Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клиническое изучение патогенеза и оптимизация фармакотерапии первичной дисменореи

На правах рукописи

Галачиева Залина Маратовна

КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПАТОГЕНЕЗА И ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОЙ ДИСМЕНОРЕИ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

003161*750

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Старая Купавна 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

• доктор медицинских наук Л 3 Болиева

Официальные оппоненты.

- доктор медицинских наук, профессор Березовская И В

- доктор медицинских наук, профессор Козлов И Г

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Росздрава

Защита диссертации состоится «14» ноября 2007 г в 1300 на заседании Диссертационного совета Д 217 004 01 во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ по адресу 142450, Московская область, Старая Купавна, ул Кирова, 23

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ БАВ

Автореферат разослан «_»_200 г

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Корольченко

J

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Первичная дисменорея - тяжелая патология женского организма, этиология и патогенез которой до конца неясны, а имеющиеся в настоящее время методы лечения недостаточно эффективны По данным разных авторов от 30% до 92% женщин репродуктивного возраста страдают менструальными болями, причем примерно у 10% из них боли настолько интенсивны, что приводят ежемесячно к потере трудоспособности сроком на 1-5 дней (Аветисова ЛР , 1990; Говорухина Е M, 1982; Прилепская В H и соавт, 2001; Сметник В П и соавт, 2001, Alonso С и соавт, 2001, Andersch В и соавт, 1982, Вашкапш С , 2000; Barnard К и соавт, 2003; Beausang С С и соавт, 2000, Braunstein J В и соавт., 2003, Cote I и соавт, 2002, Harel Z, 2002, Slap G.B , 2003)

Большинство исследователей связывают возникновение первичной дисменореи с высоким уровнем ГОТ2а и ПГЕ2 и/или нарушением соотношения nrF2o/nrE2 Накопившиеся простагландины F2a и Е2 вызывают нарушение синхронизации и усиление сократительной деятельности матки, что сопровождается спазмом сосудов и локальной ишемией Нарушение гемодинамики малого таза способствует гипоксии клеток, накоплению альгогенных веществ (кининов, ионов калия и кальция, лейкотриенов, и др ), раздражению нервных окончаний и возникновению боли (Сметник В П и соавт, 2001) Ежемесячно повторяющийся болевой синдром, учитывая выраженность боли и сопутствующие ей вегето-эмоциональные расстройства, позволяет рассматривать дисменорею как эмоционально-болевой стресс, при котором нарушается равновесие процессов ПОЛ и АОЗ (Меерсон ФЗ, 1981; Лузина НЛ, 1988, Петрович ЮА и соавт, 1986, Эгамбердиева ЛД, 1998) Следует особо подчеркнуть, что тяжесть дисменореи обусловлена не только выраженностью самой боли, но и особенностями реагирования вегетативной нервной системы и уровнем эмоционального восприятия, однако роль этих факторов до конца не изучена

Основными средствами терапии первичной дисменореи в настоящее время являются чистые гестагены, комбинированные оральные контрацептивы, нестероидные противовоспалительные препараты - неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ), витамин Е Однако эффективность лечения этими средствами, по данным большинства авторов, не превышает 50-70%, носит временный характер и сопровождается высокой частотой развития нежелательных реакций Кроме того, достаточно большой процент больных отказывается принимать указанные средства и занимается самолечением Все это определяет необходимость изыскания новых эффективных, безопасных и экономически приемлемых методов лечения первичной дисменореи (Говорухина A M , 1982, Лебедев В П, 2006, Лузина Н.Л, 1988, Насонов Е Л , 2000, Пшеничникова ТЯ , 1991).

\

Цель исследования

Оптимизация фармакотерапии первичной дисменореи на основании изучения роли нарушений баланса половых гормонов и простагландинов, процессов перекисного окисления липидов-антиоксидантной защиты, реагирования вегетативной нервной системы в патогенезе заболевания и клинико-экономического анализа применения комплексных гомеопатических препаратов в терапии данной патологии.

Задачи исследования

1 Изучить характер нарушений баланса гормонов, регулирующих функции половых органов (ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона), и простагландинов, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, особенностей реагирования вегетативной нервной системы у больных первичной дисменореей

2 Провести клинико-экономический анализ применения нестероидных противовоспалительных препаратов - неселективных ингибиторов ЦОГ и селективных ингибиторов ЦОГ-2 и гомеопатического препарата Спаскупрель для купирования болевого синдрома при первичной дисменорее

3 Изучить клиническую эффективность и провести анализ изменений исследуемых параметров гормонально-метаболического статуса больных с первичной дисменореей при проведении профилактической терапии с использованием антиоксидантов и комплексных гомеопатических препаратов в сравнении со стандартной терапией.

4 Провести фармакоэкономический анализ предложенного метода профилактической терапии первичной дисменореи с использованием антиоксидантов и комплексных гомеопатических препаратов в сравнении со стандартной терапией

5 На основании полученных данных разработать клинические рекомендации по оптимизации терапии первичной дисменореи

Научная новизна

В работе впервые исследована зависимость между нарушениями баланса половых гормонов и простагландинов, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, состояния вегетативной нервной системы и адаптационных реакций организма и степенью тяжести первичной дисменореи

На основании данных, полученных при изучении указанных параметров гормонально-метаболического и вегетативного статуса, предложен новый метод лечения первичной дисменореи и изучена его клиническая эффективность и безопасность Впервые исследованы некоторые аспекты

механизма действия селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 и комплексных гомеопатических препаратов при первичной дисменорее

Впервые проведен фармакоэкономический анализ разных видов терапии первичной дисменореи и показано, что терапия с использованием селективных ингибиторов ЦОГ-2, антиоксидантов и комплексных гомеопатических препаратов является наиболее клинически и экономически целесообразной

Практическая значимость

Работа выполнена в рамках комплексной НИР «Применение комплексных гомеопатических препаратов в восстановительной терапии заболеваний внутренних органов», выполняемой на кафедрах фармакологии с клинической фармакологией СОГМА и медицинской реабилитации и физических методов лечения ФПДО СОГМА

На основании проведенных исследований получены новые данные о патогенезе первичной дисменореи. Разработаны и реализованы программы лечения больных с первичной дисменореей с использованием комплексных гомеопатических препаратов, что позволило повысить эффективность и безопасность терапии указанной патологии Обоснована экономическая целесообразность использования нового метода лечения в сравнении со стандартной терапией

По результатам исследования составлено информационное письмо и методические рекомендации «Оптимизация фармакотерапии первичной дисменореи».

Результаты исследования внедрены в практику работы Республиканского центра планирования семьи и репродукции, женской консультации родильного дома №2 г Владикавказа, гинекологического отделения ВМУЗ поликлиники №1 г Владикавказа, используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, акушерства и гинекологии СОГМА, медицинской реабилитации и физических методов лечения ФПДО СОГМА

Основные положения, выносимые на защиту

1 Первичная дисменорея сопровождается абсолютной или относительной гиперэстрогенией, повышением продукции простагландинов Ег и Р2а в секреторную фазу менструального цикла и в первый день менструации, повышением интенсивности процессов перекисного окисления липидов при неадекватном функционировании антиоксидантной защиты; дисбалансом вегетативной нервной системы с преобладанием парасимпатического типа реагирования

2 Препаратами выбора для купирования болевого синдрома при первичной дисменорее с учетом эффективности, безопасности и фармакоэкономических характеристик следует считать селективный

ингибитор ЦОГ-2 нимесулид (Найз) и комплексный гомеопатический препарат Спаскупрель 3 С учетом клинической эффективности, безопасности и результатов фармакоэкономического анализа в качестве предпочтительной профилактической терапии первичной дисменореи у девушек рекомендуется лечение с использованием комплексных гомеопатических препаратов Спаскупрель, Гормель СН и Гинекохель и витаминного комплекса Каскатол Публикации и апробация работы

