Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологические и генетические аспекты патогенеза, лечения и иммунореабилитации больных бруцеллезом

~2 11 Я'?1

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ

На правах рукописи

СУЛЕЙ М А Н О В Абубакар Каримулаевич

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА, ЛЕЧЕНИЯ И ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ БРУЦЕЛЛЕЗОМ

14.00.10. — инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА — 1992

и-

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии.

Научный консультант; доктор медицинских наук, академик Российской АМН, профессор В. И. ПОКРОВСКИЙ.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ю. Ф. Щербак, доктор медицинских наук, профессор И. Н. Гнутов, доктор медицинских наук, профессор Н. А. Федоров.

Ведущая организация — Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Зашита диссертации состоится .........1992......г.

в .."//....часов на заседании специализированного совета Д 074.19.01 в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, дом 3-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИЭ. Автореферат разослан « 1± » .Л^^У^Л.............1992......г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник М. Н. ПИМЕНОВА

РОССИЙСКАЯ Гт л {

ГОСУДАРСТВЕННАЯ [■"

БИБЛИОТЕКА " .

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Проблема бруцеллеза сохраняет важное значение в современной медицине,Рост заболеваемости в . последнее десятилетие, хроническое рецидивирующее течешь, ^недостаточная эффективность существующих методов лечения и • профилактики ставит это заболевание в ряд наиболее актуальных проблем инфекционной патологии человека, что подтверждается специальным обсувдением этих вопросов на Всесоюзной межведомственной научно-практической "конференции '"Аитуалъкые

с ,

вопросы профилаишиах бруцеллеза и организации ледгщинской полощи йолъты" (г.Новосибирск, 1989г.). При этом отмечено, что по своему распространении} и социальдаэкономичесвдлу -ущербу,наносимому обществу.бруцеллез занимает одно из первнх мест среди зоонозов.

Несмотря на достаточно интенсивное изучение бруцеллеза, до настоящего времени остаются . непонятными многие стороны патогенеза этого заболевания, что определяет необходимость более углубленного изучения его патогенеза а иммуногенеза (В.И.Покровский с соавт., 1979; Е.С.Белозеров, 1985, Н.Д.Беклемишев, 1986 и др.).

Зона Северного Кавказа, включающая Ставропольский и Краснодарский края. Ростовскую область, Дагестанскую, Кабардино-Балкарскую, 'Сезеро-Осетинскую и Чечено-Ингушскую Республики, на протяжении длительного времени является неблагополучной по бруцеллезу. В 1987 г. в целом по СевероКавказскому региону заболеваемость людей бруцеллезом возросла по сравнению с предыдущим годом на 15,2% и составила 42,45 всей заболеваемости в №.Более 80% всех зарегистрированных случаев бруцеллеза связано с заражением в очагах этой инфекции мелкого рогатогоггкотз (И.Ф.Таран,и соавт., 1989).

Важность этой проблемы д,чя Северо-Кавказского региона обусловила выбор теш данной диссертации.

Современные представления о бруцеллезе как заболевании, характеризующемся Еыраженной клинической вариабельностью, определили широту охвата исследовательских .аспектов )

патогенеза его различных форм.При э-ом закономерно возрастал

о

гатерао к изучении иммуногенэтических аспектов этого «

заболевания ф.П.Петрунин, 1987; Б.Е.Мусилимова, 1991; А.А.Муковозова, * 198%' 1992; М.А.Мирзаева, 1992).Однако, эти. исследования осуществлены на малых выборках или же касаются изучения лишь НЬА-антигенов I класса.

Весьма важным для клинической иммунологии инфекционных болезней представляется тагам изучение состояния бактерицидных систем нейтрофилов с оценкой их функциональной активности гцда хронических формах бруцеллеза.

Проведенные Б.С.Нагоевым и соавт. (1973-1984) исследования вскрыли механизмы нарушения фагоцитарной активности ''1

лейкоцитов при некоторых заболеваниях бактериальной и вирусной этиологии, что на только углубляет наши представления о патогенезе инфекционных заболеваний, но и является научна обоснованием для разработки и усовершенствования иммунокорригирующей терапии.

Работы последнего десятилетия отличает стремление к максимально конкретному изучению .фагоцитарного статуса на основе возросших технических возможностей и новых представлений о закономерностях фукционалъной перестройки фагоцитов. Вместе с тем, до настоящего времени не осуществлена комплексная оценка влияния иммунокорригирупцих препаратов, используемых при лечении больных хроническим бруцеллезом, на

функциональную и метаболическую активность фагоцитирующих клеток, позволяющая проследить весь спектр бактерицидных функций нейтрофилов периферической крови.

Подчеркивая наклонность к хроническому течении инфекционного процесса при бруцеллезе, 'отечественные и

• зарубежные исследователи (Б.С.Нагоев, 1984; Е.С.Бел:зеров,

♦

1985; Н.Д.Беклемишев,1986; К.А.Куманбаев, 1988; Л.А.Муковозова, 1989; К.Б.Курманова, IÖ90; Kreutzer D.L. 1974 и др.) отмечают выракеннбо угнетение клеточного иммунитета и насиецифической резистентности организма, приводящих к созданию условий для длительной пэрсистенции возбудителя в фагоцитирующих клетках.

К настоящему времени при бруцеллезе изучена* терапевтическая эф£йктишгасть различных методов лечения (Н.Н.Островский и соавт., 1987; Л.А.Муковозова,1990; К.Б.Курманова, 1990 п др). Меаду тем, дальнейшее совершенствование методов лечения и пммунорвабилитации больных хроническим бруцеллезом связано, прежде всего, с углубленным изучением их влияния на основные регуляторные и эффекторные звенья Т- и B-систем иммунитета, так' как достижение терапевтического эффекта предполагает достижение иммунокоррекции.

В связи с этим,, одной из основных задач настоящего исследования являлось изучение показателей иммунного статуса у больных различными формакя хронического бруцеллеза, а также изменений иммунограммы при использовании в комплексе патогенетической терапии синтетического регуляторного пептида иммунотропного действия - тимогексина. Опыт применения этого препарата в клинической практике (А.Ш.Сейсенбаев,

1990; С.П.Максимов, 1992) свидетельствует о его эффектпв-

э

ности при ревматоидном полиартрите, хроническом вирусном гепатите.

1П?ЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Комплексное изучение показателей функциональной и метаболической активности -нейтрофи--, лов, антигенов НХЛ-комшюкса, структуры и репарации ДНК лейкоцитрв, клеточного и гуморального иммунитета с целью совершенствования лечения и иммунореабилитации больных различными клиничес.шми формами бруцеллеза.

Поставленная цель определила следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения бруцеллеза у сельских жителей, проживающих в эндемичных очагах, и городских жителей, имевших случайную возможность инфицирования*

2. Изучить нормальное распределекие антигенов шл-ком-

плекса в контрольных группах, на этой основе установить

о

сутдествование (или отсутствие) разницы между частотой носителей антигенов гистосовместимости 1-го класса (А-, В- и С-локусов) у больных бруцеллезом. Исследовать ассоциации НЬА-Рчтигенов 2-го класса с различными вариантами клинического течения бруцеллеза и выявить прогностические признаки га развития. Выяснить наличие корреляции между антигенами ЕЬА-сист^мы' и развитием хронического течения болезни.

3. Изучить при помощи комплекса методов функциональную и метаболическую активность нейтрофилов периферической крови больных хроническим бруцеллезом с определением состояния кислородзависимых и. кислороднезависимых звеньев бактерицид-нссти фагоцитирующих клеток.

- 5 - :

4.. Исслодовэть иммунный статус (абсолютное и относительное содержание лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов, CD2 ,CD20, CD4 , СЮ - клеток и определить иммунорогуляторшй иьдек^ по соотношению последних, а также урошш специфических иммуно»-глобулинов G, A, U и Е-классов) при различных клинмчес;лх форлах бруцеллеза. Изучить генетическую стабильность лейкоцитов периферической крови больных хрошпескими формами болезни. '

с .

5. На основе .анализа полученшх результатов комплексного кгашико-ют<!унолоп1ческого и Е.муногеаэтпческого обследования больных бруцеллезом дать обоснованную характеристику ролл выявленных нарушений и разработать новые метода ге/муно-коррипфукцей терапии при хронических формах этого заболевания.

6. Оценить кммунорезбшттзционную эффективность синтетического пептида кммунотропного действия - талогекскна в данкяше кскплексной тарашз! больных хроническим бруцеллезом.

НАУЧНАЯ ЕОЕПЕНА.

В ходе выполнения настоящей работы впервые в практике клинической иммунологии инфекционных болезней установлено:

I.. Хронический бруцеллез у людей сопровождается снижением абсолютного количества В-лиьфзцитов, абсолютного а относительного колрчествз Т-хелпэров, а такне существенны!.! угнетением иымунорегуляторного индекса (Т-хелторы/Т-супрес-сора).

2. При хроническом бруцеллезе у людей обнаружено сниге-нпе генетической стабильности лимфоцитов периферической

- б -

крови: лэбилизация структуры ДНК лимфоцитов и снижение их способности к репарации ДНК. Исследование "In vitro" обнаружило повреждение ДНК лейкоцитов периферической крови под воздействием бруцеллезной лечебной вакцины и белкового антигена бруцелл. • ,

3. У больных хроническим бруцел-.езом угнетена адгезивная

о

способность л снижены показатели* кислородзависимой системы

бактерицидное™ нейтрофилов периферической крови, что мотет i <

явиться одним из сэханизмов незавершенного фагоцитоза при. данной форме патологического процесса.

