и возрастало — с адаптационной реакцией спокойной активации. Эта положительная динамика сохранялась и усиливалась через 1 месяц после окончания лечения. Число больных со стрессом и повышенной активацией минимально — 3% и 7%, соответственно. Наиболее благоприятная реакция спокойной активации отмечалась у 61% пациенток.

Таким образом, сопоставляя изменения клиники, иммунного, психоэмоционального, гормонального статусов и типы адаптационных реакций у пациенток на фоне различных схем терапии, следует отметить, что при использовании только стандартной этиотропной терапии, несмотря на некоторую позитивную динамику отдельных клинических показателей сразу после окончания терапии, иммунная недостаточность, которая является патогенетически значимым фоном формирования хронического воспаления эндометрия, продолжает сохраняться, о чем свидетельствует довольно быстрая регрессия всех позитивных изменений в иммунном статусе чрез 1 месяц после лечения.

Высокая эффективность комплексной терапии с включением полиоксидо-ния подтверждается улучшением клинической картины, положительной динамикой данных инструментальных исследований, восстановлением морфологической структуры эндометрия, элиминацией патогенной микрофлоры из полости матки, восстановлением психо-эмоционального и нормализацией иммунного статуса со стойким сохранением положительной динамики после окончания курса лечения.

В то же время использование полиоксидония в качестве монотерапии у пациенток с длительным, вялотекущим хроническим воспалительным процессом в эндометрии на фоне выраженной обсемененности патогенной и условно-патогенной микрофлорой не всегда оказывается достаточным для полноценной элиминации инфекционного агента.

Таким образом, при лечении хронического эндометрита необходимо комплексное воздействие на все звенья патогенеза этого заболевания. Эффективная специфическая антимикробная терапия, направленная на элиминацию инфекционного агента, обязательно должна сочетаться с иммунокоррекцией у пациенток с вторичным иммунодефицитом.

Полученные данные о клинической эффективности иммуномодулятора полиоксидония при хронических воспалительных процессах в эндометрии свидетельствуют о его значительном фармакологическом потенциале, расширяют области применения препарата и доказывают важность комплексного лечения хронического эндометрита с направленным воздействием на все звенья патогенеза заболевания.

Выводы

1. Клинические проявления хронического рецидивирующего эндометрита не являются специфичными. В уточнении диагноза приоритетная роль принадлежит дополнительным специальным методам исследования (гистероскопии, гистологическому исследованию биоптата эндометрия, эхографии и допплеро-метрии).

2. Полисистемный характер хронического рецидивирующего эндометрита подтверждается выявленными нарушениями физиологического состояния ряда органов и систем — нарушением репродуктивной функции, формированием иммунологической недостаточности, нарушениями гормонального профиля, изменением типа адаптационных реакций, нарушениями психо-эмоционального статуса.

3. Иммунологическая недостаточность при хроническом рецидивирующем эндометрите характеризуется преимущественным нарушением Т-клеточного иммунитета, перераспределением иммунорегулирующих субпопуляций, недостаточностью фагоцитарного звена.

4. У больных хроническим рецидивирующим эндометритом имеются достоверные отличия показателей иммунного статуса при развитии различных типов адаптационных реакций. Наиболее выраженная иммуносупрессия, особенно факторов клеточного и фагоцитарного звеньев, играющих важную роль в защите от внутриклеточных инфекционных агентов, наблюдается при адаптационной реакции стресса. При развитии реакций тренировки и активации наблюдается

смещение дисбаланса в сторону повышения активности клеточного звена иммунной системы.

5. Балльная оценка психического и соматического компонентов тревоги у больных хроническим рецидивирующим эндометритом демонстрирует среднюю степень их выраженности с преобладанием компонента «психической тревоги» (11,89±0,38 балла) и психо-эмоциональных нарушений средней степени тяжести (562%).

6. Включение в комплексную терапию хронического рецидивирующего эндометрита иммуномодулятора полиоксидония способствует быстрому купированию клинических симптомов, нормализации морфологической структуры и эхографической картины эндометрия, полной элиминации или снижению активности инфекционных агентов и нормализации показателей иммунного статуса, восстановлению репродуктивной функции.