Материалы диссертации доложены на 4-й, 5-й и 6-й конференциях молодых ученых СОГМА (Владикавказ, 2005, 2006, 2007), II научной конференции «Приоритетные направления науки, технологий и техники» (Египет, 2006), III Всероссийском конгрессе «Практикующий врач» (Сочи, 2007)

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ. Работа апробирована на расширенном заседании кафедры фармакологии с клинической фармакологией ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Росздрава

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, иллюстрирована 15 рисунками, содержит 15 таблиц Работа состоит из введения, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 90 отечественных и 128 зарубежных источника литературы

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика больных и методы обследования

В соответствии с поставленными задачами было обследовано 130 девушек в возрасте 16-23 лет (средний возраст 18,40±0,18 года) с первичной дисменореей Работа проводилась на базе женской консультации родильного дома № 2 г Владикавказа и Республиканского центра планирования семьи и репродукции PCO-Алания в период с 2004 г по 2006 г В процессе выполнения работы использовались-

клинические методы исследования (клиническое обследование, гинекологический осмотр, динамическое наблюдение тестов функциональной диагностики),

- инструментальные методы (ультразвуковое исследование внутренних половых органов, ультразвуковое исследование внутренних органов, электрокардиография)

- лабораторные методы (клинический анализ крови и мочи, биохимия крови; определение содержания гормонов в сыворотке крови, исследование состояния системы перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита, определение уровня простагландинов в сыворотке крови),

- анкетный метод диагностики состояния нервно-психической сферы и вегетативной нервной системы

Диагноз первичной дисменореи ставился на основании жалоб, анамнеза, клинического обследования, ультразвукового сканирования гениталий УЗИ проводилось в 1 и во 2 фазы цикла на аппарате «Logiq 100» трансабдоминальным доступом конвексным датчиком с частотой сканирования 6,5МГц, 114град

Характеристику степени тяжести болевого синдрома проводили по визуальной аналоговой шкале (VAS) и 4-х балльной шкале (шкала оценки дисменореи) (Стандартные принципы , 2004) Дисменорею оценивали как тяжелую при выраженности боли 2,5-3 балла, средней тяжести - 2-2,5 баллов, легкую - менее 2 баллов Для дифференциальной диагностики первичной дисменореи, кроме исключения органической патологии внутренних половых органов при эхографическом исследовании, использовали пробу с нимесулидом по Е В. Уваровой и соавт., (2004)

Эндокринная функция яичников у больных изучалась с помощью теста базальной термометрии в течение трех менструальных циклов

Особенности вегетативного тонуса ЦНС уточняли при заполнении карты симптомов «вегетативного календаря». На основании подсчета симптомов устанавливался диагноз «Нормотония» (эйтония), «Ваготония» или «Симпатикотония» (Стандартные принципы .. , 2004)

Методика САН (самочувствие, активность, настроение) для выявления самооценки испытуемых на момент обследования заключалась в ответе-выборе одного из двух противоположных состояний и характеристики его выраженности в баллах При обработке теста паре присваивалось соответствующее значение в зависимости от направленности выбора

Определение уровня гормонов в сыворотке крови

Количественное определение уровня гормонов в сыворотке крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа в Республиканском центре планирования семьи г Владикавказа РСО-А Определение уровня прогестерона, эстрадиола и тестостерона проводилось с использованием реактивов «DRG International, Inc », определение уровня ФСГ, ЛГ, пролактина - реактивами «Monobmd»

Исследования проводились всем пациенткам до и после лечения

Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты

Содержание малонового диальдегида в сыворотке крови определяли спектрофотометрически в тесте с тиобарбитуровой кислотой с образованием триметинового комплекса с максимумом поглощения при 532 нм (Ушкалова ВН и соавт, 1993)

Активность фермента супероксиддисмутазы в эритроцитах определяли спектрофотометрически при 560 нм по степени торможения скорости реакции восстановления нитросинего тетразолия в системе ксантин-ксантиноксидаза (Beachamp С , Fndovich J , 1971)

Метод определения каталазы основан на определении скорости утилизации перекиси водорода в реакционной смеси, в которую вносится биологический материал, содержащий фермент Об интенсивности утилизации перекиси водорода судят по скорости снижения экстинции при длине волны 260 нм (Bweers R И соавт, 1952)

Определение молекул средней и низкой массы эритроцитов и плазмы проводили в УФ области спектра (в интервале от 234 до 310 нм с шагом длины волны 4 нм) с последующим расчетом площади фигуры, ограниченной полученной кривой (Оболенский С В и соавт, 1991)

Определение концентрации бета-каротина проводили на жидкостном хроматографе «Spectra physics-8000». Условия хроматографии режим изократический, состав подвижной фазы - 85% ацетонитрил изопропанол (93,5 6,5), скорость потока 2 мл/мин, использовали колонку 3x250 мм, заполненную Separes С с диаметром частиц 5 мкм Для идентификации бета-каротина использовали стандартный раствор в хлороформе, количественное определение проводили по калибровочному графику

Определение содержания простагландиное в сыворотке крови

Для определения уровня простагландинов осуществляли забор крови из локтевой вены утром натощак в 1, 5 и 21-23 дни менструального цикла Уровни простагландинов Е2 и F2o определяли методом иммуноферментного анализа с использованием специальных диагностических наборов производства «Biotrak, Amper & Amersham», Великобритания

Характеристика больных

Основной жалобой пациенток были боли внизу живота и пояснично-крестцовой области Длительность болевого синдрома варьировала от 6-10 ч у 62 (47,6%) больных, до 2-3 суток у 68 (52,3%) Индекс боли по визуальной аналоговой шкале VAS составил в среднем 76,7±2,1 У 92 (70,8%) диагностирована дисменорея средней степени тяжести, у 38 (29,2%) - тяжелая Более 80% девушек самостоятельно использовали для купирования боли метамизол натрия (анальгин) или комбинированные метамизолсодержащие средства (баралгин, спазган и др )

При гинекологическом осмотре и ультразвуковом исследовании органов малого таза органической патологии как причины дисменореи не выявлено,

На момент включения в исследования у 92 (70,8%) пациенток имелась сопутствующая экстрагенитальная патология заболевания ЛОР-органов - 20

(15,4%), заболевания желудочно-кишечного тракта 56 (43%), в том числе хронический гастрит 44 (33,9%), хронический холецистит - 12 (9,2%), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки 9 (6,9%), заболевания почек и мочевыводящих путей — 10 (7,7%) Аллергические реакции на лекарства отмечались у 17 человек (13,1%), в том числе на НПВП у 4 (3,1%)

Анализ менструальной функции показал, что возраст к моменту наступления менархе колебался от 11 до 16 лет, в среднем составив 13,5±1,2 года При оценке функции яичников до лечения двухфазный менструальный цикл был у 95 (73,1%) девушек, однофазный у 9 (6,9%), недостаточность 2 фазы у 26 (20%) Примерно у половины девушек (47,6%) наблюдались нарушения менструальной функции, проявлявшиеся нерегулярными менструациями

II.2 Методы лечения

Исследование эффективности и безопасности НПВП и гомеопатического препарата Спаскупрель при первичной дисменорее

1 Дизайн исследования Открытое, контролируемое

2 Цель исследования Провести сравнительный клинико-экономический анализ эффективности и безопасности применения неселективных и селективных ингибиторов циклооксигеназы и гомеопатического препарата Спаскупрель для купирования болевого синдрома при первичной дисменорее

3 Характеристика препаратов

- Диклофенака калиевая соль (Раптен-рапид, Hemofarm, Югославия), драже по 50 мг №10;

- Ибупрофен (Ибупрофен, Hemofarm, Югославия), таблетки по 400 мг №30,

- Нимесулид (Найз, Dr Reddy Labor, Индия), таблетки по 100 мг №20,

- Мелоксикам (Мовалис, Boermger Ingelheim, Австрия), таблетки по 15 мг №20

- Целекоксиб (Целебрекс, Pfizer, США), капсулы по 200 мг №10,

- Спаскупрель (Heel, Германия), таблетки по 0,3 №50

4 Длительность исследования С1 по 3 день менструального цикла

5 Основные критерии эффективности Степень снижения интенсивности болевого синдрома по шкале VAS и 4-х балльной шкале оценки дисменореи после однократного приема препарата Быстрота наступления и длительность обезболивающего действия Количество доз препарата, принятых в течение менструации

6 Характеристика больных

6 1. Критерии включения больных в исследование

Основной диагноз - первичная дисменорея Отсутствие сопутствующих заболеваний внутренних половых органов, обострения хронических соматических заболеваний, отсутствие в анамнезе аллергических реакций на исследуемые лекарственные средства, нормальные показатели рутинных лабораторных анализов, отрицательный тест на беременность Согласие на участие в исследовании 6 2 Критерии исключения

Наличие в анамнезе ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки (для пациентов, принимавших в ходе исследования НПВП), прием лекарственных средств, которые могли бы затруднять оценку эффективности терапии.