4. Впервые установлена ассоциация ыевду HLA-антигенами 2-го класса и клштко-иммунологическими проявлениями хронического бруцелаза. Сила .иммунного ответа и иммунопатологические механизмы патогенеза хронического бруцеллеза у людей ассоциированы с НЬА-антигенами I и 2 классов, что свидетельствует о влиянии их на особенности течения патологического процесса.

о

5. Показано иммунокорригируицее действие тимо^ексина на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также функциональную активность • нейтрофилов у больных хрони-еским бруцеллезом. ( •

__9

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

Изучена* иммуногенетических аспектов предрасположенности к слабому иммунному ответу организма при бруцеллезе позволяет отбирать в группы риска -лиц, подверженных хроническому течению инфекционного процесса.

Выявленные ассоциации HLA-антигенов Дй-локуса с клинико-таелунологическиш проявлениями при хроническом бруцеллеза

-7 - .

и установленные при этом нарушения иммунного статуса организма 1рлввт большое практическое значение для проведения иммунокорригирувдэй терашш.

Использование^ в комплексе патогенетической терапии Г*' »

больных хроническим бруцеллезом синтетического регулятора со

пептида иммунотропного действия - тимогексина способствует нормализации нарушенных показателей функциональной и метаболической активности нейтрофилов, восстановлению' абсолютного и относительного, количества В-лимфоцитов., Т-хелпероз и иммунорегуляторного индекса.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ,

По теме диссертации опубликовано 28 работ.

Основные положения работы доложены на научно-практических конференциях в г.Махачкале, Ставрополе, Ростове на Дону, Новосибирске, Санкт-Петербурге, Москве, Оренбурге, Дагомыс-се, Суздале,'Алма-Ате. 9

Подготовлено учебно-методическое пособие по теме "Бруцеллез" для студентов медвузов Российской Федерации.

В завершенном виде диссертационная работа обсундена на . заседании комиссии по апробации докторских диссертаций по специальности "Инфекционные болезни" при Центральном ИМ эпидемиологии.

ВНЕДРЕНИЕ.

в

Кетод комплексного лечения больных хроническим бруцеллезом с включением в схему патогенетической терапии синтетического регуляторного пептида иммунотропного действия -тимогексина используется 2-ой КИБ г.Москвы.

- в -

Результаты диссертационно» работа используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней Московского медицинского стоматологического института им.Н.А.Семашко, Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова, Дагестанского государственного медицинского института МЗ Российской Феде-, рации.

"Основны-" положения и вывода йз диссертационной работы с »

1991 г. включены в план лекционных и семинарских занятий на циклах усовершенствования инфекционистов и участковых врача* г.Москвы и Московской области при кафедре инфекционных болезней ШСИ им.Н.А.Семашко.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. С 1980 по 1991 годы ПОД нашим клиническим наблюдением находились 552 больных бруцеллезом. Среди обследованного ' контингента больных острый бруцеллез (по классификации Г.П.Руднева, 1955) диагностирован у 107 (19,4 %), подострый у-49 ( 8,92) и хронический'- у 406 (70,63). Таким образом, преобладающей формой в наши', наблюдениях бил хронический бруцеллез. Диагноз заболевания ставился на основании соответствующих данных эпидемиологического анамнеза, характерных клинических проявлений, а также верификации этиологии при помощи комплекса иммунологических и аллергологкческих'методов (реакций Хед-

дльсона,' Райта, пассивной гемагглютинации, Кумбса и внутри*

кожной пробы Берне).

Возраст больных колебался от 16 до. 72 лет, из них мужчин - 68,5 *, женщин - 31,5 %. Абсолютное большинство больных относилось к лицам трудоспособного возраста -18-55 лет (89,3 %). По профессии среди больных преобладали

. - 9 -

работники животноводства - чабаш,"сакманщики, зооветеринарные специалисты и доярки - 449 ( 80,1Ж). Длительность болезни у значительного числа наблюдавшихся не првЕъп. ала 15 лет. ,

г

Преобладающей клинической формой хронического бруцелле а была локомоторная - 192 больных('5,1«)• В 161 случаях (39,4%) диагностирована клинически-комбинированная форма болезни, в 2,5 (6,2 %) - нейробруцеллез.'в 18 (4-,2%) -висцеральная фэрма. Среди них в стадии декомпенсации - 60-.больных

( 14,4 %), субкомпенсации - 327 компенсации и

»

больных с резидуэльными явлениями - 19 (5,1%). _ .

Специфические антитела выявлялись серологическими реакциям: агглютинации (РА), Хеддльсона (РХ), пассивной гемаг-глютинации (РПГА), Кумбса (РК) и при помощи иммуноферментно-го анализа (ИФА).

Титрование антигенов гистосовмесгимости I и 2 классов проводилось с помощью панелей сывороток Санкт-Петербургского НИМ гематологии и переливания крови МЗ РФ в стандартном двухступенчатом микролимфоцитотоксическом тесте (Тегазак1, 1968).

Комплекс методов тестирования функциональной активности фагоцитирующих клеток периферической кроЕИ человека осуществлялся по их адгезивной способности как ключевой функции этих клеток, кислородаависимой бактерицидностн в тестах люминолзависшой хемшпсмннисценции (ЛЗХЛ), по реакции восстановления нитросинего твтразолия (НСТ-тест), актив-тоста миелоперксидазы (МПО), а также кислороднезависимой Зактерицидности в тестах -определения активности кислой ¡юсфзтззи (КФ) и уровня кэтионного белка (КБ).

- 10 -

Исследование ЛЗХЛ проводили на приборе 1251 ^ЛКБ" (Швеция) по методике В.М.Земскова с соавт.(1988). Оценку редукции HGT осуществляли спектрофотометричаски по методу Roaen Н., et al (199Т), активность НПО определяли по методике Са$1Дова Ы.З. и Пинегина Б.В. (1991),активность КФ - > по методу Migglano P.J. et al (1985,, адгезивную способность клеток,по методу Rosen Н., Cardón S.(1987), активность КБ изучали по методу НагоеЕа B.C. и соавт. (1979). Все результаты исследований у лтыЕалйсь на спектрофотометре "Multi3can. Titertec Plus".

Для повышения информативности данных методов регистрировали как спонтанные, так и индуцированные зимозаном (Ыегл) опсонизированной пуловой донорской сывороткой группы АВ (IV) ЙЬ-показат^ли: НСТ-спонт., НСТ-индуц., ШО-спонт., МПО-индуЦ., :".Ф-спонт., КФ-индуц., с последуицим вычислением индекса стимуляции (ИС) - отношения показателя данного индуцированного теста к спонтанному.

Вышеуказанные нагрузочные тесты, проводимые "In vitro" отражают резервные возможности фагоцитирующих клеток.

Иммуноферментный анализ (ИФА) осуществляли по методике, . описа! .юй ранее (Ы.Ы.Желудков -и соавт., I9S6), но с некоторыми модификациями, так как использовали конъюгатн, печенные щелочной фосфатазой ' (против JgM-, JgG-, JgA- и JgE-). • '

Результаты учитывали на фотометра фирмы "Flow Laboratories" при длине волны 405 ни.

Реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) и реакцию Куибса (FK) ставили по методикам, разработанным в лаборатории бруцеллеза Научно-исследовательского института

эпидемиологии и микробиологии РАМН (Л.А.Вершилова и соавт., 1980).

Лимфоциты и нейтрофилы выделяли из свежей кровк, стабилизированной гепарином, при центрифугировании через,

*

градиент плотности раствора 5иколл-пак ;(Pharmacia ) по методу Boyum А. (1968). Снежзвыделенные и uTMHjne лимфоцита сразу использовали для анализа структур» ДНК и их способности к репарации ДНК. • •

Анализ субпопуляций лим^цитов проводили при', помощи проточной цитофлуориметрии - на анализаторе и сортировщике клеток ЕРITS-С (Coulter ElecIronies, Florida, USA). Для. возбуждения флуоресценции использовали аргоновый лазер ARGGN-Innova 90-6 (Coherent,USA) с длиной волны 88 нм..

Суспензию лимфоцитов инкубировали с моноклонзльными антителами фирмы Coulter (USA) и определяли две следующие субпопуляции ли^лфоцитов: CD-2, СВ-20, CD-4, CD-8 -соответственно Т-клетки, B-клетки,* Т-хелперы и Т-супрессоры. Иммунорегуляторный индекс (ИГ'Л) рассчитывали по отношению содержания CD-4 к CD-8 лимфоцитам. Наряду с этим проводили расчет абсолютного количества лимфоцитов разных субпогту-ляций.

Способность лимфоцитов к репарации ДНК определяли по

соотносению величин индуцированного УФ-облучением и

спонтанного репяр^тивного синтеза ДНК по методу Москалевой

6

E.D. и соавт. (1Э85), который оценивали в имп/мин/10

КЛ'ЭТОК.

Структуру ДНК лимфоцитов и нейтрофилов здоровых доноров

после добавления "in vitro", бруцеллезной лечебной вакцины,

антигенов бруцелл и тимогексинз изучали при помощи прямого

о

• к

флюоресцентного метода с бромистым этидием в качестве флюорофора по методу В1гиЬо1л. Н.Б (1989).

Методы лечения:

Лечение больных проводилось в соответствии с действующими инструктивно-методическими ' документами МЗ СССР (Н.Н.;остроЕстй и соавт., 1987). Больные бруцеллезом получали комплексную (базисную) терапию, включая этиотроп-нне, антигистаминные "И нестероидные протиЕоовоспалительные препараты, поливитамины, биостимуляторы, физиотерапевтическое и симтоматическое лечение, а также иглорефлексотерашт ч ЛФК. На фо1^ комплексной терапии больным ■ хроническим бруцеллезом .проводили иммунотропную терапию:

болк.шл I гр-ппн назначали бруцеллезную' лечебную вакцину 'по Г.П.Рудневу (1955);

болъныл II группы назначали- тимогексин по 100 мкг п/к I раз- .в 3 суток. Курс лечения состоял из 5-9 инъекций препарата.