7. С учетом полученных данных при терапии хронического рецидивирующего эндометрита общепринятые стандарты лечения следует дополнить применением полиоксидония, обладающего иммунокорригирующим и детоксиче-ским действием.

Практические рекомендации

1. В связи с неспецифичностью клинических проявлений дополнительно в диагностике хронического рецидивирующего эндометрита должны использоваться специальные методы исследования: гистероскопия с прицельной биопсией эндометрия, морфологическое исследование биоптата, эхография и допплерометрия маточных сосудов, оценка гормонального спектра крови.

2. В обследовании больных с хроническими эндометритами необходимо включать оценку иммунного статуса.

3. При диагностике хронического эндометрита и выявлении особенностей функционирования иммунной системы целесообразно проводить определение типа адаптационных реакций для уточнения необходимого объема исследований при выявлении вторичной иммунной недостаточности и ее типа у конкретного пациента, мониторинга терапии.

4. В комплексе лечебных мероприятий при хроническом рецидивирующем эндометрите, учитывая наличие вторичного иммунодефицитного состояния, целесообразно применять иммунокорригирующую терапию полиоксидони-ем для повышения эффективности традиционной терапии. Возможно также использовать препарат в монотерапии с профилактической и лечебной целью для получения устойчивого позитивного эффекта.

5. Для качественной оценки проведенного лечения и полноты излеченности хронических эндометритов целесообразно проводить клинико-диагностический мониторинг с обязательным включением оценки эффективности элиминации инфекционного агента (бактериологическое исследование и полимеразная цепная реакция) и показателей иммунного статуса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Алубаева Н.Г. Оценка дисбиотических процессов при использовании иммунокоррегирующей терапии полиоксидонием у больных хроническим метроэндометритом // Материалы Северо-Кавказской (регионарной) Научно-Практической Конференции «Актуальные проблемы современной хирургии» - Нальчик.-2006. - С. 211-212

2. Юровская В.П., Богданова Т.В., Евдокимова Е.П., Калинина И.Ю., Алубаева Н.Г. Динамика сонографических характеристик матки при использовании иммунокоррегирующей терапии у больных хроническим метроэндометритом // Материалы Северо-Кавказской (регионарной) Научно-Практической Конференции «Актуальные проблемы современной хирургии» - Нальчик,- 2006. - С. 266-267

3. Алубаева Н.Г. Эффективность иммунореабилитации в лечении хронических эндометритов // Российский аллергологический журнал (Материалы VIII Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»), 2007. - №3. - Приложение 1. - С.275

4. Богданова Т.В., Алубаева Н.Г., Ветошкина И.А., Розенберг И.М. Применение иммуномодулятора полиоксидония в лечении хронических эндометритов // Юбилейный сборник научных статей, посвященных 50-летию Областной больницы №2. - Ростов-на-Дону, 2007, С.279-280

5. Юровская В.П., Богданова Т.В., Калинина И.Ю., Алубаева Н.Г. Комплексная терапия больных хроническим рецидивирующим эндометритом // Материалы Научно-Практической Конференции «Преждевременные роды. Недоношенный ребенок». - Ростов-на-Дону. - 2007. -С.41

6. Алубаева Н.Г., Сизякина Л.П. Применение полиоксидония в комплексной терапии хронических рецидивирующих эндометритов // Иммунология,- 2007. -т.28. - №6. - С. 368-370

7. Юровская В.П., Алубаева Н.Г., Богданова Т.В.и др. Полиоксидоний в лечении хронических рецидивирующих эндометритов // Материалы IX форума «Мать и дитя», Москва.- 2007. - С.581-582

8. Алубаева Н.Г., Богданова Т.В Степень влияния сочетанной иммуно-коррекции на дисбиотические процессы у больных хроническим рецидивирующим эндометритом // Материалы Научно-Практической Конференции «Здоровый образ жизни - основа репродуктивного благополучия». - Ростов-на-Дону. - 2008. С.11-12

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/11. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 843. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88