6 3 Характеристика групп пациентов

Сформировано 6 групп больных Больные, получавшие НПВП, распределены по группам случайным образом Группа 1 (22 пациентки) -прием препарата раптен-рапид по 50 мг 2 раза в день. Группа 2 (22 пациентки) - прием ибупрофена по 400 мг 2 раза в день. Группа 3 (24 пациентки) - прием нимесулида по 100 мг 2 раза в день Группа 4 (24 пациентки) - прием мелоксикама по 7,5 мг 2 раза в день Группа 5 (25 пациенток) - прием целекоксиба по 200 мг 2 раза в день Группа 6 (13 пациенток) - прием препарата Спаскупрель по 1 табл под язык 3 раза в день Прием препаратов с 1-го дня менструального цикла в течение трех дней

7 Выполнение исследования

7 1 До начала приема препаратов оценить выраженность болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале Далее оценивать динамику интенсивности боли через 30, 60, 90, 120 мин, затем каждые 4 часа. Зафиксировать количество доз препарата, принятого в течение 1 и последующих дней менструации 7 2 Лечение прекращается при возникновении серьезных побочных эффектов, требующих отмены препарата, отказе пациента от лечения, ситуациях, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на состояние больного Оценка боли по шкале оценки дисменореи и по шкале VAS проводилась до начала терапии (0 ч) и в дальнейшем в различные точки времени- 0,5; 1; 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 ч после приема начальной дозы препарата Эффективность препарата оценивали по 4-балльной шкале, по которой 0 баллам соответствовало отсутствие эффекта, 1 - незначительное уменьшение боли (на 25%), 2 -умеренное уменьшение боли (на 50%), 3 - выраженное уменьшение боли (на 75%) и 4 - полное отсутствие боли (100% эффективность) Помимо этого, пациентки отмечали время приема дополнительной дозы лекарства (при необходимости) В течение всего периода исследования проводили мониторинг побочных эффектов

Исследование клинической эффективности профилактической фармакотерапии при первичной дисменорее.

1 Дизайн исследования Открытое, рандомизированное, контролируемое (сравнение с группой больных, получавшей стандартную терапию)

2 Цель исследования Провести сравнительный клинико-экономический анализ стандартной терапии первичной дисменореи и терапии с использованием комплексных гомеопатических препаратов Спаскупрель, Гормель СН, Гинекохель, у больных первичной дисменореей разной степени тяжести и разработать схемы лечения заболевания в зависимости от степени тяжести патологического процесса, сопутствующей патологии, противопоказаний и стоимости лечения

3 Характеристика препаратов и режим дозирования

- Нимесулид (Найз, Dr Reddy Labor, Индия), таблетки по 100 мг №20; по 1 таблетке 2 раза в день за 3 дня до предстоящей менструации и, по необходимости, в течение 1-3 дней менструации

- Витамин Е (Россия), капсулы по 100 ME №10; по 200 ME 2 раза в день с 18 по 3 день менструального цикла

- Магне В6 (Sanofi-Aventis, Франция), таблетки №50, по 1 таблетке 3 раза в день в течение 3 месяцев.

- Ноотропил (UCB, ), капсулы по 400 мг №60, по 1 капсуле 2 раза в день в течение месяца.

- Дюфастон (Solvay Pharma, Германия), таблетки по 10 мг №20; по 10 мг 2 раза в день с 16 по 25 дни менструального цикла

- Логест (Shermd Ag, Германия), таблетки №21, по 21-дневной схеме с 7-дневным перерывом

- Каскатол (ЭДАС, Россия), драже №100, витаминный комплекс, содержащий в 1 драже бета-каротина 2,5 мг, аскорбиновой кислоты 25 мг, альфа-токоферола 12,5 мг, по 1 драже 3 раза в день

- Гормель СН (Heel, Германия) - флаконы по 30 мл, по 10 капель 3 раза в день с 5 по 21 день менструального цикла;

- Спаскупрель (Heel, Германия) - таблетки по 0,3 №50, по 1 табл 3 раза в день до еды под язык, начиная за 3 дня до менструации и, по необходимости, в течение 1 -3 дней,

- Гинекохель (Heel, Германия) - флаконы по 30 мл, по 10 капель 3 раза в день с 5 по 21 день цикла

4. Длительность исследования Прием препаратов в течение трех менструальных циклов, затем наблюдение в течение как минимум 3 циклов

5 Основные критерии эффективности Степень снижения интенсивности болевого синдрома по 4-х балльной шкале в первый и последующие дни менструации при использовании разных методов лечения Необходимость дополнительного приема анальгетиков в 1-й день менструации Динамика показателей интенсивности боли и гормонально-метаболического статуса в течение трех менструальных циклов

6 Характеристика больных

6 1 Критерии включения больных в исследование Основной диагноз -первичная дисменорея Отсутствие сопутствующих заболеваний внутренних половых органов, обострения хронических соматических заболеваний, отсутствие в анамнезе аллергических реакций на медикаменты, нормальные показатели рутинных лабораторных анализов, отрицательный тест на беременность Согласие на участие в исследовании

6 2 Критерии исключения Наличие в анамнезе ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, прием лекарственных средств, которые могли бы затруднять оценку эффективности терапии, прием анальгетиков в течение предшествующего исследованию менструального цикла

6 3 Характеристика групп пациентов

Распределение пациентов по группам в зависимости от степени тяжести дисменореи и метода лечения приводится в таблице 1 7 Выполнение исследования

11 До начала приема препаратов оценивали выраженность болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале, уровень половых гормонов и ПГ в сыворотке крови, состояние системы ПОЛ-АОЗ Далее оценивали динамику интенсивности боли, показателей гормонально-метаболического статуса в течение трех последовательных менструальных циклов, проводили мониторинг побочных эффектов Клинико-экономический анализ стоимости лечения проводили по результатам трех последовательных менструальных циклов

7 2 Лечение прекращается при возникновении серьезных побочных

эффектов, требующих отмены препарата, отказе пациента от лечения, ситуациях, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на состояние больного

Таблица 1

Распределение больных с первичной дисменореей по группам в зависимости от степени тяжести и метода лечения_

Группа, Группа 1, Группа 2, Группа 3, Группа 4,

воздействие средней средней тяжелая, тяжелая,

тяжести, тяжести, стандартная комплексная

стандартная комплексная терапия, терапия,

терапия, п=41 терапия, п=40 п=18 п=18

Найз + +

Витамин Е + +

Каскатол + +

Дюфастон +

Логест +

Магне Вб + +

Ноотропил + +

Гормель СН + +

Спаскупрель + +

Гинекохель + +

11.3 Фармакоэкономический анализ.

Фармакоэкономический анализ лечения проводился методом «стоимость-эффективность» (Прикладная фармакоэкономика, 2005) Цены на лекарственные препараты соответствовали средневзвешенным оптовым ценам на рынке Владикавказа в 2005-2006 гг, согласно прайс-листам основных дистрибьюторов В исследовании учитывались только прямые затраты, включавшие, в данном случае, стоимость лекарства Дополнительных затрат на введение препаратов не требовалось Затраты на курсовое лечение

сравниваемыми препаратами рассчитывались следующим образом количество доз на курс лечения х стоимость одной дозы

Соотношение «стоимость - эффективность» рассчитывали по формуле CEA=(DC-IC)/Ef,

при этом (DC-IC) в данном случае соответствует стоимости лечения препаратом.