•

Клинические испытания . тимогексинз проведены во 2-ой К'ЛБ г.Москвы на основании решения Ученого совета Центрального НИИ эпидемиологии.

Стзтобработка данных осуществлялась на ПЭВМ с использованием программы и Автоматизированного рабочего места е Вычислительном центре Московского экономико-статистического института. Мз-эматическая обработка цьфрового материала, с получением вариационных характеристик совокупностей, много-1йкторжл корреляционный и регрессионный анализ.проведена на ПЭЁК ЛЬЫ-РС (Дайитбегов Д.М. и соавт. 1986).

- 13 -

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Наиболее патогномоничными клиническими признакам! острого бруцеллеза являются лихорадка на фоне незначиг!чль._ой интоксикации, о?нобы, выраженная потливость, быстрая» утомляемость, слабость, разбитость, артралгии, миалгн.-:, головная боль, нарушение сна и плохой .аппетит,. Отмечена, в основном, субфебрильная (21,7%), волнообразная (17,4%) и ремиттирующая (12,5%) лихорадки,тогда как высокая постоянная

с •

отмечалась значительно реке (2,8%). Длительность лихорадки была от 3-5 суток до нескольких недель и редко больше 1-го месяца - (18,5%). Причем кратковременное лихорадочное• состояние сопровождалось подъемом температуры до высоких цифр, а длительное - субфебрильНой и волнообразной температурной кривой.

Из объективных симптомов заболевания в этот период развития инфекционного процесса отмечалась микролимфополиздено-патия, преимущественно шейных, подчелюстных, подмышечных, кубитзльных и паховых лимфоузлов. Анализ клинических наблюдений за больными острым бруцеллезом показывает, что микрополиэденит чаще отмечартся у лиц, профессионально занятых в хозяйствах, неблагополучных по этому заболеванию у животных (42,1%). Поражение локомоторного аппарата в виде артритов, бурситов, тендовапшитов, периартритов нами отмечена у 31% больных. Реке отмечались .фиброзиты (5,8%). Нередко при ¿»строй фэрме болезни поражаются органы дыхания. При этом отмечаются симптомы катара верхних дыхательных путей: камель, сухие и влажные хрипы, гиперемия зева.

Клнничесийки приэий.ад^к поражения сердито-сосудистой

- и -

системы у этого контингента сольных были - приглушенность тонов сердца, функциональные пумы, акцент 2-го тона над аортой, брадккардая, артериальная гипотония,_ редко тахикртдая и расширение грангц сердца. Из ЭКГ у значительного числа отмечаются признаки ююкардиодастро-1 , фяи (415).

Наиболее частым признаком при остром бруцеллезе является гепато-лиеналышй синдром.

Во второй полов-ле острого периода бруцеллезной инфекции г. нередко отмечаются симптомы поражения половой сфера. У 3,42 отшчались ортиты, орхоэпидадимиты, сальпингита а др. воспалительные заболевания гениталии.

Наиболее характерпшщ признаками» порагания нервной системы пра этой фох&гэ болезни по результатам нааих Н2блзодэ15йй были, наряду с головной .болью г. нарушением сзш, радикулиты и плзкснты - 6,22.

»При внатгзо клинических сжптсглз, характерных для иод-острого бруцеллеза, у 16 больных (30,23) выявлено .превалирование очаговых пора^анЕЗ. У 272 в отсгл периода болезни продолжалось лихорадочное состояние' и отызчалась в основное су бфэсрильная тегдхаратурз. Особенно часто лихораЬгз продолжалась у' лиц с- неадекватной, антибактериальной терзхсхэй а • острой периоде развитая болезни. При стой фороз Сруцзлдэза чецэ, чэы -пра острой, откэчалпсъ озпобк (47,1%) к потливость (83,8%), что свидетельствует о более глубоком поражении шгетатпнной нервной систеьа.

11з объективных признаков патологического процесса шии отазчались: микрополпадвшгга .(46,22), артралгпа щп аэтлвннх с пассивных двшвниях (75,25). коно- и полаартрют (19,42),

- 15 -

бурситы (14,75), сакроилеиты (3,9%) и остеоартриты (2,55). При этом чадэ поражались лучезапяс?ные, тазобедренные п коленные суставы. Поражение позвоночника по типу спондилита отаэчалось у 12.8« больных, а патологический процесс че^э докагазовадс^ ц грудном и поясничной отделах (86,9" к

Порагегсэ нервной системы чвда характеризовалось "уторники"

»

рздациптска, кэзрита'а п невралгия?":.

Относительно чсгэ при подостро:л бруцеллззэ отмечалось ПОрЗГЗЕГГЭ ЕЯУТРЭННЩ ОрГЕЕГОВ.. «

Патология сэрдвчно-сосудистой спеты, по дагпшм бспхг гслпшггзсхпг наблюдений встречалась чадэ,чеа при острс:.; бруцоллззэ. Пз боли в области сердца яаловались 173 больных. Шп сбслздовспня у 10,55 больных выявлено рзсппоэкиа грапгч сэрдцз ПЛ220. Тона сердца приглупвш у более шлозегй больных -53,2™, а у 19,12 отл бала глухпгя. В 40,35 случзяг на вэрхуссе сердца прослушивался спстолл^асг^^! пуг:, у 21,72 больных отмечался стщэнт 2-го тона лэгочеоЗ артерией. Брадпкзрдия откэчэна у 25,83 болысгг., тахикардия - у 12,72, артериальная пшотондя ■-' у ЬВЛ. _ Особенно гаткфэстное поражение сердечно-сосудистой систо'с.! ог:.'?чается при вндотлиокардитах бруцеллезной' агиологии. Кз ЗКГ пабладэется скпггэттпэ вольтагш зубцов гзлудочкового тсо'.ллокса п синусовая тахикардия. Расстройства рпт:лз сердечной деятельности зарегистрированы з ездз вкстрасистолии и синусовой тахикардии. При миокардитах отучалось нзрупениэ атрио-Еептрикулярной проводазостп в виде су£зс?~ еэтого • удлинения интервала Р-0 до 0,5 секунд (прп 12=0,12-0,18 сэк ). При шдостром бруцэллэзэ значительно чз^з, чей при остром, "пстречаэтся клинические щпшгзп

- 16 -

миокардиодистрофии. . '. - ,

_ Со стороны органов пищеварения с наибольшим постоянством ■ отмечается гепато-лиенальный синдром,причем чаще встречается гепэтомегалия - 69,4%', а спленомегалия - 8,1%.

Со стороны органов моче-половой сферы очаговая'патология также проявляется клиникой орхитс, орхоэпидидимитаг; саль-нингита .и др. - 8,3%.

В этой фазе развития патологического процесса более сражены и нарушо..ля функции вегетативной нервной системыС особенно у молодых и лиц среднего возраста.

Хронический бруцеллез отличается крайне выраженной вариабельностью клинических проявлений, что подчеркивали Г.П.Руднев (1955), В.Ф.Щербак (1Э67), И.Д.Беклемишев (1965).

При хроническом бруцеллезе поражакия лимфатичоских узлов •;.'вста эчаются реже и отмечается увеличение лишь единичных из них.

Наиболее часто, при этой форме болезни отмечается поражение локомоторного аппарата, причем доминирует клиника поражений суставов и околос.,ставных тканей (82,7%). Бруцеллезные фиброзиты мы наблюдали лишь в единичных случаях (1,4;.). Большой диагностической информативностью отличаются пери- и пэраартриты крупных суставов (32,6 %), бурситы (17,43), тендиниты и тендовагиниты, остеоартриты (14,8 %), которые Зачастую встречаются в сочетанной форме. Наиболее частим» клиническими проявлениями при бруцеллезе являются артрмлгии, нередко и оссалгии. Поражение крестцово-подвз-дошного и грудино-ключичного сочленений характерно для хронического бруцеллеза, но встречается значительно реже (7,9%).

- I? - ;

Для этой форгы болезни характерны такта поражения

позвоночника.Относительно режэ нами отмечались периоститы, в основном трубчатых костей. Такие поражения позвон'-'ши"а и трубчатых костей^ отличаются длительным течением с перио- ^ дическими рецидивами и зачастую приводят к инвалидности.

Анализ результатов исследования функции внешнего дпания

•

у данной категории обследуемых больных в 32,7% случаев выявил отклонение показателей- по сравнению с контрольной группой. Органических изменений явйо бруцеллезной этиологии со стороны органов дыхания при хронических формах болезни нами не отмечено.

Нами изучены также клинические и функциональные признаки поражения сердечно-сосудистой системы по данным оснрвных показателей ЭКГ, поликардиографии и центральной гемодинамики у 112 больных различными фортами хронического бруцеллеза в возрзсте•18-52 лет. У отдельных групп больных отмечались следующие симптомы, свидетельствующие о патологии сердца: сердцебиение, одышка, боли или неприятные ощущения в области сердца, усиливающиеся при привычной физической нагрузке, расширение границ относительной сердечной тупости, приглушенность тонов, систолический шум на Еерхушке и артериальная гипотония. Проведенные исследования показали, что при хроническом бруцеллезе изменения со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются более чем у 60% больных. Анализ полученных данных позволил определить существенные сдвиги показателей функциональной активности миокарда - снижение вольтажа 'зубца Р, смещение интервала Т, зазубренность комплекса Ой, двухфазный • зубец Т. Нарушение функции

автоматизма отмечено у 29,3% больных. Шесте, с тем,

о

- 18 -

обращает внимание относительно, низкий процент признаков коронарной недостаточности у больных с различными формами хронического бруцеллеза по сравнению с аналогичными показателями у лиц контрольной группы *( соответственно 2,536 и 11,4*). _ • . .