II.5 Статистический анализ.

Полученные данные подвергали статистической обработке с использованием принятых в медико-биологических исследованиях методах статистического анализа (Гланц С, 1999) при помощи статистического программного пакета BIOSTAT 3 03, Statistica 6 0 на IBM-PC

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности гормонально-метаболического и вегетативного статуса больных с первичной дисменореей

Согласно полученным данным у 18 (13,8%) девушек гормональный статус характеризовался повышенным уровнем эстрадиола в периферической крови при нормальном содержании прогестерона, у 42 (32,3%) отмечалось нормальное содержание и эстрадиола, и прогестерона, у 70 (53,9%) девушек выявлено пониженное содержание прогестерона на фоне нормального уровня эстрадиола Содержание ФСГ, ЛГ и пролактина достоверно не отличалось от показателей контрольной группы и находилось в пределах нормальных значений

При изучении уровня гормонов в крови больных с дисменореей в зависимости от степени тяжести патологического процесса выявлено, что повышенное содержание эстрадиола наблюдалось у пациенток с тяжелой дисменореей (214,4±10,2 нг/мл против 156, 2±17,4 иг/мл в контрольной группе и 163,4±8,4 нг/мл у больных с дисменореей средней степени тяжести, р<0,05) Что касается содержания прогестерона, то корреляции его содержания в сыворотке крови со степенью тяжести болевого синдрома не выявлено. Таким образом, по результатам наших исследований не выявлено каких-либо специфических изменений гормонального статуса, характерных для больных с первичной дисменореей, за исключением гиперэстрогении, наиболее выраженной у пациенток с тяжелым течением заболевания

Результаты исследования ряда показателей, характеризующих состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты больных с первичной дисменореей представлены в таблице 2.

Полученные данные свидетельствуют об усилении интенсивности ПОЛ у больных с первичной дисменореей, уровень малонового диальдегида превышал показатель в контрольной группе на 32,1% (р<0,05)

Функция антиоксидантной системы находилась в состоянии напряжения особенно на начальном этапе, если судить по активности каталазы Уровень каталазы сыворотки превышал физиологическую норму у 82,6% больных Одновременно с этим у больных с первичной дисменореей отмечался более высокий базальный уровень функционирования системы детоксикации супероксиданион радикала, о чем в данном случае свидетельствовала выявленная нами тенденция к повышению активности фермента супероксиддисмутазы (СОД) (0,4±0,01 ЕД/мл эр. в группе больных с тяжелой дисменореей против 0,36±0,005 ЕД/мл эр в контрольной группе) Одновременно с этим у всех обследованных пациенток, независимо от степени тяжести заболевания, отмечено низкое содержание в плазме крови бета-каротина (в среднем в 2 раза ниже контрольного уровня, р<0,05), являющегося одним из основных компонентов неферментативного звена антиоксидантной защиты

На основании полученных данных можно предположить, что по мере прогрессирования патологического процесса отмечается напряженность и срыв адаптационных механизмов в функционировании антиоксидантной защиты. Полученные данные подтверждают высказанное рядом исследователей мнение о том, что нарушение баланса в системе ПОЛ-АОЗ является одним из основных механизмов развития тяжелого болевого синдрома.

Таблица 2

Показатели системы ПОЛ-АОЗ у больных с первичной дисменореей

Показатель Контроль Больные с дисменореей

МБА плазма 0,1±0,02 0,08±0,01

МБА эритр. 0,44±0,1 0,6±0,04

МО А общее 0,43±0,01 0,7±0,05*

Б МСиНМ плазма 5,5±0,3 6,65±1,1

8 МСиНМ эритроциты 11,5±1,8 11,9±0,9

Бета-каротин, 2,72±0,29 1,18±0,03*

Витамин Е 37,8±1,2 28,1±0,9*

Катал аза 0,06±0,01 0,09±0,01*

Супероксиддисмутаза 0,36±0;005 0,4±0,01

* различия с контрольной группой достоверны, р<0,05

У больных с первичной дисменореей нами было отмечено значительное повышение плазменных концентраций простагландинов во время менструации и в фазе секреции менструального цикла (рис. 1 А, Б). При этом наблюдалась положительная корреляция между выраженностью болевого синдрома и уровнем простагландинов в плазме крови. Выявлено возрастание концентрации ПГЕ2 и ИТ2а в позднюю секреторную фазу цикла в 1,8 и 2,3 (р<0,05) по сравнению с контрольными показателями у здоровых женщин. Содержание ПГЕ2 в плазме крови в первый день менструального цикла составило 142,6±8,5 нг/мл, ГПТ2а - 128±6,18 нг/мл, что было в среднем в 2,3 раза (р<0,05) выше аналогичных показателей в контрольной группе.

v

3 &

в

□ КГ 0 Больные с дисменореей

- I

I

[□КГ М Больные с дисменореей |

А)

Б)

Рис 1 Содержание ПГЕг (А) и ГПТга (Б) в плазме крови больных с первичной дисменореей в разные фазы менструального цикла

Практически у всех девушек дисменорея сопровождалась психовегетативными расстройствами Из нейровегетативных проявлений преимущественно отмечались слабость, головокружение (71,5%), головная боль (68,5%), тошнота и рвота (62%) Среди эмоциональных расстройств преобладали раздражительность (66,9%) и плаксивость (33,8%) Согласно данным оценки вегетативных календарей, вегето-сосудистой дисфункцией с преимущественными парасимпатическими проявлениями страдали 72 (55,4%) пациентки, у 45 больных (34,6%) преобладали симптомы, характерные для симпатикотонического напряжения вегетативной нервной системы Девушки со смешанным типом реагирования ВНС составили 10% Полученные данные свидетельствуют о выраженной недостаточности высших регуляторных механизмов у пациенток с дисменореей Причиной такой недостаточности, по мнению ряда исследователей, является действие такого раздражителя, как боль, приводящего к срыву адаптационных возможностей организма

По данным психологического тестирования до начала лечения у 96 (73,9%) больных имели место донозологические психоэмоциональные сдвиги различной степени выраженности Интегративная оценка психоэмоционального состояния пациенток с использованием теста САН выявила декомпенсированное состояние у 46 (35,4%), субкомпенсированное у 50 (38,5%), компенсированное у 34 (26,2%), причем средний балл составил 124,1±2,1, что указывает на нестабильность психоэмоционального статуса.

Сравнительное клинико-экономическое исследование эффективности и безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов и препарата Спаскупрель в терапии первичной дисменореи

Отмечено достоверное (р<0,05) снижение интенсивности болевого синдрома в течение 8 ч после приема первой дозы препарата в 3,1 раза, в 2,8 раза, в 3,4 раза, в 3,1 раза, в 3,2 раза и в 3,2 раза при приеме диклофенака калия, ибупрофена, нимесулида, мелоксикама, целекоксиба и Спаскупрель соответственно Статистически значимых различий клинической эффективности препаратов не выявлено Наиболее выраженное снижение интенсивности боли отмечалось в течение первых 30-60 минут при приеме диклофенака калия и ибупрофена При применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 и препарата Спаскупрель максимальный эффект достигался несколько позднее в промежутке времени 1-2 ч после приема препарата Дополнительный прием препарата через 5-6 ч после приема первой дозы потребовался 3 девушкам, принимавшим ибупрофен, 2 девушкам, принимавшим диклофенак калия, и 4 девушкам, принимавшим целекоксиб Препарат Спаскупрель 8 пациенток принимали по стандартной схеме 3 раза в день, 5 пациенток принимали в первый день менструации дополнительно 2 дозы препарата с интервалом 1 ч для достижения терапевтического эффекта Большинство

участниц исследования достаточно высоко оценивали эффективность лечения Выраженное уменьшение или полное отсутствие боли отметили 68,2%, 63,2%, 70,8%, 66,7%, 68% и 69,2% девушек, принимавших соответственно диклофенак калия, ибупрофен, нимесулид, мелоксикам, целекоксиб или Спаскупрель Средняя оценка эффективности лечения в группах не имела достоверных отличий и составила 2,6-2,8 баллов

Что касается неблагоприятных реакций, то наиболее частыми были осложнения со стороны центральной нервной системы головокружение и/или головную боль отмечали 22,7% девушек, принимавших диклофенак, 13,6%, принимавших ибупрофен, 4,1%, 8,3% и 4%, принимавших нимесулид, мелоксикам или целекоксиб соответственно. Диспепсические расстройства отмечались у 9,1% девушек, принимавших диклофенак калий или ибупрофен, 4,1%, 8,3% и 8%, получавших селективные ингибиторы ЦОГ-2 нимесулид, мелоксикам и целекоксиб соответственно В группе больных, принимавших препарат Спаскупрель, неблагоприятных реакций в ходе исследования не выявлено

На фоне терапии НПВП отмечалось достоверное снижение концентраций простагландинов Е2 и Рга в плазме крови по сравнению с исходными значениями в среднем в 1,4 раза и 1,9 раза при использовании всех исследуемых препаратов, в том числе препарата Спаскупрель

Таким образом, в результате проведенного исследования показана достаточно высокая клиническая эффективность всех изученных НПВП, как селективных ингибиторов ЦОГ-2, так и неселективных ингибиторов ЦОГ при купировании болевого синдрома у больных первичной дисменореей При оценке неблагоприятных реакций выявлена несколько большая их частота при использовании диклофенака калия и ибупрофена

Для фармакоэкономического анализа был выбран метод «затраты-эффективность» Показателем эффективности был определен критерий снижения интенсивности боли при терапевтическом варианте применения исследуемых средств с 1-го до 3-го дня менструации.

Показатель «стоимость-эффективность» составил для раптен-рапида 9 рублей на единицу эффективности; для ибупрофена 10,2 рубля на единицу эффективности, для найза 9 рублей на единицу эффективности; для мовалиса 29,2 рубля на единицу эффективности, для целебрекса 62,2 рубля на единицу эффективности; для Спаскупреля - 7,9 рублей на единицу эффективности

Таким образом, исходя из полученных нами данных для купирования болевого синдрома при первичной дисменорее наиболее клинически и экономически целесообразным следует считать применение нимесулида (найза) и комплексного гомеопатического препарата Спаскупрель При этом нимесулид является препаратом выбора согласно стандартам терапии первичной дисменореи (Стандарты обследования , 2004) Спаскупрель можно считать альтернативным средством при наличии противопоказаний к применению НПВП либо нежелании пациенток использовать НПВП в терапии болевого синдрома

Клинико-экономический анализ эффективности профилактической терапии первичной дисменореи с использованием комплексных гомеопатических препаратов

Профилактическая терапия приводила к снижению интенсивности болевого синдрома во всех группах больных с первичной дисменореей

У больных первой группы отмечалось достоверное снижение интенсивности боли с 62,8±1,8 мм по шкале VAS до начала лечения до 43,2±2,1 мм к первому дню второго менструального цикла и до 18,1 ±0,4 мм к первому дню третьего менструального цикла (р<0,01) При этом если до начала профилактической терапии всем пациенткам требовался дополнительный прием НПВП в терапевтическом режиме в течение первых трех дней менструации, то после проведенного лечения прием НПВП в первый день менструации потребовался лишь трем пациенткам. У больных второй группы, получавших комплексные гомеопатические препараты, интенсивность боли также снижалась в динамике терапии с 64,7±1,2 мм в первый день первого менструального цикла до 17,2±0,6 мм (р<0,01) в первый день третьего менструального цикла Дополнительный прием НПВП потребовался в одном случае

Что касается больных с тяжелой первичной дисменореей, то нами отмечено снижение показателя интенсивности боли в первый день менструального с 89,7±2,6 мм в начале терапии до 22,4±1,1 мм (р<0,01) в первый день третьего менструального цикла у больных третьей группы, получавших стандартную терапию Дополнительный прием НПВП потребовался двум пациенткам У пациенток четвертой группы отмечено снижение интенсивности болевых ощущений в первый день менструации с 88,9±2,4 мм в начале курса лечения до 25,3±0,8 мм (р<0,05) к третьему менструальному циклу Дополнительного приема Ш1ВП после лечения в данной группе не потребовалось

Наблюдение за больными в течение трех последовательных менструальных циклов после окончания лечения показало, что во всех случаях сохраняется достаточно стойкий эффект от проведенной терапии Однако через три месяца после лечения отмечена тенденция к некоторому нарастанию интенсивности боли у 11 больных (27,5%) в первой группе, 10 больных (24,4%) во второй группе, 11 пациенток (57,9%) в третьей группе и 8 пациенток (42,1%) в четвертой группе К третьему менструальному циклу наблюдения принимали НПВП с целью обезболивания в первый день менструального цикла 3 больных (7,5%) первой группы, 3 больных (7,3%) второй группы, 4 больных (21%) третьей группы и 2 больных (10,5%) четвертой группы.

Средняя эффективность лечения составила в первой группе 2,8±0,02 балла, во второй группе 2,9±0,03 балла, в третьей группе 2,6±0,02 балла, в четвертой группе 2,9±0,04 балла

Оценивая результаты психологического тестирования после лечения можно отметить однонаправленное положительное влияние стандартной терапии и лечения с использованием комплексных гомеопатических средств на психо-эмоциональный статус пациенток Характеристики самочувствия, субъективной оценки активности и настроения улучшились на 22,6% у больных первой группы, получавших стандартную терапию, на 40,9% у пациенток второй группы, получавших гомеопатическую терапию, на 32,5% у больных третьей группы, получавших стандартное лечение, и на 49,2% у больных четвертой группы, получавших комплексные гомеопатические препараты

После проведенного лечения практически все пациентки находились в компенсированном психоэмоциональном состоянии, причем тесты САН у пациенток, получавших лечение комплексными гомеопатическими препаратами, приближались к максимальным значениям Полученные нами данные согласуются с данными литературы, указывающими на системное стимулирующее действие терапии комплексными гомеопатическими препаратами на организм человека (Реккевег Г -Г., 1997, Риккен К , 1996)

После проведенного лечения отмечалась нормализация вегетативных реакций во всех группах доля парасимпатических реакций уменьшилась на 47,2%, симатикотонических - на 60%, соответственно существенно возросла доля нормотонических реакций

Отмечена положительная динамика основных нейровегетативных проявлений Так, частота головокружений снизилась на 52,3%, головной боли на 37,8%, тошноты и рвоты на 39% Проявления эмоциональных расстройств уменьшились в целом на 47,7%

Результаты исследования уровня гормонов в крови больных с первичной дисменореей до и после лечения представлены в таблицах 3, 4 Показано, что при действии как стандартной, так и гомеопатической терапии показатели гормонального статуса нормализуются и приближаются к соответствующим показателям контрольной группы

При изучении содержания простагландинов Е2 и Р2а в плазме крови больных с первичной дисменореей получены следующие данные (табл 5, 6)

Через три менструальных цикла после начала лечения у всех больных отмечено достоверное снижение плазменных концентраций простагландинов в фазы секреции менструального цикла и в первый день менструации При этом максимальный эффект наблюдался в группе больных с первичной дисменореей средней тяжести, получавших стандартную терапию с использованием нимесулида.