В клинике хронических форм бо;)зни значительное место

. * о

занийанЛ пр;..шаки поражения органов пищеварения. Наиболее характерными из них являются снижение аппетита, диспепти-ческие явления, похудание, гепатолиенальный синдром: увеличение печени (52..13») и селезенки (2,7Ж).

Вце реже при хроническом бруцеллезе встречаются клинические признаки поражения моче-половой системы. В основном отмечаются хронические воспалительные заболевания со стороны гениталии. У мужчин в 4 случаях отмечались- орхиты и орхоэпи^идим-лты, а у женщин в 1,7% выявлены признаки аднексита. .

о

ИШУНОГЕНЕТИЧЕСКИВ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОГО БГУЦЕЛЛЕЗА У ЛЮДЕЙ Изучение иммуногенетического. статуса в исследуемых популяциях осуществлено с определением частоты Н1А-антигенов I и 2 классов. . •

Общее- количество исследованных для изучения нормального распределения HLA-антигенов - 240 человек, из них аварцев -95, кумыкрв - 84 , рутульцев - 66.> Все исследованные -практически здоровые лица, не состоящие в кровном родстве. Возраст исследованных от 18 до 50 лет. Еенщин - 115, мужчин - 125. При этом нами использован популяционный метод. Для изучения взаимосвязи между HLA-компле к сом и забо-- лвнанкем по HLA-антигенам I класса обследовано 170 больных

-19 :

различными формами бруцеллеза.

В результате проведенных нами исследований установлено, что НЬА-маркером предр а елоложе нно с ти к форми^овг ш

затяжных хронических форм бруцеллеза является антиген ДЯ-5,.

8

который встречается в 37,4% у больных по сравнению с 11,8% в контроле (Р<0,05; 0Р=3,16). Однако, нами не брло выявлено достоверных различий в характере клинических проявлений бруцеллеза в зависимости-от наличия или отсутствия Н1А-антигенного маркера в фенотипе больных. \

При проведении данного исследования обнаружено значительное различие в генетических маркерах предрасположенности, к хронизации патологического процесса при бруцеллезе среди различных этнических популяций Дагестана. Так', если для кумыков была характерна ассоциация с ША-антигеном ДН5, то у аварцев - ДЯЗ.Как следует из полученных данных, генетические мдркеры предрасположенности к затяжному хроническому течению бруцеллеза • в изучаемых популяциях были различными. У больных хроническим бруцеллезом, относящихся к аварской этнической группе, частота распределения ' НЬА-даз -41,5%, по сравнению с контролем - 20,3% (Р<0,05; ОР = 2,7),

В основе развития локомоторной формы хронического бруцеллеза маркерами предрасположенности в обеих этнических группах является НЬА-В27, который, по всей вероятности, гложет выступать в роли рецептора для инфекционного агента, как это хорошо известно в отношении реализации предрасположенности к поражению суставов при других заболеваниях инфекционной' и неинфекционной этиологии (Е.А.Зотиков и соавт., ХрЕ5; А.Т.Тананов, 1986;Ю.П.Петру-

- ¿о -

нин, 1987).

Таким образом, генетические маркеры предрасположенности к хроническому течению бруцеллеза могут различаться в разных популяциях) что обусловлено -неравновесным сцеплением HLA-антигенов даже в этнических, группах, а выявленные, ассоциации, антигенов HLA-комплекср 1-го ' и Iî-го классов ■ свидетельств'»ют о важной роли иммуногенетических механизмов в формировании хронических форм бруцеллеза у людей.

ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ НЕЙТРОФИЛОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ БРУЦЕЛЛЕЗОМ ПРИ ИМк/НОКОРРИГИРУЩЕй ТЕРАПИИ ТИМОГЕКСИНОЫ

Одной из задач работа явилось изучение действия тимогек-

сина на показатели фукциональной и метаболической- активности

нейтрофидов крови больных различными хроническим бруцеллом. i

В данном разделе проведено комплексное клинико-лабора-торное обследование 32 жителей Дагестана, больных различными

s .

формами хронического бруцеллеза, находившихся на стационарном обе.едовании и лечении во 2-ой КИЕ г.Москвы в 1990-1991 г.г. Контрольную групгу составили .34 практически здоровых донора в возрасте 18-45 лет. Как видно из таблицы * I, угнетена адгезивная способность нейтрофилов крови. Так как адгезия является важнейшим звеном и с нее берут начало последующие этапы процесса фагоцитиза, то ее снижение может быть одной из существенных причин как нарушения "

фагоцитоза в целом (независимо от активности основных

- •

звеньев бзктерицидности фагоцитирующих клеток), так и нарушения нормальных межклеточных взаимодействий с различными иммунокошетентными клетками.

Таблица!

ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ НЕПТРОФИЛОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ

БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИЙ! БРУЦЕЛЛЕЗОМ

Показатель Больные бруцеллезом (=32) Доноры (»34) Достоверность . Р

Адгезия (%) 32,48± 0,410 52.08± 3,1'6' Р < CJ5

ИСТ—тест спонтанный (ед.) од. опт. пл. 10—8 109,20± 10,331 89,77± .9,30 Р > 0,05

НСТ — тест индуцированный сЧ. опт. пл. 10—® 148,25± 10,413 141.14± 12,26 Р > 0,05

Индекс стимуляции (НСТ) 1,30± 0,283 1,78± 0,08 Р < 0,05

Актншюсть MHO спонтанная (ед. опт. плотн.) 775,0 Idt 100,487 698 ±101 Р > 0,05

Активность MHO индуцнр. (ед. опт. плотн.) 772,70± 90,458 Л 730 ± 99,1 Р > 0,05

Индеко стимуляции (MHO) 1,09± 0,208 1.11 =4= 0,05 ' Р > 0,05

Активность КФ спонтанная (ед. опт. плотн.) 174,01 ± 10,439 131,0± 20,1 ■ ' в Р > 0,05

Активность КФ индуцнр. (ед. опт. плоти.) 190,13± 10,358 151,5± 21,9 Р > 0,05

Индекс стимуляции (КФ.) 0.92± 0,265 0,97 ± 0,05 Р > 0,05

Количество КБ (ед. опт. 10—s) 106,75± 10,8^9 85,3± 7,5 •' Р < 0,05

Люмннолзавнсимая хемнлюм «инспекция (пик.—В) мнн. 11,9 ± 11,270 • 41,32± 8,87 • Р <" 0,001

Индекс стимуляции ХЛ 6,86± 0,998 21,52± 3,55 Р < 0.QPI

- ¿г -

Другим существенным нарушенгем метаболической активности

О

нейтрофилов периферической кроЕИ, выявленной - у больных хроническим бруцеллезом, является снижение выработки ими активных форм кислорода (АФК)-перекиси водорода (HgOg). гидроксильного варианта радикала (ОН), супероксидного анион радикала (02),синглетного кислорода (т02).Как известно, процесс 1пс?глощ,1 .ия и уничтожения 'патогенных возбудителей %

сопровождается перестройкой клеточного метаболизма фагоцитирующих клеток и р результате так называемого "респираторного взрыва", образуются АФК, обладающие важной бактерицидной активностью. Снижение выработки нейтрофилами ' кроЕИ больных хроническим бруцеллезом АФК зарегистрирована в тесте JI3XJI (разница с контрольной группой по величине пика и ИС была статистически достоверной - (Р<0,01) и в НСТ-тесте,- Следует отметить, что несмотря на недостоверное увеличение HCT-спонтанного и НСТ-индуцированного тестов, ИС по этому показателю у больных достоверно ниже донорской группы (Р<0,05), что может указывать на сниженную резервную возможность нейтрофилов периферической крош к бактериальному киллингу. •

Обращают на себя внимание результаты исследования активности основных , ферментов бактерицидности нейтрофилов. Показатели активности ШО и КФ были в пределах нормальных величин, ч^-о согласуется с гипотезой .Kreutzer D.I. (1979) на прптану персистенции бруцелл в нейтрофилах.

При анализе корреляционных связей между показателями Функциональной активности нейтрофилов у больных хроническим бруцеллезом наиболее интересным является зависимость показателей НСТ-теста, активности НПО и JI3XJI, что

- ¿з - :

свидетельствует о связи основных звеньев кислородзависимого метаболизма этих клеток. Отсутствие корреляции между активность!) МПО и КФ может быть связана с разобщенностью процессов кислород»^анисимой и кислороднезависомой механизмов? бактерицидности.

Вышеприведенные исследования ' свидетельствовали • об антигенспецифической депрессии фагоцитоза при бруцеллезе, обусловили патогенетическую обоснованность применения

с .

тимогексина в комплексе терапевтических мероприятий у больных различными . формами хронического' бруцеллеза.

После использования в комплексе .средств патогенетической»

терапии больных хроническим бруцеллезом тимогексина нами установлена нормализация выявленных функциональных нарушений в нейтрофилах (Рис.1).

Уровень адгезии после лечения повышался с 31,94 - 14,81 до 48,84 - 9,05, при показателях в донорской группе -.52,08

- 3,61. Наряду с этим, отмечается активация кислородзави-симой системы бактерицидности (повышается выработка фагоцитирующими клетками АФК, что регистрируется в тесте ЛЗХЛ - 10,31 - 7,4% - 37,28 - 13,78. Активность ферментов после иммунокорригирующей терапии тимогексином у больных оставалась в пределах показателей донорской группы (МПО

- 517*94 - 387,33 ед.от.пл., КФ - 167,23 - 127,55 ед.от.пл). Вместе с этим возрастает резервная возможность нейтрофилов периферической крори, что подтверждается существенным повышением индекса стимуляции НОТ-теста.