Таблица 3

Содержание эстрадиола и прогестерона у больных в сыворотке крови больных с первичной днсменореей средней тяжести до и после лечения

Группа Контроль, п=38 Больные с дисменореей средней тяжести

Группа 1, стандартная терапия, п=41 Группа 2, комплексная терапия, п=40

До лечения После лечения До лечения После лечения

Эстрадиол, пг/мл 156,2+11,4 178,2±12,7 163,4+9,2 186,4±11,6* 158,8+12,3*

Прогестерон, нг/мл 11,8+0,3 10,4±0,7 10,8+0,4 10,8±0,4 11,210,5

*- различия с контрольной группой достоверны, р<0,05,

#- различия с показателем до лечения достоверны, р<0,05

Таблица 4

Содержание эстрадиола н прогестерона у больных в сыворотке крови больных с первичной днсменореей средней тяжести до и после лечения

Группа Контроль, п=38 Больные с тяжелой дисменореей

Группа 3, стандартная терапия, п=18 Группа 4, комплексная терапия, п=18

До лечения После лечения До лечения После лечения

Эстрадиол, пг/мл 156,2±11,4 214,4±17,6* 168,2±11,2# 223,6±12,7* 178,2+10,8*

Прогестерон, нг/мл 11,8±0,3 7,4±0,8* 10,4±1,1* 6,8±0,4* 9,8±1,2*

*- различия с контрольной группой достоверны, р<0,05;

#- различия с показателем до лечения достоверны, р<0,05

Динамика концентрации ПГЕ2 в плазме крови больных с первичной дисменореей до и после лечения

Контроль, п=12 Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

До 1 После До После До После До После

лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения

1-й день 62,3±2,2 140,1 ±6,3* 78,4±2,7* 144,3±8,2* 81,6±3,7# 157,3±9,6* 78,8±2,8* 156,3±11,2 78,9±2,6*

менструации *

Фаза секреции 62,2±1,9 112,8±4,4* 67,4±3,8* 110,4±7,9* 70,8±3,1# 118,4±7,4* 74,9±3,6* 119,7±7,4* 80,1±4,2#

Таблица 6

Динамика концентрации ШТ2а в плазме крови больных с первичной дисменореей до и после лечения

Контроль, п=12 Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

До После До После До После До После

лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения

1-й день 62,3±2,2 126,3±6,8* 70,2±3,6" 132,4±8,3* 63,1 ±3,4* 136,9±9,2* 69,8±3,8* 137,1±9,8* 78,8±3,4*

менструации

Фаза 62,2±1,9 124,3±7,2* 63,7±2,4* 121,8±7,9* 77,9±2,6* 134,2±8,4* 69,8±4,2* 130,1±,6* 78,8±2,6*

секреции

*- различия с контрольной группой достоверны, р<0,05, #- различия с показателем до лечения достоверны, р<0,05

Исходя из полученных при исследовании системы ПОЛ-АОЗ данных, представлялось целесообразным изучить применение в терапии дисменореи вместо рекомендованных высоких доз витамина Е витаминного комплекса «Каскатол», содержащего витамины Е, С и бета-каротин, и оценить состояние процессов ПОЛ в динамике терапии Следует учесть, что гомеопатический препарат Гормель СН также обладает антиоксидантной активностью

В результате проведенного лечения у больных первой группы до лечения выявлено достоверное увеличение концентрации МДА эритроцитов, тенденция к повышению концентрации диеновых конъюгатов, что свидетельствует о некоторой интенсификации процессов ПОЛ Показатели антиоксидантной защиты характеризовались низким уровнем бета-каротина в плазме крови и некоторой тенденцией к повышению активности ферментов каталазы и СОД, а также нарушением соотношения каталаза/супероксиддисмутаза. После проведенного лечения отмечена нормализация нарушенных параметров ферментативного звена антиоксидантного статуса и нормализация процессов ПОЛ Что касается содержания бета-каротина, то его концентрация и после лечения была в 1,4 раза (р<0,05) ниже контрольного значения

У больных второй группы показатели системы ПОЛ-АОЗ до и после лечения практически не отличались от показателей в первой группе Что касается данных после лечения, то нами отмечено достоверное повышение содержания бета-каротина в сыворотке крови в 1,4 раза (р<0,05) по сравнению с показателем до лечения.

У больных третьей и четвертой групп, страдающих тяжелой дисменореей, интенсивность процессов перекисного окисления липидов была достоверно выше, чем в контрольной группе здоровых девушек, что подтверждается достоверно более высоким содержанием МДА, а также компенсаторно более высоким уровнем активности основных ферментов антиоксидантной защиты -каталазы и супероксиддисмутазы При этом отмечался низкий уровень бета-каротина и витамина Б в сыворотке крови обследованных пациенток, что свидетельствует о неполноценности функционирования антиоксидантной системы в условиях стресса После проведенного лечения показатели системы ПОЛ-АОЗ в обеих группах приближались к нормальным значениям, за исключением содержания бета-каротина у девушек третьей группы

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о важной роли нарушений равновесия в системе ПОЛ-АОЗ в патогенезе первичной дисменореи и подтверждают мнение ряда авторов о необходимости применения антиоксидантов в комплексной терапии указанной патологии

Показатели системы перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита до и после лечения

Контроль Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

МОА плазма 0,10±0,02 0,08±0,01 0,07±0,01 0,09±0,01 0,07±0,01 0,14±0,01 0,09±0,01 0,16±0,01 0,08±0,01

МОАэр 0,44±0,1 0,52±0,04* 0,47±0,04 0,54±0,04* 0,48±0,04 0,60±0,04* 0,47±0,04* 0,64±0,04» 0,47±0,04#

суммарное

МБА общее 0,53±0,01 0,60±0,05 0,54±0,04 0,63±0,03 0,53±0,05* 0,69±0,07* 0,55±0,04# 0,72±0,04* 0,57±0,02*

БМСиНМ 5,5±0,3 5,9±0,4 5,9±0,7 6Д±0,4 5,6±0,5* б,6±0,4* 5,7±0,5Я 6,7±0,4* 5,8±0,4*

плазма

Б МСиНМ 11,5±1,8 11,7±0,8 11,7±0,9 11,8±0,6 11,4±0,9 12,4±0,6* 11,6±0,9* 12,6±0,6* 11,6±0,6*

эритроциты

Бета- 2,72±0,29 1,88±0,08* 1,96±0,03* 1,85±0,08* 2,64±0,07* 1,82±0,08* 1,86±0,07* 1,86±0,08* 2,68±0,08#

каротин,

Катал аза 0,06±0,01 0,08±0,02 0,07±0,01 0,08±0,01 0,06±0,02 0,12±0,01* 0,07±0,02# 0,12±0,01* 0,07±0,01*

сод 0,36±0,005 0,40±0,01 0,30±0,01 0,46±0,01 0,30±0,01 0,54±0,02* 0,40±0,01* 0,59±0,02* 0,38±0,02*

Для фармакоэкономического анализа был выбран метод «стоимость-эффективность», так как сравниваемые методы отличаются по стоимости и эффективности, а также имеют различные схемы назначения

Критерием эффективности было выбрано снижение интенсивности болевого синдрома в баллах к концу исследования по сравнению с показателем интенсивности боли в первый день менструации в начале исследования

Показатель «стоимость-эффективность» составил- для 1 группы пациенток 736,9 руб на единицу эффективности, для 2-й группы - 493,4 руб на единицу эффективности, для 3-й группы - 580,0 руб на единицу эффективности и для 4-й группы - 535,7 руб на единицу эффективности.

Таким образом, согласно полученным нами данным терапия первичной дисменореи с использованием комплексных гомеопатических препаратов является реальной альтернативой стандартной терапии с использованием НПВП и гормональных средств как по эффективности, так и по фармакоэкономическим характеристикам Назначение указанных средств является целесообразным при наличии противопоказаний к применению стандартной терапии, их неэффективности, либо при отказе пациенток от использования гормональных средств и НПВП в лечении дисменореи

ВЫВОДЫ

1 У больных с первичной дисменореей отмечается гормональный дисбаланс с преобладанием относительной, реже абсолютной гиперэстрогении; повышение продукции простагландинов Е2 и Р2а в секреторную фазу менструального цикла в 1,4 и 2,3 раза и в менструальную фазу цикла в 2,3 раза; усиление процессов перекисного окисления липидов при неадекватном функционировании антиоксидантной защиты; дисбаланс вегетативной нервной системы с повышением доли парасимпатического типа реагирования

2 Препаратами выбора для купирования болевого синдрома при первичной дисменорее с учетом эффективности, безопасности и фармакоэкономических характеристик следует считать селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид (Найз) и комплексный гомеопатический препарат Спаскупрель

3 При проведении стандартной терапии и терапии с использованием комплексных гомеопатических препаратов в течение трех последовательных менструальных циклов нами показано достоверное снижение интенсивности болевого синдрома в 3,5- 4,0 раза и нормализация нарушенных параметров гормонально-метаболического статуса Выявлено, что комплексные гомеопатические препараты проявляют достоверно большую активность в-отношении нормализации баланса психо-эмоциональных и вегетативных реакций, а также активности антиоксидантной системы.

4 Фармакоэкономический анализ профилактической терапии показал, что наилучший коэффициент «стоимость-эффективность» имеет терапия с использованием комплексных гомеопатических препаратов

5 С учетом клинической эффективности, безопасности и данных фармакоэкономического анализа в качестве предпочтительной терапии первичной дисменореи у девушек рекомендуется терапия с использованием комплексных гомеопатических препаратов Спаскупрель, Гормель СН и Гинекохель

Практические рекомендации

2 Рекомендуется назначение комплексного гомеопатического препарата Спаскупрель по 1 таблетке 3 раза в день под язык в течение 1-3 дней менструального цикла для купирования болевого синдрома

2 Профилактическое лечение первичной дисменореи у девушек

рекомендуется проводить по следующей схеме Каскатол (ЭДАС, Россия) - по 1 драже 3 раза в день, Гормель СН (Heel, Германия) - по 10 капель 3 раза в день с 5 по 21 день менструального цикла, Гинекохель (Heel, Германия) - по 10 капель 3 раза в день с 5 по 21 день цикла, Спаскупрель (Heel, Германия) - по 1 табл. 3 раза в день до еды под язык, начиная за 3 дня до менструации и, по необходимости, в течение 1-3 дней Лечение проводится в течение как минимум трех менструальных циклов

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Особенности гормонально-метаболического статуса больных первичной дисменореей // Тезисы докладов четвертой конференции молодых ученых СОГМА.-Владикавказ - 2005 - С 16-19

2 Сравнительное изучение эффективности и безопасности применения препаратов раптед-рапид, целекоксиб и Спаскупрель в терапии первичной дисменореи // Тезисы докладов пятой конференции молодых ученых СОГМА «Молодые ученые - медицине».- Владикавказ - 2006 - С 28-30

3 Сравнительное исследование эффективности и безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов при первичной дисменорее // Кубанский научный медицинский вестник - 2006 - №11 (92)-С 15-18

4 Изучение клинической эффективности препарата Спаскупрель в терапии первичной дисменореи // Современные наукоемкие технологии - 2007 -№7-С 84-85

5 Изучение безопасности неселективных и селективных ингибиторов ЦОГ в терапии болевого синдрома при первичной дисменорее // Успехи современного естествознания - 2007 - №6 - С 48

6 Фармакоэкономические аспекты выбора нестероидных противовоспалительных препаратов при первичной дисменорее // Пермский медицинский журнал - 2007 - №1-2.- С 9-13.

7 Клинико-экономический анализ применения нестероидных противовоспалительных препаратов и комплексного гомеопатического препарата Спаскупрель в терапии первичной дисменореи // Тезисы докладов шестой конференции молодых ученых СОГМА и ИБМИ ВНЦ РАН - Владикавказ - 2007 - С 33-36

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 11.10.07 Тираж 80 экз. Уел п.л 1,63 Печать авторефератов (495) 730-47-74, 778-45-60

Первичная дисменорея - тяжелая патология женского организма, патогенез которой до конца неясен, а имеющиеся в настоящее время методы лечения недостаточно эффективны. Интерес исследователей к проблеме боли при менструации обусловлен большой социальной значимостью этой патологии, приводящей в значительном числе случаев к нарушению повседневной активности и трудоспособности женщин. Дисменорея - одно из самых распространенных заболеваний в гинекологической практике. По данным разных авторов от 30% до 92% женщин репродуктивного возраста страдают менструальными болями, причем примерно у 10% из них боли настолько интенсивны, что приводят ежемесячно к потере трудоспособности на 1-5 дней. Среди всех причин отсутствия девочек-подростков в школе дисменорея занимает первое место. (Аветисова JI.P., 1990; Говорухина Е.М., 1982; Прилеп-ская В.Н. и соавт., 2001; Сметник В.П. и соавт., 2001; Alonso С. и соавт., 2001; Andersch В. и соавт., 1982; Banikarim С., 2000; Barnard К. и соавт., 2003; Beausang С.С. и соавт., 2000; Braunstein J.B. и соавт., 2003; Cote I. и соавт., 2002; Harel Z., 2002; Slap G.B., 2003).

Этиология первичной дисменорен до настоящего времени неясна.

По современным представлениям наиболее вероятной признана простаг-ландиновая теория дисменореи, базирующаяся на том, что в основе патологического процесса лежит врожденное или приобретенное нарушение синтеза или обмена эйкозаноидов. Большинство исследователей связывают возникновение первичной дисменореи с высоким уровнем ШТгц и ПГЕ2 и/или увеличением соотношения ПГРгц/ПГЕг. Накопившиеся простагландины F2<, и Е2 вызывают нарушение синхронизации сократительной деятельности матки, что проявляется усилением сократительной активности матки, спазмом сосудов и локальной ишемией. Нарушение гемодинамики малого таза способствует гипоксии клеток, накоплению альгогенных веществ (кининов, ионов калия и кальция, лейкотриенов, т др.), раздражению нервных окончаний и возникновению боли (Сметник В.П. и соавт., 2001).

Одним из возможных механизмов развития дисменореи являются нарушения в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ). Ежемесячно повторяющийся болевой синдром, учитывая выраженность боли и сопутствующие ей вегето-эмоциональные расстройства, позволяет рассматривать дисменорею как эмоционально-болевой стресс, при котором нарушается равновесие процессов ПОЛ и АОЗ (Меерсон Ф.З., 1981; Лузина Н.Л., 1988; Петрович Ю.А. и соавт., 1986; Эгамбердиева Л.Д., 1998). Следует особо подчеркнуть, что тяжесть дисменореи обусловлена не только выраженностью самой боли, но и особенностями реагирования вегетативной нервной системы и уровнем эмоционального восприятия, однако роль этих факторов к настоящему времени до конца не изучена.

Основными средствами терапии первичной дисменореи в настоящее время являются чистые гестагены, комбинированные оральные контрацептивы, нестероидные противовоспалительные препараты - неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ), витамин Е. Однако эффективность лечения этими средствами, по данным большинства авторов, не превышает 50-70%, носит временный характер и сопровождается высокой частотой развития нежелательных побочных эффектов, таких как гиперстимуляция яичников, синдром вегетативной дистонии, аутосенсибилизация организма с выработкой антител к эндогенным гонадотропным гормонам, аллергические реакции, эрозивно-язвенное поражение слизистой желудочно-кишечного тракта и др. Кроме того, большой процент больных отказывается применять гормональные препараты, особенно в том случае, когда нет необходимости в контрацепции. Все это обусловливает необходимость изыскания новых эффективных, безопасных и экономически приемлемых методов лечения дисменореи (Говорухина A.M., 1982; Лебедев В.П., 2006; Лузина Н.Л., 1988; Насонов Е.Л., 2000; Пшеничникова Т.Я., 1991).

Одним их новых подходов является применение селективных ингибиторов ЦОГ-2. Препараты данной группы сочетают высокую противовоспалительную и обезболивающую активность традиционных НПВП с относительно меньшей частотой возникновения и степенью тяжести побочных эффектов (Насонов E.JL, 2000, 2001). Перспективным является применение гомеопатической фармакотерапии с использованием комплексных гомеопатических (антигомотоксических) препаратов. Выбор данного метода объясняется несколькими обстоятельствами. Во-первых, антигомотоксическая терапия является терапией адаптации, направленной не только на восстановление и укрепление компенсаторных возможностей организма в целом, но и на восстановление функций отдельных органов и систем. Во-вторых, комплексные гомеопатические средства представляют собой малые дозы продуктов естественного происхождения, поэтому практические не вызывают свойственные традиционным средствам осложнения. Кроме того, осознание женщиной того факта, что гомеопатические препараты содержат малые дозы веществ природного происхождения, благоприятствует формированию у нее положительной психологической установки на проведение антигомотоксической терапии (Тираспольский И.В., 2001).