-25-.'

ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО' ЙДОТШТЕТА И ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ДНК ЛЕйКСЩГОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ БРУЦЕЛЛЕЗОУ

В качестЕв причин формирования хронических форм болезни,

*

кроме незавершенйого фагоцитоза, рассматриваются и нарушения системы Т-клёточного иммунитета. Кроуэ того, при этом заболевании возмозозо нарушение структуры. ДНК лейкоцитов периферической крови,д.так2Э снижение способности лимфоцитов к репарации ДНК. В связи с этим, наряду с изучением показателей клеточного иммунитета у- больных различными формами хронического бруцеллеза, было проведено таккэ исследование структуры ДНК лимфоцитов и' нейтрофилов периферической крови, а такЕЭ способности лиьфзцитов к репарации ДНК, так как ранее было.показано, что лабилизация структуры ДНК и снижение способности лнм£оцитов к репарации ДНК наблвдавт-

СЯ при МНОГИХ вторичных Ю.!МуЕОДефИЦИТЕЫХ состояниях.

• г

В этой связи в модельных экспериментах исследовали влияние убитых микробных тел (бруцеллезной лечебной, вакцины), бзлкового антигена и липополисахарида бруцелл на структуру ДНК лейкоцитов периферической крош здоровых доноров.

По данному'разделу работы обследовано 36 больных различными формами хронического бруцеллеза. Длительность заболевания колебалась от 7 месяцев до 15 лат и характеризовалась рецидивирупцим течением с' частыми обострениями. Группу здоровых доноров 'составили добровольцы г.Цоскеы, на ехощеэ '

признаков заболевания в момент исследования.

О

Из представленных в таб.2 данных исследования показателей клеточного иммунитета больных хроническим бруцеллезом следует, что процентный состав В-лимфоцитов в периферической

крови не отличался от нормы, а Т-лимфоцитов - даже превышал ее. В то же время отмечено снижение доли Т-хелперов (субпопуляция СВ4 - лимфоцитов) и ИРИ.

в

Кроме того, у больных хроническим бруцеллезом достоверно в

снижена способность лимфоцитов периферической крови' к репарации ДНК и увеличена скорость щелочной денатурации ДНК лизатов лимфоцитов и, в меньшей мере, нейтрофилов, что свидетельствует о наличии повреждений ДНК в лейкоцитах крови больных.

В связи с этим нами было проведено исследование влияния бруцеллезной лечебной вакцины на структуру ДНК лейкоцитов. Мы исследовали также влияние очищенного белкового антиген-• и липополисахарида бруцелл на структуру ДНК лимфоцитов периферической крови доноров. При этом установлено, чТо бруцеллезная лечебная вакцина индуцирует повревдения- ДНК лейкоцитов,пропорциональные количеству добавленных микробных тел. Очищений белковый антиген вызывает изменение структуры ДНК лимфоцитов.Данные этих экспериментов позволяют полагать, что именно длительная персистенция антигенов возбудителя бруцеллеза в организме человека при хронической инфекции может приводить к изменению структуры ДНК лимфоцитов и нейтрофилов и к появлению таких клеток в периферической крови.

В отличие от полученных ранее данных (Л.А.Муково-зова, 1989; К.Б.Курмзнова, 1990; К.Б.Садыков, 1991) в настоящем исследовании не обнаружено снижения количества Т-лимфоцитов ни по абсолютному, ни по относительному их содержанию в периферической крови больных хроническим бруцеллезом. Вместе с тем, анализ субпоцуляции лимфэцитов

■Г 27- •

периферической крови больных с учетом данных гематологического обследования позволил заключить, что у них несколько снижено абсолютное количество В-лим$оцнтов, также как и абсолютное количество Т-хелперов (С04-лимфоцитов). Возможно, обнаруженное в • исследованиях вышеуказанных авторов нарушения- в Т-клеточном звена иммунного ответа организма больных хроническим бруцеллезом обусловлено действием неблагоприятных экопогических факторов, т.к. обследовались больные из Казахстана, в основном из Семипалатинской области, а в настоящее время этот регион рассматривается как неблагополучный по действию радиационных факторов.

В то же время, обнаруженные в наших исследованиях снижение количества В-лимфоцитов, Т-хелперов и иммунорегу-ляторного индекса при хроническом бруцеллезе в сочетании с такими клиническими особенностями, как рецидивирующее течение с частыми обострениями и програссированием патологического • процесса, приводящими зачастую к инвалидности, позволяют констатировать наличие вторичного иммуноде-фицитного состояния. Это подтверждается и снижением показа-

о '

телей, характеризувдих генетическую стабильность лейкоцитов: лабилизацией структуры ДНК лимфоцитов' и нейтрофилов, а также снижением способности лимфоцитов к репарации ДНК.

Таким образом, полученные наш в данном разделе работы данные позволяют.считать целесообразным введение в комплекс патогенетической ' терапии больных хроническими формами болезни современных иммунок£фригирующих средств.

' • - 28-

СШЩЕШЧЕСКИЕ ШШНОГЛОБУЛИНЫ РАЗНЫХ КЛАССОВ ПРЙ БРУЦЕЛЛЕЗЕ

С целью изучения состояния гуморального иммунитета нами

обследовано 514 больных различными формами бруцеллеза: 95

• в

больных острой, 46. - подстрой и 372 - хронической формами *

болезни. . . .

При острой и подо строй формах бруцеллеза серологические реакции в большинства случаев были положительными . (РА -93,8-2,55 и 86,9-5,0 соответственно; РПГА - 97,9-1,5 и 89,1-4,6%%; РК - 100% и 96,7-3,02%). Цри хроническйх формах заболевания наиболее чувствительной оказалась РК 77,0-2,4л, тогда как диагностический титр в РА и РПГА у атого контингента обследуемых обнаруживался в 39,4 и 42%% соответственно.

Использование ЙФА позволило проследить динамику образования специфгаеских иммуноглобулинов различных классов у больно бруцеллезом. . Острая и подострая формы "болезни характеризовались высоким уровнем Л^С + (96,9-1,8 и 100%%,. соответственно). У большинства больных регистрировались высокие титры Лбв-антител (средний титр 1:25600 - 1:16000). Цри хроническом бруцеллезе Л£С-антитела выявлялись почти у всех обследованных (91,7-1,62), но отмечалась тенденция к снижению титра (1:5000). -

Специфические ^-антитела обнаружены у больных острой и подострой формами бруцеллеза в 96,6-1,8% и 100% случаев соответственно. Однако титр «10£-8нтител (средний титр 1:1280) была в 10 раз кэньше титра Лей-антител. При переходе заболевания в хроническую форму ^-антитела выявлялись лишь в 555 случаев и при этом наблюдалось значи-

- 29 - '

тельное снижение их титра (1;320).

Особый интерес представляют результаты изучения специфических ^-антител при различных формах бруцеллеза, которые позволили выявить их Ори всех клинических формах заболевания. Так, при острой и подострой формах"^ обнаружены у 96,6-1,8 и 100% больных, средний титр - 1:4000 и 1:2560 соответственно, при хронических формах - 75,6-2,4% (средний титр 1:1280).

При сравнительном" анализе показателей серологических реакций и специфических антител разных классов установлена корреляция между уровнем и ОД и показателями реакции Кумбса, выявляющей неполные антитела (г=0,49.и 0,54 соответственно). Показатели. РА и РИГА коррелировали с уровнем ^-антител (г=0,43 и 0,46).

Бруцеллез у людей характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, Ведущее место при атом занимает поражение опорно-двигательного • аппарата. В связи с • этим мы обследовали • 119 больных с различными поражениями опорно-двигательного аппарата. Наболев высокий уровень специфических антител всех трех классов Ы&1, ¿01 и ОД)

#

отмечался при выраженных воспалительных процессах. У больных с дегенеративными изменениями (остеоартроз, остеохондроз, спандалоартроз, спондиллез) ^ специфические выявлены в высоких титрах.

В наших исследованиях была поставлена задача определения специфических антител класса JgE у больных бруцеллезом с учетом формы болезни и степеЮ аллергической перестройки их организма.

Т а б л вц а 3

СОДЕРЖАНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ЛбЕ-АНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ БРУЦЕЛЛЕЗОМ

в

Форла болезни I Количество -обследован- I I <7 в Е

I I I ных больных I Количество I I пологителъ- I I них реакций I I I I Средняя ге-%. I олетричес-I кого титра

Острая и I годострзя I 144 I I I 112 I I I + I 77,8 - 3,5 1 1 I :64

I Хроническая I 243 I I I 167 „ I I I + I 68,7 - 2,071 1 I :40

Специфические JgE-aнтитeлa выявлены У больных с

различными клиническими формами бруцеллеза во всех стадиях

развития инфекционного процесса. При этом отмечено,'что при

острой и подострой фор/ах болезни .^-антитела обнаруживаются у большего числа больных, чем при хроническом бруцеллезе (77,8% - 3,5 - 68,7%.- 2,97 соответственно).

Учитывая данные о взаимосвязи синтеза JgE-знтитeл и сенсибилизации организма, нами проведен корреляциошшй

I « *

анализ показателей кожно-аллергической пробы Бврне и уровня специфических JgE-aнтитeл у больных бруцеллезом.

- '31 -

Таблица А СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ СТЕПЕНИ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ ОРГАНИЗМА И УРОВНЯ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ^-АНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ БРУЦЕЛЛЕЗОМ

Показатели I ф о р л а заболевания пробы I_»__

Бор не I Острая и подострая (п=37) I Хроническая (п=131)

IЧисло I ICpedHiulIVucjol ТСредн. Ihoójuo I JoE ' I титр IhoüjuoI JoE I тшр I декий I aúa. % I I декшИабс. % I I_I_,_I_I_I_I_

I I + I I I + I

Отрицателыше I 23 I 14 60,87-10,41 1:80 I 12 I 7 58,3-17,61 1:80

I I I I I I

Слабо I I + I I I + I

положительные I 15 I 9 60,0 -13,11 1:40 I 22 I 16 72,7-9,7 I 1:25

I Г I I I I

I I + I I I + I

Положительные I 36 I 29 80,6 -6,7 I 1:50 I 64 I 45 70,3-5,8 I 1:40

I I I I I I

Резко I I + I I I + I

положительные I 23 I 20 86,9 -7,2 I 1:100 I 33 I 20 60,6-8,6 I 1:40

I I I I Т I

+

Примечание: — средняя геометрического титра.

• в

В груше больных острой и подострой фортами бруцеллеза отмечается некоторая взаимосвязь меаду показателями этой пробы и наличием специфических JgE-антител. Так, у большинства больных (86,961), имеющих резко положительную пробу Бюрне, были выявлены Специфические JgE-антитела в титре 1:100 (средняя геометрического титра). Однако такой закономерности не установлено в груше больных хроническими формами бруцеллеза. Обращает ' на себя внимание резко выраженные индивидуальные колебания титров специфических

JgE-антител в грушах с различными показателями кожно-

г> _

аллергической пробы на бруцел^ин. Так, у больных с отрицательными или слабо положительными реакциямЬ Бюрне титры специфических антител колебались от 1:5 до 1:640.

-32 -

Сравнительный анализ показателей пробы Вюрне и уровней Л£Е-антител в крови ве выявил существеной корреляционной зависимости (г=0,031).

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что в сыворотках вкрови большинства больных как острой и подострой, так' и" хроническими формами бруцеллеза, определяются специфические Л£Е-антитела, ' синтез которых по-видимому, является показателем гуморального иммунного ответа при развитии инфекционного процесса бруцеллезной этиологии.

Отсутствие существенной корреляционной зависимости между уровнем специфических Л£Е-антител и выраженностью кожно-аллергической пробы Бюрне не позволяют сделать однозначное заключение об участии специфических сывороточных антител Л ££-класса в проявлении аллергической перестройки организма больных различными "формами. бруцелл&за.

Е^УНОРЕАБЮШТКРУПЦЕЕ ДЕЙСТВИЕ ШЮГЕКСИНА ПРИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИЙ БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНЫЕ! ФОРШШ ХРОНИЧЕСКОГО БРУЦЕЛЛЕЗА

I

Из полученных нами данных следует, что у обследованных больных различными формами хронического бруцеллеза отмечена незначительная лимфопения, снижение абсолютного количества В-лимфоцитов, абсолютного и относителсного количества Т-хелперов (субпопуляции СБ-4 лимфоцитов) и иымуногеруляторного индекса, а относительное количество Т-лтфоцитов (СВ-2 субпопуляция) было несколько выше нормы. При сравнении груш больных,., не получавших в комплексе средств патогенетической терапии бруцеллезную лечебную вакцину

(БЛВ) и получавших курс внутривенной вакцинотерапии по Г.П.Рудневу (1955), в течение последнего года, наиболее глубокие изменения иммунограммы отмочены у больных, получавших ' БЛВ за несколько' месяцев до поступления в клинику...

Таким -образом, у больных хроническим бруцеллезом обнаружены нарушения иммунного статуса организма. Поэтому в процессе лечения всем больные, помимо традиционной Оазисной терапии, назначал! тимогексин, который вводили больным подкожно в дозе 100 мкг I раз в 3 дня в течение 3-5 недель. Побочных аффектов от введения этого препарата мы не наблюдали. После окончания лечения с применением тимогексина отмечено увеличение в периферической крови больных количества Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов и ИРИ до уровня нормы. При этом тимогексин был эффективен, как у больных, получавших БЛВ, так и у лиц,- не получавших этой вакцины в течение последнегб гада (Таб-5Г).

Учитывая простогландин-ингибирующее действие индометаци-на, нами особо выделена группа больных, получавших препарат по 0-.025 х 3 раза в сутки в течение 3 недель. Как следует из полученных данных, индометэцин, используемый в базисной терапии больных бруцеллезом,хорошо сочетается с тимогексином и не блокирует его иммунокорригирующее действие в плане нормализации ¡мму^юго статуса'организма больных хроническим бруцеллезом. »

При исследовании генетической стабильности лейкоцитов периферической крови больных хроническим бруцеллезом •обнаружено достоверное снижение способности лимфоцитов к репарации ДНК, увеличение скорости щелочной денатурации

Таблица 6. Покагатели клеточного иммунитета больных хроническим бруцеллеэо» пря комплексной терапии с кепользслпмиеМ тнмогекспмя (ТГ) (п числителе относительное, в знаменателе — ябсолюмнт»

голичеСтго клеток).

Г^ППЯ об- Лейкоциты Лимфоциты Субпопуляцил лимфоцитов

следуемых ЮЭ/л ю 109/л С1?2 СП20 СП4 СП8 ИРИ

Больные До лечения (п • 31) 6.4 ±0.2 2б.4±1.7 1.69±0.10* 80.2±1.4* 7.6±0.5 34.0±1.5* 28.2±1.3 1.3±01-

).34±0.10 0.11±0.0Г 0.56±0.05* 0 48±0.05

п том числе получавшие БЛВ 6.2±0.2 25.Г>±0.3 1.00±0.09* 81.6±Х).9* 0.5 ±0.5 33.4 ±1.7 30.2±0.9 1.0±01*

1.4О±0.О7 0.09±0.03* 0.50±0.04 0.50±0.04

в том числе не получавшие БЛВ Г>.8±0.3 29.3± 1.1 1.60±0.03* 81.0±2.7* 7.9± 1.0 39.0±2.2 28.0±(?6 1.5±0.1

1.23±0.07* 0.13±0.03 0.52±0.05" 0.43±0.01*

Больные после лечения ТГ (п - 34) 7.0±0.1" 33.8dtl.2-* 2.38±0.П»' 81.3±0.9* 7.2±0.4 38.3±1.5 24.8± Г.4 1.5±0.1 '

1.92±0.09" 0.16±0.01" 0.88±0.05^ 0.01 ±0.05

в том числе получавшие БЛВ 6.9±0.2 34.7±1.3 2.2±0.1 80.6± 1.0* 7.5±2.1 38.2±1.7 25.4±Г0 1.6±0.1

1.90±0.10 0.1Ь±0.02 0.90±0.06 0.50±0.03.

в том числе не получавшие БЛВ 6.9±0.2 34.5±2.3 2.4±0.1 78.9±2.0 8.2+0.8 ■14.1±!.3 20.1 ± 1-0 1.5±0.1

1.85 ±0.08 0.16±0.02 0.95±0.07 003±0.03

в том числе получавшие индометанин Г. 2^1 0.3 32.6±1.3 2.1 ±0.2 80.5± 1.2* 8.2±0.4 43.7±0.9*" 21.0±2.5 1.0±0.1

1.9±0,Г* 0.17±0.01 * 0.99±0.9!Г* о :о±о.о5

Здоровые добровольцы Б.9±0.2 33.9 ±1.3 2.0±0.| 73.9±2.2 Р.0±0.7 40.2± 1.4 20.9± 1.7 1.6±0.1

1.55±0.04 0.!8±0.02 0.84±0.03 0.50 ±0.03

п • 15

*.— отличия от уровня нормы достоверны (Г<0,05); ** — отличия от исходного уровня достоверны (Р-С 0.05); . **" — отличия от соответстпующого контроля достопор ни (Р<0.05).

- '-35 r

ДНК - лизатов этих клэток и,' в меньшей мере, нейтрофилов, которые нормализовались после завершения курса патогенетической тнрапни с использованием ттагагоксзна.

Тзблпца 4

СПОСОБНОСТЬ ЛШ5СЩСТ0В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ KF0E1 К РЕПЛРАЩЕ! ДНК Н СКОРОСТЬ щалочноа ДЕНАТУРАЦИИ ДНК ШТОВ ЛЕЙКОЦИТОЗ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ БРУЦаЛЛЕЗСУ ДО I! ПОСЛЕ КСЛ1ЛЕКСКСЙ ТКРАШ21 С ;1СГОЛЬ30ВЛНИШ ТИН0ГЕКС31А

Кочлатгеш мсле<Зо/\2нкых лиц

Здоровье доноры

Болышр хроническим

Opyije-UrPCG?!

- ДО Л&ЧЭНИЯ

- после .течения

Скорость цепочной денЬпурсции. ДНК (%)

лимфоцит I

____I

I

кеОг.рофин

+ i + 100,0 1,8 I 100,0-5,6 I_

I I I

+ * I +

79,2 - 4,1 I * 90,9 - 1,9

+ I + 105,7 - 4,2 I 83,4 - 4,1 _• 'I_

Пртгиечзпяо! -.? 0,С5

Таким образен, обнаружена эффективность ■па'.сгегссппз прз его :'.сплльзоЕа:пг.! в качестве иядуиокорректорэ з ::с!,ллзксэ средств патогенетической терапии бо.тьных xpcinnecicr.i бруцеллезом и простагландаа - наззвНгсЁгна тип дэйстнця этого пьптддэ за и^лунскслглэтентные хлэтяа, что позволяет сочетать ста с базисной противовоспалительной терапией. Оточена тшегэ способность этого нового сг.гнтеТ1ГЧ9ского гексапептяда

кглупотропного действия поЕнаать генетачесфп стабильность лгл£оцптов "In vivo" a "In vitro".