В литературе имеются данные о применении комплексных гомеопатических препаратов в терапии ряда гинекологических заболеваний, таких как предменструальный и климактерический синдромы, генитальный хламидиоз, миома матки, дисплазия шейки матки и ряде других (Линде В.А., 1993; Некрасова Е.А., 2000; Тираспольский И.В., 2001). Сравнительные клинические исследования применения указанных средств в терапии первичной дисмено-реи и фармакоэкономический анализ не проводились.

Цель исследования: оптимизация фармакотерапии первичной дисмено-реи на основании изучения роли нарушений баланса половых гормонов и простагландинов, процессов перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты, реагирования вегетативной нервной системы в патогенезе заболевания и клинико-экономического анализа применения комплексных гомеопатических препаратов в терапии данной патологии.

Задачи исследования:

1. Изучить характер нарушений баланса гормонов, регулирующих функции половых органов (ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона), и простагландинов, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, особенностей реагирования вегетативной нервной системы у больных первичной дисменореей.

2. Провести клинико-экономический анализ применения нестероидных противовоспалительных препаратов - неселективных ингибиторов ЦОГ и селективных ингибиторов ЦОГ-2 и гомеопатического препарата Спаску-прель для купирования болевого синдрома при первичной дисменорее.

3. Изучить клиническую эффективность и провести анализ изменений исследуемых параметров гормонально-метаболического статуса больных с первичной дисменореей при проведении профилактической терапии с использованием антиоксидантов и комплексных гомеопатических препаратов в сравнении со стандартной терапией.

4. Провести фармакоэкономический анализ предложенного метода профилактической терапии первичной дисменореи с использованием антиоксидантов и комплексных гомеопатических препаратов в сравнении со стандартной терапией.

5. На основании полученных данных разработать клинические рекомендации по оптимизации терапии первичной дисменореи.

Новизна исследования. В работе впервые исследована зависимость между нарушениями баланса половых гормонов и простагландинов, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, состояния вегетативной нервной системы и адаптационных реакций организма и степенью тяжести первичной дисменореи.

На основании данных, полученных при изучении указанных параметров гормонально-метаболического и вегетативного статуса, предложен новый метод лечения первичной дисменореи и изучена его клиническая эффективность и безопасность. Впервые исследованы некоторые аспекты механизма действия селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 и комплексных гомеопатических препаратов при первичной дисменорее.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ разных видов терапии первичной дисменореи и показано, что терапия с использованием селективных ингибиторов ЦОГ-2, антиоксидантов и комплексных гомеопатических препаратов является наиболее клинически и экономически целесообразной.

Научно-практическая значимость. Работа выполнена в рамках комплексной НИР «Применение комплексных гомеопатических препаратов в восстановительной терапии заболеваний внутренних органов», выполняемой на кафедрах фармакологии с клинической фармакологией СОГМА и медицинской реабилитации и физических методов лечения ФПДО СОГМА.

На основании проведенных исследований получены новые данные о патогенезе первичной дисменореи. Разработаны и реализованы программы лечения больных с первичной дисменореей с использованием комплексных гомеопатических препаратов, что позволило повысить эффективность и безопасность терапии указанной патологии. Обоснована экономическая целесообразность использования нового метода лечения в сравнении со стандартной терапией.

По результатам исследования составлено информационное письмо и методические рекомендации «Оптимизация фармакотерапии первичной дисменореи».

Результаты исследования внедрены в практику работы Республиканского центра планирования семьи и репродукции, женской консультации родильного дома №2 г. Владикавказа, гинекологического отделения ВМУЗ поликлиники №1 г. Владикавказа, используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, акушерства и гинекологии, акушерства и гинекологии ФПДО СОГМА.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 4-й, 5-й и 6-й конференциях молодых ученых СОГМА (Владикавказ, 2005, 2006, 2007), II научной конференции «Приоритетные направления науки, технологий и техники» (Египет, 2006), III Всероссийском конгрессе «Практикующий врач» (Сочи, 2007).

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Работа апробирована на расширенном заседании кафедры фармакологии с клинической фармакологией ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Первичная дисменорея сопровождается абсолютной или относительной гиперэстрогенией, повышением продукции простагландинов Е2 и F2« в секреторную фазу менструального цикла и в первый день менструации, повышением интенсивности процессов перекисного окисления липидов при неадекватном функционировании антиоксидантной защиты; дисбалансом вегетативной нервной системы с преобладанием парасимпатического типа реагирования.

2. Препаратами выбора для купирования болевого синдрома при первичной дисменорее с учетом эффективности, безопасности и фармакоэкономиче-ских характеристик следует считать селективный ингибитор ЦОГ-2 ниме-сулид (Найз) и комплексный гомеопатический препарат Спаскупрель.

3. С учетом клинической эффективности, безопасности и результатов фар-макоэкономического анализа в качестве предпочтительной терапии первичной дисменореи у девушек рекомендуется терапия с использованием и комплексных гомеопатических препаратов Спаскупрель, Гормель СН и Гинекохель и витаминного комплекса Каскатол.

ВЫВОДЫ.

1. У больных с первичной дисменореей отмечается гормональный дисбаланс с преобладанием относительной, реже абсолютной гиперэстрогении; повышение продукции простагландинов Е2 и F2a в секреторную фазу менструального цикла в 1,4 и 2,3 раза и в менструальную фазу цикла в 2,3 раза; усиление процессов перекисного окисления липидов при неадекватном функционировании антиоксидантной защиты; дисбаланс вегетативной нервной системы с повышением доли парасимпатического типа реагирования.

2. Препаратами выбора для купирования болевого синдрома при первичной дисменорее с учетом эффективности, безопасности и фармакоэкономиче-ских характеристик следует считать селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид (Найз) и комплексный гомеопатический препарат Спаскупрель.

3. При проведении стандартной терапии и терапии с использованием комплексных гомеопатических препаратов в течение трех последовательных менструальных циклов нами показано достоверное снижение интенсивности болевого синдрома в 3,5- 4,0 раза и нормализация нарушенных параметров гормонально-метаболического статуса. Выявлено, что комплексные гомеопатические препараты проявляют достоверно большую активность в отношении нормализации баланса психо-эмоциональных и вегетативных реакций, а также активности антиоксидантной системы.

4. Фармакоэкономический анализ профилактической терапии показал, что наилучший коэффициент «стоимость-эффективность» имеет терапия с использованием комплексных гомеопатических препаратов.

5. С учетом клинической эффективности, безопасности и данных фармако-экономического анализа в качестве предпочтительной терапии первичной дисменореи у девушек рекомендуется терапия с использованием комплексных гомеопатических препаратов Спаскупрель, Гормель СН и Гиие-кохель.

Практические рекомендации

Рекомендуется назначение комплексного гомеопатического препарата Спаскупрель по 1 таблетке 3 раза в день под язык в течение 1-3 дней менструального цикла для купирования болевого синдрома. Профилактическое лечение первичной дисменореи у девушек рекомендуется проводить по следующей схеме: Каскатол (ЭДАС, Россия) - по 1 драже 3 раза в день; Гормель СН (Heel, Германия) - по 10 капель 3 раза в день с 5 по 21 день менструального цикла; Гинекохель (Heel, Германия) — по 10 капель 3 раза в день с 5 по 21 день цикла; Спаскупрель (Heel, Германия) -по 1 табл. 3 раза в день до еды под язык, начиная за 3 дня до менструации и, по необходимости, в течение 1-3 дней. Лечение проводится в течение как минимум трех менструальных циклов.