_ 35 _

• ✓

Таблица 5

ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ СЖЦИФИЧЕСКИХ -А, -М, -Е АНТИТЕЛ В ДИНАМИКЕ ВАКЦИНОТЕРАПИИ И ЛЕЧЕНИЯ ГЙЫОГРКСИНОМ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ БРУЦЕЛЛЕЗОМ

Группа I Число больных с увеличениел I Число больных с1 Число больных, больныхI титра антител после лечения I улёнъшениел I у которых титр I_;_ I титра антител I антител не

I I средний титр I I изленился

I % I_,_I , I

I 1бо леч. I после леч! 1 Г

I I I I I

Специфические JgG-a>^mmeлa

I + I I I I +

1 I 72,97-7,41 1:1000 I 1 :40000 I I 27,0 - 7,4

I I I I I

I + I I I + I +

II I 47,10-8,71 1:5120 I 1 :40000 I 11,8 - 5 ,6 I 44,1 - 8,6

I I I I I

Специфические JgA-aнmumeлa

* I + I I I . I +

I I 75,70-7,21 -1:40 I 1 -.1280 I I 24,3. - 7,2

I I I I ' I

I + I I I + I +

II I 47,10-8,71 1:32 I 1 :1000 I 8,8 - 4 ,9 I 44,1 - 8,6

I I I I I •

Специфические ¿¿Н- антитела

I + I I I I +

I I 81,10-6,51 1:40 I 1 :800 I I 18,9 - 6,5

I I I I I

I + I I I- + I +

II I 58,50-8,61 1:64 I 1 :1280 I 8,8 - 4 ,9 1 32,3 - 8,1

I ' I I I I

Специфические Ечхнтитела

I + I I I + I +

I I 83.80-6.11 1:20 I 1 :100 I 2,7 - 2 ,7 I 13,5 - 5,7

Т I I I I

I + I I I + I +

II I 35.30-8.31 1:8 I 1 :40 1 8,8 - 4 с» 1 55,9 - 8,6

1 I I I 1

Средний титр - средняя геометрического титра

I группа - больные, получавшие в комплексном лечении курс

вакцинотерапии (п=37 человек).

II группа - больные, получавшие в комплексном лечении курс

тимогексина (п=34 человека).

- .'37 -

После проведения терепии отмечается увеличение уровня специфических иммуноглобулинов как в I, так и ео 11-ой группах больных. Специфические JgG.-A.-M, -Е -антитела регистрировались в 100,100, 97,3-2,7, 94,6-3,8%% случаях соответственно -после вакцинотерапии и в 97,1-2,9, 88,2-5,6, 88,2-5,6 и 64,7-8,3%% - после терапии с использованием тимогексина.

Нами был проведен анализ результатов изменения уровня специфических иммуноглобулинов разных классов, с разделением больных на группы, у которых титр антител увеличился, уменьшился и не изменился после проведенной иммунокорригирукщей терапии. Данные этих исследований представлены в таб.5.

Внутривенная вакцинотерапия по Рудневу Г.П. (1953) стимулирует синтез специфических иммуноглобу.шнов всех классов. Увеличение титра специфических JgG, -А, -М, -Е антител произошло в 72,9; 75,7; 81,1 и 83,8%%- соответственнно. При этом отмечается резкое возрас.ание (в 5-40 раз) титров антител. Следует также отметить, что' в ряде случаев имело место отсутствие специфических иммуноглобулинов до лечения и появления их в высоких титрах после вакцинотерапии. Так, появление -А, --М, -Е-антител отмечали в 16,2-6,1,

29,7-7,6, 35,1-7,9'и 18,9-6,5%% случаев.

Таким образом, вакцинотерапия действует на синтез специфических иммуноглобулинов, стимулируя в большистве случаев продукцию всех классов с преобладанием образования JgG антител по типу повторного инфицирования. Это можно объяснить тем, что в организм больногсГ вводятся убитые бруцеллы,содержащие достатотн'о полный антигенный набор. »

Ранее было показано, что вакцинотерапия стимулирует

у

- 38 -

иммунологические реакции организма, влияет на показатели гуморального и клеточного иммунитета. После внутривенного введения вакцины отмечали увеличение в крош больных хроническим бруцеллезом уровня общих иммуноглобулинов классов С

о

и Е (Б.Н.Кичиева и соавт., 1984). • о

Динамика изменения уровня специфических иммуноглобулинов разных классов в ходе лечения тимогексином имела четко выраженную тенденцию к их увеличению. Из таблицы 5 видно, что использование тимогексина при комплексной терапии больных хроническим бруцеллезом привело к увеличению титров ОД и ОД в 47,11 случаев, ОД - в 58,5% и в меньшей степени - JgE у 35,3% больных. В этой группе отмечается менее интенсивное нарастание титра ' ¿еС-антител (в 8 раз) ло сравнению с вакцинотерапией (в 40 раз). В ряде случаев специфические иммуноглобулины не были выявлены ни-до, 'ни после лечения. Так, специфические ОД антитела отсутствовали у одного больного, ОД - у двух, ОД - у трех. Специфические ОД! не обнаружены до и после лечения у II больных (32,4-8,1%).

Таким образом, лечение тимогексином,также как к вакцинотерапия больных хроническим бруцеллезом, стимулирует синтез антител всех классов. Обращает на себя внимание менее выраженное повышение уровня специфических «ОД-знтител во 2-ой груше больных, что следует расценивать как благоприятный фактор, так как предполагается участие .ОД-антител в формировании гипёрчувствительности немедленного типа при бруцеллезной инфекции.

Учитывая, что повышение уровня иммуноглобулинов разных кляссов при лечении тимогексином происходит без дополни-

тельного антигенного раздражения, можно высказать предположение о преимуществе его использования по сравнению с вакцинотерапией. Бруцеллезная лечебная вакцина значительно повышает иммунологическую реактивность организма, что в ряде случаев приводит к усилению патологического процесса, обострению заболевания, развитию побочных явлений. Использование тимогексина как иммуномодулятора имеет ряд преимуществ перед вакцинотерапией, основным из которых является индукция синтеза специфических антител без дополнительного антигенного раздражения, вызывающего усиление иммунопатологических механизмов патогенеза бруцеллеза у людей.

- 40 -ВЫВОДЫ

1. Клиническое течение бруцеллеза у лиц, проживающих в эндемичных районах, сопровождается большей манифестацией признаков общей интоксикации, очаговых поражений с отклоне-

I ,

ниями параметров функционального состояния внутренних органов ^нервной системы и локомоторного аппарата, а также выраженной наклонностью к формированию хронических форм болезни,

2. Сравнение генетических параметров распределения НЬА-антигенов I класса в этнографических группах Дагестана обнаружило различия в частоте отдельных антигенов гистосов-месгимости и гаплотипов. При этом у лиц дагестанских национальностей (аварцев, кумыков,, рутульцев), проживающих в эндемичных по бруцеллезу районах республики, не отмечено достоверной ассоциации НЬА-антигенов А-, В- и С- локусов' и предрасположенности к этому заболеванию. НЬА-маркером• предрасположенности к формированию хронических форм бруцеллеза являются антигены 2-го класса- ДЯЗ и ДД5,которые встречаются в 37,4% у больных бруцеллезом по сравнению с 11,8% в контроле (р<0,01; 0Р=ЗД6). Генетические маркеры из НЪА-антигенов Дй-локуса, .свидетельствующие о предрасположенности к манифестным формам хроническиого бруцеллеза, могут различаться в разных популяциях.'

3. У больных хроническим бруцеллезом отмечается значительное угнетение основных показателей функциональной активности нейтрофилов периферической крови, в основном их адгезивной способности и кислородззЕисимой системы бактери-цидности, что может явиться одним из механизмов незавершенного фагоцитоза при данной патологии. Оценка активности

" 41 *

основных ферментов бактерицидностя не выявила достоверного отличия от соответствующих показателей у донорской группы.

4. Использование в комплексе терапевтических мероприятий при хронических формах бруцеллеза нового синтетического ре-гуляторного пептида иммунотропного действия - тимогексина вызывает восстановление нарушенных показателей функциональной активности нейтрофилов периферической крови больных.

5. У больных хроническим бруцеллезом отмечается снижение в кроЕИ абсолютного количества В-клеток (СБ20 - лимфоцитов), абсолютного и относительного количества Т-хелперов (СБ4 -ликфэцитов), а также существенное снигание иммунорегулятор-ного индекса.

6. При су б- и декомпенсации хронического бруцеллеза у людей обнаружено снияение генетической стабильности лимфоцитов, а именно - лабилизация структуры ДНК лимфоцитов и снижение их способности к репарации ДНК. .

7. Введение й схему комплексной патогенетической-терапии больных хроническим бруцеллезом тимогексина, обладающего простагландин-независимым типом действия,нормализует показатели . клеточного иммунитета и генетической стабильности

• *

лимфоцитов периферической крови.

8. Внутривенная вакцинотерапия больных хроническим бруцеллезом стимулирует синтез иммуноглобулинов и при этом отмечается резкое возрастание титра специфических антител ЛеС, ¿&А, <101, Jg£ классов. Тимогексин также стимулирует синтез специфических антител, но при этом не отмечается нарастания титров реагиновых антителС(Л£Е-класса), что подчеркивает сравнительные преимущества иммунокорригирующей тераш-л этим препаратом при хроническом бруцеллезе у людей.

.42 _

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты изучения состояния неспец. ¡фической резистентности, клеточного и гуморального иммунитета обосновывают

в

необходимость комплексного исследования иммунного статуса у больных' бруцеллезом. -

НЬА-типирование по антигенам I и 2 клгссов позволяет идентифицировать генетические маркеры предрасположенности к хроническому течению бруцеллезной инфекции и определять лиц, относящихся к группе риска, что значительно расширяет возможности профилактики и снижает социально-экономические потери при этом заболевании.

Использование синтетического регуляторного пептида им-мунотропного ■ и простагландин-независимого типа действия -тимогексина фи комплексной патогенетической терапии больных различными формам хронического бруцеллеза рекомендуется как метод иммунореабилитации..

Применение тимогексина показано при суб- и декомпенсациях хронического бруцеллеза, сопровождающихся снижением функциональной активности нейтрофилов периферической крови, дефицитов В-лигафоцитов и Т-хелперов, а также 'снижением иммунорегуляторного индекса.

СПИСОК НАУЧГЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние гуморального тшунитета у больных хронически»! бруцеллезом. /Кичиева Б.К., Сулейманов А.К.// Материал!! науч. конф. Дагмединститута. -. Махачкала, 1982. - с.39.

2. Иццунспатология и иммунотерапия при хронической бруцеллезе. /А.К.Сулейманов, Е.А.Арбулиева, Б.Н.Кичиева, Н.Б.Мусзева//

Актуальные вопросы иммунологии и иммунопатологии в медицина и курортолог™. Тез. докл. -Пятигорск, 1987. - с.62-63.

3. Циркулирующие иммунные комплексы при бруцеллезе. /Арбулиевз Е.А., Кичиева Б.Н., Сулейманов А.К.// Матер. 50 юбилейной конф. кол. уч. и специалистов*. -Махачкала, 1989. - с. .

4. К -вопросу о терапевтической эффективности санаторно-курортных .факторов в комплексней лечения больных хроническим бруцеллезом в условиях Дагестанской АССР. /Ы-Р.Х.Аминов, Е.А.Арбулиева, Н.Б.Иусаева,

А.К.Сулейманов// • '

Тез. докл. Респ. научно-практ. конф. по курортологии и физиотерапии. - Махачкала, 1988. - о.26-28.

_ 44 _

Показатели гуморального гииунитета у больных хроническим бруцеллезом в зависимости от клинической формы, тяжести и длительности болезни. /Сулейманов А.К., Кичиева Б.Н., Арбулиева Е.А.//

III Всероссийский^съезд инфекционистов. -Смоленск, 1339. '- с'.

i

Использование юшунофериентного анализа для выявления бруцеллезных антител разных классов. /Желудков М.М., Павлова И.П., Уынова Н.С., Сулейманов А.К. и др.// Тез. докл. Все сою. конф. "Акт. вопр. профилактики бруцеллеза и орг.мед.помощи больным". -Новосибирск, 1939. - сЛ07-1 СВ.

7. Спац^фзческпе хшуувоглобулшы разных классов при . бруцеллеза у лздей. /Еелудков Ы.М., Чернышева П.И.,. Павлова И.П., Сулейманов А.К. и др.//

Е. "Терапевт, арх." - й II, 1991. - с.42-46.

8. Сенатсрно-курортше факторы Дагестана е е-эдпцинспоЗ реабилитации больных хроннчесгаш бруцеллезов в иивотноводстве. /Сулейманов А.К.//

10-я Северо-Кавказская научно-практическая конф. "Здоровье населения - окрукащая среда". -Ростов н/Д., 1991. -.с.

9. Црофшшктака профессиональной заболеваемости бруцеллезов среди животноводов ДАССР. /Сулейманов А.К.//

10-я Северо-Кавказская научно-практическая конф. "Здоровье населения - окружавдая среда". -Ростов н/Д., 1991. - с.

6.

10.Частота распределения ПЬА-антигенов в различных

этнических группах Дагестана. /Сулейманов А.К., Набокова Н.Ю., Абакарова Г.Г., Османов И.м.-Т.// Тез. докл. зон. научно-практич. конф. "Здоровье человека и экологические проблемы"'. - Киров, -1991. - с.25-26.

11.Показатели клеточного п>гуморального шлцунитета прл хроническом бруцеллезе у лицеЛ. /Сулейманов А.К., Желудков М.М., Кичиева В.Н., Арбулиева ЕЛ.//

Тез. докл. зон. научно-практич. конф. "Здоровье человека и экологические проблемы". - Киров, 1991. - сЛ60-161.

12. Лейкоцит арные антигены крови у гзггелей г.К!оскец я Дагестана. /Османов И.М., Тананов А.Т., СулеШлаков А.К.// Сб. науч. тр. молод, уч. и спец. по медицине. -Махачкала, 1991. - с.61-62.

13.Частота распределения HLA-антигенов 1-го аласса в

различных этнических группах Дагестана. /Сулейманов А.К., Набокова H.D., Абакарова Г.Г., Османов U.M.// Тез.докл.когаф.молод.учен.'и спец.Дагестана ш медицине. -Махачкала^ 1991. - с.79-80.

14.Влияние сайаторно-курортных факторов Дагестана на шшунологнческуэ реактивность организма больных различила формами хронического бруцеллеза. /Сулейманов А.К., Желудков М.М., Кичиева Б.Н.// Тех. докл. респ. науч.-Оракт. конф. по курортологии и физиотерапии. - Махачкала, 1991. - с.8-10.

15.Сеиейный анализ частоты гаплотипов НЬА-систеш у больных хроническим бруцеллезом. /Сулейманов А,К.//

Материалы науч.конф. "Профилактическая медицина.Состояние

и перспективы". - Л., 1991. - с.48-49. » »

16.Популяционное распределение антигенов НЬА в основных этнических группах Дагестанской АССР. /Сулейманов А.К., Набокова Н.Ю., Абакаровэ Г.Г., Османов И.М-Т.// Ызтериалы науч.конф. "Профилактическая медицина.Состояние и перспективы".'- Л., 1991. - с.115. .

17.Определение уровня Р-белков в сыворотке при бруцеллезной инфекции. /Сулейманов А.К., Желудков М.М., Бартова Л.М., « Магомедова Д.А.// . .

Тез.докл.Всесоюз.симп."Новые методы прогноза патол.'проц"-г.Курск, 1991. - с.

18.Актуальные вопросы лабораторной диагностики бруцеллеза. /Желудков М.М., Сулейманов А.К., Мзгомйдоез Д.А.//

Тез. докл. науч. конф. "Совр. аспекты проф. зооноз.инф." Ставрополь, 1991. - с.

19.Тииогексин - новый лекарственный препарат, содержащий синтетический пептид, и клинико-юшунологяческие аспекты его применения при инфекционой патологии.

/Лебедев В.В., Покровский В.И., Писарев В.М., Сулейманов А.К. и др.//

Первый Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - Москва, 1992. - сЛОЗ.

ж ■

20.Динэшкз показателей метаболической активности нейтрофп-лов периферической крови больных хроническим бруцеллезом при лечении тимогексинои, /Сулейманов А.К., Лебедев В.В., Ещук Н.Д., Никул1Ш В.Н. и др.//

Тезисы докл. 1-го съеза иммунологов России. -Новосибирск, 1392. - с.463-464.

21.Показатели функциональной активности нейтрофнлов периферической крови у больных хроническим бруцеллезом. /Сулейманов А.К., Ещук Н.Д..Никулин В.Н..Кузнецов В.Ф.// Тезисы докл. 1-го съеза иммунологов России. -Новосибирск, 1992. - с.464-465.

22.Tyirohexin In imiunore habilitation in patienta with chronic brucella infection,

/Pokrovaky V.l., SuleymanoY A.K., Lebedev V.V., Klsenko O.A. e.a.//

• t

Abstracts 1st International Conference on Immunoreabili-tation. - Sochi, Dagomya, July 25, 1992. -.P.-118.

23.Сравнительная клинико-имиунологическая характеристика

»

бруцеллеза. у ладей, проживающих в эндемичных очагах. /Сулейманов А.К., Желудков U.U.//

Съезд врачей-инфекционистов в г.Суздале (сентябрь 1992г) Т.Н. - Москва-Киров, 1992. - с.222-223.

24.Специфические иммуноглобулины С, А, И, Е при бруцеллезе у ладей. /М.Ы.Желудков, ИЛ.Павлова, А.К.Сулейманов, Н.Н.Полыцикова и др.//

i

Съезд врачей-инфекционистов в г.Суздале (сентябрь 1992г) Т.Н. - Ыосква-Киров, 1992. - с.224-226.

- , 48-

25.НЬА-антигены I класса при хроническом бруцеллезе у людей, протива ищи в эндемичном регионе. /Сулейманов А.К.// Съезд врачей-инфекционистов в г.Суздале (сентябрь Г9Э2г) Т.Н. - Москва-Киров, 1992. - с.226-229.

26.Значение Р-белков в оценке эффективности проводимой терапии в прогнозе течения бруцеллезной инфекции. /Желудков М.М., Сулейманов А.К., Магомедова Д.А.// Съезд Ерачей-шфекционистов в г.Суздале (сентябрь 1992г) Т.Н. - Москва-Киров, 1992. - с.237-239.

27.Новый лекарственный препарат, содерхащий синтетический регуляторный пептид, н его клинико-ишунологическая эффективность при лечении вирусных. и бактериальных инфекций.

/Лебедев В.В., Покровский В.К., Писарев В.Ы. и др.//' Международный симпозиум по аллергологии и клинической иммунологии. - Алма-Ата, 1992. с.

28.Показатели гуморального иммунитета при хроническое

I *

бруцеллезе.

/А.К.Сулейманов, М.Ы.Х*лудков,Ы.И.Черйыш^ьа,Б.Н.Кичиера// Сборник научных тр. "Патогенез, иммунология, клжжа и диагностика инфекционных болезней". -Москва, 1992. - с.77-81.